FLORAZOLE 2,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Florazole 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg letrozolt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

58,4 mg laktózt tartalmaz (laktóz‑monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Florazole 2,5 mg: sárga színű, kerek, lencse alakú, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Hormonreceptor‑pozitív, invazív korai emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők adjuváns kezelése.

• Olyan hormondependens, invazív korai emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában levő nők kiterjesztett adjuváns kezelése, akik előzőleg 5 éven keresztül standard adjuváns tamoxifén‑kezelésben részesültek.

• Hormondependens előrehaladott emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában levő nők első vonalbeli kezelése.

• Előrehaladott emlőrák relapszusa után, vagy a betegség progressziója esetén, azoknál a természetes módon vagy mesterségesen előidézett posztmenopauzában lévő nőknél, akik előzőleg antiösztrogén-kezelésben részesültek.

• Olyan posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív, HER‑2-negatív emlőrákban szenvedő nők neoadjuváns kezelése, akiknél a kemoterápia nem megfelelő és azonnali sebészi beavatkozás nem javallt.

Hormonreceptor‑negatív emlőrákban szenvedő betegek esetén a készítmény hatásosságát nem igazolták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt és idős betegek

A letrozol javasolt adagja naponta egyszer 2,5 mg. Idős betegek esetén nincs szükség az adag módosítására.

Előrehaladott, illetve áttétes emlőrák esetében a letrozol‑kezelést a tumor nyilvánvaló progressziójáig kell folytatni.

Adjuváns és kiterjesztett adjuváns terápia esetén a Florazole‑kezelést 5 évig, vagy a daganat kiújulásáig javasolt folytatni, attól függően, hogy melyik következik be előbb.

Adjuváns terápiában megfontolható a szekvenciális kezelési rend is (letrozol 2 éven keresztül, majd tamoxifén 3 évig) (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Neoadjuváns kezelési sémában a Florazole‑terápiát 4‑8 hónapig kell folytatni az optimális tumorredukció érdekében. Amennyiben a terápiás válasz nem megfelelő, a Florazole‑kezelést le kell állítani és elő kell jegyezni a műtéti beavatkozást és/vagy a beteggel meg kell beszélni a további kezelési lehetőségeket.

Gyermekek és serdülők

A letrozol alkalmazása nem ajánlott gyermekeknél és serdülőknél. A letrozol biztonságosságát és hatásosságát 17 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre, így adagolási javaslatot nem lehet tenni.

Vesekárosodás

Nem szükséges a letrozol dózisának módosítása azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e ≥ 10 ml/perc. Nem áll rendelkezésre elegendő adat azokat a vesekárosodásban szenvedő betegeket illetően, akiknek kreatinin‑clearance értéke 10 ml/perc alatt van (lást 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Nem szükséges a letrozol dózisának módosítása az enyhe, közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B) szenvedő betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket illetően. A súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegek szoros felügyeletet igényelnek (lást 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Florazole‑t szájon át kell bevenni, étkezés közben vagy étkezések között.

A kihagyott adagot a beteg azonnal vegye be, amint eszébe jut. Ha azonban már majdnem itt az ideje a következő adag bevételének (2 vagy 3 órán belül), az elmulasztott adagot ki kell hagyni, és a betegnek vissza kell térnie szokásos tablettaszedési rendjéhez. Az adagot nem szabad megkétszerezni, mivel az ajánlott napi 2,5 mg‑ot meghaladó adagok esetében a dózisarányosnál nagyobb szisztémás expozíciót figyeltek meg (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Premenopauzális endokrin státusz

• Terhesség (lásd 4.6 pont)

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Menopauzális státusz

A nem egyértelmű posztmenopauzális státusszal rendelkező betegeknél a Florazole‑kezelés előtt meg kell mérni a luteinizáló hormon- (LH), a folliculusstimuláló hormon- (FSH) és/vagy az ösztradiolszinteket. A Florazole‑t kizárólag posztmenopauzális endokrin státuszú nők kaphatják.

Vesekárosodás

A letrozolt nem vizsgálták elegendő számú, 10 ml/perc alatti kreatinin‑clearance‑szel rendelkező betegnél. Ilyen betegek esetében a várható előny és a lehetséges kockázat arányát gondosan mérlegelni kell a Florazole alkalmazása előtt.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh C) betegeknél a szisztémás expozíció és terminális felezési idő megközelítőleg kétszeresére nőtt az egészséges önkéntesekéhez képest. Az ilyen betegeket ezért szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2 pont).

Csontra gyakorolt hatások

A letrozol egy erős ösztrogénszint‑csökkentő vegyület. Azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében osteoporosis és/vagy törések szerepelnek, vagy akik az osteoporosis fokozott kockázatának vannak kitéve, az adjuváns és a kiterjesztett adjuváns kezelés megkezdése előtt, az előírásoknak megfelelő csontdenzitometriás vizsgálattal meg kell határozni a csontsűrűséget (bone mineral density, BMD), és a továbbiakban ezeket a betegeket a letrozol‑kezelés alatt és után is monitorozni kell. Az osteoporosis kezelését vagy megelőzését célzó terápiát szükség szerint kell megkezdeni és szoros monitorozás alatt kell tartani. Adjuváns terápiás sémában a szekvenciális kezelési rend (letrozol 2 éven keresztül, majd tamoxifén 3 évig) is megfontolható, a beteg biztonsági profilja alapján (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont).

Tendinitis és ínszakadás

Ritkán előfordulhat tendinitis és ínszakadás. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések (pl. immobilizáció) bevezetése szükséges (lásd 4.8 pont).

Egyéb figyelmeztetések

A letrozol egyidejű alkalmazása kerülendő tamoxifénnel, egyéb antiösztrogénekkel vagy ösztrogéntartalmú terápiákkal, mivel ezek csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Laktóz-monohidrát

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A letrozol metabolizmusa részben a CYP2A6 és CYP3A4 enzimeken keresztül zajlik. A cimetidin, a CYP450 enzimek gyenge, nem specifikus inhibitora nem befolyásolta a letrozol plazmakoncentrációját. Az erős CYP450-gátlók hatása nem ismert.

A tamoxifén kivételével jelenleg nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a letrozol és ösztrogének, vagy egyéb daganatellenes szerek kombinált alkalmazásáról. A tamoxifén, más antiösztrogének, vagy ösztrogéntartalmú terápiák csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Továbbá, a tamoxifén és a letrozol egyidejű alkalmazása igazoltan, jelentős mértékben csökkenti a letrozol plazmakoncentrációját. A letrozol és tamoxifén, egyéb antiösztrogének, vagy ösztrogének egyidejű alkalmazása kerülendő.

In vitro a letrozol gátolja a citokróm P450 2A6 izoenzimet és mérsékelten gátolja a 2C19‑et, ennek klinikai jelentősége azonban nem ismert. Kellő körültekintés javasolt tehát, amikor a letrozolt olyan, szűk terápiás indexszel rendelkező gyógyszerekkel adják együtt, amelyeknek eliminációja főként ezektől az izoenzimektől függ (pl. fenitoin, klopidogrel).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Perimenopauzális státuszú vagy fogamzóképes nők

A Florazole kizárólag igazoltan posztmenopauza állapotában lévő nőknél alkalmazható (lásd 4.4 pont). Mivel jelentettek olyan eseteket, amikor a terápia előtt egyértelműen posztmenopauzális státuszba sorolt nőknél a letrozol‑kezelés alatt visszatért a petefészek-működés, a kezelőorvosnak szükség esetén meg kell beszélnie a megfelelő fogamzásgátlást.

Terhesség

Azon humán tapasztalatok alapján, melyekben születési rendellenességek elszigetelt esetei fordultak elő (labiális fúzió, nem egyértelműen meghatározható nemi szervek) tapasztaltak, a terhesség alatt alkalmazott letrozol congenitalis malformatiókat idézhet elő. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A Florazole alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a letrozol vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e az emberi anyatejbe. Nem zárható ki az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat.

A Florazole alkalmazása szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A letrozol farmakológiai hatása, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogéntermelést. Premenopauzában lévő nőknél az ösztogénszintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, ami növeli a gonadotropin- (LH-, FSH-) szinteket. Az emelkedett FSH‑szint viszont stimulálja a tüszőérést és ovulációt idézhet elő.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Florazole kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a letrozol alkalmazása során fáradékonyságot és szédülést figyeltek meg, esetenként pedig aluszékonyságról is beszámoltak, ezért gépjárművezetés vagy gépek kezelése során fokozott óvatosság ajánlott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A letrozollal kapcsolatos mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból származó adatokon alapszik.

A letrozollal kezelt metasztázisos betegek mintegy egyharmada, míg az adjuváns, illetve kiterjesztett adjuváns terápiás sémát alkalmazó betegek körülbelül 80%-a tapasztalt mellékhatásokat. A mellékhatások többsége a kezelés első heteiben fordult elő.

A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hőhullámok, hypercholesterinaemia, arthralgia, kimerültség, fokozott verítékezés és a hányinger voltak.

További fontos mellékhatások, amelyeket a letrozol előidézhet: csontrendszeri események, pl. osteoporosis és/vagy csonttörések és cardiovascularis történések (beleértve ebbe a cerebrovascularis, valamint thromboemboliás történéseket is). Ezen mellékhatások gyakorisága az 1. táblázatban található.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A letrozollal kapcsolatos mellékhatások gyakorisága főként a klinikai vizsgálatokból származó adatokon alapszik.

Az alábbiakban, az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követően, a letrozollal szerzett tapasztalatok alapján jelentették:

1. táblázat

A mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra - először a leggyakrabban előforduló mellékhatások szerepelnek - a következő konvenció szerint: nagyon gyakori: ≥ 1/10, gyakori: ≥ 1/100 ‑ <1/10, nem gyakori: ≥ 1/1000 ‑ < 1/100, ritka: ≥ 1/10 000 ‑ < 1000, nagyon ritka: < 1/10 000, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori:	Húgyúti fertőzés
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori:	Tumoros fájdalom1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert gyakoriságú:	Anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Gyakori:	Hypercholesterinaemia étvágyfokozódás, étvágycsökkenés
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	Depresszió
Nem gyakori:	Szorongás (beleértve az idegességet is), ingerlékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	Fejfájás, szédülés
Nem gyakori:	Aluszékonyság, álmatlanság, memóriazavarok, dysaesthesia (többek között paraesthesia, hypaesthesia), ízérzési zavarok, cerebrovascularis történés, kéztő-alagút szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:	Szürkehályog, szemirritáció, homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: Nem gyakori:	Palpitáció1 Tachycardia, ischaemiás cardialis történések (beleértve az újonnan jelentkező, vagy súlyosbodó anginát, műtéti beavatkozást igénylő anginát, myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát is)
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori: Gyakori: Nem gyakori:	Hőhullámok Hypertonia Thrombophlebitis (beleértve a felületes és mélyvénás thrombophlebitist is)
Ritka:	Tüdőembólia, artériás thrombosis, cerebrovascularis infarctus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Dyspnoea, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	Hányinger, dyspepsia1, obstipatio, hasi fájdalom diarrhoea, hányás
Nem gyakori:	Szájszárazság, stomatitis1
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori: Nem ismert gyakoriságú:	A májenzimek szintjének emelkedése, hyperbilirubinaemia, sárgaság Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Fokozott verítékezés
Gyakori:	Alopecia, bőrkiütések (erythemás, maculopapulosus, psoriasiform és vesicularis formák is), száraz bőr
Nem gyakori:	Pruritus, urticaria
Nem ismert gyakoriságú:	Angiooedema, toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Arthralgia
Gyakori: Nem gyakori: Ritka:	Myalgia, csontfájdalom1, osteoporosis, csonttörések, arthritis Tendinitis Ínszakadás
Nem ismert gyakoriság:	Pattanó ujj
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Gyakori vizelési inger
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori: Nem gyakori:	Hüvelyi vérzés, Hüvelyi váladékozás, vulvovaginális szárazság, emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Fáradékonyság (beleértve az astheniát és az általános rossz közérzetet is)
Gyakori:	Perifériás ödéma, mellkasi fájdalom
Nem gyakori:	Generalizált ödéma, nyálkahártya‑szárazság, szomjúságérzet, láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori:	Testtömeg‑növekedés
Nem gyakori:	Testtömegcsökkenés

¹ Kizárólag metasztatikus betegség kezelése során jelentett mellékhatás.

Egyes mellékhatásokat jelentősen eltérő gyakorisággal jelentettek az adjuváns kezelések során. Az alábbi táblázatok a letrozol- versus tamoxifén-monoterápia és a letrozol‑tamoxifén szekvenciális kezelést alkalmazó terápia során tapasztalt szignifikáns eltérésekről adnak információkat:

2. táblázat: Adjuváns letrozol-monoterápia versus tamoxifén-monoterápia – szignifikáns mértékben eltérő gyakoriságú mellékhatások

	Letrozol, előfordulási arány		Tamoxifén, előfordulási arány
	n= 2448		n= 2447
	Kezelés alatt (középérték 5 év)	A randomizáció után bármikor (középérték 8 év)	Kezelés alatt (középérték 5 év)	A randomizáció után bármikor (középérték 8 év)
Csonttörés	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Osteoporosis	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Thromboemboliás történés events	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Myocardialis infarctus	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma cancer	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%

Megjegyzés: A „Kezelés alatt” időtartamba beletartozik az utolsó adagot követő 30 nap is. „A randomizáció után bármikor” időtartamba beletartozik a vizsgálati kezelés befejezése vagy leállítása utáni követési periódus. A különbségek a kockázati arányokból és a 95%‑os konfidencia intervallumokból adódtak.

3. táblázat: Szekvenciális kezelés versus letrozol-monoterápia – szignifikáns mértékben eltérő gyakoriságú mellékhatások

	Letrozol-monoterápia	Letrozol → tamoxifén	Tamoxifén → letrozol
	n= 1535	n= 1527	n= 1541
	5 év	2 év>3 év	2 év>3 év
Csonttörések	10,0%	7,7%*	9,6%
Az endometrium proliferativ betegségei	0,7%	3,4%**	1,7%**
Hypercholesterinaemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Hőhullámok	37,6%	41,7%**	43,9%**
Hüvelyi vérzés	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Szignifikánsan kevesebb, mint letrozol-monoterápiában ** Szignifikánsan több mint letrozol-monoterápiában. Megjegyzés: A jelentési periódusba a kezelés időtartama és a terápia leállítását követő 30 nap tartozik. bele.

A kijelölt mellékhatások ismertetése

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Adjuváns kezelési sémában, a 2. táblázatban szereplő adatokon kívül, a következő mellékhatásokat jelentették sorrendben a letrozolra és tamoxifénre vonatkozóan (60 hónap + 30 nap medián kezelési időtartam mellett): sebészeti beavatkozást igénylő angina (1% vs. 1%); szívelégtelenség (1,1% vs. 0,6%); hypertonia (5,6% vs. 5,7%); cerebrovascularis történés/tranziens ischaemiás történés (2,1% vs. 1,9%).

Kiterjesztett adjuváns kezelési sémában, sorrendben a letrozolra (kezelés medián időtartama 5 év), illetve a placebóra (kezelés medián időtartama 3 év) vonatkozóan jelentett mellékhatások: sebészeti beavatkozást igénylő angina (0,8% vs. 0,6%); újonnan jelentkező angina vagy az angina súlyosbodása (1,4% vs, 1,0%); myocardialis infarctus (1,0% vs. 0,7%); thromboemboliás történés* (0,9% vs. 0,3%); stroke/tranziens ischaemiás történés* (1,5% vs. 0,8%).

A *‑gal jelölt események statisztikailag szignifikánsan eltérőek voltak a két kezelési karon.

A csontrendszer betegségei és tünetei

Az adjuváns kezelési sémával kapcsolatos, csontrendszerre vonatkozó biztonságossági adatokat lásd a 2. táblázatban.

A kiterjesztett adjuváns kezelési sémában a letrozollal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb számban szenvedtek csonttörést vagy alakult ki náluk osteoporosis (csonttörés, 10,4% és osteoporosis, 12,2%), mint a placebo-kar betegeinél (sorrendben 5,8% és 6,4%). A kezelés medián időtartama 5 év volt a letrozol, és 3 év a placebo esetében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egyedi esetekben beszámoltak letrozol-túladagolásról.

A túladagolásnak nincs specifikus kezelése, tüneti és szupportív terápia javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia. Hormonantagonista és rokon gyógyszerek: aromatáz‑gátló, ATC kód: L02B G04

Farmakodinámiás hatások

Az ösztrogén okozta növekedési inger kiküszöbölése a tumor reagálásának előfeltétele azokban az esetekben, amikor a tumorszövet növekedése az ösztrogén jelenlététől függ, és endokrin-kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzában lévő nőkben az ösztrogének főleg az aromatáz enzim hatására képződnek, amely a mellékvese androgéneket - elsősorban az androszténdiont és a tesztoszteront - ösztronná és ösztradiollá alakítja. Az ösztrogén‑bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és a daganatos szövetben az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhető el.

A letrozol egy nem-szteroid aromatáz-inhibitor. Az aromatáz enzim gátlását a citokróm P450 hem részéhez történő kompetitív kötődéssel gátolja, ezzel csökkentve az ösztrogén bioszintézisét valamennyi szövetben, ahol megtalálható.

Egészséges, posztmenopauzában lévő nőknél a letrozol egyszeri 0,1 mg; 0,5 mg és 2,5 mg adagja az ösztron, ill. ösztradiol szérumszintjét sorrendben 75%‑kal, 78%‑kal, ill. 78%‑kal csökkenti a kiindulási értékhez képest. A maximális szuppresszió 48‑78 óra múlva érhető el.

Előrehaladott emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nőbetegeknél a napi 0,1‑5 mg adag az ösztradiol, ösztron és ösztron-szulfát plazmakoncentrációját valamennyi kezelt beteg esetében 75‑95%‑kal csökkentette a kiindulási értékhez képest. A 0,5 mg és annál nagyobb adagok esetén sok esetben az ösztron és ösztron-szulfát értékei a mérhetőség határa alatt maradtak, jelezve, hogy a nagyobb adagok erősebb ösztrogén-szuppressziót okoztak. Az ösztrogén szupressziója a kezelés során valamennyi beteg esetében végig fennmaradt.

A letrozol igen specifikusan gátolja az aromatáz-aktivitást. A mellékvese szteroid szintézisének károsodását nem figyelték meg. A plazma kortizol, aldoszteron, 11‑dezoxikortizol, 17‑hidroxi‑progeszteron és ACTH szintje, valamint a reninaktivitás nem változott klinikailag jelentős mértékben a napi 0,1 mg‑5 mg letrozollal kezelt posztmenopauzális betegekben. A 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg; illetve 5 mg napi dózisú 6 és 12 hetes kezelés után elvégzett ACTH stimulációs teszt nem utalt a kortizol‑, illetve aldoszterontermelés csökkenésére. Glükokortikoid- vagy mineralokortikoid-pótlásra tehát nincs szükség.

Egészséges posztmenopauzában lévő nőknél egyszeri 0,1 mg, 0,5 mg, ill. 2,5 mg letrozol nem változtatta meg az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációját; de nem volt változás a napi 0,1‑5 mg adagok mellett a posztmenopauzális betegekben sem, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén‑bioszintézis gátlása nem vezet az androgén prekurzorok felszaporodásához. A letrozollal kezelt betegekben nem változik meg sem az LH és FSH plazmaszintje, sem a TSH-, T4- és T3‑felvétellel mért pajzsmirigyfunkció.

Adjuváns kezelés

BIG 1‑98 vizsgálat

A BIG 1‑98 egy multicentrikus, kettős‑vak klinikai vizsgálat volt, amelyben több mint 8000, posztmenopauzában lévő, tumorrezekción átesett, receptor‑pozitív, korai emlőrákos nőbeteget randomizáltak az alábbi kezelési sémák valamelyikébe:

A: tamoxifén 5 éven keresztül; B: letrozol 5 éven keresztül; C: tamoxifén 2 évig, majd ezt követően letrozol 3 éven keresztül; D: letrozol 2 évig, majd ezt követően tamoxifén 3 éven keresztül.

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS) volt, a másodlagos hatásossági végpontok pedig a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM), a távoli betegségmentes túlélés (DDFS), a teljes túlélés (OS), a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), az invazív ellenoldali emlőrák kialakulása, és az emlőkarcinóma recidívájának ideje voltak.

Hatásossági eredmények 26‑60 hónap medián utánkövetési időtartam alatt

A 4. táblázat adatai az elsődleges fő analízis (Primary Core Analysis [PCA]) eredményeit tükrözik, a monoterápiás karok (A és B), valamint a két átállított kar (C és D) adatai alapján, egyrészt a 24 hónapos medián kezelési és 26 hónapos medián utánkövetési, valamint a 32 hónapos medián kezelési és 60 hónapos medián utánkövetési időszakra vonatkozóan.

Az 5 éves a betegségmentes túlélés aránya 84% volt a letrozol és 81,4% a tamoxifén esetében.

4. táblázat: Elsődleges fő analízis: Betegségmentes és teljes túlélés 26 hónapos, illetve 60 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT - intention to treat = beválasztás szerinti populáció)

	Elsődleges fő analízis
Medián utánkövetés 26 hónap			Medián utánkövetés 60 hónap
	Letrozol n= 4003	Tamoxifén n= 4007	HR1 (95% CI) P	Letrozol n= 4003	Tamoxifén n= 4007	HR1 (95% CI) P
Betegségmentes túlélés (elsődleges) - események (protokoll szerinti definíció2)	351	428	0,81 (0,70-0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77-0,96) 0,008
Teljes túlélés (másodlagos) A halálesetek száma	166	192	0,86 (0,70-1,06)	330	374	0,87 (0,75-1,01)

HR = kockázati arány (relatív hazárd); CI = konfidencia intervallum

¹ Log-rank‑próba, randomizáció opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva.

² Betegségmentes túléléshez (DFS) kapcsolódó események: locoregionalis recidiva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, bármely okból bekövetkező halálozás korábbi tumoros esemény nélkül.

A 96 hónapos medián utánkövetés eredményei (kizárólag monoterápiás kar)

A monoterápiás kar analízis (Monotherapy Arms Analysis - MAA) eredményei, amely a letrozol‑monoterápia hosszú távú hatásosságát hasonlította össze a tamoxifén‑monoterápiával (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5 év) az 5. táblázatban találhatók.

5. táblázat: Monoterápiás kar analízis: Betegségmentes és össztúlélés 96 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett (ITT - intention to treat = beválasztás szerinti populáció)

	Letrozol n= 2463	Tamoxifén n= 2459	Kockázati arány 1 (95%-os CI)	P-érték
Betegségmentes túlélés események (elsődleges) 2	626	698	0,87 (0,78-0,97)	0,01
Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos)	301	342	0,86 (0,74-1,01)	0,06
Teljes túlélés (másodlagos) - halálozás	393	436	0,89 (0,77-1,02)	0,08
A DFS cenzúrázott analízise 3	626	649	0,83 (0,74-0,92)
Az OS cenzúrázott analízise 3	393	419	0,81 (0,70; 0,93)
1 Log-rank-próba, randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálva. 2 Betegségmentes túléléshez (DFS) kapcsolódó események: locoregionalis recidiva, távoli metasztázis, invazív ellenoldali emlőrák, második (nem emlő) primer malignitás, bármely okból bekövetkező halálozás korábbi tumoros esemény nélkül. 3 Megfigyelések a tamoxifén-karon, a szelektíven letrozolra történő átállítás napján cenzúrázva

Szekvenciális kezelések analízise (STA)

A szekvenciális kezelések analízise (STA) a BIG 1‑98 vizsgálat második legfontosabb kérdésére irányult, nevezetesen, hogy a szekvenciálisan alkalmazott tamoxifén és letrozol hatásosabb‑e, mint a monoterápia. A monoterápiáról való átállás eredményeként nem jelentkezett szignifikáns különbség a betegségmentes túlélésben (DFS), a teljes túlélésben (OS), valamint a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), illetve a távoli betegségmentes túlélés (DDFS) terén (6. táblázat).

6. táblázat: Szekvenciális kezelések analízise - a betegségmentes túlélés a letrozol, mint első endokrin szer mellett (STA átállított populáció)

	n	Események száma 1	Kockázati arány 2	(97,5%-os konfidencia intervallum)	Cox-modell P-érték
[Letrozol→]Tamoxifén	1460	254	1,03	(0,84-1,26)	0,72
Letrozol	1464	249

¹ Protokoll szerinti definíció, beleértve a második, nem-emlő eredetű primer malignitásokat az átállítás után / azon túl 2 évvel.

² A kemoterápia alkalmazásával korrigálva.

A szekvenciális kezelés bármilyen analízisében és a randomizált pár‑összehasonlításokban nem volt szignifikáns különbség a betegségmentes túlélés (DFS), teljes túlélés (OS), valamint a szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS), illetve a távoli betegségmentes túlélés (DDFS) tekintetében.

7. táblázat Szekvenciális kezelések analízisei -a betegségmentes túlélés randomizációtól számítva (STA-R) (a beválasztás szerinti [ITT STA-R] populációban)

	Letrozol→tamoxifén	Letrozol
A betegek száma	1540	1546
Azon betegek száma, akiknél betegségmentes túlélés események fordultak elő (protokoll szerinti definíció)	330	319
Kockázati arány 1 (99%‑os CI)	1,04 (0,85-1,27)
	Letrozol→tamoxifén	Tamoxifén 2
A betegek száma	1540	1548
Azon betegek száma, akiknél betegségmentes túlélés események fordultak elő (protokoll szerinti definíció)	330	353
Kockázati arány 1 (99%‑os CI)	0,92 (0,75-1,12)
1 A kemoterápia alkalmazásával korrigálva (igen/nem) 2 A tamoxifén‑kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 626 (40%) beteget szelektíven állítottak át letrozolra.

D2407 vizsgálat

A D2407 vizsgálat egy fázis II., nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, engedélyezés utáni, biztonságossági vizsgálat, amit arra terveztek, hogy összehasonlítsa a letrozol és tamoxifén adjuváns kezelések csontok ásványianyag-sűrűségére (BMD), a csontmarkerekre és az éhomi szérum lipidprofilokra gyakorolt hatásait. Összesen 262 beteget randomizáltak 5 évig tartó letrozol‑kezelésre, vagy 2 év tamoxifén, plusz 3 év letrozol-kezelésre.

A 24. hónapban statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott az elsődleges végpontban: a lumbalis gerinc csontsűrűsége (BMD) 4,1%‑os medián csökkenést mutatott a letrozol-karon, szemben a tamoxifén-karon tapasztalt, 0,3%‑os medián növekedéssel.

Egyetlen olyan betegnél sem jelentkezett osteoporosis a 2 éves kezelés alatt, akinél a vizsgálat megkezdésekor normális volt a csontsűrűség, és csak 1, a kezelés megkezdésekor osteopeniás betegnél (T‑pontszám: -1,9) alakul ki osteoporosis a kezelési időszak alatt (központi felülvizsgálattal történt minősítés).

A teljes csípő-csontsűrűség vizsgálat során az eredmények a lumbalis gerincnél tapasztaltakhoz hasonlóak, de kevésbé kifejezettek voltak.

A kezelések között a csonttörések tekintetében – 15% a letrozol- és 17% a tamoxifén-karon – nem volt szignifikáns különbség.

A tamoxifén-karon 6 hónap után a medián összkoleszterinszint 16%‑kal csökkent a kiindulási szinthez képest, és ez a csökkenés a későbbi, legfeljebb 24, havi kontrollvizsgálatokig fennmaradt. A letrozol‑karon az összkoleszterinszint viszonylag stabil maradt, de a különbség minden időpontban statisztikailag szignifikánsnak bizonyult a tamoxifén javára.

Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)

Egy multicentrikus, kettős‑vak, randomizált, placebo‑kontrollos vizsgálatban (MA‑17), több mint 5100 receptor‑pozitív vagy ismeretlen receptor-státuszú, elsődleges emlődaganatos, posztmenopauzális, tamoxifénnel végzett adjuváns kezelés (4,5‑6 évig) befejezése után lévő nőt randomizáltak 5 évig tartó letrozol‑, vagy placebo‑kezelésre.

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés volt, amit a locoregionalis recidiva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlőrák legkorábban jelentkező eseményéig eltelt idővel definiáltak.

Az első tervezett időközi analízis, amit kb. 28 hónapos medián utánkövetést követően végeztek (a betegek 25%‑át követték legalább 38 hónapig), azt mutatta, hogy a letrozol a placebóhoz képest 42%‑kal, szignifikánsan csökkentette az emlőrák-recidíva kockázatát (kockázati arány 0,58; 95%‑os CI: 0,45-0,76; p = 0,00003). Nem volt különbség a teljes túlélés terén: (letrozol 51 haláleset; placebo 62; HR: 0,82; 95% CI: 0,56-1,19).

Ennek megfelelően az első interim analízis után a vizsgálat nyílt elrendezésben folytatódott, tehát a placebo‑kar betegei átállhattak a legfeljebb 5 évig alkalmazott letrozolra. A beválasztható (a nyílt elrendezés bevezetésekor betegségmentes) betegek több mint 60%‑a választotta a letrozolra való áttérést. A végső analízisbe 1551, olyan nőt vontak be, akik placebóról letrozolra álltak át a medián 31 hónapig tartó (tartomány 12–106 hónap) tamoxifén adjuváns kezelés befejezése után. A letrozol‑kezelés medián időtartama az átállítást követően 40 hónap volt.

A 62 hónapos medián utánkövetés mellett végzett végső analízis megerősítette az emlőrák-recidíva kockázatának letrozol melletti jelentős csökkenését.

8. táblázat: Betegségmentes túlélés (DFS) és össztúlélés (módosított beválasztás szerinti (ITT) populáció)

	Medián utánkövetési idő 28 hónap			Medián utánkövetési idő 62 hónap
	Letrozol N= 2582	Placebo N= 2586	HR (95%-os CI)2 P-érték	Letrozol N= 2582	Placebo N= 2586	HR (95%‑os CI)2 P-érték
Betegségmentes túlélés3
Események	92 (3,6%)	155 (6,0%)	0,58 (0,45-0,76) 0,00003	209 (8,1%)	286 (11,1%)	0,75 (0,63-0,89)
4 éves DFS ráta	94,4%	89,8%		94,4%	91,4%
Betegségmentes túlélés, beleértve az összmortalitást
Események	122 (4,7%)	193 (7,5%)	0,62 (0,49-0,78)	344 (13,3%)	402 (15,5%)	0,89 (0,77-1,03)
5 éves DFS ráta	90,5%	80,8%		88,8%	86,7%
Távoli metasztázis
Események	57 (2,2%)	93 (3,6%)	0,61 (0,44-0,84)	142 (5,5%)	169 (6,5%)	0,88 (0,70-1,10)
Teljes túlélés
Halálesetek	51 (2,0%)	62 (2,4%)	0,82 (0,56-1,19)	236 (9,1%)	232 (9,0%)	1,13 (0,95-1,36)
Halálesetek 4	- -	- -	- -	2365 (9,1%)	1706 (6,6%)	0,78 (0,64-0,96)
HR = kockázati arány; CI = konfidencia intervallum

¹ Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizált placebo-kar 1551 betegét (az átállításra alkalmasak 60%-át — azaz azokat, akik betegségmentesek voltak) állították át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott analízisek figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést.

² Receptor-státusz, nyirokcsomó-státusz és a korábbi kemoterápia szerint stratifikálva.

³ A betegségmentes túlélési események protokoll szerinti meghatározása: locoregionalis recidiva, távoli metasztázis vagy ellenoldali emlőrák.

⁴ Feltáró analízis, az utánkövetési idő az átállítás (ha az megtörtént) napján cenzúrázva a placebo‑karon.

⁵ Medián utánkövetési idő 62 hónap.

⁶ Medián utánkövetési idő az átállításig (ha az megtörtént) 37 hónap.

Az MA‑17 csont-alvizsgálatban, amelyben egyidejűleg kalciumot és D‑vitamint is adtak a betegeknek, a placebóhoz viszonyítva a csont ásványianyag‑sűrűségének (BMD) nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták a letrozollal kezelt betegeknél. Az egyetlen, statisztikailag szignifikáns különbség a kezelés 2. évében következett be a teljes csípő BMD‑ben (a letrozol esetében a medián csökkenés 3,8% volt, szemben a placebónál mért 2,0%‑kal).

Az MA‑17 lipid-alvizsgálatban az összkoleszterin vagy bármely lipidfrakció tekintetében nem volt szignifikáns különbség a letrozol vagy a placebo között.

A frissített életminőség alvizsgálatban a kezelések között nem volt szignifikáns különbség a fizikai komponensek összpontszámában, illetve a mentális komponensek összpontszámában, valamint bármilyen, az SF‑36 skálán található pontszám tekintetében. A MENQOL skála szerint, a placebo‑karhoz képest a letrozol-karon szignifikánsan több nőt zavartak (leginkább a kezelés első évében) az ösztrogénmegvonás tünetei, nevezetesen a hőhullámok és a hüvelyi szárazság. A betegek többségének mindkét karon kellemetlenséget okozó tünet az izomfájdalom volt, ami statisztikailag szignifikánsan kisebb mértékben fordult elő a placebo-csoportban.

Neoadjuváns kezelés

Egy kettős‑vak vizsgálatot (P024) végeztek 337, posztmenopauzális emlőkarcinómában szenvedő beteggel, akiket random módon osztottak be vagy 4 hónapig tartó 2,5 mg letrozol-, vagy 4 hónapig tartó tamoxifén-kezelésre. Kiinduláskor a betegek tumorstádiuma T2-T4c, N0-2, M0, ER- és/vagy PgR-pozitív volt, továbbá egyikük sem felelt meg az emlőmegtartást célzó sebészeti beavatkozás kritériumainak. A klinikai becslés alapján a letrozol-karon az objektív válaszadók aránya 55% volt, szemben a tamoxifén-kar 36%‑ával (P< 0,001). Ezt az eredményt konzisztensen megerősítette az ultrahang-vizsgálat (letrozol 35% vs. tamoxifén 25%, P= 0,04), valamint a mammográfia (letrozol 34% vs. tamoxifén 16%, P < 0,001). Összességében a letrozol-csoport betegeinek 45%‑a, míg a tamoxifén-csoport 35%‑a (P=0,02) részesült emlőmegtartó terápiában. A 4 hónapos preoperatív terápiás időszak alatt a letrozollal kezelt betegek 12%‑ánál, míg a tamoxifénnel kezelt betegek 17%‑ánál következett be a betegség klinikailag igazolt progressziója.

Első vonalbeli kezelés

Egy kontrollos, kettős‑vak vizsgálatban 2,5 mg letrozolt hasonlítottak össze 20 mg tamoxifénnel az előrehaladott emlőkarcinómás posztmenopauzális nők első vonalbeli kezeléseként. A 907 nőnél a letrozol a tamoxifénhez képest hatásosabbnak bizonyult a progresszióig eltelt időtartam (elsődleges végpont), az általános objektív tumorválasz, a kezelés melletti kiújulásig eltelt idő és a klinikai javulás terén.

Az eredményeket a 9. táblázat mutatja be.

9. táblázat: 32 hónapos medián időtartamú követés eredményei

Változó	Statisztikai paraméterek	Letrozol n= 453	Tamoxifén n= 454
Progresszióig eltelt idő	Medián (95% CI a mediánra) Kockázati arány (HR) (95% CI a relatív hazárdra) p-érték	9,4 hónap (8,9-11,6 hónap)	6,0 hónap (5,4-6,3 hónap) 0,72 (0,62-0,83) < 0,0001
Objektív válaszarány	CR+PR (95% CI az arányra) Esélyhányados (95% CI az esélyhányadosra) p-érték	145 (32%) (28; 36%)	95 (21%) (17-25%) 1,78 (1,32-2.40) 0,0002

A progresszióig eltelt idő, illetve az objektív tumorválasz aránya szignifikánsan hosszabb, illetve nagyobb volt letrozol esetében, függetlenül attól, hogy a beteg részesült‑e kiegészítő antiösztrogén‑kezelésben vagy sem. A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt letrozolnál, a betegség domináns lokalizációjától függetlenül. A progresszióig eltelt idő medián értéke 12,1 hónap volt a letrozol és 6,4 hónap tamoxifén esetében a kizárólag lágy szöveteket érintő daganatos betegeknél és 8,3 hónap a letrozolra, illetve 4,6 hónap a tamoxifénre vonatkozóan a zsigeri metasztázisos betegeknél.

A vizsgálat elrendezése progresszió esetén lehetővé tette a betegek áttérését a másik kezelésre vagy kilépésüket a vizsgálatból. A betegek mintegy 50%‑a tért át az ellentétes kezelési csoportba, és az áttérés a 36. hónapra gyakorlatilag befejeződött. Az áttérésig eltelt idő középértéke 17 hónap (letrozolról tamoxifénre), illetve 13 hónap (tamoxifénről letrozolra) volt.

Az előrehaladott emlődaganatos betegek első vonalbeli kezelésében a túlélés középértéke letrozol mellett 34 hónap, míg tamoxifén mellett 30 hónap volt (log-rank teszt; p= 0,53; nem szignifikáns). A letrozol teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatásának hiánya a vizsgálat keresztezett elrendezésével magyarázható.

Második vonalbeli kezelés

Két jól kontrollált klinikai vizsgálatot végeztek, amelyben a letrozol két dózisát (0,5 és 2,5 mg) hasonlították össze megesztrol‑acetáttal, illetve aminoglutetimiddel olyan, előzőleg antiösztrogénekkel kezelt posztmenopauzális nőknél, akik előrehaladott emlőkarcinómában szenvedtek.

A progresszióig eltelt idő tekintetében a különbség nem volt szignifikáns a 2,5 mg letrozol és a megesztrol‑acetát között (p= 0,07). A 2,5mg letrozol statisztikailag szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult, mint a megesztrol‑acetát az általános objektív tumorválasz (24% vs. 16%, p= 0,04), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p= 0,04) tekintetében. A teljes túlélésben a két kar között nem volt szignifikáns különbség (p= 0,2).

A másik vizsgálatban a tumorválasz tekintetében a letrozol 2,5 mg és az aminoglutetimid között nem volt szignifikáns különbség (p= 0,06). A 2,5 mg‑os letrozol szignifikánsan hatásosabb volt, mint az aminoglutetimid a progresszióig eltelt idő (p= 0,008), a kezelés melletti recidíváig eltelt idő (p= 0,003) és a túlélés (p= 0,002) tekintetében.

Férfiaknál kialakuló emlőrák

A letrozol alkalmazását férfiaknál kialakuló emlőrák esetében nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Abszorpció

A letrozol gyorsan és teljes mértékben felszívódik a gyomor-bélrendszerből (átlagos abszolút biohasznosulása: 99,9%). A táplálék kismértékben csökkenti a felszívódás sebességét (medián t_max: 1 óra éhgyomorra vs. 2 óra telt gyomor mellett; átlag C_max: 129±20,3 nmol/l éhgyomorra vs. 98,7±18,6 nmol/l telt gyomor mellett), de az abszorpció mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt csekély hatásnak nincs klinikai jelentősége, ezért a letrozol étkezéstől függetlenül bevehető.

Eloszlás

A letrozol kb. 60%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz (55%). A letrozol koncentrációja a vörösvértestekben a plazmakoncentráció 80%-a. 2,5 mg ^l4C-vel jelzett letrozol bevétele után a plazma radioaktivitásának 82%-a a változatlan vegyületé volt. A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol gyorsan és nagymértékben megoszlik a szövetekben. Dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban a látszólagos megoszlási térfogata kb. 1,87±0,47 l/kg.

Biotranszformáció

A letrozol eliminációjának fő mechanizmusa a farmakológiailag inaktív karbinol-metabolittá alakulás (Cl_m=2,1 l/óra), amely a máj vérátáramlásához (kb. 90 l/óra) képest viszonylag lassú. A citokróm P450 3A4 és 2A6 izoenzimjei képesek átalakítani a letrozolt ezen metabolittá. Egyéb jelentéktelen, nem azonosított metabolitokká alakulás és direkt renalis, ill. széklettel történő kiválasztás a letrozol eliminációjában csak csekély szerepet játszik. Egészséges posztmenopauzális önkéntesekben 2,5 mg ^l4C izotóppal jelzett letrozol adása után a radioaktivitás 88,2±7,6%-a a vizeletben, 3,8±0,9%-a a székletben ürült két héten belül. A vizelet radioaktivitás legalább 75%-a, ami 216 óra alatt ürült (a beadott dózis 84,7±7,8%-a) a karbinol-metabolit glükuronidjának, kb. 9%-a két nem azonosított metabolitnak, míg 6%‑a a változatlan letrozolnak volt tulajdonítható.

Elimináció

A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában kb. 2 nap. Napi 2,5 mg adása után a steady state állapot 2‑6 hét alatt áll be. Steady state állapotban a plazmakoncentráció kb. 7‑szer magasabb, mint egyetlen 2,5 mg-os adag bevétele után, míg 1,5-2-szer magasabbak az egyszeri dózis után mért koncentrációk alapján feltételezett steady state értékeknél. Ez arra utal, hogy a napi 2,5 mg adagolása mellett a letrozol farmakokinetikája csekély mértékben eltér a lineáristól. Mivel a steady state értékek idővel állandósulnak, ebből arra következtethetünk, hogy a letrozol akkumulációja nem folyamatos.

Linearitás/nem-linearitás

A letrozol farmakokinetikája dózisarányosnak bizonyult a legfeljebb 10 mg egyszeri per os dózisokig (dózistartomány: 0,01‑30 mg), illetve a legfeljebb napi 1,0 mg dózisokig (dózistartomány: 0,1‑5 mg). Egyetlen, 30 mg‑os per os dózist követően az AUC-érték növekedése a dózisarányosnál kissé nagyobb mértékű volt. A dózisarányosnál nagyobb érték valószínűleg a metabolikus eliminációs folyamat telítődésének a következménye. A dinamikus egyensúlyi állapot 1‑2 hónap alatt áll be minden vizsgált adagolási rend esetén (napi 0,1‑5,0 mg) esetében.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az életkor a letrozol farmakokinetikáját nem befolyásolja.

Vesekárosodás

Egy 19, különböző vesefunkciójú (24 órás kreatinin-clearance: 9-116 ml/perc) önkéntessel végzett vizsgálatban egyszeri 2,5 mg letrozol bevétele után a gyógyszer farmakokinetikája nem változott. A vesekárosodás letrozolra gyakorolt hatását értékelő fenti vizsgálaton kívül egy kovariancia analízist is elvégeztek két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat (AR/BC2 vizsgálat és AR/BC3 vizsgálat) adataival. A számított kreatinin‑clearance (Cl_Kr) [AR/BC2 vizsgálatban mért tartomány: 19‑187 ml/perc; AR/BC3 vizsgálatban mért tartomány: 10‑180 ml/perc] nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a dinamikus egyensúlyi állapotban mért legalacsonyabb letrozol szérumszintek között (C_min). Mindezeken túl az AR/BC2 vizsgálat és AR/BC3 vizsgálatból származó, második vonalbeli, metasztázisos emlőrák kezelési adatai nem szolgáltattak bizonyítékot a letrozol kreatinin‑clearance‑re vagy a veseműködés-károsodásra gyakorolt mellékhatásairól. Ezért vesekárosodásban (Cl_Kr ≥ 10 ml/perc) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Csupán nagyon kevés információ áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban (Cl_Kr < 10 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozóan.

Májkárosodás

Egy hasonló vizsgálatban, amelyet különböző májfunkciójú önkéntesekben végeztek, a közepesen beszűkült májfunkciójú betegekben (Child-Pugh érték: B) az AUC értékét 37%-kal magasabbnak találták, mint egészségesekben, de ez még a normális májfunkciójú egyének értékhatárain belül esett.

Egy másik vizsgálat a letrozol farmakokinetikáját 8 májcirrózisos és súlyosan beszűkült májfunkciójú beteg (Child‑Pugh érték: C) és 8 egészséges önkéntes esetében hasonlította össze a letrozol farmakokinetikáját egyetlen orális adag alkalmazását követően. A 8 egészséges önkénteshez képest az AUC, illetve a t_l/2 95, ill. 187%‑kal volt magasabb. A letrozol tehát óvatosan, az adott betegre vonatkozó lehetséges előny-kockázat arány mérlegelését követően adható a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Számos preklinikai toxikológiai vizsgálat történt különféle állatfajokban szisztémás vagy célszervtoxicitásra utaló bizonyítékok nélkül.

Rágcsálókban a 2000 mg/ttkg-ig terjedő adagok mellett az akut toxicitás kismértékű jeleit észlelték. Kutyákban a 100 mg/ttkg dózis közepes mértékű toxikus hatást mutatott.

Legfeljebb 12 hónapig tartó, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során patkányokban és kutyákban a megfigyelt legfontosabb eltérések a vegyület farmakológiai hatásainak tulajdoníthatóak. Mindkét fajban a mellékhatást még nem okozó dózisszint (no-advers-effect-level, NOAEL) 0,3 mg/kg volt.

Nőstény patkányokban a szájon át adott letrozol csökkentette a párosodás és terhességek gyakoriságát, és növelte a beágyazódás előtti vetélést.

A letrozol sem az in vitro sem az in vivo mutagenitási tesztekben nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy 104 hetes, patkányokon végzett karcinogenitási tesztben, a hím állatokban semmiféle a kezeléssel kapcsolatos tumornövekedés nem volt. Nőstény állatokban mind a benignus, mind a malignus emlőrák incidenciája csökkent valamennyi letrozol dózis hatására.

Egy 104 hetes, egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban, a hím egereknél nem észleltek a kezeléssel kapcsolatos tumornövekedést. Nőstény egerekben - minden vizsgált letrozol dózis esetében - a jóindulatú theca granulosa sejtes petefészek-daganatok általában dózisfüggő, emelkedett gyakoriságát figyelték meg. Ezen daganatok kialakulása vélhetőleg az ösztrogénszintézis farmakológiai gátlásának, és a csökkent, keringő ösztrogén miatt megemelkedett LH-szint eredménye.

A letrozol a klinikailag releváns dózisok szájon át történő alkalmazását követően vemhes patkányoknál és nyulaknál embriotoxikus és foetotoxikus volt. Azoknál a patkányoknál, amelyeknek élő magzataik voltak, növekedett a foetalis malformatiók, köztük a kúpos fej és a cervicalis/centrális vertebralis fúzió előfordulási gyakorisága. A foetalis malformatiók megnövekedett incidenciáját nyulaknál nem észlelték. Nem ismert, hogy mindez a letrozol farmakológiai tulajdonságainak (az ösztrogén-bioszintézis gátlása) indirekt következménye, vagy közvetlen gyógyszerhatás (lásd 4.3 és 4.6 pont).

A preklinikai megfigyelések a fő farmakológiai hatásra korlátozódtak, amely az egyetlen, állatkísérletekben megfigyelt, emberi alkalmazás szempontjából releváns gyógyszerbiztonsági terület.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát

Kukoricakeményítő

A típusú karboximetilkeményítő-nátrium

Mikrokristályos cellulóz

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Poli(vinil-alkohol)

Talkum

Makrogol 3350

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172).

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

2. Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium/PVC buborékcsomagolás dobozban.

Tablettatartály (HDPE) gyermekbiztos csavaros kupakkal (HDPE/PP belső/LDPE gyűrű) dobozban, vagy

Tablettatartály (HDPE) gyermekbiztos, garanciazáras csavaros PP kupakkal, dobozban.

Kiszerelési egységek:

Buborékcsomagolás: 10 db, 20 db, 30 db, 50 db, 60 db, 100 db, 120 db filmtabletta

Tablettatartály: 30 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport.

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjördur

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-21799/01 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21799/02 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21799/03 100× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21799/04 120× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. november 10.