FLUCONAZOL VITABALANS 150 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Fluconazol Vitabalans 150 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg flukonazolt tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 fejezetben.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Fehér, kapszula alakú, domború, egyik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta.

Szélessége: 7,5 mm, hossza: 18 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Fluconazol Vitabalans az alábbi gombafertőzésekben javallott (lásd 5.1 pont).

A Fluconazol Vitabalans felnőtteknél az alábbi kezelésekben javallott:

• Cryptococcus meningitis (lásd 4.4 pont).

• Coccidiomycosis (lásd 4.4 pont).

• Invazív candidiasis.

• Nyálkahártya candidiasis, beleértve az oropharyngealis, oesophagealis candidiasist, candiduriát és krónikus mucocutan candidiasist.

• Krónikus szájüregi atrophiás candidiasis (műfogsor okozta szájpenész), ha a szájhigiénia vagy a helyi kezelés nem elegendő.

• Akut vagy rekurrens vaginalis candidiasis, ha a lokális kezelés nem megfelelő.

• Candida balanitis, ha a lokális kezelés nem megfelelő.

• Dermatomycosis, beleértve a tinea pedist, tinea corporist, tinea crurist, tinea versicolort, és a bőr Candida fertőzéseit, ha a szisztémás kezelés javallott.

• Tinea unguium (onychomycosis), ha az elsődlegesen választandó gyógyszerek nem megfelelőek.

A Fluconazol Vitabalans felnőtteknél az alábbiakban felsorolt kórképekben profilaxisra javallott:

• Kriptokokkuszos agyhártyagyulladás visszaesése a kiújulás magas kockázatával rendelkező betegeknél.

• Az oropharyngeális vagy oesophageális kandidiázis visszaesése HIV-fertőzött betegekben, akiknél nagy a visszaesés kockázata.

• A visszatérő hüvelyi kandidiázis előfordulási gyakoriságának csökkentése (évente 4 vagy több epizód).

• A kandida fertőzések megelőzése elhúzódó neutropéniában szenvedő betegeknél (például rosszindulatú hematológiai megbetegedésekben szenvedő betegek, akik kemoterápiát kapnak, vagy hematopoietikus őssejt transzplantációt kapó betegek) (lásd 5.1 pont).

A Fluconazol Vitabalans 0 és betöltött 18. életév közötti, terminusra született újszülötteknél, csecsemőknél, kisgyermekeknél, gyermekeknél és serdülőknél javallott:

A Fluconazol Vitabalans-t immunszupprimált betegeknél a nyálkahártya candidiasis (oropharyngealis, oesophagealis), invazív candidiasis és Cryptococcus meningitis kezelésére, valamint a candida fertőzések profilaxisára alkalmazzák. A Fluconazol Vitabalans fenntartó kezelésként alkalmazható a kriptokokkuszos agyhártyagyulladás kiújulásának megelőzésére olyan gyermekeknél, akiknél magas a kiújulás kockázata (lásd 4.4 pont).

A kezelés megkezdhető a tenyésztések és egyéb laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek ismerete nélkül is; amint azonban ezek az eredmények rendelkezésre állnak, az antiinfektív terápiát ennek megfelelően kell módosítani.

Az antifungalis szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózist a gombafertőzés természetét és súlyosságát figyelembe véve kell meghatározni. A többszöri beadást igénylő fertőzések kezelését addig kell folytatni, amíg a klinikai paraméterek vagy a laboratóriumi vizsgálatok eredményei az aktív gombafertőzés megszűnését nem jelzik. A nem megfelelő kezelési időszak az aktív fertőzés kiújulásához vezethet.

Felnőttek

Javallatok		Adagolás	A kezelés időtartama
Cryptococcosis	- Cryptococcus meningitis kezelése	Telítő dózis: 400 mg az első napon. A következő dózisok: 200-400 mg naponta egyszer	Általában legalább 6-8 hét. Életveszélyes fertőzések esetén a napi dózis 800 mg-ra növelhető.
	- Cryptococcus meningitis relapszusának megelőzésére fenntartó terápiában olyan betegeknél, akiknél a kiújulás kockázata magas	200 mg naponta egyszer	Határozatlan ideig napi 200 mg-os adagban
Coccidiomycosis		200 mg - 400 mg naponta egyszer	11 hónaptól 24 hónapig vagy hosszabb ideig, a beteg állapotától függően. Egyes fertőzések és különösen agyhártyagyulladás esetén napi 800 mg adása megfontolható.
Invazív candidiasis		Telítő dózis: 800 mg az első napon. A következő dózis: 400 mg naponta egyszer	Candidaemiában a kezelés javasolt időtartama általában az első negatív hemokultúra eredmény és candidaemia jeleinek és tüneteinek az elmúlását követően még 2 hétig tart.
A nyálkahártya candidiasis kezelése	- Oropharyngealis candidiasis	Telítő dózis: 200 mg - 400 mg az első napon. A következő dózis: 100 mg - 200 mg naponta egyszer	7-21 nap (amíg az oropharyngealis candidiasis remisszióban van). Súlyosan károsodott immunfunkciójú betegeknél a kezelés időtartama hosszabb lehet.
	- Oesophagealis candidiasis	Telítő dózis: 200 mg - 400 mg az első. napon. A következő dózis: 100 mg - 200 mg naponta egyszer	14-30 nap (amíg az oesophagealis candidiasis remisszióban van). Súlyosan károsodott immunfunkciójú betegeknél a kezelés időtartama hosszabb lehet.
	- Candiduria	200 mg - 400 mg naponta egyszer	7 - 21 nap. Súlyosan károsodott immunfunkciójú betegeknél a kezelés időtartama hosszabb lehet.
	- Krónikus atrophiás candidiasis	50 mg naponta egyszer	14 nap
	- Krónikus mucocutan candidiasis	50 mg - 100 mg naponta egyszer	Legfeljebb 28 nap. Hosszabb időszakok a fertőzés súlyosságától vagy az alapjául szolgáló immunrendszeri károsodástól és a fertőzéstől függően.
A nyálkahártya candidiasis relapszusának megelőzése HIV-fertőzött betegeknél, akiknél magas a relapszus kockázata.	- Oropharyngealis candidiasis	100 mg - 200 mg naponta egyszer vagy 200 mg hetente háromszor	Határozatlan időtartam a krónikus immunszuppresszióban szenvedő betegek esetében
	- Oesophagealis candidiasis	100 mg - 200 mg naponta egyszer vagy 200 mg hetente háromszor	Határozatlan időtartam a krónikus immunszuppresszióban szenvedő betegek esetében
Genitális candidiasis	- Akut vaginalis candidiasis - Candida balanitis	150 mg	Egyszeri dózis
	- Rekurrens vaginalis candidiasis kezelése és profilaxisa (4 vagy több epizód évente).	150 mg minden harmadik napon összesen 3 dózis (1., 4. és 7. nap), majd heti egyszeri 150 mg fenntartó dózis.	Fenntartó dózis: 6 hónap.
Dermatomycosis	- tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - Candida fertőzések	150 mg hetente egyszer vagy 50 mg naponta egyszer	2-4 hét, a tinea pedis akár 6 hét kezelést is igényelhet.
	- tinea versicolor	300 mg - 400 mg hetente egyszer	1 - 3 hét
		50 mg naponta egyszer	2 - 4 hét
	- tinea unguium (onychomycosis)	150 mg hetente egyszer	A kezelést addig kell folytatni, amíg a fertőzött köröm ki nem cserélődik (nem fertőzött köröm nő ki). A kézujjak körmeinek az újranövéséhez általában 3‑6 hónapra, a lábujjak körmei esetében 6‑12 hónapra van szükség. A növekedés sebessége azonban egyénenként és életkoronként nagymértékben változhat. A hosszú távú krónikus fertőzések sikeres kezelése után a körmök esetenként torzak maradnak.
Candida fertőzések profilaxisa tartósan neutropeniás betegeknél		200 mg - 400 mg naponta egyszer	A kezelést néhány nappal a neutropénia várható kialakulása előtt kell elkezdeni, és a neutropéniából való felépülést követően 7 napig kell folytatni, miután a neutrofil sejtek száma 1000 sejt/mm3 fölé emelkedik.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az adagolást a vesefunkció alapján kell módosítani (lásd „Vesekárosodás").

Vesekárosodás

A Fluconazol Vitabalans túlnyomórészt a vizelettel választódik ki, a hatóanyag változatlan formájában. Egyszeri adagolás esetén a dózis módosítása nem szükséges. Azoknál a károsodott vesefunkciójú betegeknél (beleértve a gyermekeket és serdülőket is), akik több dózis flukonazolt fognak kapni, 50 mg és 400 mg közötti kezdő dózist kell adni, az indikációhoz ajánlott napi dózis alapján. Ezt a kezdeti, telítő dózist követően a napi dózist (az indikációnak megfelelően) az alábbi táblázat alapján kell meghatározni:

Kreatinin‑clearance (ml/perc)	A javasolt dózis % a
>50	100%
≤50 (nincs hemodialízis)	50%
Hemodialízis	100% minden egyes hemodialízis után

A hemodializált betegeknek minden egyes hemodialízis után az ajánlott dózis 100%-át kell kapniuk; azokon a napokon, amikor nem történik dialízis, a betegeknek a kreatinin-clearance-üknek megfelelően csökkentett dózist kell kapniuk.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a flukonazolt májműködési zavarban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4. és 4.8. pontok).

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a napi 400 mg maximális dózist nem szabad túllépni.

Ahogyan felnőttek hasonló fertőzéseinél, a kezelés időtartama a klinikai és mikológiai válaszon alapul. A Fluconazol Vitabalans-t napi egyszeri dózisban kell alkalmazni.

A károsodott vesefunkciójú gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adagolást lásd a „Vesekárosodás" fejezetben. A flukonazol farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél („terminusra született újszülött csecsemők" esetében, akiknél gyakran elsősorban a vese fejletlensége figyelhető meg, lásd alább).

Csecsemők, kisgyermekek és gyermekek (28 napos és betöltött 12. életév közötti kor)

Javallat	Adagolás	Javaslatok
Nyálkahártya candidiasis	Kezdő dózis: 6 mg/ttkg Ezt követő dózis: napi egyszer 3 mg/ttkg	Az egyensúlyi állapot mielőbbi elérése érdekében az első napon kezdő dózis alkalmazható
Invazív candidiasis Cryptococcus meningitis	Dózis: napi egyszer 6‑12 mg/ttkg	A betegség súlyosságától függően
Cryptococcus meningitis relapszusok megelőzésére fenntartó kezelésként olyan gyermekeknél, akiknél magas a kiújulás kockázata	Dózis: napi egyszer 6 mg/ttkg	A betegség súlyosságától függően
Candida fertőzések profilaxisa immunszupprimált betegeknél	Dózis: napi egyszer 3‑12 mg/ttkg	A kialakult neutropenia mértékétől és időtartamától függően (lásd a felnőtt adagolást)

Serdülők (12 és betöltött 18. életév között):

A testtömegtől és a pubertalis fejlődéstől függően, a felíró orvosnak kell meghatároznia, hogy mely adagolás (felnőtt vagy gyermek) a legmegfelelőbb. Klinikai adatok azt mutatják, hogy a flukonazol clearance‑e gyermekeknél magasabb a felnőtteknél megfigyeltnél. Felnőtteknél 100, 200 és 400 mg dózisokkal elérthez hasonló szisztémás expozíció eléréséhez gyermekeknél 3, 6 és 12 mg/ttkg dózisok szükségesek.

Genitális candidiasis indikációban a biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Az egyéb gyermekgyógyászati javallatokra vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló biztonságossági adatok a 4.8 pontban találhatók. Ha a genitális candidiasis kezelése serdülőknél (12 és betöltött 18. életév között) szükséges, az adagolásnak ugyanannak kell lennie, mint a felnőtteknél.

Terminusra született újszülött csecsemők (0-tól 27 napos korig)

Az újszülöttek lassan választják ki a flukonazolt. A terminusra született újszülött csecsemőknél alkalmazott adagolást alátámasztó farmakokinetikai adatok száma kevés (lásd 5.2 pont).

Korcsoport	Adagolás	Javaslatok
Terminusra született újszülött csecsemők (0-tól 14 napos korig)	A csecsemőknek, kisgyermekeknek és gyermekeknek javasolttal azonos mg/ttkg dózist 72 óránként kell adagolni	A 72 óránként adagolt 12 mg/ttkg-os maximális dózist nem szabad túllépni
Terminusra született újszülött csecsemők (15-től 27 napos korig)	A csecsemőknek, kisgyermekeknek és gyermekeknek javasolttal azonos mg/ttkg dózist 48 óránként kell adagolni	A 48 óránként adagolt 12 mg/ttkg-os maximális dózist nem szabad túllépni

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A flukonazol szájon át vagy intravénás infúzióban adható, az alkalmazás módja a beteg klinikai állapotától függ. Intravénás kezelésről szájon át történő kezelésre – vagy fordítva – való áttérés esetén a napi dózist nem szükséges megváltoztatni.

A tabletták rendelkezésre álló hatáserősségei nem alkalmasak a tabletták lenyelésére képtelen gyermekek kezelésére vagy 75 mg-nál kisebb adagok beadására. Minden fenti esetben a legmegfelelőbb gyógyszerformát kell alkalmazni. A kezelőorvosnak az életkornak, a testtömegnek és az adagolásnak legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia. Nem minden javasolt dózis érhető el a Fluconazol Vitabalans-szal. Más, különböző mennyiségű flukonazolt tartalmazó gyógyszerek elérhetőségét ellenőrizni kell.

A tabletták bevehetők étkezés közben vagy attól függetlenül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb rokon azol származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egy többszöri dózisú gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat eredményei alapján a terfenadin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik a Fluconazol Vitabalans-t napi 400 mg-os vagy ezt meghaladó, többszöri dózisban kapják. Egyéb, ismerten QT-szakasz megnyúlást okozó és a citokróm P450 (CYP) 3A4 által metabolizált gyógyszerek, mint például ciszaprid, asztemizol, pimozid, kinidin és eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik flukonazolt kapnak (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tinea capitis

A flukonazolt vizsgálták gyermekeknél tinea capitis kezelésére. Nem bizonyult jobbnak („superior”),, mint a grizeofulvin, és az összesített sikerarány 20%-nál kevesebb volt. Ezért a Fluconazol Vitabalans-t nem szabad tinea capitis kezelésére alkalmazni.

Cryptococcosis

Az egyéb lokalizációjú cryptococcosisok (pl. pulmonalis és cutan cryptococcosis) kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami megakadályozza, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlást lehessen adni.

Mély endémiás mycosisok

Az endémiás mycosisok egyéb formáinak, például a paracoccidioidomycosis, a lymphocutan sporotrichosis és a histoplasmosis kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami megakadályozza, hogy az adagolásra vonatkozó specifikus ajánlást lehessen adni.

Veseműködés

A Fluconazol Vitabalans-t veseműködési zavarban szenvedő betegeknél megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Mellékvese-elégtelenség

Ismert, hogy a ketokonazol mellékvese-elégtelenséget okoz, és ez a flukonazolra is érvényes lehet, habár ritkán észleltek ilyet. A prednizonnal való egyidejű alkalmazással kapcsolatos mellékvese-elégtelenség leírását lásd a 4.5 pontban („A flukonazol hatása egyéb gyógyszerekre”).

Hepatobiliaris rendszer

Májműködési zavarban szenvedő betegeknél a Fluconazol Vitabalans-t körültekintően kell alkalmazni.

A Fluconazol Vitabalans-t kapcsolatba hozták súlyos, esetenként halálos kimenetelű hepatotoxicitás ritka eseteivel, elsősorban súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél. A flukonazollal társuló hepatotoxicitás eseteiben a napi összdózissal, a kezelés időtartamával, a beteg nemével vagy korával való egyértelmű összefüggést nem figyeltek meg. A flukonazol hepatotoxicitása a kezelés felfüggesztését követően általában reverzibilis volt.

Azok a betegek, akiknél a flukonazol-kezelés során a májfunkciós tesztek kórossá válnak, szorosabb monitorozást igényelnek súlyosabb májkárosodás kialakulásának tekintetében.

A beteget tájékoztatni kell a súlyos hepaticus hatásra utaló tünetekről (jelentős gyengeség, étvágytalanság, tartós hányinger, hányás és sárgaság). A flukonazol-kezelést azonnal abba kell hagyni, és a betegnek orvoshoz kell fordulnia.

Cardiovascularis rendszer

Bizonyos azolok, köztük a flukonazol alkalmazása az elektrokardiogramon a QT-szakasz megnyúlásával járhat. A flukonazol az egyenirányító káliumcsatorna-áram (I_kr) gátlásán keresztül idézi elő a QT-szakasz megnyúlását. Az egyéb gyógyszerek (mint például az amiodaron) által kiváltott QT-szakasz megnyúlást a citokróm P450 (CYP) 3A4 gátlása felerősítheti. A forgalomba hozatalt követően a QT-szakasz megnyúlásának nagyon ritka eseteiről és torsades de pointes-ről számoltak be flukonazolt szedő betegeknél. Ezekben a beszámolókban olyan súlyos állapotú betegekről is említést tettek, akiknek több rizikófaktoruk is volt, például strukturális szívbetegség, elektrolit-eltérések, és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek hozzájárulhatnak a QT-szakasz megnyúlásához. A hypokalaemiás és előrehaladott szívelégtelenséggel élő betegek esetében az életveszélyes ventricularis arrhythmia és a torsades de pointes kialakulásának kockázata fokozott.

A Fluconazol Vitabalans-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél ritmuszavar kialakulására hajlamosító állapot áll fenn.

Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás olyan egyéb gyógyszerekkel, melyek ismerten QT-szakasz megnyúlást okoznak, és amelyek a citokróm P450 (CYP) 3A4-en keresztül metabolizálódnak (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

Halofantrin

Kimutatták, hogy a halofantrin a javasolt terápiás dózisban alkalmazva megnyújtja a QTc-szakaszt és a CYP3A4 egyik szubsztrátja. Ezért a flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Bőrreakciók

A flukonazol-kezelés során a betegeknél ritkán jelentkeztek exfoliatív bőrreakciók, például Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis. Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek. Az AIDS-es betegek hajlamosabbak számos gyógyszer által kiváltott, súlyos bőrreakciók megjelenésére. Ha felületes gombafertőzés miatt kezelt betegnél a flukonazol adásával összefüggésbe hozható bőrkiütés alakul ki, a további terápiát ezzel a gyógyszerrel meg kell szakítani. Ha invazív/szisztémás gombafertőzésben szenvedő betegnél kiütés jelentkezik, szoros ellenőrzés javasolt, bullosus elváltozások vagy erythema multiforme kialakulása esetén azonban a flukonazol adását abba kell hagyni.

Túlérzékenység

Ritka esetekben anaphylaxiás reakciókat jelentettek (lásd 4.3 pont).

Citokróm P450

A flukonazol közepesen erős CYP2C9- és CYP3A4-gátló. A flukonazol a CYP2C19 erős gátlószere is. Ellenőrizni kell azokat a flukonazollal kezelt betegeket, akiket egyidejűleg CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált, szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel kezelnek (lásd 4.5 pont).

Terfenadin

A flukonazol 400 mg-nál alacsonyabb napi dózisainak terfenadinnal történő egyidejű alkalmazásakor gondos ellenőrzés szükséges (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

Candidiasis

A vizsgálatok a Candida-fajok (kivéve Candida albicans) általi fertőzések növekvő prevalenciájáról számoltak be. Ezek gyakran eredendően rezisztensek (pl. C. krusei és C. auris) vagy kisebb érzékenységet mutatnak a flukonazolra (C. glabrata). Az ilyen fertőzéseknél sikertelen kezelés esetén alternatív gombaellenes terápiára lehet szükség. Ezért javasolt. hogy a gyógyszert rendelők vegyék figyelembe az egyes Candida-speciesek flukonazol-rezisztenciájának prevalenciáját.

Segédanyagok

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt

Ciszaprid: Cardialis eseményekről, beleértve a torsades de pointes-t is, számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél ciszapridot és flukonazolt egyidejűleg alkalmaztak. Egy kontrollos vizsgálatban megállapították, hogy napi egyszeri 200 mg flukonazol és napi négyszer 20 mg ciszaprid egyidejű alkalmazása a ciszaprid plazmaszintjének jelentős megemelkedését és a QTc-szakasz megnyúlását okozta. Flukonazollal és ciszapriddal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Terfenadin: Az azol-típusú gombaellenes szereket és terfenadint egyidejűleg szedő betegeknél a QTc-szakasz megnyúlása következtében kialakuló súlyos szívritmuszavarok jelentkezése miatt interakciós vizsgálatot végeztek. Az egyik vizsgálat során, melyet a flukonazol 200 mg‑os napi dózisával végeztek, nem sikerült igazolni a QTc-szakasz meghosszabbodását. Egy másik vizsgálatban, melyet a flukonazol napi 400 mg-os és 800 mg-os dózisával végeztek, bebizonyították, hogy a flukonazol napi 400 mg-os vagy nagyobb dózisainak alkalmazása jelentősen megnöveli az egyidejűleg adott terfenadin plazmaszintjét. A flukonazol 400 mg-os vagy nagyobb dózisainak terfenadinnal történő kombinációs alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A flukonazol 400 mg-nál alacsonyabb napi dózisainak terfenadinnal történő egyidejű alkalmazásakor fokozott ellenőrzés szükséges.

Asztemizol: A flukonazol asztemizollal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti az asztemizol kiürülését. Ennek eredményeként a megemelkedett asztemizol plazmakoncentráció a QT-szakasz megnyúlásához és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet. A flukonazol és az asztemizol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Pimozid: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol pimoziddal történő egyidejű alkalmazása a pimozid metabolizmusának gátlását eredményezheti. A megemelkedett pimozid plazmakoncentráció a QT-szakasz megnyúlásához és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet. A flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont

Kinidin: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol kinidinnel történő egyidejű alkalmazása a kinidin metabolizmusának gátlását eredményezheti. A kinidin alkalmazása QT‑megnyúlással és ritkán torsades de pointes kialakulásával járhat. A flukonazol és a kinidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Eritromicin: A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazáskor fennáll a fokozott cardiotoxicitás veszélye (megnyúlt QT-szakasz, torsades de pointes) és a következményes hirtelen szívhalál kockázata. A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt:

Halofantrin: A flukonazol a CYP3A4-t gátló hatás következtében megemelheti a halofantrin plazmakoncentrációját. A flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása fokozhatja a kardiotoxicitás (megnyúlt QT-szakasz, torsades de pointes) és ennek következtében a hirtelen halál kockázatát. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása esetén fokozott óvatossággal kell eljárni:

Amiodaron: A flukonazol és az amiodaron egyidejű alkalmazása növelheti a QT-szakasz megnyúlását. Amennyiben a flukonazol és az amiodaron egyidejű alkalmazása szükséges, fokozott óvatossággal kell eljárni, különösen a flukonazol nagy dózisú (800 mg) alkalmazása esetén.

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása óvatosságot és a dózis módosítását igényli:

Egyéb gyógyszerek hatása a flukonazolra

Rifampicin: Flukonazol és rifampicin egyidejű alkalmazása a flukonazol AUC-értékének 25%-os csökkenését, a felezési idejének 20%-kal történő megrövidülését eredményezte. Az egyidejűleg rifampicinnel kezelt betegeknél a flukonazol dózisának emelése megfontolandó.

Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy ha a szájon át beadott flukonazolt étellel, cimetidinnel, antacidumokkal együtt vagy a csontvelő transzplantációhoz szükséges teljestest irradiációt követően alkalmazzák, nem következik be a flukonazol-felszívódás klinikailag jelentős romlása.

Hidroklorotiazid: Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban flukonazolt szedő egészséges önkénteseknek egyidejűleg több dózis hidroklorotiazidot adtak, aminek hatására a flukonazol plazmakoncentrációjának 40%-os növekedését észlelték. Az ilyen mértékű hatás nem teszi szükségessé, hogy az egyidejűleg diuretikumokkal kezelt betegek esetében módosítsák a flukonazol adagolási rendjét.

A flukonazol hatása egyéb gyógyszerekre

A flukonazol a citokróm P450 (CYP) 2C9 és 3A4 izoenzimek közepesen erős gátlószere. A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim erős gátlószere. A lent leírt megfigyelt/dokumentált kölcsönhatásokon felül a flukonazollal egyidejűleg alkalmazott CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált egyéb vegyületek plazmakoncentráció-növekedésének a kockázata is fennáll. Ezért ezen kombinációk alkalmazásakor megfelelő körültekintés szükséges és a betegeket gondosan ellenőrizni kell. A flukonazol hosszú felezési ideje miatt a flukonazol enzimgátló hatása a flukonazol-kezelés abbahagyását követően 4-5 napig fennmarad (lásd 4.3 pont).

Abrocitinib: A flukonazol (CYP2C19–, 2C9–, 3A4–gátló) 155%-kal növelte az abrocitinib aktív részének expozícióját. Ha flukonazollal adják együtt, az abrocitinib dózismódosítására van szükség az abrocitinib alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Alfentanil: A flukonazol (400 mg) és az intravénás alfentanil (20 µg/ttkg) egyidejű alkalmazása során egészséges önkénteseknél az alfentanil AUC₁₀ értéke kétszeresére nőtt, valószínűleg a CYP3A4-gátlás által. Az alfentanil dózisának módosítása szükséges lehet.

Amitriptilin, nortriptilin: A flukonazol fokozza az amitriptilin és a nortriptilin hatását. A kombinált kezelés megkezdésekor és egy héttel azt követően az 5-nortriptilin és/vagy az S-amitriptilin koncentrációját meg lehet határozni. Ha szükséges, az amitriptilin/nortriptilin dózisát módosítani kell.

Amfotericin B: Normál és immunszupprimált fertőzött egereknél a flukonazol és az amfotericin B egyidejű alkalmazása a következő eredményeket mutatta: Candida albicans-szal történő szisztémás fertőzés esetén kismértékű additív antifungalis hatást, nem volt kölcsönhatás a Cryptococcus neoformans okozta intracranialis fertőzésnél, és a két gyógyszer antagonizmusát, az Aspergillus fumigatus okozta szisztémás fertőzéseknél. Ezen vizsgálatokban igazolt eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Antikoagulánsok: A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során, mint egyéb azol-típusú gombaellenes szerek esetén is, a flukonazolt és warfarint együtt szedő betegeknél a prothrombin idő megnyúlásához társuló vérzéses eseményekről (véraláfutás, orrvérzés, gastrointestinalis vérzés, haematuria, és melaena) számoltak be. Flukonazollal és warfarinnal történő egyidejű kezelés alatt a prothrombin idő legfeljebb a 2-szeresére nyúlt meg, feltehetőleg a warfarin CYP2C9-en keresztül történő metabolizmusának gátlása következtében. A kumarin-típusú vagy indándion antikoaguláns terápiában részesülő betegeknél flukonazollal történő egyidejű alkalmazás során a prothrombin időt gondosan ellenőrizni kell. Az antikoaguláns dózisának módosítása szükséges lehet.

Benzodiazepinek (rövid hatásúak), azaz midazolám, triazolám: Midazolám szájon át történő adagolása után a flukonazol jelentősen növelte a midazolám szintjét és pszichomotoros hatását. 200 mg flukonazol és 7,5 mg midazolám egyidejű szájon át történő bevétele a midazolám AUC-értékét 3,7‑szeresére, a felezési idejét 2,2-szeresére növelte. Napi 200 mg flukonazol és 0,25 mg triazolám egyidejű szájon át történő alkalmazása során a triazolám AUC-értéke 4,4-szeresére, felezési ideje 2,3-szorosára nőtt. A flukonazollal történő egyidejű alkalmazásakor megfigyelték, hogy a triazolám hatása erősebb volt és tovább tartott. Ha a flukonazollal kezelt betegeknél egyidejű benzodiazepin-kezelésre van szükség, meg kell fontolni a benzodiazepin dózisának csökkentését, és a beteget megfelelően monitorozni kell.

Karbamazepin: A flukonazol gátolja a karbamazepin metabolizmusát, és a szérum karbamazepin-szint 30%-os emelkedését figyelték meg. Fennáll a karbamazepin-toxicitás kialakulásának veszélye. A karbamazepin dózismódosítása a koncentrációk mérési eredményeitől/a hatásoktól függően szükséges lehet.

Kalciumcsatorna-blokkolók: Egyes kalciumcsatorna-blokkolók (nifedipin, izradipin, amlodipin, verapamil, felodipin) a CYP3A4 által metabolizálódnak. A flukonazol megnövelheti a kalciumcsatorna-blokkolók szisztémás expozícióját. A nemkívánatos események rendszeres ellenőrzése javasolt.

Celekoxib: Flukonazollal (napi 200 mg) és celekoxibbal (200 mg) történő egyidejű kezelés során a celekoxib C_max-értéke 68%-kal, az AUC-értéke 134%-kal megemelkedett. Flukonazollal történő kombináció esetén a celekoxib dózis felének alkalmazására lehet szükség.

Ciklofoszfamid: Ciklofoszfamiddal és flukonazollal történő egyidejű kezelés a szérum bilirubinszint és a szérum kreatininszint emelkedését eredményezi. A kombináció a megemelkedett szérum bilirubinszint és szérum kreatininszint kockázatának fokozott figyelembevételével alkalmazható.

Fentanil: Egy esetben valószínűleg fentanil-flukonazol interakció okozta halálos kimenetelű fentanil‑intoxikációról számoltak be. Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a flukonazol jelentősen késleltette a fentanil eliminációját. Az emelkedett fentanilszint légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket a légzésdepresszió potenciális kockázata miatt gondosan monitorozni kell. A fentanil dózisának módosítására lehet szükség.

HMG-CoA-reduktáz-gátlók: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik, ha a flukonazolt a CYP3A4 által metabolizált HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal, például atorvasztatinnal és szimvasztatinnal, vagy a CYP2C9 által metabolizált HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal, például fluvasztatinnal alkalmazzák egyidejűleg. Ha egyidejű kezelés szükséges, a betegnél figyelni kell a myopathia és a rhabdomyolysis tüneteit, és a kreatin-kináz szintet ellenőrizni kell. A HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók szedését abba kell hagyni, ha jelentős kreatin-kináz emelkedést észlelnek, vagy myopathiát/rhabdomyolysist diagnosztizálnak, illetve gyanítanak. A HMG CoA-reduktáz-gátlók dóziscsökkentésére lehet szükség a sztatinok alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Ibrutinib: A közepesen erős CYP3A4‑gátlók, mint a flukonazol, emelik az ibrutinib plazmakoncentrációját, és növelhetik a toxicitás kockázatát. Amennyiben a kombinációban történő alkalmazás elkerülhetetlen, az ibrutinib adagját napi egyszeri 280 mg-ra (két kapszula) kell csökkenteni az inhibitor alkalmazásának időtartamára, és szoros klinikai monitorozást kell végezni.

Ivakaftor (önmagában vagy azonos terápiás osztályba tartozó gyógyszerekkel kombinációban): Az ivakaftorral, amely egy cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia-regulátor (CFTR) potencírozó vegyület, egyidejűleg történő alkalmazás esetén az ivakaftor expozíciója 3‑szorosra, a hidroximetil-ivakaftor (M1) expozíciója pedig 1,9‑szeresre emelkedett. Az (önmagában vagy kombinációban alkalmazott) ivakaftor dózisának csökkentése szükséges az (önmagában vagy kombinációban alkalmazott) ivakaftor alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Olaparib: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelik az olaparib plazmakoncentrációját; az egyidejű alkalmazás nem javasolt. Amennyiben a kombinációban történő alkalmazás elkerülhetetlen, az olaparib adagját napi kétszer 200 mg-ban kell korlátozni.

Immunszuppresszorok (azaz ciklosporin, everolimusz, szirolimusz és takrolimusz):

Ciklosporin: A flukonazol jelentősen növeli a ciklosporin koncentrációját és AUC-jét. Napi 200 mg flukonazollal és ciklosporinnal (2,7 mg/ttkg/nap) történt egyidejű kezelés alatt a ciklosporin AUC-je az 1,8-szeresére emelkedett. Ez a kombináció a ciklosporin koncentrációjának függvényében, a ciklosporin dózisának csökkentésével alkalmazható.

Everolimusz: Bár in vivo vagy in vitro nem vizsgálták, a flukonazol a CYP3A4 gátlásán keresztül növelheti az everolimusz szérumkoncentrációit.

Szirolimusz: A flukonazol megemeli a szirolimusz plazmakoncentrációját, feltehetően a szirolimusz CYP3A4 és a P-glikoprotein által történő metabolizmusának gátlása következtében. Ez a kombináció a hatástól/koncentráció-mérésektől függően a szirolimusz dózisának módosítása mellett alkalmazható.

Takrolimusz: A CYP3A4 által a vékonybélben történő takrolimusz-metabolizmus gátlása következtében a flukonazol legfeljebb ötszörösére emelheti a szájon át alkalmazott takrolimusz szérumkoncentrációját. A takrolimusz intravénás alkalmazását követően jelentős farmakokinetikai változásokat nem figyeltek meg. A megemelkedett takrolimuszszint nephrotoxicitással társult. A szájon át alkalmazott takrolimusz dózisát a takrolimusz koncentrációjának függvényében csökkenteni kell.

Lozartán: A flukonazol gátolja a lozartán aktív metabolittá (E-3174) történő metabolizációját, mely nagymértékben felelős az angiotenzin-II-receptor antagonizmusért, ami a lozartán-kezelés során alakul ki. A betegeknek folyamatosan ellenőrizniük kell a vérnyomásukat.

Lurazidon: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelhetik a lurazidon plazmakoncentrációját. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a lurazidon dózisát a lurazidon alkalmazási előírásában leírtak szerint kell csökkenteni.

Metadon: A flukonazol megemelheti a metadon szérumszintjét. A metadon dózisának módosítására lehet szükség.

Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek: A flurbiprofén flukonazollal történő egyidejű alkalmazása a flurbiprofén önmagában történő alkalmazásához képest a flurbiprofén C_max-értékét 23%-kal, az AUC-értékét 81%-kal növelte meg. Hasonlóképpen, a racém ibuprofén (400 mg) és a flukonazol egyidejű alkalmazása a racém ibuprofén önmagában történő alkalmazásához képest 15%-kal megemelte a farmakológiailag aktív izomer [S(+)-ibuprofén] C_max-értékét és 82%-kal az AUC-értékét.

Bár specifikusan nem vizsgálták, a flukonazol megemelheti egyéb, a CYP2C9 által metabolizált NSAID-ok (pl. naproxén, lornoxikám, meloxikám, diklofenák) szisztémás expozícióját. Javasolt az NSAID-okhoz társuló nemkívánatos események és a toxicitás gyakori ellenőrzése. Az NSAID-ok dózisának módosítása szükséges lehet.

Fenitoin: A flukonazol gátolja a fenitoin májban történő metabolizmusát. 200 mg flukonazol és 250 mg intravénás fenitoin egyidejű, ismételt alkalmazása a fenitoin AUC₂₄ 75%-os és a C_min 128%-os emelkedését okozta. Együtt-adásuk esetén a fenitoin toxicitás elkerülése céljából a szérum fenitoin-koncentrációját ellenőrizni kell.

Prednizon: Egy eset-ismertetésben beszámoltak arról, hogy egy prednizonnal kezelt májtranszplantált betegnél a 3 hónapos flukonazol-kezelés befejezését követően akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakult ki. A flukonazol-kezelés abbahagyása feltehetően megemelkedett CYP3A4 aktivitást okozott, ami a prednizon fokozott metabolizmusához vezetett. Hosszú távú flukonazol- és prednizon‑kezelésben részesülő betegeknél a flukonazol elhagyását követően fokozottan ellenőrizni kell a mellékvesekéreg elégtelenséget.

Rifabutin: A flukonazol megnöveli a rifabutin szérumkoncentrációját, és a rifabutin AUC-értékének legfeljebb 80%-os emelkedéséhez vezet. Azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg flukonazollal és rifabutinnal kezeltek, uveitiszről számoltak be. Kombinációs kezelés esetén a rifabutin toxicitás tüneteire gondolni kell.

Szakvinavir: A flukonazol a szakvinavir CYP3A4 által történő hepatikus metabolizációjának gátlása és a P-glikoprotein gátlás következtében a szakvinavir AUC-értékét kb. 50%-kal, a C_max-értékét kb. 55%-kal növeli. A szakvinavir/ritonavir kombinációval nem végeztek interakciós vizsgálatokat, és a kölcsönhatás még kifejezettebb lehet. A szakvinavir dózisának módosítása szükséges lehet.

Szulfonilureák: Egészséges önkénteseknél a flukonazol meghosszabbította az egyidejűleg, szájon át alkalmazott szulfonilurea-származékok (pl. klórpropamid, glibenklamid, glipizid és tolbutamid) szérum felezési idejét. Egyidejű alkalmazásuk esetén gyakori vércukorszint-ellenőrzés és a szulfonilureák dózisának megfelelő csökkentése javasolt.

Teofillin: Egy placebokontrollos kölcsönhatás vizsgálatban a napi 200 mg flukonazol 14 napig történő alkalmazása a teofillin átlagos plazma kiürülésének 18%-os csökkenését eredményezte. A flukonazol-kezelés során ellenőrizni kell a teofillin-toxicitás jeleit azoknál a betegeknél, akik nagydózisú teofillin-kezelésben részesülnek, illetve egyéb okból a teofillin-toxicitás fokozott kockázatának vannak kitéve. A kezelést módosítani kell, ha a toxicitás jelei kialakulnak.

Tofacitinib: A tofacitinib expozíciója növekszik, ha a tofacitinibet olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek egyrészről közepes mértékben gátolják a CYP3A4 izoenzimet, másrészről erős inhibitorai a CYP2C19 izoenzimnek (ilyen pl. a flukonazol). Ezért a tofacitinib adagjának csökkentése javasolt napi egyszer 5 mg-ra, amikor ilyen gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák.

Tolvaptán: A tolvaptán expozíciója jelentősen növekszik (AUC értéke 200%-kal, C_max értéke 80%-kal nő), ha a tolvaptánt, ami a CYP3A4 egyik szubsztrátja, flukonazollal, a CYP3A4 közepesen erős inhibitorával adják együtt. A megnövekedett expozíció a mellékhatások számának jelentős mértékű növekedésének kockázatával jár, különös tekintettel a jelentős mértékű diurézisre, dehidrációra és akut veseelégtelenségre. Egyidejű alkalmazás esetén a tolvaptán dózisát csökkenteni kell a tolvaptán alkalmazási előírásában leírtak szerint, és a beteget gyakran ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki nála bármilyen, a tolvaptánra jellemző mellékhatás.

Vinca-alkaloidok: Bár nem vizsgálták, valószínűleg a CYP3A4-gátló hatása miatt a flukonazol megemelheti a vinca-alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) plazmakoncentrációját és neurotoxicitáshoz vezethet.

A-vitamin: Egy esetismertetés alapján, ahol egy beteg all-transz-retinsav (az A-vitamin egyik savas formája) és flukonazol kombinációs kezelésben részesült, pseudotumor cerebri formájában központi idegrendszerrel kapcsolatos mellékhatások alakultak ki, melyek a flukonazol-kezelés abbahagyását követően megszűntek. Ez a kombináció alkalmazható, de a központi idegrendszerrel összefüggő mellékhatások előfordulására gondolni kell.

Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4-gátló): Szájon át adott vorikonazol (400 mg 12 óránként 1 napig, majd 200 mg 12 óránként 2,5 napig) és szájon át adott flukonazol 400 mg az 1. napon, majd 200 mg 24 óránként 4 napig) együttes alkalmazása 8 egészséges férfi vizsgálati alanynál a vorikonazol C_max-ának és AUC_τ‑ének sorrendben átlagosan 57%-os (90%-os CI: 20%, 107%) és 79%-os (90%-os CI: 40%, 128%) emelkedését idézte elő. A vorikonazol és a flukonazol dózisának és/vagy adagolási gyakoriságának ezt a hatást kiküszöbölő csökkentését nem határozták meg. Ha a vorikonazolt sorozatosan a flukonazol után alkalmazzák, akkor a vorikonazollal járó nemkívánatos események monitorozása javasolt.

Zidovudin: A flukonazol a szájon át alkalmazott zidovudin clearance ének kb. 45%-os csökkenése következtében a zidovudin C_max-értékét 84%-kal, az AUC-értékét pedig 74%-kal emeli meg. A zidovudin felezési ideje ennek megfelelően kb. 128%-kal megnyúlt a flukonazollal történő egyidejű kezelést követően. Az ilyen kombinált terápiában részesülő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a zidovudinnal összefüggő mellékhatások kialakulását. A zidovudin dózisának csökkentése mérlegelhető.

Azitromicin: Egy nyílt, randomizált, háromszorosan keresztezett elrendezésű, 18 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálat egyetlen 1200 mg-os szájon át adott azitromicin adag egyetlen 800 mg-os, szájon át adott flukonazol adag farmakokinetikájára gyakorolt hatását, valamint a flukonazolnak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelte. A flukonazol és az azitromicin között nem volt jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás.

Orális fogamzásgátlók: Két farmakokinetikai vizsgálatot végeztek egy kombinált orális fogamzásgátló és a flukonazol ismételt dózisaival. Az 50 mg-os flukonazol vizsgálatban nem volt a hormonszintekre kifejtett releváns hatás, míg napi 200 mg mellett az etinil-ösztradiol AUC-értéke 40%-kal, a levonorgesztrel AUC-értéke 24%-kal nőtt. A flukonazol ezen dózisainak ismételt alkalmazása ezért valószínűleg nem befolyásolja a kombinált orális fogamzásgátlók hatásosságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról.

Egyszeri dózissal végzett kezelést követően 1 hetes kiürülési időszak (ami 5–6 felezési időnek felel meg) javasolt a teherbeesés előtt (lásd 5.2 pont).

Hosszabb kezelés esetén adott esetben a fogamzóképes nőknél fontolóra vehető fogamzásgátlás alkalmazása a kezelés teljes időtartama alatt és az utolsó dózis alkalmazását követően még 1 hétig.

Terhesség

A megfigyeléses vizsgálatok arra utalnak, hogy az első és/vagy második trimeszterben flukonazollal kezelt nőknél fokozott a spontán vetélés kockázata az ugyanezen időszak alatt flukonazollal nem kezelt vagy topikális azolokkal kezelt nőknél megfigyelthez képest.

Több ezer, a terhesség első trimeszterében ≤150 mg kumulatív dózisú flukonazollal kezelt terhes nő adatai alapján a flukonazol nem növeli a magzat fejlődési rendellenességeinek kumulatív kockázatát. Egy nagy volumenű megfigyeléses kohorszvizsgálatban, az első trimeszterben alkalmazott oralis flukonazol expozícióját összefüggésbe hozták a vázizomrendszeri fejlődési rendellenességek kockázatának kismértékű emelkedésével, ami – a topikális azolkezelésben részesülő nőkhöz képest – körülbelül 1 további esetnek felel meg ≤450 mg kumulatív dózissal kezelt 1000 nőbetegenként, illetve körülbelül 4 további esetnek felel meg ≥450 mg kumulatív dózissal kezelt 1000 nőbetegenként. A módosított relatív kockázat értéke 1,29 (95%-os CI: 1,05–1,58) 150 mg szájon át beadott flukonazol-dózis, illetve 1,98 (95%-os CI: 1,23–3,17) 450 mg-ot meghaladó flukonazol-dózis esetén.

A flukonazol terhesség alatt történő alkalmazása mellett a szív fejlődési rendellenességeire vonatkozóan rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok inkonzisztens eredményeket mutatnak. Ugyanakkor öt megfigyeléses vizsgálat – amelyekben az első trimeszterben flukonazol-expozíciónak kitett, több ezer terhes nő vett részt – metaanalízise a szívet érintő fejlődési rendellenességek 1,8–2-szeres kockázatát állapította meg a flukonazol alkalmazásának mellőzéséhez és/vagy a topikális azolok alkalmazásához képest.

Az esetjelentések veleszületett rendellenességek mintázatát írják le olyan csecsemőknél, akiknek az anyját a terhesség alatt coccidioidomycosis miatt legalább 3 hónapon át nagy dózisú (napi 400–800 mg) flukonazollal kezelték. Ezeknél a csecsemőknél olyan veleszületetett rendellenességeket tapasztaltak, mint a brachycephalia, a fül-dysplasia, az óriás elülső kutacs, a femur-meghajlás, illetve a radiohumeralis synostosis. A flukonazol alkalmazása és ezen veleszületett rendellenességek kialakulása közötti ok-okozati összefüggés bizonytalan.

Standard dózisú és rövid távú flukonazol-kezelést a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van.

A flukonazol nagy dózisokban és/vagy elnyújtott adagolással a terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve a potenciálisan életet veszélyeztető fertőzésekben.

Szoptatás

A flukonazol átjut az anyatejbe, ahol a plazmakoncentrációhoz hasonló szintet ér el (lásd 5.2 pont). A flukonazol 150 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően a szoptatás folytatható. Többszöri alkalmazást vagy nagy dózisú flukonazolt követően a szoptatás nem javasolt. Figyelembe kell venni a szoptatással járó fejlődési és egészségügyi előnyöket, az anyánál alkalmazandó Fluconazol Vitabalans klinikai szükségességét, illetve azt, hogy a Fluconazol Vitabalans alkalmazása vagy az anya háttérbetegsége milyen potenciális nemkívánatos hatásokat fejthet ki a szoptatott gyermekre.

Termékenység

A flukonazol nem volt hatással a hím vagy nőstény patkányok termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A flukonazolnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Fluconazol Vitabalans alkalmazása alatt szédülés vagy görcsrohamok (lásd 4.8 pont) jelentkezhetnek, és javasolni kell, hogy ezeknek a tüneteknek a jelentkezésekor ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek a flukonazol-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.4 pont).

A leggyakrabban (≥ 1/100 – < 1/10) jelentett mellékhatások a fejfájás, a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger, a hányás, az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, az emelkedett alkalikus-foszfatázszint a vérben és a kiütés.

A flukonazol-kezelés során a következő mellékhatásokat észlelték és jelentették az alábbi gyakorisági kategóriákban: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10.000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10.000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszeri osztály	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Anaemia	Agranulocytosis, Leukopenia, Thrombocytopenia, Neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Anaphylaxia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Étvágycsökkenés	Hypercholesterinaemia, Hypertriglyceridaemia, Hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek		Somnolentia, Insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Görcsrohamok, Paraesthesia, Szédülés, az ízérzés megváltozása	Tremor
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Torsades de pointes (lásd 4.4 pont), QT-szakasz megnyúlás (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom, hányás, hasmenés, hányinger	Székrekedés, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Glutamát-piruvát-transzaminázszint-emelkedés (lásd 4.4 pont), Glutamát-oxálacetát-transzaminázszint-emelkedés (lásd 4.4 pont), A vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése (lásd 4.4 pont)	Cholestasis (lásd 4.4 pont), sárgaság (lásd 4.4 pont), bilirubinszint-emelkedés (lásd 4.4 pont)	Májelégtelenség (lásd 4.4 pont), hepatocellularis necrosis (lásd 4.4 pont), hepatitis (lásd 4.4 pont), hepatocellularis károsodás (lásd 4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés (lásd 4.4 pont)	Gyógyszer okozta bőrkiütés* (lásd 4.4 pont), urticaria (lásd 4.4 pont), pruritus, fokozott verejtékezés	Toxicus epidermalis necrolysis (lásd 4.4 pont), Stevens–Johnson-szindróma (lásd 4.4 pont), akut generalizált exanthematosus pustulosis (lásd 4.4 pont), exfoliativ dermatitis, angiooedema, arcödéma, alopecia	Eosinophili-ával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerre-akció (DRESS)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Myalgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Fáradtság, rossz közérzet, asthenia, láz

* beleértve a fix gyógyszer-exanthemát.

Gyermekek és serdülők

A gyermekeknél és serdülőknél végzett klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások, illetve kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények előfordulási mintázata és gyakorisága (a genitális candidiasis javallat kivételével) a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Vannak a flukonazollal történő túladagolásról szóló beszámolók. Egyidejűleg hallucinációkat és paranoid viselkedést jelentettek.

Túladagolás esetén a tüneti kezelés (szükség esetén szupportív terápia és gyomormosás) adekvát lehet.

A flukonazol nagymértékben kiválasztódik a vizeletbe. Forszírozott diurézis valószínűleg növeli az elimináció mértékét. Háromórás hemodialízis a plazmaszintet kb. 50%-kal csökkenti.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, triazol-származékok,

ATC-kód: J02AC01.

Hatásmechanizmus

A flukonazol egy triazol-típusú antifungalis szer. Elsődleges hatásmechanizmusa a gomba citokróm P‑450 által mediált 14-alfa-lanoszterol demetiláció gátlása, mely a gomba ergoszterol bioszintézisének egy esszenciális lépése. A 14-alfa-metil-szterol akkumulációja korrelál a gomba sejtmembránjában bekövetkező, következményes ergoszterol vesztéssel, és felelős lehet a flukonazol gombaellenes hatásáért. Kimutatták, hogy a flukonazol szelektívebb a gomba citokróm P-450 enzimekre, mint a különböző emlős citokróm P-450 enzimrendszerekre.

Napi 50 mg flukonazol 28 napon át adagolva nem befolyásolta férfiaknál a tesztoszteron plazmakoncentrációját és fogamzóképes korú nőknél a szteroidkoncentrációt. Napi 200 mg–400 mg flukonazol nem befolyásolta klinikailag jelentősen egészséges önkéntes férfiak endogén szteroidszintjét, vagy annak ACTH-val stimulált válaszát. Antipirinnel végzett interakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy a flukonazol egyszer vagy többször adott 50 mg-os dózisai nem befolyásolják a metabolizmusát.

In vitro érzékenység:

In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a klinikumban gyakran előforduló Candida speciesekkel (beleértve a C. albicanst, C. parapsilosist, C. tropicalist) szemben. A C. glabrata mérsékelt érzékenységet mutat a flukonazolra, míg a C.kruisei és C.auris rezisztens a flukonazolra. A flukonazol MIC- és epidemiológiai cut-off (ECOFF) értékei magasabbak a C. guilliermondii, mint a C. albicans esetében.

In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a Cryptococcus neoformans és a Cryptococcus gattii ellen, valamint az endémiás penészgombák, így a Blastomyces dermatiditis, a Coccidioides immitis, a Histoplasma capsulatum és a Paracoccidioides brasiliensis ellen is.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Állatkísérletekben a MIC-értékek és a Candida fajok által okozott kísérletes mycosisok elleni hatékonyság között korrelációt figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban az AUC és a flukonazol dózisa között majdnem 1:1 lineáris összefüggés van. Szintén közvetlen, bár nem tökéletes az összefüggés az AUC vagy dózis és az oralis candidiasis és kisebb mértékben a candidaemia kezelésre adott sikeres klinikai válasza között. Hasonlóan a gyógyulás valószínűsége kisebb, ha a fertőzést olyan törzsek okozzák, melyeknél a flukonazol MIC-értéke magasabb.

Rezisztenciamechanizmusok

A Candida fajok az azol-típusú gombaellenes szerekkel szemben számos rezisztenciamechanizmust fejlesztettek ki. Ismert, hogy az egy vagy több rezisztenciamechanizmust kifejlesztő gombatörzsek esetén a flukonazol minimális gátló koncentrációja (MIC) magas, mely hátrányosan befolyásolja az in vivo és klinikai hatékonyságot.

Az általában érzékenységet mutató Candida specieseknél megfigyelt leggyakrabban kialakuló rezisztenciamechanizmus az azolok célenzimeit érinti, amelyek az ergoszterol bioszintéziséért felelősek. A rezisztenciát eredményezheti mutáció, egy enzim fokozott termelődése, effluxmechanizmus, vagy kompenzációs útvonalak kialakulása.

Non albicans Candida fajokkal történt szuperinfekció eseteiről szóló közlemények ismeretesek, amelyek gyakran eredendően csökkent érzékenységet mutatnak flukonazolra (C. glabrata) vagy rezisztensek flukonazolra (pl. C. krusei, C.auris). Ilyen esetben alternatív gombaellenes terápiára lehet szükség. Egyes inherens módon rezisztens (C. krusei), illetve nemrégiben megjelent (C. auris) Candida specieseknél a rezisztenciamechanizmusokat még nem tisztázták.

Határértékek (az EUCAST szerint)

A farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) adatok analízise, az in vitro érzékenység és a klinikai válasz alapján az EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing; Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága - Gombaellenes szerek érzékenységi vizsgálataival foglalkozó albizottság) meghatározta a flukonazol Candida fajokra vonatkozó határértékeket (EUCAST Fluconazole rationale document (2020.) 3. verzió; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs [Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága, Gombaellenes szerek, a MIC-értékek értelmezésére szolgáló határérték-táblázatok], 10.0 verzió, érvényesség kezdete: 2020. 02. 04.). Ezeket felosztották fajtól független határértékekre, melyeket főként a PK/PD adatok alapján határoztak meg, és az adott fajok MIC eloszlásától függetlenek, és fajhoz kapcsolódó határértékekre, melyek a leggyakrabban humán fertőzést okozó fajokra vonatkoznak. Ezeket a határértékeket az alábbi táblázat tartalmazza:

Gombaellenes szer	Fajhoz kapcsolódó határértékek (mg/l) (É≤/R>)						Fajtól független határértékek A (É≤/R>) mg/l értékben
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

É = Érzékeny, R = Rezisztens

A = A fajtól független határértékeket főleg a PK/PD adatok alapján határoztak meg, és az adott fajok MIC eloszlásától függetlenek. Ezeket csak azokra az organizmusokra alkalmazzák, melyekre nincs specifikus határérték.

-- = Érzékenységi vizsgálat nem javasolt, mert a faj gyenge célpontja a gyógyszerrel történő kezelésnek.

*: A C. glabrata teljes egészében az I kategóriába tartozik. A C. glabrata MIC-értékei 16 mg/l fölött tekintendők rezisztensnek. Az érzékeny kategória (≤0,001 mg/l) célja annak megakadályozása, hogy az „I” törzsek helytelenül „É” törzsként legyenek besorolva. I – érzékeny, megnövekedett expozíció: egy mikroorganizmus akkor kerül ebbe a kategóriába, ha a terápiás siker valószínűsége magas abból kifolyólag, hogy a hatóanyag-expozíció megnövekszik az adagolás módosítása vagy a fertőzés helyén történő koncentrációja következtében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A flukonazol farmakokinetikai tulajdonságai per os és intravénás alkalmazást követően hasonlóak.

Felszívódás

Szájon át történő adagolást követően a flukonazol jól felszívódik, és a plazmaszintek (és a szisztémás biohasznosulás) az intravénás alkalmazást követően elért plazmaszint 90%-ánál magasabb. A szájon át történő felszívódást az egyidejű táplálékfogyasztás nem befolyásolja. A plazma csúcskoncentrációk a bevételt követően 0,5–1,5 órán belül alakulnak ki. A plazmakoncentrációk a dózissal arányosak. Napi egyszeri adagolás mellett a 90%-os dinamikus egyensúlyi állapot 4–5 nap alatt alakul ki. Egy feltöltő dózist beadva (1. nap, amely a szokásos dózis kétszerese) a plazmakoncentráció már a 2. napon lehetővé teszi a 90%-os dinamikus egyensúlyi állapotnak megfelelő plazmaszinteket.

Eloszlás

A látszólagos megoszlási térfogat csaknem megfelel a test teljes vízterének. A plazmafehérjékhez kismértékben (11–12%-ban) kötődik.

A flukonazol minden vizsgált testfolyadékba jól behatol. A nyálban és a köpetben a plazmaszinthez hasonló flukonazol-szintet mértek. Gomba okozta agyhártyagyulladásban szenvedő betegeknél a cerebrospinális folyadékban a flukonazol a plazmaszintnek kb. 80%-át éri el.

Magas, a szérumkoncentrációt meghaladó szöveti szintek érhetők el a bőrben, mind a szarurétegben, az epidermisz-hámban és az ekkrin verejtékben. A flukonazol a szarurétegben felhalmozódik, napi 1-szer 50 mg-os adagolás mellett 12 nap alatt 73 μg/g-os szöveti szint alakul ki, illetőleg 7 nappal a terápia abbahagyását követően a szint még mindig 5,8 μg/g. Heti 150 mg-os adagolással a 7. napon közvetlenül a szarurétegben 23,4 μg/g, az ezt követő hetedik napon pedig még 7,1 μg/g a koncentráció.

A flukonazol koncentrációja a körömben heti 150 mg-os dózist 4 hónapig adagolva az egészséges körömben 4,05 μg/g, a beteg körömben 1,8 μg/g; és a terápia befejezése után még 6 hónappal később is kimutatható volt a körömben a flukonazol.

Biotranszformáció

A flukonazol csak kismértékben metabolizálódik. Egy radioaktív dózisnak csak a 11%-a választódik ki megváltozott formában a vizeletbe. A flukonazol a CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimek közepesen erős inhibitora (lásd 4.5 fejezet). A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim egyik erős inhibitora.

Elimináció

A flukonazol plazma eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra. Elsősorban a vesén át ürül, a beadott dózis mintegy 80%-a változatlan gyógyszer formájában jelenik meg a vizeletben. A flukonazol-clearance arányos a kreatinin-clearance-szel. Keringő metabolitokat nem mutattak ki.

A flukonazol hosszú felezési ideje vaginalis candidiasisban egyszeri dózisú alkalmazást, egyéb gombafertőzésekben pedig napi vagy heti egyszeri adagolást tesz lehetővé.

Farmakokinetika vesekárosodásban

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, (GFR <20 ml/perc) a felezési idő 30-ról 98 órára emelkedik. Következésképpen, dóziscsökkentés szükséges. A flukonazolt a hemodialízis és kisebb mértékben a peritonealis dialízis is eltávolítja. Három órás hemodialízist követően a flukonazol körülbelül 50%-a eliminálódik a vérből.

Farmakokinetika szoptatás során

Egy farmakokinetikai vizsgálatban tíz olyan szoptatós nőnél, akik ideiglenesen vagy tartósan abbahagyták a csecsemőjük szoptatását, értékelték a flukonazol koncentrációját a plazmában és az anyatejben a Diflucan egyszeri 150 mg-os adagjának beadása után 48 óráig. A flukonazol átlagos koncentrációja az anyatejben hozzávetőlegesen 98%-a volt az anya plazmájában mért koncentrációnak. Az átlagos csúcskoncentráció az anyatejben 2,61 mg/l volt 5,2 órával a dózis beadását követően. Az anyatejből származó flukonazol becsült napi dózisa a csecsemőknél (napi 150 ml/kg átlagos tejfogyasztást feltételezve) az anyatejben mért csúcskoncentráció alapján napi 0,39 mg/kg, ami hozzávetőlegesen 40%-a a javasolt újszülöttkori (2 hetesnél fiatalabbaknál) dózisnak, illetve 13%-a a javasolt csecsemőkori dózisnak nyálkahártya-kandidiázis kezelésére.

Farmakokinetika gyermekeknél

A farmakokinetikai adatokat 113 gyermekkorú beteg 5 klinikai vizsgálatában értékelték; ebből 2 vizsgálatban egyetlen dózist alkalmaztak, míg 2-ben többszöri dózist, illetve egy vizsgálatot koraszülött csecsemőkön végeztek. Az egyik vizsgálat adatait nem lehetett értékelni, mert a gyógyszer formulálásának módját a vizsgálat közben megváltoztatták. További adatok álltak rendelkezésre egy úgynevezett „compassionate use” vizsgálatból.

Amikor 2–8 mg/ttkg flukonazolt adtak 9 hónapos – 15 éves gyermekeknek, az 1 mg/ttkg dózis egységre eső AUC-értéket körülbelül 38 μg×óra/ml-nek találták. Többszöri dózisok alkalmazásakor a flukonazol átlagos plazma felezési ideje 15 és 18 óra között változott, míg a megoszlási térfogat körülbelül 880 ml/ttkg volt. Egyszeri dózis adása után magasabb, körülbelül 24 órás flukonazol plazma felezési időt mértek. Ez az érték annak a flukonazol plazma felezési időnek felel meg, amit 3 mg/kg intravénás dózis alkalmazása után 11 napos – 11 hónapos gyermekeknél mértek. Ebben a korcsoportban a megoszlási térfogat körülbelül 950 ml/ttkg volt.

Csecsemőkorban a flukonazollal szerzett tapasztalatok azokra a farmakokinetikai vizsgálatokra korlátozódnak, melyeket koraszülött csecsemőkkel végeztek. A terhesség 28. hetében világra jött 12 koraszülött csecsemőnél az első dózis beadásakor az átlagos életkor 24 óra (9–36 óra között), míg az átlagos születési testtömeg 0,9 kg (0,75–1,10 kg között) volt. A protokollt 7 beteg fejezte be, legfeljebb öt alkalommal adtak 6 mg/kg-os flukonazol dózist intravénás infúzióban, 72 óránként. Az átlagos felezési idő az első napon 74 óra volt (44–185 óra között), amely az idő múlásával a 7. napra átlagosan 53 órára (30–130 óra között), majd a 13. napra 47 órára csökkent (27–68 óra között). Az első napon a görbe alatti terület 271 μg×óra/ml volt (173–385 μg×óra/ml között), amely a 7. napra átlagosan 490 μg×óra/ml-rel nőtt (292–734 μg×óra/ml között), míg a 13. napra átlagosan 360 μg×óra/ml-rel csökkent (167–566 μg×óra/ml között). A megoszlási térfogat az első napon 1183 ml/ttkg volt (1070–1470 ml/ttkg között), amely az idő múlásával a 7. napra átlagosan 1184 ml/ttkg-ra (510–2130 ml/ttkg között), majd a 13. napra 1328 ml/ttkg-ra (1040–1680 ml/ttkg között) nőtt.

Farmakokinetika időseknél

A farmakokinetikai vizsgálatot 22 olyan, 65 éves vagy idősebb egyénnel végezték, akik egyszeri 50 mg-os orális flukonazol dózist kaptak. Közülük tíz beteg egyidejűleg diuretikumot is kapott. A C_max-értéke 1,54 μg/ml volt és 1,3 órával a dózis alkalmazása után jelentkezett. Az AUC átlagos értéke 76,4 + 20,3 μg×óra/ml, az átlagos terminális felezési idő pedig 46,2 óra volt. Ezek a farmakokinetikai paraméter értékek magasabbak, mint fiatal férfi önkénteseknél mért megfelelő paraméterek értékei. A diuretikumok egyidejűleg történő alkalmazása nem változtatta meg jelentős mértékben az AUC- vagy a C_max-értékeket. Ezeken túlmenően, az idősek kreatinin-clearance e (74 ml/perc), a vizeletből változatlan formában visszanyert gyógyszer százaléka (0–24 óra, 22%), valamint a flukonazol becsült renalis clearance e (0,124 ml/perc/ttkg) általában alacsonyabb volt, mint a fiatal önkénteseknél. Ily módon úgy tűnik, hogy a flukonazol diszpozíciójában időseknél bekövetkező változás a csökkent vesefunkcióval kapcsolatos, amely jellemző erre a korcsoportra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális emberi expozíciót kellően meghaladó expozíció esetén figyeltek meg hatásokat, ami azt jelzi, hogy a klinikai alkalmazás szempontjából kevéssé releváns.

Karcinogenezis

A flukonazol napi 2,5 vagy 5,0 vagy 10 mg/ttkg-os dózisban (körülbelül a javasolt humán dózis 2‑7‑szerese) 24 hónapon át patkányoknak és egereknek szájon át adagolva nem mutatott karcinogén potenciált. Hím patkányokat napi 5 és 10 mg/ttkg dózissal kezelve a hepatocellularis adenómák előfordulási gyakorisága megnőtt.

Mutagenezis

A flukonazol metabolikus aktiválással vagy anélkül nem mutatott mutagenitást sem a Salmonella typhimurium 4 törzsében, sem az L5178Y egér limfóma rendszerben. In vivo citogenetikai vizsgálatok (rágcsáló csontvelő sejtek flukonazol orális adása után), valamint in vitro (1000 μg/ml flukonazollal kezelt emberi limfociták) nem mutatták kromoszóma mutáció jeleit.

Reprodukciós toxicitás

A flukonazol napi 5, 10 vagy 20 mg/ttkg-os dózisban szájon át történő vagy napi 5, 25, illetve 75 mg/ttkg-os parenterális adagolásnál nem befolyásolta sem a hím, sem a nőstény patkányok termékenységét.

5 vagy 10 mg/ttkg dózisoknál nem voltak magzati hatások; 25 és 50 mg/ttkg és ennél magasabb dózisoknál a magzati anatómiai variánsok (számfeletti borda, vesemedence dilatáció) számának növekedését és a csontosodás elhúzódását figyelték meg. 80 mg/ttkg-tól 320 mg/ttkg dózisoknál az embrioletalitás növekedett a patkányoknál és a magzati abnormalitások közé tartozott a lengőborda, a szájpadhasadék és a kóros craniofaciális csontosodás.

Szájon át alkalmazott 20 mg/ttkg dózisoknál az ellés időpontja kismértékben késett, intravénásan adott 20 mg/ttkg és 40 mg/ttkg dózisoknál néhány nősténynél dystociát és az ellés elhúzódását figyelték meg. Ebben a dózistartományban az ellés nehézségei a halvaszületések számának enyhe emelkedésében és az újszülöttek túlélésének csökkenésében nyilvánultak meg. Ezek az ellésre gyakorolt hatások összhangban vannak a nagy dózisú flukonazol által kiváltott fajspecifikus ösztrogéncsökkentő tulajdonsággal. Ilyen hormonális változásokat flukonazollal kezelt nők esetében nem figyeltek meg (lásd 5.1 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos-cellulóz

hidegen duzzadó keményítő

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Tartály: 3 év

Buborékcsomagolás: 4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.

6.5 Csomagolás típusa és tartalma

1, 2, 4, 6, 12, 30 db tabletta PVC/Al buborékcsomagolásban vagy

12, 30, 100 db tabletta tablettatartályban (HDPE tartály (50 ml vagy 150 ml) LDPE tetővel lezárva).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vitabalans Oy

Varastokatu 8

Hämeenlinna, Kanta-Häme

13500, Finnország

Tel: +358 (3) 615600

Fax: +358 (3) 6183130

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23913/01 1× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23913/02 1× 50 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/03 1× 150 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/04 2× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23913/05 2× 50 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/06 2× 150 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/07 4× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23913/08 4× 50 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/09 4× 150 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/10 6× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23913/11 6× 50 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/12 6× 150 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/13 12× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23913/14 12× 50 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/15 12× 150 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/16 30× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23913/17 30× 50 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/18 30× 150 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/19 100× PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23913/20 100× 50 ml-es HDPE tartály

OGYI-T-23913/21 100× 150 ml-es HDPE tartály

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. július 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. január 10.