1. A GYÓGYSZER NEVE

Fingolimod-Q Pharma 0,5 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,5 mg fingolimodot tartalmaz kemény kapszulánként (hidroklorid formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

16 mm-es (3-as méretű) kemény zselatin kapszula sárga színű átlátszatlan felső és fehér színű átlátszatlan alsó résszel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Fingolimod-Q Pharma kemény kapszula betegségmódosító kezelésként önmagában javallott nagyon aktív relapszáló-remittáló sclerosis multiplex kezelésére a következő felnőtt és 10 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők esetében:

• olyan betegeknek, akiknél legalább egy teljes és megfelelő betegségmódosító terápiával történt kezelés ellenére a betegség nagyon aktív (a kivételeket és a kiürülési időket lásd a 4.4 és 5.1 pontokban) vagy

• olyan betegeknek, akiknél a relapszáló-remittáló sclerosis multiplex gyorsan súlyosbodik, azaz 2 vagy több funkcióvesztést okozó relapszus fordult elő egy év alatt, és 1 vagy több gadolínium-dúsulással járó léziót mutat az agyi MR vagy jelentős a növekedés a T2 léziókban a legutóbbi MR-hez képest.

2. Adagolás és alkalmazás

A kezelést a sclerosis multiplexben tapasztalattal rendelkező orvosnak kell indítania és felügyelnie.

Adagolás

Felnőtteknek a fingolimod javasolt adagja naponta egyszer egy 0,5 mg-os kapszula, szájon át bevéve.

10 éves vagy annál idősebb gyermek és sedülők esetében a javasolt adag a testtömegtől függ:

• ≤ 40 ttkg gyermekek és sedülők esetében: naponta egyszer egy 0,25 mg-os kapszula, szájon át bevéve.

• > 40 ttkg gyermekek és serdülők esetében: naponta egyszer egy 0,5 mg-os kapszula, szájon át bevéve.

A Fingolimod-Q Pharma 0,25 mg-os hatáserősségben nem elérhető. Ehhez a hatáserősséghez más, forgalomban lévő terméket kell alkalmazni.

Azokat a gyermekeket és serdülőket, akik a kezelést 0,25 mg-os kapszulával kezdik, majd azt követően a stabil testtömegük meghaladja a 40 kg-ot, át kell állítani a 0,5 mg-os kapszulára.

A napi 0,25 mg-os adagról 0,5 mg-ra történő átállítás esetén az első emelt adag bevételekor a kezelés indításakor alkalmazott monitorozás ajánlott.

A kezelés folytatása esetén első adag bevételekor ugyanolyan monitorozás javasolt, mint a kezelés indításakor, ha a kezelést az alábbiak szerint megszakítják:

• 1 vagy több napra a kezelés első 2 hete alatt.

• több mint 7 napra a kezelés 3. és 4. hete alatt.

• több mint 2 hétre, egyhónapos kezelés után.

Ha a kezelés félbeszakítása a fentieknél rövidebb ideig tart, akkor a kezelést a következő dózissal a tervezett adagolás szerint kell folytatni (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

A Fingolimod-Q Pharma kapszulát 65 éves és idősebb betegeknél óvatosan kell alkalmazni, mivel biztonságosságára és a hatásosságára vonatkozóan ebben a korcsoportban elégtelenek az adatok (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A fingolimodot a sclerosis multiplexben végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján az enyhétől a súlyos fokúig terjedő vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Májkárosodás

A fingolimodot súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium) tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Noha az enyhevagy közepes májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására, a kezelés indításakor ezeknél a betegeknél óvatosan kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Gyermekek és serdülők

A fingolimod biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok.

A 10–12 év közötti gyermekek esetében nagyon korlátozott a rendelkezésre álló adatok mennyisége (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Ez a gyógyszer orális alkalmazásra javallott.

A Fingolimod-Q Pharma bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont).

A kapszulákat mindig egészben kell lenyelni, felnyitás nélkül.

2. Ellenjavallatok

• Immunhiányos szindróma.

• Olyan betegek, akiknél fokozott az opportunista fertőzések kockázata, beleértve a legyengült immunrendszerű betegeket is (köztük azokat, akik jelenleg immunszuppresszív kezelést kapnak, vagy azokat, akiknek az immunrendszere korábbi kezelés miatt gyengült le).

• Súlyos, aktív fertőzések; aktív, krónikus fertőzések (hepatitis, tuberculosis).

• Aktív malignus megbetegedések.

• Súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh C stádium).

• Az előző 6 hónapban myocardialis infarctusban (MI), instabil angina pectorisban,

stroke-ban/transiens ischaemiás attackban (TIA), dekompenzált (kórházi kezelést igénylő) szívelégtelenségben vagy New York Heart Association (NYHA) III./IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).

• Az Ia osztályú vagy III osztályú antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett antiarrhythmiás kezelést igénylő, súlyos szívritmuszavarokban szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).

• Másodfokú, Mobitz II típusú atrioventricularis (AV) blokkban vagy harmadfokú AV-blokkban vagy sick-sinus szindrómában szenvedő betegek, ha nincs pacemakerük (lásd 4.4 pont).

• Olyan betegek, akiknél a kiindulási QTc-távolság ≥ 500 ms (lásd 4.4 pont).

• Terhesség során, illetve olyan fogamzóképes nők esetén, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

2. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bradyarrhythmia

A kezelés elkezdése a pulzusszám átmeneti csökkenését eredményezi, mely lassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat, beleértve az átmeneti, spontán megszűnő teljes AV-blokkról szóló izolált jelentéseket (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Az első adag után egy órán belül elkezdődik a pulzusszám csökkenése, és a legkifejezettebb 6 órán belül. Ez az adagolás utáni hatás a következő napokban is fennáll, bár rendszerint enyhébb mértékben, és a következő hetekben általában csökken. Az adagolás folytatása mellett az átlagos pulzusszám egy hónapon belül visszatér a kiindulási szintre. Ugyanakkor egyes betegeknél előfordulhat, hogy a pulzusszám az első hónap végére nem tér vissza a kiindulási szintre. A vezetési zavarok jellemző módon átmenetiek és tünetmentesek voltak. Kezelésükre általában nem volt szükség, és a kezelést követő 24 órán belül megszűntek. Ha szükséges, a pulzusszám fingolimod kiváltotta csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható.

A Fingolimod-Q Pharma első dózisa előtt és 6 órával a beadása után minden betegnél EKG-vizsgálatot és vérnyomásmérést kell végezni. Minden betegnél óránkénti pulzusszám- és vérnyomás méréssel 6 órán keresztül monitorozni kell a bradycardia okozta panaszokat és tüneteket. Ezalatt a 6 órás időszak alatt folyamatos (valós idejű) EKG-monitorozás javasolt.

A napi 0,25 mg-ról 0,5 mg adagra történő átállítás során az első adag bevételekor javasolt a kezelés megkezdésekor alkalmazott óvintézkedéseket megtenni.

Amennyiben az adagolást követően bradyarrhythmiával összefüggő tünetek jelentkeznek, megfelelő klinikai kezelést kell indítani, és a monitorozást a tünetek megszűnéséig folytatni kell. Amennyiben egy betegnél az első dózis monitorozásának ideje alatt gyógyszeres beavatkozásra van szükség, akkor egy egész éjszakán át tartó, egészségügyi intézményben végzett monitorozást kell kezdeni, és az első dózissal járó monitorozási stratégiát a Fingolimod-Q Pharma második dózisa után is meg kell ismételni.

Ha a pulzusszám az első dózis beadása óta a 6. órában a legalacsonyabb (ami arra utal, hogy lehet, hogy a szívre gyakorolt maximális farmakodinámiás hatás még nem alakult ki), akkor a monitorozást legalább 2 órával meg kell hosszabbítani, mindaddig, amíg a pulzusszám újra emelkedni nem kezd. Ezenkívül, ha 6 óra múlva a percenkénti pulzusszám felnőtteknél < 45, 12 éves, vagy annál idősebb gyermekeknél < 55, illetve 10 és 12 éves kor közötti gyermekeknél < 60, vagy az EKG újonnan kialakuló másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy ≥ 500 ms-os QTc-távolságot mutat, akkor hosszabb ideig (legalább az egész éjszakán át) tartó monitorozást kell végezni, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV-blokk esetén szintén hosszabb ideig (legalább az egész éjszakán át) tartó monitorozást kell végezni.

A pulzusszámra és az atrioventricularis átvezetésre gyakorolt hatások a fingolimod-kezelés ismételt elkezdésekor újra visszatérhetnek a fingolimod-kezelés megkezdése óta eltelt idő és a megszakítás hosszától függően. Az első adag bevételekor ugyanolyan monitorozás javasolt, mint a kezelés indításakor, ha a kezelést megszakítják (lásd 4.2 pont).

Nagyon ritka esetekben T-hullám inverzióról számoltak be a fingolimoddal kezelt felnőtt betegeknél. T-hullám inverzió esetén a gyógyszert rendelő orvosnak meg kell győződnie arról, hogy nincsenek-e ehhez társuló, myocardialis ischaemiára utaló panaszok vagy tünetek. Ha myocardialis ischaemiára van gyanú, kardiológussal javsolt konzultálni.

A súlyos ritmuszavarok vagy a jelentős bradycardia kockázata miatt a Fingolimod-Q Pharma nem adható olyan betegeknek, akiknek sinoatrialis blokkja van, akiknek kórtörténetében tünetekkel járó bradycardia, visszatérő ájulás vagy szívleállás szerepel, vagy akiknél a QT-távolság jelentősen megnyúlt (QTc > 470 ms [felnőtt nők], QTc > 460 ms [lányok] vagy > 450 ms [felnőtt férfiak és fiúk]), vagy akiknél nem beállított hypertonia vagy súlyos alvási apnoe áll fenn (lásd még 4.3 pont). Az ilyen betegek esetében a Fingolimod-Q Pharma-kezelés csak akkor jöhet szóba, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a kezelés megkezdése előtt kardiológussal konzultálnak a legmegfelelőbb monitorozás meghatározása céljából. A kezelés megkezdéséhez legalább az egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5 pont).

A fingolimodot nem vizsgálták olyan arrhythmiás betegeknél, akiknek az Ia osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelésre volt szükségük. A bradycardiás betegeknél az Ia osztályba és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelés torsades de pointes esetekkel társult (lásd 4.3 pont).

A fingolimoddal korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre olyan betegeknél, akiket egyidejűleg béta-blokkolókkal, pulzusszámot csökkentő kalciumcsatorna-blokkolókkal (pl. verapamil vagy diltiazem) vagy más, olyan hatóanyagokkal kezelnek, amelyek csökkenthetik a pulzusszámot (pl. ivabradin, digoxin, antikolinészteráz szerek vagy pilokarpin). Mivel a fingolimod-kezelés indítása is a pulzusszám lassulásával jár (lásd még 4.8 pont, Bradyarrhythmia), ezen hatóanyagok egyidejű adása a fingolimod-kezelés elkezdésekor súlyos bradycardiát és ingerületvezetési zavart idézhet elő. A pulzusszámra gyakorolt potenciális additív hatása miatt a fingolimod-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ezekkel a hatóanyagokkal kezelnek (lásd még 4.5 pont). Az ilyen betegek esetében a Fingolimod-Q Pharma-kezelés csak akkor jöhet szóba, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A Fingolimod-Q Pharma-kezelés mérlegelésekor a kezelés megkezdése előtt kardiológussal javasolt konzultáni egy, a pulzusszámot nem csökkentő gyógyszerre történő átállítást illetően. Ha a szívfrekvenciát csökkentő kezelést nem lehet abbahagyni, az első dózis megfelelő monitorozásának meghatározása céljából kardiológussal kell konzultálni, és legalább egy egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5 pont).

QT-távolság

A QT-távolságnak az 1,25 vagy 2,5 mg-os fingolimod napi dózisok mellett kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban történt alapos vizsgálatában, (amikor a negatív chronotrop hatás még fennállt), a fingolimod-kezelés a QTcI megnyúlását idézte elő, ≤ 13,0 ms-os 90%-os konfidencia intervallum felső határértékkel. A fingolimod és a QTcI megnyúlás között nincs dózis- vagy expozíció-függés. Nincs egyértelmű jel arra, hogy a fingolimod-kezelés a QTcI eltérés gyakoribb előfordulásával, annak abszolút vagy a kiindulási értékhez viszonyított változásával járna.

Ennek a felismerésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A sclerosis multiplex miatt végzett vizsgálatokban nem észleltek a QTc-távolság megnyúlására gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat, de a klinikai vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknél fennállt a QT-távolság meghosszabbodásának veszélye.

Azoknál a betegeknél, akiknél releváns kockázati tényezők állnak fenn, pl. hypokalaemia vagy a QT-távolság veleszületett megnyúlása, kerülendők azok a gyógyszerek, amelyek meghosszabbíthatják a QTc-távolságot.

Immunszuppresszív hatások

A fingolimodnak immunszuppresszív hatása van, ami hajlamosítja a betegeket a fertőzések kockázatára, beleértve az opportunista fertőzéseket is, amelyek végzetes kimenetelűek is lehetnek, valamint növeli a lymphomák és egyéb malignitások, különösen a cutan malignitások kialakulásának kockázatát. Az orvosoknak körültekintően kell ellenőrízniük betegeiket, különösen azokat, akiknél kísérőbetegségek vagy ismert kockázati tényezők állnak fenn, pl. korábbi immunszuppresszív kezelés. Ha ilyen kockázatra van gyanú, az orvosnak mérlegelnie kell esetről-esetre a kezelés abbahagyását (lásd még 4.4 pont: „Fertőzések” és „Bőrdaganatok” és 4.8 pont: „Lymphomák”).

Fertőzések

A fingolimod alapvető farmakodinámiás hatása a perifériás lymphocytaszám dózisfüggő csökkentése, a kiindulási érték 20-30%-ára. Ez a hatás a fehérvérsejtek lymphoid szövetbe történő reverzíbilis szekvesztrációjának a következménye (lásd 5.1 pont).

A Fingolimod-Q Pharma-kezelés megkezdése előtt friss (azaz 6 hónapon belüli vagy a korábbi kezelés abbahagyása utáni) teljes vérképnek kell rendelkezésre állnia. A kezelés alatt javasolt a teljes vérkép rendszeres időközönként végzett vizsgálata, így a kezelés 3. hónapjában, majd ezután legalább évenként, valamint fertőzésre utaló tünetek esetén. Ha megerősítésre kerül, hogy az abszolút lymphocyta-szám 0,2 × 10⁹/l alatti, akkor annak normalizálódásáig a kezelést fel kell függeszteni, ugyanis a klinikai vizsgálatok során megszakították a fingolimod-kezelést azoknál a betegeknél, akik abszolút lymphocyta-száma < 0,2 × 10⁹/l volt.

A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a Fingolimod-Q Pharma-kezelés elkezdését a fertőzés lezajlásáig el kell halasztani.

A fingolimod immunrendszeri hatásai növelhetik a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés ideje alatt a fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiát kell alkalmazni. Egy feltételezetten súlyos fertőzésben szenvedő beteg vizsgálatakor, mérlegelendő annak infektológushoz történő irányítása. A kezelésben részesülő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentsék kezelőorvosuknak a fertőzések tüneteit.

A Fingolimod-Q Pharma-kezelés felfüggesztését kell mérlegelni, ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, és a kezelés ismételt elkezdése előtt mérlegelni kell a terápiás előny-kockázat arányt.

A kezelés abbahagyását követően a fingolimod eliminációja akár két hónapig is eltarthat, ezért a fertőzésekre ezalatt az időszak alatt mindvégig oda kell figyelni. A betegeket utasítani kell arra, hogy a fingolimod elhagyása után még legfeljebb 2 hónapig jelentsék a fertőzésre utaló tüneteket.

Herpesvírus okozta fertőzés

A Fingolimod-Q Pharma-kezelés során előfordultak herpes simplex és varicella zoster vírus okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis súlyos, életet veszélyeztető, és néhányszor végzetes kimenetelű esetei. Ezek bármikor bekövetkezhettek a kezelés ideje alatt. Herpes okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis esetén abba kell hagyni a Fingolimod-Q Pharma alkalmazását és megfelelő kezelést kell adni az adott fertőzés ellen.

A Fingolimod-Q Pharma-kezelés megkezdése előtt értékelni kell a betegek varicella (bárányhimlő) elleni immunitását. Ajánlott, hogy a fingolimod-kezelés megkezdése előtt a kórtörténetben egészségügyi szakember által igazoltan szereplő bárányhimlő, vagy a varicella elleni vakcinával dokumentáltan megtörtént teljes oltási sorozat hiányában a betegek varicella zoster vírus (VZV) ellenes antitest vizsgálaton menjenek keresztül. Antitest-negatív betegeknél a Fingolimod-Q Pharma-kezelés megkezdése előtt teljes varicella oltási sorozat beadása ajánlott (lásd 4.8 pont). A fingolimod-kezelés megkezdését 1 hónappal el kell halasztani annak érdekében, hogy a vakcináció hatása teljes mértékben kialakuljon

Cryptococcus meningitis

A forgalomba hozatalt követően cryptococcus meningitis (egy gombás fertőzés) olykor végzetes kimenetelű eseteit jelentették, körülbelül 2-3 éves kezelés után, bár a pontos kapcsolat a kezelés időtartamával nem ismert (lásd 4.8 pont). Azoknak a betegeknek, akiknek a panaszaik és tüneteik cryptococcus meningitisre utalnak (pl. fejfájás, amit mentális változások, pl. zavartság, hallucinációk és/vagy személyiségváltozások kísérnek), azonnali diagnosztikus vizsgálaton kell átesniük. Ha cryptococcus meningitist diagnosztizálnak, a fingolimod adását fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Ha a fingolimod adásának ismételt elkezdése indokolt, akkor multidiszciplináris konzíliumot (pl. infektológussal) kell kezdeményezni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia

A fingolimod forgalomba kerülése óta beszámoltak a fingolimod-kezelés alatt fellépő progresszív multifokális leukoencephalopathiáról (PML) (lásd 4.8 pont). A PML egy, a John Cunningham vírus (JCV) által okozott opportunista fertőzés, ami végzetes kimenetelű lehet vagy súlyos fogyatékosságot okozhat. A PML-esetek körülbelül 2-3 éves monoterápia után fordultak elő, előzetes natalizumab-expozíció nélkül. Bár úgy tűnik, hogy a becsült kockázat az idő során összeadódó expozícióval arányosan emelkedik, a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert. További PML-esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, melynek ismert a PML-lel való kapcsolata. A PML csak JCV-fertőzés jelenlétében fordul elő. Ha JCV-vizsgálatot végeznek, mérlegelni kell, hogy fingolimoddal kezelt betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia hatását a JCV-ellenes antitest vizsgálat pontosságára. Megjegyzendő az is, hogy a negatív JCV-ellenes antitest vizsgálat nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét. A fingolimod-kezelés elkezdése előtt referenciaként egy kiindulási MR kell, hogy rendelkezésre álljon (rendszerint 3 hónapnál nem régebbi). Lehetséges, hogy MR-vizsgálattal már a klinikai jelek vagy tünetek előtt észlelhető az állapot kialakulása. A nemzeti és helyi ajánlásoknak megfelelően rutinszerűen végzett MRI alkalmával az orvosoknak figyelniük kell a PML-re utaló léziókra. A feltehetően emelkedett a PML kockázatú betgeknél az MR a fokozott elővigyázatosság velejárójának tekinthető.

Fingolimoddal kezelt betegeknél MR-vizsgálati eredmények és JCV DNS-re pozitív cerebrospinalis folyadék alapján tünetmentes PML esetekről is beszámoltak. Ha PML-re van gyanú, az MRI-t diagnosztikus célból azonnal el kell végezni, és a fingolimod-kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni.

Humán papillomavirus fertőzés

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod-kezeléssel összefüggésben humán papillomavírus (HPV) fertőzésről, ezen belül papilloma, dysplasia, szemölcsök és HPV-vel összefüggő daganat kialakulásáról számoltak be. A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt mérlegelni kell a HPV elleni oltás beadását a fingolimod-kezelés megkezdése előtt, az oltással kapcsolatos ajánlásokat figyelembe véve. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés, így Papanicolau-teszt elvégzése javasolt.

Macula oedema

Vizuális tünetekkel járó vagy anélküli macula oedemát a napi 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek, túlnyomórészt a kezelés első 3-4 hónapja alatt (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés megkezdése után 3-4 hónappal szemészeti vizsgálat javasolt. Ha a betegek a kezelés ideje alatt bármikor látászavarokról számolnak be, el kell végezni a fundus, ezen belül a macula vizsgálatát.

Fokozott a macula oedema kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében uveitis szerepel, illetve akiknél diabetes mellitus áll fenn (lásd 4.8 pont). A fingolimodot nem vizsgálaták olyan sclerosis multiplexes betegeknél, akik egyidejűleg diabetes mellitusban is szenvednek. A sclerosis multiplexben szenvedő cukorbetegek, illetve a korábban uveitisen átesett betegek számára javasolt a kezelés megkezdése előtti és a kezelés ideje alatti kontroll szemészeti vizsgálatok elvégzése.

A macula oedemás betegeknél a fingolimod-kezelés folytatását nem vizsgálták. Ha egy betegnél macula oedema alakul ki, akkor a fingolimod elhagyása javasolt. A macula oedema megszűnését követően a fingolimod-kezelés újrakezdésével kapcsolatos döntéskor az adott beteg esetén figyelembe kell venni a potenciális terápiás előnyöket és kockázatokat.

Májkárosodás

Emelkedett májenzimszinteket (különösen magas glutamát-oxálacetát transzamináz GOT (ASAT), de gamma-glutamiltranszferáz (GGT) és glutamát-oxálacetát transzamináz GPT (ALAT) értékeket is) jelentettek fingolimod-kezelésben részesült sclerosis multiplexes betegeknél. Beszámoltak néhány olyan esetről is, amelyekben májátültetést igénylő akut májelégtelenség és klinikailag jelentős májkárosodás következett be. Májkárosodásra utaló jelek – például jelentősen megemelkedett szérum májenzimszint és emelkedett összbilirubinszint – már akár tíz nappal az első adagot követően kialakultak, és ezekről tartós alkalmazást követően is beszámoltak. A klinikai vizsgálatok alatt a napi 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a GOT (ASAT)-szint normálérték felső határának háromszorosát elérő vagy azt meghaladó emelkedése a felnőtt betegek 8,0%-ánál fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 1,9%-ával. A normálérték felső határának ötszörös emelkedése a fingolimodot kapó betegek 1,8%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0,9%-ánál alakult ki. A klinikai vizsgálatok során elhagyták a fingolimodot, ha az emelkedés meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét. A máj transzaminázok szintjének ismételt emelkedése a kezelés újraindításakor a betegek egy részénél ismét kialakult, ami alátámasztja a fingolimoddal való összefüggést. Klinikai vizsgálatok során a transzaminázok szintjének emelkedése a kezelés alatt bármikor előfordult, bár legtöbbször az első 12 hónapon belül történt. A szérum transzaminázszintek a fingolimod szedésének abbahagyását követően kb. 2 hónapon belül normalizálódtak.

A fingolimodot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodás állt fenn: a gyógyszer alkalmazása az ilyen betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Aktív virális hepatitis fertőzésben szenvedő betegeknél a fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt a kezelés elkezdését a fertőzés lezajlásáig el kell halasztani.

A fingolimod-kezelés elkezdése előtt nem régi (azaz 6-hónapon belüli) transzamináz- és bilirubinszint eredménynek kell rendelkezésre állnia. Klinikai tünetek hiányában a máj transzaminázok és a szérum bilirubin szintjét a kezelés 1., 3., 6., 9. és 12. hónapjában, majd azt követően rendszeres időközönként ellenőrizni kell a fingolimod-kezelés abbahagyása után még 2 hónapig. Klinikai tünetek hiányában, ha a máj transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, de nem éri el annak ötszörösét, és a szérum bilirubinszintje nem emelkedett, , akkor gyakoribb ellenőrzést kell végezni, beleértve a szérum bilirubinszint és alkalikus-foszfatázszint (ALP) mérését is. Ennek célja annak megállapítása, hogy bekövetkezik-e további emelkedés, illetve tisztázni, hogy fennáll-e valamilyen alternatív ok a májműködési zavar hátterébenAmennyiben a máj transzaminázok szintje legalább ötszörösen meghaladja a normálérték felső határát, illetve ha legalább háromszorosan meghaladja azt és emellett a szérum bilirubinszintje is bármekkora mértékben megnő, a fingolimod-kezelést abba kell hagyni.. A májműködés monitorozását folytatni kell. Ha a szérumszintek visszatérnek a normáltartományba (beleértve azt az esetet is, ha kiderül, hogy egyéb ok állt a májműködési zavar hátterében), a beteg alapos előny-kockázat értékelése alapján újra lehet kezdeni a Fingolimod-Q Pharma alkalmazását.

Azoknál a betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló tünetek jelentkeznek, mint pl. indokolatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, étvágytalanság vagy icterus és/vagy sötét vizelet, a máj-enzimek és a bilirubin szintjét azonnal ellenőrizni kell, és a kezelést abba kell hagyni, ha jelentős májkárosodás igazolódik. A kezelést mindaddig nem szabad folytatni, amíg meg nem határozzák, milyen valószínűsíthető alternatív ok állhat a májkárosodás jelei és tünetei mögött.

Noha nincs arra utaló adat, hogy a fingolimodot szedő, már meglévő májbetegségben szenvedő betegeknél magasabb az emelkedett májfunkciós értékek kialakulásának a kockázata. A Fingolimod-Q Pharma óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében jelentős májbetegség szerepel.

A vérnyomásra gyakorolt hatások

Azokat a betegeket, akiknél a magas vérnyomás kezelése nem volt gyógyszerrel beállítva (nem kontrollált hypertonia), kizárták a forgalomba hozatalt megelőző klinikai vizsgálatokból. Nem kontrollált hypertoniás betegek fingolimod-kezelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges.

A sclerosis multiplex (SM) klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás átlagos emelkedése megközelítőleg 3 Hgmm, míg a diasztolés vérnyomásé kb. 1 Hgmm volt, amit először mintegy 1 hónappal a kezelés megkezdését követően mutattak ki, és ami a kezelés folytatásakor fennmaradt. A két évig tartó, placebo-kontrollos vizsgálatban a nemkívánatos eseményként jelentkező magas vérnyomásról a napi 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 6,5%-ánál és a placebót kapó betegek 3,3%-ánál számoltak be. Ezért a fingolimod-kezelés alatt a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell.

Légzőrendszeri hatások

A fingolimod-kezelés mellett az erőltetett kilégzési térfogat (forszírozott exspirációs volumen, FEV₁) és a szén-monoxid diffúziós kapacitás értékekben észlelt kismértékű, dózisfüggő csökkenés az első hónapban kezdődött, majd azt követően nem változott. A Fingolimod-Q Pharma súlyos légzőszervi megbetegedésben, pulmonális fibrosisban és krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedőknél óvatosan alkalmazandó (lásd 4.8 pont).

Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) ritka eseteit jelentették a napi 0,5 mg-os dózis mellett (lásd 4.8 pont). A jelentett tünetek közé tartozott a hirtelen kezdődő súlyos fejfájás, émelygés, hányás, megváltozott mentális állapot, látászavarok és görcsök. A PRES tünetei általában reverzíbilisek, de ischaemiás stroke-hoz vagy agyvérzéshez is vezethetnek. A diagnózis és a kezelés késlekedése maradandó neurológiai következményekkel járhat. Ha a PRES gyanúja felmerül, a Fingolimod-Q Pharma-kezelést azonnal abba kell hagyni.

Korábbi kezelés immunszuppresszív és immunmoduláló gyógyszerekkel

Nem végeztek vizsgálatokat a fingolimod hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan esetekben, amikor a betegeket teriflunomidról, dimetilfumarátról vagy alemtuzumabról állították át fingolimodra. Az additív immunológiai hatás elkerülése, és egyúttal a betegség reaktiválódás kockázatának minimalizálása érdekében az egyéb betegségmódosító terápiáról fingolimodra való átállítás esetén figyelembe kell venni az adott gyógyszer eliminációs felezési idejét és hatásmódját. A fingolimod alkalmazásának megkezdése előtt teljes vérképvizsgálat elvégzése ajánlott annak bizonyítására, hogy a korábbi kezelés immunológiai hatásai (pl. cytopenia) már megszűntek.

A Fingolimod-Q Pharma-kezelés általában elkezdhető közvetlenül az interferon-, illetve a glatiramer-acetát alkalmazásának befejezése után.

A dimetil-fumarát esetében a kiürülési (washout) periódusnak elegendő hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a teljes vérkép normalizálódjon, mielőtt a Fingolimod-Q Pharma-kezelés megkezdődne.

A natalizumab hosszú eliminációs felezési ideje miatt az elimináció általában a kezelés abbahagyását követően 2-3 hónapig tart. A teriflunomid szintén lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása nélkül a teriflunomid plazma clearance-e több hónaptól 2 évig is eltarthat. Gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása (a teriflunomid alkalmazási előírásában leírt módon) ajánlott, vagy ennek alternatívájaként a kiürülési időtartam nem lehet rövidebb, mint 3,5 hónap. Tekintettel az esetleges egyidejű immunológiai hatásokra, óvatosan kell eljárni, amikor a betegeket natalizumabról vagy teriflunomidról állítják át fingolimodra.

Az alemtuzumabnak jelentős és tartós immunszuppresszív hatásai vannak. Mivel e hatások tényleges időtartama nem ismert, nem ajánlott a fingolimod-kezelés indítása az alemtuzumab-kezelés után, kivéve, ha a várt terápiás előnyök egyértelműen meghaladják a beteg egyéni kockázatát.

Gondos mérlegelést követően kell dönteni a kortikoszteroidokkal végzett tartós, egyidejű kezelésről.

Potens CYP450-induktorokkal való együttes adás

A fingolimod és potens CYP450-induktorok kombinációját óvatosan kell alkalmazni. Közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Malignitások

Bőrmalignitások

A fingolimoddal kezelt betegeknél basalsejtes carcinomáról (BCC) és más bőrdaganatokról, köztük malignus melanomáról, laphámsejtes carcinomáról, Kaposi sarcomáról és Merkel-sejtes carcinomáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A bőrléziók figyelése indokolt, és a bőr orvosi vizsgálata javasolt a kezelés elkezdésekor, majd ezt követően a klinikai kép függvényében 6 – 12 havonta. Gyanús léziók észlelésekor a beteget bőrgyógyászhoz kell utani.

Mivel fennáll a rosszindulatú bőrdaganatok kialakulásának potenciális kockázata, a fingolimoddal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fényvédelem nélkül kerüljék a napfényt. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejűleg UV-B fototerápiát vagy PUVA-fotokemoterápiát.

Lymphomák

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően beszámoltak lymphoma eseteiről (lásd 4.8 pont). A jelentett esetek heterogén jellegűek voltak, főleg non-Hodgkin lymphomák, – beleértve a B-sejtes és T-sejtes lymphomákat is – fordultak elő. Bőr eredetű T-sejtes lymphoma (mycosis fungoides) eseteit is megfigyelték. Egy esetben végzetes, Epstein–Barr-vírus (EBV)-pozitív B-sejtes lymphomát is észleltek. Lymphoma gyanúja esetén abba kell hagyni a kezelést.

Fogamzóképes nők

A magzatkárosodás kockázata miatt a fingolimod alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a fogamzóképes nőket a magzatkárosodás kockázatáról, negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, valamint a kezelés befejezését követően még 2 hónapon keresztül (lásd 4.3 és 4.6 pont, valamint az Orvosoknak szóló Információs Csomagban szereplő tájékoztatást).

Tumefaktív léziók

A relapszáló sclerosis multiplexhez társuló tumefaktív léziók ritka esetit jelentették a forgalomba hozatalt követően. Súlyos relapszus esetén MR-vizsgálatot kell végezni, a tumefaktív léziók kizárása érdekében. Az egyéni terápiás előny-kockázat értékelése alapján minden egyes esetben mérlegelni kell a kezelés megszakítását.

A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés megszakítása után

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod leállításakor ritkán a betegség súlyos exacerbációját figyelték meg egyes betegeknél. Ez általában a fingolimod leállítását követő 12 héten belül jelentkezett, de a fingolimod-kezelés megszakítását követő akár 24 hétig is bekövetkezhetett. Ezért a fingolimod-terápia leállítása során óvatosság javasolt. Amennyiben a fingolimod-kezelés leállítását szükségesnek ítélik meg, tekintetbe kell venni a kivételesen magas betegségaktivitás kiújulásának lehetőségét, és a betegeknél figyelni kell az erre utaló jelek és tünetek kialakulását, és szükség esetén a megfelelő kezelést kell elindítani (lásd alább „A kezelés leállítása”).

A kezelés leállítása

Ha a fingolimod-kezelés leállítására vonatkozó döntés születik, a felezési idő alapján a fingolimod keringésből történő kiürüléséhez 6-hetes kezelésmentes időszak szükséges (lásd 5.2 pont). A lymphocyta-szám a kezelés leállítása után 1-2 hónapon belül fokozatosan visszatér a normál tartományba a legtöbb betegnél (lásd 5.1 pont), bár egyes betegeknél a teljes regeneráció jelentősen hosszabb időt vehet igénybe. Ez alatt az időszak alatt más kezelések elkezdése egyidejű fingolimod-expozíciót fog eredményezni. Immunszuppresszánsok alkalmazása röviddel a fingolimod abbahagyása után az immunrendszerre gyakorolt additív hatáshoz vezethet, ezért elővigyázatosság javasolt.

A rebound kockázat miatt elővigyázatosság javasolt a fingolimod terápia abbahagyásakor is (lásd fentebb: „A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés megszakítása után”). Ha a fingolimod abbahagyását szükségesnek tartják, a betegeknél ez idő alatt monitorozni kell az esetleges reboundra utaló jeleket.

Szerológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

Mivel a fingolimod a másodlagos lymphoid szervek felé történő redistribúció következtében csökkenti a vérben a fehérvérsejtszámot, ezért a fingolimoddal kezelt betegeknél a perifériás fehérvérsejtszám nem használható fel a lymphocyta altípusok státuszának meghatározására. A keringő lymphocyták számának csökkenése miatt a keringő mononuclearis sejtekre vonatkozó laboratóriumi vizsgálatokhoz nagyobb mennyiségű vér szükséges.

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági profil gyermekgyógyászati betegeknél hasonló a felnőttekéhez, így a felnőttek esetében érvényes figyelmeztetések és óvintézkedések a gyermekgyógyászati betegekre is alkalmazandók.

A fingolimod gyermekek és serdülők részére történő felírásánál az alábbiakat kell különösen figyelembe venni:

• Az első adag alkalmazásakor követni kell az óvintézkedéseket (lásd fent a „Bradyarrhythmia” c. részt).

• A 0,25 mg-ról 0,5 mg napi adagra történő átállítás során az első adag bevételekor javasolt a kezelés megkezdésekor alkalmazott óvintézkedéseket megtenni.

• A D2311 kontrollos, gyermekgyógyászati vizsgálatban arról számoltak be, hogy nagyobb gyakorisággal fordultak elő görcsrohamok, szorongás, lehangoltság és depresszió a fingolimoddal kezelt betegeknél, mint az interferon béta-1a-val kezelteknél. Ebben az alcsoportban óvatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont, „Gyermekek és serdülők” rész).

• A bilirubinszint enyhe növekedését figyelték meg a fingolimodot kapó gyermeknél és serdülőknél.

• Gyermek és serdülők esetében javasolt az érvényben lévő oltási rendnek megfelelő összes oltás beadása a fingolimod-kezelés megkezdése előtt (lásd fent a „Fertőzések” c. részt).

• A 10–12 év közötti, 40 kg alatti vagy < 2 Tanner-stádiumú gyermekek esetében nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.8 és 5.1 pont). A klinikai vizsgálatból származó, korlátozott ismeretek miatt ezekben az alcsoportokban elővigyázatosság szükséges.

• Gyermekek és serdülők esetében hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív kezelések

Az additív immunrendszeri hatások kockázata miatt a daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív terápiákat nem szabad egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Elővigyázatosság szükséges akkor is, ha a beteget immunrendszeri hatásokkal bíró hosszú hatású kezelésekről, például natalizumabról, teriflunomidról vagy mitoxantronról állítják át (lásd 4.4 pont). A sclerosis multiplex (SM) klinikai vizsgálatokban a relapszusoknak kortikoszteroidokkal történő, rövidtávú egyidejű kezelése nem járt a fertőzések arányának növekedésével.

Vakcináció

A fingolimod-kezelés ideje alatt és utána legfeljebb 2 hónapig előfordulhat, hogy az oltás kevésbé hatásos. Élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása a fertőzések kockázatát hordozhatja, ezért azt kerülni kell (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Bradycardiát okozó hatóanyagok

A fingolimodot atenolollal és diltiazemmel kombinációban vizsgálták. Amikor a fingolimodot egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban atenolollal együtt alkalmazták, a pulzusszám további, 15%-os csökkenése lépett fel, de ezt a hatást a diltiazem esetén nem észlelték. A béta-blokkolókat vagy a pulzusszámot esetleg csökkentő, egyéb hatóanyagokat, pl. az Ia és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszereket, kalciumcsatorna-blokkolókat (pl. verapamilt vagy diltiazemet), ivabradint, digoxint, antikolinészteráz szereket vagy pilokarpint kapó betegeknél a pulzusszámra gyakorolt potenciális additív hatások miatt a fingolimod-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A fingolimod-kezelés ilyen betegeknél történő mérlegelésekor kardiológussal kell konzultálni egy, a pulzusszámot nem csökkentő gyógyszerre történő átállítást vagy a kezelés elkezdésének megfelelő monitorozását illetően. Ha a pulzusszámot csökkentő gyógyszer alkalmazását nem lehet abbahagyni, akkor legalább egy egész éjszakán át tartó monitorozás javasolt.

Más hatóanyagoknak a fingolimodra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

A fingolimod elsősorban a CYP4F2-n keresztül metabolizálódik. Más enzimek, pl. a CYP3A4 is részt vehetnek a metabolizmusában, különösképpen erős CYP3A4-indukció esetén. A transzportproteinek potens inhibitorai várhatóan nem befolyásolják a fingolimod eloszlását. A fingolimod ketokonazollal történő együttes alkalmazása a CYP4F2 gátlásán keresztül a fingolimod és a fingolimod-foszfát-expozíció (AUC) 1,7-szeres emelkedését eredményezte. Az olyan hatóanyagokkal, amelyek gátolhatják a CYP3A4-et (proteáz inhibitorok, azol-típusú gombaellenes szerek, néhány makrolid, mint például a klaritromicin vagy a telitromicin) elővigyázatosság szükséges.

Dinamikus egyensúlyi állapotban karbamazepin naponta kétszer 600 mg és fingolimod egyszeri, 2 mg adagjának együttes adása a fingolimod és metabolitja AUC-jét megközelítőleg 40%-kal csökkentette. Más erős CYP3A4 enziminduktorok, például a rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, efavirenz és közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) legalább ilyen mértékben csökkentheti a fingolimod és metabolitja AUC-jét. Mivel ez potenciálisan ronthatja a hatásosságot, kombinációjukat óvatosan kell alkalmazni. Közönséges orbáncfűvel való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A fingolimodnak más hatóanyagokra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

Nem valószínű, hogy a fingolimod kölcsönhatásba lép az elsősorban a CYP450 enzim által metabolizált hatóanyagokkal vagy a fő transzportproteinek szubsztrátjaival.

A fingolimod ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazása nem okozott semmilyen változást a ciklosporin- vagy a fingolimod-expozícióban. Ezért a fingolimod várhatóan nem változtatja meg a CYP3A4-szubsztrát gyógyszerek farmakokinetikáját.

A fingolimod orális fogamzásgátlókkal (etinilösztradiollal és levonorgesztrellel) történő egyidejű alkalmazása nem okozott semmilyen változást az orális fogamzásgátló expozíciójában. Az egyéb progesztagéneket tartalmazó orális fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat, azonban nem várható, hogy a fingolimod hatással lenne azok expozíciójára.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nők esetében

A fingolimod ellenjavallt olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Ezért a kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nők esetén negatív terhességi teszteredménynek kell rendelkezésre állnia, és felvilágosítást kell adni a magzatra gyakorolt súlyos kockázatokat illetően. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Fingolimod-Q Pharma-kezelés ideje alatt és a kezelés leállítását követően 2 hónapon keresztül, mivel a kezelés leállításától számítva kb. két hónapig tart a fingolimod kiürülése a szervezetből (lásd 4.4 pont).

Az Orvosoknak szóló Információs Csomag specifikus intézkedéseket is tartalmaz. Ezeket végre kell hajtani, mielőtt nőknek fingolimodot írnak fel, valamint a kezelés során is.

A fingolimod-terápia terhesség tervezése céljából történő leállítása esetén számolni kell a betegség-aktivitás kiújulásának lehetőségével (lásd 4.4 pont).

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján, a forgalomba hozatalt követően megismert adatok értelmében a terhesség során alkalmazott fingolimod az általános populációban megfigyelt arány (2-3%; EUROCAT) kétszeresére növelte a jelentős fejlődési rendellenességek kockázatát.

A következő jelentős malformációkról számoltak be a leggyakrabban:

• Veleszületett szívbetegség, mint pl. pitvari és kamrai sövénydefektus, Fallot-tetralógia

• Vese-rendellenességek

• Mozgásszervi rendellenességek

A fingolimod vajúdásra és szülésre gyakorolt hatásait illetően nincs adat.

Az állatkísérletek reproduktív toxicitást, ezen belül magzati veszteséget és szervkárosodásokat mutattak, elsősorban nyitott truncus arteriosus Botalli-t és ventricularis septum defectust (lásd 5.3 pont). Továbbá ismeretes, hogy a fingolimod által érintett receptor (szfingozin 1-foszfát-receptor) az embryogenesis alatt részt vesz az érképződésben.

Következésképpen a fingolimod ellenjavallt terhesség idején (lásd 4.3 pont). A fingolimod alkalmazását terhesség tervezése előtt 2 hónappal le kell állítani (lásd 4.4 pont). Ha egy nő a kezelés alatt esik teherbe, a fingolimod-kezelést meg kell szakítani. A beteget fel kell világosítani a kezelés magzatra gyakorolt ártalmas hatásainak kockázatáról, és ultrahangvizsgálatot kell végezni.

Szoptatás

A fingolimod a szoptatás alatt kiválasztódik a kezelt állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Mivel potenciálisan a fingolimod a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatásokat okozhat, a Fingolimod-Q Pharma-kezelést kapó nők nem szoptathatnak.

Termékenység

A preklinikai vizsgálatokból származó adatok nem utalnak arra, hogy a fingolimod a termékenység csökkenésének magasabb kockázatával járna (lásd 5.3 pont).

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A fingolimod nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Ugyanakkor a kezelés elkezdésekor esetenként szédülés vagy álmosság fordulhat elő. A Fingolimod-Q Pharma megkezdésekor a betegek 6 órán át tartó megfigyelése javasolt (lásd 4.4 pont, Bradyarrhythmia).

7. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A 0,5 mg-os dózisnál a leggyakoribb mellékhatások (incidencia ≥10%) a fejfájás (24,5%), a májenzimszint-emelkedés (15,2%), a hasmenés (12,6%), a köhögés (12,3%),az influenza (11,4%), az arcüreggyulladás (10,9%) és a hátfájás (10,0%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő, spontán bejelentésekből vagy szakirodalmi esetekből származó mellékhatások alább kerülnek bemutatásra. Az alkalmazott gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerintiek: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (≤ 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori:	influenza sinusitis
Gyakori:	herpes vírus okozta fertőzés bronchitis tinea versicolor
Nem gyakori:	pneumonia
Nem ismert gyakoriságú:	progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)** cryptococcus fertőzések**
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Gyakori:	basalsejtes carcinoma
Nem gyakori:	malignus melanoma****
Ritka:	lymphoma*** laphámsejtes carcinoma****
Nagyon ritka:		Kaposi-sarcoma****
Nem ismert gyakoriságú:		Merkel-sejtes carcinoma***
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	lymphopenia leukopenia
Nem gyakori:	thrombocytopenia
Nem ismert gyakoriságú:	autoimmun haemolyticus anaemia*** perifériás oedema***
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert gyakoriságú:	túlérzékenységi reakciók, beleértve a bőrkiütést, urticariát és angiooedemát is a kezelés megkezdésekor***
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	depresszió
Nem gyakori:	depressziós hangulat
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	fejfájás
Gyakori:	szédülés migraine
Nem gyakori:	görcsroham
Ritka:	posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES)*
Nem ismert gyakoriságú:	a betegség súlyos exacerbációja a fingolimod leállítása után***
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori:	homályos látás
Nem gyakori:	macula oedema
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori:	bradycardia atrioventricularis blokk
Nagyon ritka:	T-hullám inverzió***
Érbetegségek és tünetek
Gyakori:	hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	köhögés
Gyakori:	dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hasmenés
Nem gyakori:	hányinger***
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert gyakoriságú:	akut májelégtelenség***
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori:	eczema alopecia pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	hátfájás
Gyakori:	myalgia arthralgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori:	asthenia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori:	emelkedett májenzimszintek (emelkedett alanin-transzamináz, GPT[ALT]), gamma-glutamiltranszferáz, aszpartát transzamináz, GOT [AST]) )
Gyakori:	testtömeg csökkenés*** emelkedett trigliceridszint
Nem gyakori:	csökkent neutrophilszám
* A gyakorisági kategória az összes klinikai vizsgálatban résztvevő, kb. 10 000 beteg becsült expozíciós adatán alapul. ** A forgalomba hozatalt követően PML-t és cryptococcus fertőzéseket (köztük cryptococcus meningitis eseteit) jelentették (lásd 4.4 pont). *** Spontán jelentésekből és a szakirodalomból származó, gyógyszer okozta mellékhatások **** A gyakorisági kategória és a kockázatfelmérés az összes klinikai vizsgálat több mint 24 000, 0,5 mg fingolimodot kapó betegének becsült expozícióján alapul.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőzések

A sclerosis multiplex (SM) klinikai vizsgálatokban napi 0,5 mg-os dózis mellett a fertőzések összesített aránya (65,1%) a placebónál észlelthez hasonló volt. Ugyanakkor az alsó légúti fertőzések, elsősorban a bronchitis, és kisebb mértékben a herpes simplex fertőzés, valamint a pneumonia gyakoribb volt a fingolimoddal kezelt betegeknél.

Disszeminált herpes fertőzés néhány esetét, köztük végzetes kimenetelű eseteket is jelentettek, már napi 0,5 mg-os dózis mellett is.

A forgalomba hozatalt követően opportunista kórokozókkal, így vírusok (pl. varicella zoster vírus [VZV], progresszív multifokális leukoencephalopathiát okozó John Cunningham vírus [JCV], herpes simplex vírus [HSV]), gombák (pl. cryptococcusok, a cryptococcalis meningitist is beleértve) vagy baktériumok (pl. atípusos mycobacterium) okozta fertőzésekről számoltak be, amelyek némelyike végzetes kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod-kezeléssel összefüggésben humán papillomavírus (HPV) fertőzésről, ezen belül papilloma, dysplasia, szemölcsök és HPV-vel összefüggő daganat kialakulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont). A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt mérlegelni kell a HPV elleni oltás beadását a fingolimod-kezelés megkezdése előtt, az oltással kapcsolatos ajánlásokat figyelembe véve. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés, így Papanicolau-teszt elvégzése javasolt.

Macula oedema

A sclerosis multiplex (SM) klinikai vizsgálatokban macula oedema a napi 0,5 mg-os javasolt dózissal kezelt betegek 0,5%-ánál, és a magasabb, 1,25 mg-os adaggal kezelt betegek 1,1%-ánál fordult elő. Az esetek többsége a kezelés első 3 - 4 hónapja alatt alakult ki. Néhány betegnél homályos látás vagy látásélesség-csökkenés jelentkezett, míg mások tünetmentesek voltak, és a betegség rutin szemészeti vizsgálaton került diagnosztizálásra. A macula oedema a fingolimod elhagyása után rendszerint spontán javult vagy megszűnt. Az ismételt adást követő recidíva kockázatát nem állapították meg.

A macula oedema előfordulási gyakorisága magasabb volt azoknál a sclerosis multiplexes betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel (17% azoknál, akiknek az anamnézisében szerepelt uveitis, míg 0,6% volt azoknál, akiknél nem). A fingolimodot a macula oedema fokozott kockázatával járó betegségben, a diabetes mellitusban szenvedő, sclerosis multiplexes betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). A veseátültetésben végzett klinikai vizsgálatokban, amelyben diabetes mellitusban szenvedő betegek is részt vettek, a 2,5 mg-os és 5 mg-os fingolimod-kezelés a macula oedema előfordulási gyakoriságának 2-szeres emelkedését okozta.

Bradyarrhythmia

A fingolimod-kezelés elkezdése a pulzusszám átmeneti csökkenését eredményezi, és lassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat. A sclerosis multiplex miatt végzett klinikai vizsgálatokban a pulzusszám maximális csökkenését a kezelés megkezdését követő 6 órán belül észlelték, és a csökkenés a 0,5 mg fingolimod mellett átlagosan 12-13 szívverés volt percenként. Felnőtteknél 40, gyermekgyógyászati betegeknél 50 ütés/perc alatti pulzusszámot ritkán észleltek a napi 0,5 mg fingolimodot kapó betegeknél. Az átlagos pulzusszám a tartós adagolás mellett 1 hónapon belül visszatért a kiindulási szintre. A bradycardia rendszerint tünetmentes volt, de néhány beteg enyhe, közepesen súlyos tüneteket észlelt, köztük hypotensiót, szédülést, fáradtságot és/vagy palpitációkat, amelyek a kezelés megkezdését követő első 24 órán belül megszűntek (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

A sclerosis multiplex (SM) klinikai vizsgálatokban a kezelés megkezdését követően elsőfokú atrioventricularis blokkot (a PR-távolság megnyúlását az EKG-n) figyeltek meg felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél. A felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokban ezt a napi 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 4,7%-ánál, az intramuscularis interferon béta-1a-t kapó betegek 2,8%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,6%-ánál észlelték. Másodfokú atrioventricularis blokkot a 0,5 mg fingolimodot kapó felnőtt betegek kevesebb mint 0,2%-ánál mutattak ki. A forgalomba hozatalt követően a fingolimod első dózisának beadása utáni 6 órás monitorozási periódus alatt átmeneti, spontán megszűnő teljes AV-blokkról szóló izolált eseteket észleltek. A betegek állapota spontán rendeződött. A klinikai vizsgálatokat és a forgalomba hozatalt követően egyaránt megfigyelt vezetési zavarok jellemző módon átmeneti jellegűek és tünetmentesek voltak, és a kezelés megkezdését követő első 24 órán belül megszűntek. Bár a legtöbb betegnél nem volt szükség orvosi beavatkozásra, egy, 0,5 mg fingolimodot kapó beteg a tünetmentes másodfokú Mobitz I atrioventricularis blokkra izoprenalint kapott.

A forgalomba hozatalt követően izolált, késői megjelenésű események, köztük tranziens asystolia és tisztázatlan eredetű halál fordultak elő az első dózis után 24 órán belül. Ezeknek az eseteknek a megítélését egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és/vagy már meglévő betegségek zavarták. Az ilyen események és a fingolimod közti összefüggés bizonytalan.

Vérnyomás

A sclerosis multiplex (SM) klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimod-kezelés a szisztolés vérnyomás mintegy 3 Hgmm-es és a diasztolés vérnyomás megközelítőleg 1 Hgmm-es átlagos emelkedésével járt, ami mintegy 1 hónappal a kezelés megkezdését követően manifesztálódott. Ez az emelkedés a kezelés folytatásakor megmaradt. Magas vérnyomásról a 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 6,5%-ánál és a placebót kapó betegek 3,3%-ánál számoltak be. A forgalomba hozatal után a kezelés elkezdését követő első hónapban és a kezelés első napján kialakuló hypertoniás esetekről számoltak be, ami vérnyomáscsökkentő-kezelést vagy a fingolimod abbahagyását teheti szükségessé (lásd még 4.4 pont, A vérnyomásra gyakorolt hatások).

Májfunkció

A fingolimoddal kezelt sclerosis multiplexben szenvedő felnőtt, gyermek és serdülőkorú betegeknél emelkedett máj enzimszint értékeket jelentettek. A klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimoddal kezelt felnőtt betegek 8,0%-ánál észlelték a glutamát-oxálacetát-transzamináz GOT [ASAT] vagy glutamát-piruvát-transzamináz-transzamináz, GPT [ALAT]) változása esetén)-szérumszint normálérték felső határának ≥ háromszorosára, és 1,8%-ánál észlelték annak ≥ ötszörösére történő emelkedését. A máj transzaminázok szintjének ismételt emelkedése a kezelés újbóli elkezdésekor a betegek egy részénél ismét kialakult, ami alátámasztja a gyógyszerrel való összefüggést. Klinikai vizsgálatok során a transzaminázok szintjének emelkedése a kezelés alatt bármikor előfordult, bár a legtöbbször ez az első 12 hónapon belül történt. A GPT (ALT)‑szintek a fingolimod szedésének abbahagyását követően kb. 2 hónap elteltével normalizálódtak. Kis számú (az 1,25 mg-ot kapóknál n = 10, a 0,5 mg-ot kapóknál n = 2) olyan betegnél, akinél a GPT (ALT)‑szint normálérték felső határának ≥ ötszörösére történő emelkedését észlelték, és akik folytatták a fingolimod-kezelést, a GPT (ALT)-szint megközelítőleg 5 hónapon belül normalizálódott (lásd még 4.4 pont, Májfunkció).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A klinikai vizsgálatokban a magasabb fingolimod adagokkal (1,25 mg vagy 5,0 mg) kezelt betegeknél ritka, idegrendszert érintő események fordultak elő, közéjük tartozott az ischaemiás és haemorrhagiás stroke és az atípusos neurológiai kórképek, mint pl. az akut disszeminált encephalomyelitis (ADEM)-szerű események.

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően görcsrohamok, így status epilepticus, előfordulásáról számoltak be a fingolimod alkalmazásával összefüggésben.

Érbetegségek és tünetek

A magasabb fingolimod dózisokkal (1,25 mg) kezelt betegeknél ritka esetben perifériás verőérszűkület alakult ki.

Légzőrendszer

A fingolimod-kezelés mellett az erőltetett kilégzési térfogat (forszírozott exspirációs volumen, FEV₁) és a szén-monoxid diffúziós kapacitás értékekben észlelt kismértékű, dózisfüggő csökkenés az első hónapban kezdődött, majd azt követően nem változott. A 24. hónapban a százalékos előrejelzett FEV₁ értékben bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított csökkenés 2,7% volt a 0,5 mg fingolimod, és 1,2% volt a placebo esetén, és ez a különbség a kezelés abbahagyását követően eltűnt. A szén-monoxid diffúziós kapacitás csökkenése a 24. hónapban 3,3% volt a 0,5 mg fingolimod, és 2,7% volt a placebo esetén (lásd a 4.4 pontot is, Légzőrendszeri hatások).

Lymphomák

Mind a klinikai vizsgálatokban, mind a forgalomba hozatalt követően előfordultak különböző fajta lymphoma esetek, beleértve egy halálos kimenetelű Epstein-Barr vírus (EBV) pozitív, B-sejtes lymphoma esetet is. A non-Hodgkin lymphoma (B-sejtes és T-sejtes) előfordulási gyakorisága magasabb volt a klinikai vizsgálatokban, mint ahogy az az átlagpopulációban várható. A forgalomba hozatalt követően néhány T-sejtes lymphoma, így cutan T-sejtes lymphoma (mycosis fungoides) esetet is jelentettek (lásd a 4.4 pontot is, Malignitások).

Haemophagocytás szindróma

A fingolimoddal kezelt betegeknél fertőzéssel összefüggő haemophagocytás szindróma (HPS) nagyon ritka eseteit jelentették, végzetes kimenetellel. A HPS egy ritka betegség, amit fertőzésekkel, immun-szuppresszióval és különböző autoimmun betegségekkel összefüggésben írtak le.

Gyermekek és serdülők

A D2311 jelzésű, kontrollos, gyermekgyógyászati vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a biztonságossági profil, naponta 0,25 mg vagy 0,5 mg fingolimodot kapó (10 és legfeljebb 18 év közötti) gyermekgyógyászati betegeknél általánosan hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez.

Ugyanakkor a vizsgálatban több neurológiai és pszichiátriai zavar fordult elő. A klinikai vizsgálatból származó korlátozott ismeretek miatt ebben az alcsoportban elővigyázatosság szükséges.

A gyermekek és serdülők körében görcsrohamokról számoltak be a fingolimoddal kezelt betegek 5,6%-ánál és az interferon béta-1a-val kezelt betegek 0,9%-ánál.

Ismert tény, hogy a sclerosis multiplex-ben szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal fordul elő depresszió és szorongás. A fingolimoddal kezelt gyermekgyógyászati betegeknél is beszámoltak depresszió és szorongás kialakulásáról.

A bilirubinszint enyhe növekedését figyelték meg a fingolimoddal kezelt gyermekeknél és serdülőknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges felnőtt önkéntesek az ajánlott (0,5 mg-os) adag akár 80-szorosát is jól tolerálták. A 40 mg-os adag mellett 6 alany közül 5 számolt be mellkasi szorító érzésről vagy diszkomfortról, ami klinikailag a kis légutak reaktivitásával volt összefüggésben.

A fingolimod a kezelés elkezdésekor bradycardiát válthat ki. A pulzusszám csökkenése rendszerint az első adag után egy órán belül elkezdődik, és 6 órán belül a legkifejezettebb. A fingolimod negatív chronotrop hatása 6 órán túl is fennmarad, és a kezelés következő napjain progresszíven gyengül (a részletekért lásd 4.4 pont). Vannak lassú atrioventricularis átvezetésről szóló beszámolók, és átmeneti, spontán megszűnő, teljes AV-blokkról szóló, izolált beszámolók (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ha a túladagolás a fingolimod első expozíciója, akkor fontos a betegek folyamatos (valós idejű) EKG-val történő monitorozása, valamint a pulzusszám és a vérnyomás óránkénti mérése, legalább az első 6 óra alatt (lásd 4.4 pont).

Ezen kívül, ha 6 óra múlva a percenkénti pulzusszám < 45 felnőtteknél, < 55 tizenkét év feletti gyermekeknél, illetve < 60 tíz és tizenkét éves kor közötti gyermekeknél, vagy ha 6 órával az első dózis után az EKG másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy ≥ 500 ms-os QTc-távolságot mutat, akkor a monitorozást hosszabb ideig kell végezni, legalább egész éjszakán át, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV-blokk esetén szintén meghosszabbított monitorozás szükséges, beleértve az egész éjszakán át tartó monitorozást is.

Sem a dialízis, sem a plazmacsere nem távolítja el a fingolimodot a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunsuppressansok, szfingozin-1-foszfát (S1P) receptor modulátorok, ATC kód: L04AE01

Hatásmechanizmus

A fingolimod egy szfingozin 1-foszfát-receptor modulátor. A fingolimod a szfingozin-kináz révén metabolizálódik aktív metabolittá, fingolimod-foszfáttá. A fingolimod-foszfát alacsony, nanomoláris koncentrációban kötődik a lymphocytákon található szfingozin-1-foszfát-receptor-1-hez (S1P-receptor-1), és könnyen átjutva a vér-agy gáton, kötődik a központi idegrendszer idegsejtjein lévő S1P-receptor-1-hez is. A fingolimod-foszfát a lymphocytákon lévő S1P-receptorok funkcionális agonistájaként hatva, gátolja a lymphocytáknak azt a képességét, hogy kilépjenek a nyirokcsomókból, ami lymphocyta-depléció helyett inkább azok redisztribúcióját eredményezi. Állatkísérletek alapján ez a redisztribúció csökkenti a központi idegrendszer patogén lymphocytákkal történő infiltrációját, beleértve a proinflammatórikus Th17-es sejteket is, ahol azok az idegek gyulladásában és az idegszövet károsításában vennének részt. Állatkísérletek és in vitro kísérletek arra utalnak, hogy a fingolimod az idegsejteken lévő S1P-receptorokra gyakorolt kölcsönhatás révén is hathat.

Farmakodinámiás hatások

Az első 0,5 mg adag fingolimod után 4-6 órán belül a lymphocyta-szám a perifériás vérben a kiindulási érték kb. 75%-ára csökken. A napi adagolás folytatása mellett a lymphocyta-szám egy kéthetes időszak alatt tovább csökken, és egy megközelítőleg 500 sejt/mikroliter minimális számot vagy a kiindulási érték kb. 30%-át éri el. A betegek 18%-a ért el legalább egy alkalommal 200 sejt/mikroliter alatti minimális számot. A tartós, naponkénti adagolással az alacsony lymphocyta-szám fennmarad. A T- és B-lymphocyták többsége rendszeresen áthalad a nyirokszerveken, a fingolimod elsősorban ezekre a sejtekre hat. A T-lymphocyták kb. 15-20%-a effektor memória fenotípusú, ezek fontos szerepet töltenek be a perifériás immunrendszerben (surveillance). Mivel a lymphocytáknak ez az altípusa jellemző módon nem halad át a nyirokszerven, ezért ezekre nem hat a fingolimod. A perifériás lymphocyta-szám emelkedése a fingolimod-kezelés leállítása után napokon belül nyilvánvalóvá válik, és a normális szám jellemző módon egy-két hónapon belül visszatér. A fingolimod tartós adagolása a neutrophil-szám enyhe, a kiindulási érték kb. 80%-áig tartó csökkenéséhez vezet. A fingolimod nem hat a monocytákra.

A fingolimod a kezelés megkezdésekor a pulzusszám átmeneti csökkenését és az atrioventricularis átvezetés lassulását idézi elő (lásd 4.4 és 4.8 pont). A pulzusszám maximális csökkenését az adagolás megkezdése utáni 6 órán belül észlelték, és a negatív chronotrop hatás 70%-a az első napon kialakult. Az adagolás folytatása mellett a pulzusszám egy hónapon belül visszatér a kiindulási szintre. A pulzusszám fingolimod által kiváltott csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható. Az inhalált szalmeterolról is kimutatták, hogy mérsékelten pozitív chronotrop hatása van. A fingolimod-kezelés elkezdésével szaporodnak az idő előtti pitvari kontrakciók, de nem nő a pitvarfibrilláció vagy pitvari flattern, a ventricularis arrhythmiák vagy az ectopiás ütések aránya. A fingolimod-kezelés nem jár a perctérfogat csökkenésével. A fingolimod-kezelés nem befolyásolja a szív autonóm válaszát, beleértve a pulzusszám diurnális változását és a terhelésre adott választ is.

Az S1P4 részben hozzájárulhat a hatáshoz, de nem ez a lymphoid deplécióért felelős fő receptor. A bradycardia és a vasoconstrictio kialakulásának mechanizmusát in vitro vizsgálatokban is értékelték tengerimalacokon, valamint nyúl aorta- és koszorúér-izolátumokon. Azt a következtetést vonták le, hogy a bradycardia elsősorban a befelé irányuló (ún. inward-rectifying) káliumcsatorna vagy G-protein által aktivált befelé irányuló K⁺-csatorna (IKACh/GIRK) aktiválódása következtében alakul ki, a vasoconstrictiót pedig úgy tűnik, hogy egy Rho-kináz és kalciumfüggő mechanizmus mediálja.

Egyszeri vagy többszöri 0,5 és 1,25 mg-os adagokkal 2 héten át végzett fingolimod-kezelés nem járt a légúti ellenállás FEV₁-gyel vagy az erőltetett kilégzési légáramlási sebességgel (FEF 25-75) mért, kimutatható növekedésével. Ugyanakkor az egyszeri, ≥ 5 mg-os (az ajánlott adag 10-szerese) fingolimod dózisok a légúti ellenállás dózisfüggő növekedésével járt. A többszöri, 0,5; 1,25 vagy

5 mg-os adagokkal végzett fingolimod-kezelés nem jár az oxigenizáció vagy az oxigén-szaturáció terhelésre jelentkező csökkenésével vagy a légutak metakolinra adott fokozott reaktivitásával. A fingolimoddal kezelt betegek az inhalált béta-agonistákra normális bronchodilatációval reagálnak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A fingolimod hatásosságát két olyan vizsgálatban igazolták, amely a napi egyszeri 0,5 mg-os és 1,25 mg-os fingolimod adagokat vizsgálta a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőtt betegeknél. Mindkét vizsgálatban olyan felnőtt betegek vettek részt, akiknek a megelőző 2 évben legalább 2, vagy a megelőző 1 évben legalább 1 relapszusa volt, és a kiterjesztett rokkantsági skála (Expanded Disability Status Score, EDSS) pontszáma 0 és 5,5 között volt. Egy harmadik, ugyanezen felnőtt betegpopulációban végzett klinikai vizsgálatot a fingolimod forgalomba hozatalának engedélyezését követően fejeztek be.

A D2301 jelzésű (FREEDOMS) vizsgálat egy 2 évig tartó, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis III vizsgálat volt, amit 1272 beteggel végeztek (közülük 425 kapott 0,5 mg, 429 kapott

1,25 mg fingolimodot és 418 kapott placebót). A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: életkor 37 év, a betegség fennállásának időtartama 6,7 év és az EDSS-pontszám 2,0. A vizsgálat eredményeit az 1. táblázat mutatja. A 0,5 mg-os és az 1,25 mg-os dózisok között egyik végpont tekintetében sem volt lényeges különbség.

1. táblázat D2301 jelzésű (FREEDOMS) vizsgálat: a legfontosabb eredmények

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Klinikai végpontok
Évenkénti relapszus ráta (elsődleges végpont)	0,18**	0,40
A 24. hónapban relapszus-mentesen maradó betegek százalékaránya	70%**	46%
A 3 hónapja tartó, funkcióromláshoz vezető, igazolt progresszió aránya†	17%	24%
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,70 (0,52; 0,96)*
MR-végpontok
Az új vagy növekvő T2 léziók medián (átlagos) száma 24 hónap alatt	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
A gadolíniumot halmozó léziók medián (átlagos) száma a 24. hónapban	0,0 (0,2)**	0,0 (1,1)
Az agytérfogat medián (átlagos) %-os változása 24 hónap alatt	-0,7 (-0,8)**	-1,0 (-1,3)
† A funkcióromláshoz vezető progresszió meghatározása az EDSS 3 hónappal későbbi, 1 ponttal történő, igazolt emelkedése. ** p< 0,001, *p< 0,05 a placebóhoz képest A klinikai végpontok összes analízise a beválogatás szerinti populáción (intent-to-treat) történt. Az MRI analízisekhez értékelhető adatállományokat használtak.

Azok a betegek, akik befejezték a 24 hónapos FREEDOMS fő vizsgálatot, beléphettek egy, a dózis tekintetében vak, kiterjesztett vizsgálatba (D2301E1), és fingolimodot kaptak. Összesen 920 beteg lépett be (331 kapta tovább a 0,5 mg-ot, 289 kapta tovább az 1,25 mg-ot, 155-öt állítottak át placebóról 0,5 mg-ra és 145-öt állítottak át placebóról 1,25 mg-ra). Tizenkét hónap után (36 hónap) 856 beteg (93%) vett még mindig részt a vizsgálatban. A 24. és 36. hónap között a fő vizsgálatban 0,5 mg fingolimodot kapó betegek közül azoknál, akik továbbra is 0,5 mg-ot kaptak, az évenkénti relapszus-ráta (ARR) 0,17 volt (0,21 a fő vizsgálatban). A placebóról 0,5 mg fingolimodra átállított betegeknél az évenkénti relapszus-ráta 0,22 volt (0,42 a fő vizsgálatban).

Hasonló eredményeket mutattak egy 2 éves, randomizált kettős-vak, placebo-kontrollos, fingolimoddal végzett III fázisú replika vizsgálatban, amelyben 1083, RRMS-ben szenvedő beteg vett részt (358 kapott 0,5 mg-ot, 370 kapott 1,25 mg-ot, 355 kapott placebót) (D2309; FREEDOMS 2). A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: életkor 41 év, a betegség fennállásának időtartama 8,9 év, az EDSS-pontszám 2,5.

2. táblázat D2309 jelzésű (FREEDOMS 2) vizsgálat: a legfontosabb eredmények

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Klinikai végpontok
Évenkénti relapszus ráta (elsődleges végpont)	0,21**	0,40
A 24. hónapban relapszus-mentesen maradó betegek százalékaránya	71,5%**	52,7%
A 3 hónapja tartó, funkcióromláshoz vezető, igazolt progresszió aránya †	25%	29%
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,83 (0,61; 1,12)
MR-végpontok
Az új vagy növekvő T2 léziók medián (átlagos) száma 24 hónap alatt	0,0 (2,3)**	4,0 (8,9)
A gadolíniumot halmozó léziók medián (átlagos) száma a 24. hónapban	0,0 (0,4)**	0,0 (1,2)
Az agytérfogat medián (átlagos) %-os változása 24 hónap alatt	-0,71 (-0,86)**	-1,02 (-1,28)
† A funkcióromláshoz vezető progresszió meghatározása az EDSS 3 hónappal későbbi, 1 ponttal történő, igazolt emelkedése. ** p< 0,001 a placebóhoz képest A klinikai végpontok összes analízise a beválogatás szerinti populáción (intent-to-treat) történt. Az MRI analízisekhez értékelhető adatállományokat használtak.

A D2302 jelzésű (TRANSFORMS) egy 1 évig tartó, randomizált, kettős-vak, dupla-placebós (double-dummy), aktív-kontrollos (interferon béta-1a) III., fázisú vizsgálat volt, amit 1280 beteggel végeztek (közülük n = 429 kapott 0,5 mg, 420 kapott 1,25 mg fingolimodot, 431 kapott hetente egyszer 30 µg interferon béta-1a-t intramusculáris injekcióban). A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: életkor 36 év, a betegség fennállásának időtartama 5,9 év és EDSS-pontszám 2,0. A vizsgálat eredményeit a 3. táblázat mutatja. A 0,5 mg-os és az 1,25 mg-os dózisok között egyik végpont tekintetében sem volt lényeges különbség.

3. táblázat D2302 jelű vizsgálat (TRANSFORMS): a legfontosabb eredmények

	Fingolimod 0,5 mg	Interferon béta-1a, 30 μg
Klinikai végpontok
Évenkénti relapszus ráta (elsődleges végpont)	0,16**	0,33
A 12. hónapban relapszus-mentesen maradó betegek százalékaránya	83%**	71%
A 3 hónapja tartó, funkcióromláshoz vezető, igazolt progresszió aránya†	6%	8%
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,71 (0,42; 1,21)
MR-végpontok
Az új vagy növekvő T2 léziók medián (átlagos) száma 12 hónap alatt	0,0 (1,7)*	1,0 (2,6)
A gadolíniumot halmozó léziók medián (átlagos) száma a 12. hónapban	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
Az agytérfogat medián (átlagos) %-os változása 12 hónap alatt	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (-0,5)
† A funkcióromláshoz vezető progresszió meghatározása az EDSS 3 hónappal későbbi, 1 ponttal történő, igazolt emelkedése. ** p< 0,01, *p< 0,01 az interferon béta-1a-hoz képest A klinikai végpontok összes analízise a beválogatás szerinti populáción (intent-to-treat) történt. Az MRI analízisekhez értékelhető adatállományokat használtak.

Azok a betegek, akik befejezték a 12 hónapos TRANSFORMS fő vizsgálatot, beléphettek egy, a dózis tekintetében vak, kiterjesztett vizsgálatba (D2302E1), és fingolimodot kaptak. Összesen 1030 beteget vontak be, ugyanakkor közülük 3 beteg nem kapott kezelést (n = 356 kapta tovább a 0,5 mg-ot, 330 kapta tovább az 1,25 mg-ot, 167 lett átállítva interferon béta-1a-ról 0,5 mg-ra, és 174 lett átállítva interferon béta-1a-ról 1,25 mg-ra). Tizenkét hónap után (24 hónap) 882 beteg (86%) vett még mindig részt a vizsgálatban. A 12. és 24. hónap között a fő vizsgálatban 0,5 mg fingolimodot kapó betegek közül azoknál, akik továbbra is 0,5 mg-ot kaptak, az évenkénti relapszus-ráta 0,20 volt (0,19 a fő vizsgálatban). Az interferon béta-1a-ról 0,5 mg fingolimodra átállított betegeknél az évenkénti relapszus-ráta 0,33 volt (0,48 a fő vizsgálatban).

A D2301 és D2302 jelzésű vizsgálatok összesített eredményei az évenkénti relapszus-ráta komparátorhoz viszonyított konzisztens és statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatták az alábbi alcsoportok esetén: nem, életkor, sclerosis multiplex korábbi kezelése, betegség kiindulási aktivitása, vagy kiindulási mozgáskorlátozottság.

A klinikai vizsgálati adatok további elemzése a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegek nagyon aktív alcsoportjában konzisztens terápiás hatásokat igazolt.

Gyermekek és serdülők

A fingolimod napi egyszeri 0,25 mg vagy a 0,5 mg adagjainak (a testtömeg és az expozíciómérés alapján kiválasztott adag) hatásosságát és biztonságosságát 10 és < 18 év közötti életkorú, relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő, gyermek és serdülőkorú betegek esetében igazolták.

A D2311 (PARADIGMS) egy kettős-vak, dupla-placebós (double-dummy), aktív-kontrollos, rugalmas időtartamú, legfeljebb 24 hónapos vizsgálat volt, amelyben 215, 10 és < 18 év közötti életkorú beteg vett részt (107 fingolimodot kapott, 108 pedig hetente egyszer 30 µg interferon béta-1a-t kapott intramuscularis injekcióban).

A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: 16 év, a betegség medián időtartama 1,5 év, EDSS pontszám: 1,5. A betegek többségénél a Tanner-stádium 2 vagy annál magasabb volt (94,4%), a testsúly pedig >40 kg (95,3%). Összefoglalva, a betegek közül 180-an (84%) fejezték be a vizsgálat alapfázisát a vizsgálati készítmény alkalmazásával (n = 99 [92,5%] a fingolimod csoportban, 81 [75%] az interferon béta-1a csoportban). A végpontokra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja be.

4. táblázat D2311 jelzésű (PARADIGMS) vizsgálat: a legfontosabb eredmények

	Fingolimod 0,25 mg vagy 0,5 mg	Interferon béta-1a 30 µg
Klinikai végpontok	n = 107	n = 107#
Évenkénti relapszus ráta (elsődleges végpont)	0,122**	0,675
A 24. hónapban relapszus mentesen maradó betegek százalékaránya	85,7**	38,8
MR-végpontok
Az új vagy újonnan növekvő T2 léziók számának évenkénti rátája	n = 106	n = 101
Korrigált átlag	4,393**	9,269
A gadolíniumot halmozó T1 léziók száma vizsgálatonként a 24. hónapig	n = 105	n = 95
Korrigált átlag	0,436**	1,282
Az agyi atrophia évenkénti rátája a vizsgálat megkezdése és legfeljebb a 24. hónap között	n = 96	n = 89
Legkisebb négyzetes átlag	-0,48*	-0,80
# Egy, interferon béta-1a intramuscularis injekciós kezelésre randomizált beteg nem tudta lenyelni a kétszeresen álcázott gyógyszert, és kizárásra került a vizsgálatból. A beteget kizárták a teljes analízis és a biztonságossági halmazból. * p< 0,05, ** p< 0,001, az interferon béta-1a-hoz képest. A klinikai végpontok elemzését a teljes analízis halmazzal végezték.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

A farmakokinetikai adatok egészséges felnőtt önkéntesektől, vesetranszplantált felnőtt betegektől és sclerosis multiplexben szenvedő felnőtt betegektől származnak.

A hatásosságért felelős, farmakológiailag aktív metabolit a fingolimod-foszfát.

Felszívódás

A fingolimod felszívódása lassú (12-16 órás t_max) és extenzív (≥ 85%). A látszólagos abszolút orális biohasznosulás 93% (95%-os konfidencia intervallum: 79-111%). A dinamikus egyensúlyi állapotú vérkoncentráció napi egyszeri adagolást követően 1-2 hónapon belül alakul ki, és a dinamikus egyensúlyi állapotú szint megközelítőleg 10-szer magasabb, mint a kezdő dózis esetén mért.

A táplálkozás nem változtatja meg a fingolimod C_max-át vagy expozícióját (AUC). A fingolimod-foszfát C_max-a enyhén, 34%-kal csökkent, de az AUC változatlan volt. Ezért a fingolimod étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A fingolimod eloszlása a vörösvértestekben magas, a vérsejt-frakcióban ez 86%. A fingolimod-foszfát vérsejtekbe történő felvétele alacsonyabb ez < 17%. A fingolimod és a fingolimod-foszfát nagymértékben (>99%) kötődik a fehérjékhez.

A fingolimod nagymértékben megoszlik a test szöveteiben, megoszlási térfogata kb. 1200±260 liter. Egy vizsgálat, melynek során négy egészséges önkéntes egyszeri intravénás, jódizotóppal jelzett fingolimod analógot kapott, azt mutatta, hogy a fingolimod bejut az agyba. Egy vizsgálatban 13

sclerosis multiplexben szenvedő, 0,5 mg/nap fingolimodot kapó férfi betegnél a fingolimod (fingolimod-foszfát) átlagos mennyisége az ejakulátumban dinamikus egyensúlyi állapotban a szájon át beadott (0,5 mg) adagnál kb. 10 000-szer alacsonyabb volt.

Biotranszformáció

Emberben a fingolimod a fingolimod-foszfát farmakológiailag aktív (S)-enantiomerjévé reverzíbilis sztereoszelektív foszforiláció révén alakul át. A fingolimod elsősorban a CYP 4F2 és esetleg más izoenzimek által katalizált oxidatív biotranszformáció, és az azt követő, inaktív metabolittá történő, zsírsavhoz hasonló lebomlás útján eliminálódik. A fingolimod farmakológiailag inaktív, nem poláros ceramid-analógjainak képződését is megfigyelték. A fingolimod metabolizmusában résztvevő legfontosabb enzimet részben azonosították: a CYP4F2 vagy a CYP3A4 lehet.

A [¹⁴C] fingolimod egyszeri, per os adását követően a fingolimoddal összefüggésbe hozható fő komponensek a vérben: maga a fingolimod (23%), a fingolimod-foszfát (10%) és az inaktív metabolitok (M3 karboxilátsav metabolit (8%), M29 ceramid metabolit (9%) és M30 ceramid metabolit (7%)) - amint erre az adagolást követően legfeljebb 34 nappal később, az összes, izotóppal jelölt összetevő AUC-ben való részvétele alapján következtetni lehet.

Elimináció

A fingolimod vérből történő clearance-e 6,3±2,3 l/óra, és az átlagos látszólagos terminális eliminációs felezési ideje (t_1/2) 6-9 nap. A fingolimod és a fingolimod-foszfát vérszintje a terminális fázisban párhuzamosan csökken, ami mindkettő esetén hasonló felezési időhöz vezet.

Szájon át történő adását követően az adag kb. 81%-a lassan, inaktív metabolitok formájában választódik ki a vizeletbe. A fingolimod és a fingolimod-foszfát nem választódik ki változatlan formában a vizelettel, de ezek a székletben a fő komponensek, melyek mennyisége kevesebb mint az adag 2,5%-a. Harmincnégy nap után a visszanyerhető mennyiség az alkalmazott dózis 89%-a.

Linearitás

A fingolimod- és a fingolimod-foszfát-koncentráció napi egyszeri 0,5 mg és 1,25 mg-os dózisok többszöri adása után látszólag a dózissal arányos módon növekszik.

Jellemzői különleges betegcsoportokban

Nem, etnikai hovatartozás és vesekárosodás

A fingolimod és a fingolimod-foszfát farmakokinetikai tulajdonságai nem térnek el egymástól férfiaknál és nőknél, a különböző etnikai csoportokban, vagy enyhe - súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májkárosodás

Az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A, B és C stádium) nem észlelték a fingolimod C_max változását, de a fingolimod AUC-je sorrendben 12%-kal, 44%-kal és 103%-kal emelkedett. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a fingolimod-foszfát C_max-a 22%-kal csökkent, míg az AUC nem változott számottevően. A fingolimod-foszfát farmakokinetikáját az enyhe vagy közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták. A fingolimod látszólagos eliminációs felezési ideje az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél változatlan, de a közepesen súlyos vagy súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 50%-kal megnyúlt.

A fingolimod a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). A fingolimod adását az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell elkezdeni (lásd 4.2 pont).

Idősek

A 65 évnél idősebb betegekkel szerzett klinikai tapasztalat és farmakokinetikai információ korlátozott. A fingolimodot a 65 éves és idősebb betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél (10 éves vagy annál idősebb betegeknél) a fingolimod-foszfát koncentrációk nyilvánvalóan az adaggal arányosan növekednek a 0,25 mg-os és a 0,5 mg-os adag között.

A fingolimod-foszfát dinamikus egyensúlyi koncentrációja napi 0,25 mg vagy 0,5 mg fingolimod alkalmazása után körülbelül 25%-kal alacsonyabb gyermekgyógyászati (10 éves vagy annál idősebb) betegeknél, a naponta egyszer 0,5 mg fingolimoddal kezelt felnőtteknél mérhető koncentrációhoz képest.

A 10 éves kor alatti gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A fingolimod preklinikai biztonságossági profilját egereken, patkányokon, kutyákon és majmokon értékelték. Egy 2 éves vizsgálatban a 0,5 mg-os napi dózis melletti humán szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg 4-szeresének megfelelő 0,15 mg/ttkg-os és magasabb dózisok mellett a fő célszervek több fajnál is a nyirokrendszer (lymphopenia és lymphoid atrophia), a tüdők (szervtömeg-növekedés, sima izom hypertrophia a bronchio-alveolaris junctioban), valamint a szív (negatív chronotrop hatás, vérnyomás-emelkedés, perivascularis elváltozások és myocardium degeneratio); és csak patkányoknál az erek (angiopathia) voltak.

Egy patkányokkal végzett 2 éves bioassay vizsgálatban a fingolimod 2,5 mg/ttkg-os maximális tolerált dózisáig nem észleltek karcinogenitásra utaló bizonyítékot, ami a 0,5 mg-os dózis mellett észlelt humán szisztémás expozíciónál (AUC) mintegy 50-szer magasabb határértéket képvisel. Ugyanakkor egy egerekkel végzett, 2 évig tartó vizsgálatban 0,25 mg/ttkg-os és magasabb dózisok mellett a malignus lymphoma előfordulási gyakoriságának növekedését észlelték, ami a 0,5 mg-os napi dózis mellett észlelt humán szisztémás expozíciónál (AUC) mintegy 6-szor magasabb határértéket képvisel.

A fingolimod az állatkísérletekben nem volt sem mutagén, sem klasztogén.

Hím és nőstény patkányoknál a legmagasabb vizsgált adagokig (10 mg/ttkg) a fingolimodnak nem volt hatása a spermiumszámra/motilitásra és a termékenységre, ami a 0,5 mg-os napi dózis mellett észlelt humán szisztémás expozíciónál (AUC) mintegy 150-szer magasabb határértéket képvisel.

A fingolimod patkányoknál 0,1 mg/ttkg-os vagy magasabb dózisokban teratogén volt. A patkányok gyógyszer-expozíciója ennél a dózisnál hasonló volt a terápiás dózissal (0,5 mg) kezelt betegekéhez. A leggyakoribb foetalis visceralis malformatiók közé tartozott a nyitott truncus arteriosus Botalli és a ventricularis septum defectus. A teratogén potenciált nyulaknál nem tudták teljes mértékben megállapítani, azonban 1,5 mg/ttkg-os és magasabb dózisokban fokozott embrio-foetális toxicitást tapasztaltak, és 5 mg/ttkg-os adagoknál az életképes foetusok számának csökkenését és a foetalis növekedés retardációját észlelték. A nyulak gyógyszer-expozíciója ezeknél a dózisoknál hasonló volt a betegekéhez.

Patkányoknál anyai toxicitást nem okozó dózisok mellett a korai postpartum időszakban az F1 generációba tartozó utódok túlélése lecsökkent. Ugyanakkor az F1 generációba tartozó utódok testsúlyát, fejlődését, viselkedését és fertilitását nem befolyásolta a fingolimod.

A fingolimod a laktáció alatt 2 - 3-szor magasabb koncentrációban választódott ki a kezelt anyaállatok tejébe, mint ami a plazmájukban volt kimutatható. A fingolimod és annak metabolitjai vemhes nyulaknál átjutnak a placentáris barrieren.

Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok

A fiatal patkányokon végzett két toxicitási vizsgálat eredményei szerint a készítmény kismértékben hatással volt a neurológiai-viselkedési válaszreakcióra, késleltette a nemi érést, és csökkentette az ismételt KLH (lyukas csigából nyert hemocianin) stimulálással kiváltott immunválaszt, amit nem tekintettek nemkívánatos hatásnak. Összefoglalva, a fingolimod fiatal állatoknál jelentkező, kezeléssel összefüggő hatásai megfeleltek a hasonló szintű adagokkal kezelt felnőtt patkányoknál megfigyelt hatásoknak, az 1,5 mg/ttkg vagy annál nagyobb adagokkal kezelt fiatal állatokban megfigyelt csont ásványianyag-sűrűségi változások és a negatív neurológiai-viselkedési változások kivételével, és azzal az eltéréssel, hogy a fiatal patkányok tüdejében nem volt kimutatható simaizom atrophia.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Kapszula töltet

Kálium citrát, monohidrát

Szilicium dioxid, kolloid, vízmentes

Magnézium sztearát

Kapszula test

Zselatin

Titan dioxid (E171)

Kapszula tető

Zselatin

Titan dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év

4. Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

7 db, 28 db vagy 98 db kemény kapszulát tartalmazó OPA/AL/PVC-Al (Al-Al) buborékcsomagolás

7 db, 28 db, 98 db vagy 100 db kemény kapszulát tartalmazó OPA/AL/PVC-Al (Al-Al) adagonként perforált buborékcsomagolás

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Q PHARMA Kft.

2142 Nagytarcsa,

Naplás u. 24.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23733/01     7x        OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23733/02     7x1      adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23733/03     28x      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23733/04     28x1    adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23733/05     98x      OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23733/06     98x1    adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23733/07     100x1  adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA: 2020. augusztus 18.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2024. július 10.