1. A GYÓGYSZER NEVE

Fluconazole Noridem 2 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 2 mg flukonazolt tartalmaz milliliterenként.

100 mg flukonazolt tartalmaz 50 ml-es zsákonként.

200 mg flukonazolt tartalmaz 100 ml-es zsákonként.

200 mg flukonazolt tartalmaz 100 ml-es tartályonként.

400 mg flukonazolt tartalmaz 200 ml-es tartályonként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Nátrium 3,54 mg/ml

177 mg (7,7 mmol) nátriumot tartalmaz 50 ml-es zsákonként.

354 mg (15,4 mmol) nátriumot tartalmaz 100 ml-es zsákonként.

708 mg (30,8 mmol) nátriumot tartlamaz 200 ml-es tartályonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió.

Tiszta színtelen, látható részecskéktől mentes, steril vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Fluconazole Noridem 2mg /ml oldatos infúzió az alábbi gombafertőzésekben javallott (lásd 5.1 pont).

A Fluconazole Noridem 2mg /ml oldatos infúzió felnőtteknél az alábbi kezelésekben javallt:

• Cryptococcus meningitis (lásd 4.4 pont).

• Coccidiomycosis (lásd 4.4 pont).

• Invazív candidiasis.

• Nyálkahártya-candidiasis, beleértve az oropharyngealis, oesophagealis candidiasist, candiduriát és krónikus mucocutan candidiasist.

• Krónikus szájüregi atrophiás candidiasis (műfogsor okozta szájpenész), ha a szájhigiénia vagy a helyi kezelés nem elegendő.

A Fluconazole Noridem 2mg /ml oldatos infúzió felnőtteknél az alábbiakban felsorolt kórképekben profilaxisra javallt:

• Cryptococcus meningitis olyan betegeknél, akiknél a kiújulás kockázata magas.

• Olyan AIDS-es betegeknél, akiknél az oropharyngealis vagy oesophagealis candidiasis relapszusának kockázata magas.

• Candida fertőzések profilaxisa tartósan neutropeniás betegeknél (például malignus hematológiai betegség miatt kemoterápiát kapó betegek vagy haemopoeticus őssejt transzplantáción áteső betegek [lásd 5.1 pont]).

NNGYK/GYSZ/59892/2024

A Fluconazole Noridem 2mg /ml oldatos infúzió 0-tól betöltött 18 éves korig, terminusra született újszülötteknél, csecsemőknél, kisgyermekeknél, gyermekeknél és serdülőknél javallt:

A Fluconazole Noridem 2mg /ml oldatos infúziót immunszupprimált betegeknél a nyálkahártya-candidiasis (oropharyngealis, oesophagealis), invazív candidiasis és Cryptococcus meningitis kezelésére, valamint a Candida fertőzések profilaxisára alkalmazzák. A Fluconazole Noridem 2mg /ml oldatos infúzió fenntartó kezelésként alkalmazható a Cryptococcus meningitis relapszusok megelőzésére olyan gyermekeknél, akiknél a kiújulás kockázata magas (lásd 4.4 pont).

A kezelés a tenyésztés és az egyéb laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek ismerete nélkül is elkezdhető, de az eredmények birtokában az antiinfektív terápiát annak megfelelően módosítani kell.

Az antifungalis szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózist a gombafertőzés természetét és súlyosságát figyelembe véve kell megállapítani. A többszöri adagolást igénylő fertőzések kezelését addig kell folytatni, amíg a klinikai tünetek vagy a laboratóriumi vizsgálatok eredményei az aktív gombafertőzés megszűnését nem jelzik. A kezelés idő előtti abbahagyása az aktív fertőzés recidivájához vezethet.

Felnőttek

Javallatok		Adagolás	A kezelés időtartama
Cryptococcosis	- Cryptococcus meningitis kezelése	Telítő dózis: 400 mg az első napon. Következő dózis: Napi egyszer 200 mg-400 mg	Általában legalább 6 – 8 hét. Életveszélyes fertőzésekben a napi dózis 800 mg-ra emelhető.
- Cryptococcus meningitis relapszusának megelőzésére fenntartó terápiában, olyan betegeknél, akiknél a kiújulás kockázata magas	Napi egyszer 200 mg	Napi 200 mg-os dózis előre nem meghatározott ideig
Coccidiomycosis		Napi egyszer 200 mg-400 mg	11 hónaptól 24 hónapig vagy ennél hosszabb ideig, a beteg állapotától függően. Bizonyos fertőzésekben, különösen meningealis megbetegedésekben napi 800 mg adása megfontolható.
Invazív candidiasis		Telítő dózis: 800 mg az első napon. Következő dózis: napi egyszer 400 mg	Candidaemiában a kezelés javasolt időtartama általában az első negatív hemokultúra eredmény és candidaemia jeleinek és tüneteinek az elmúlását követően még 2 hétig tart.
Nyálkahártya candidiasis kezelése	– Oropharyngealis candidiasis	Telítő dózis: 200 mg-400 mg az első napon. Következő dózis: Napi egyszer 100 mg-200 mg	7–21 nap (az oropharyngealis candidiasis remissziójáig). A kezelés időtartama hosszabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek az immunfunkciója súlyosan károsodott.
– Oesophagealis candidiasis	Telítő dózis: 200 mg-400 mg az első napon. Következő dózis: Napi egyszer 100 mg-200 mg	14–30 nap (az oesophagealis candidiasis remissziójáig). A kezelés időtartama hosszabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek az immunfunkciója súlyosan károsodott.
	– Candiduria	Napi egyszer 200 mg-400 mg	7–21 nap. A kezelés időtartama hosszabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek az immunfunkciója súlyosan károsodott.
	– Krónikus atrophiás candidiasis	Napi egyszer 50 mg	14 nap
	– Krónikus mucocutan candidiasis	Napi egyszer 50 mg-100 mg	Legfeljebb 28 nap. A fertőzés súlyosságától vagy a meglévő immunszuppressziótól és a fertőzéstől függően hosszabb ideig.
Nyálkahártya candidiasis relapszusának megelőzése olyan HIV fertőzött betegeknél, akiknél magas a relapszus kockázata	– Oropharyngealis candidiasis	Napi egyszer 100 mg-200 mg vagy 200 mg hetente háromszor.	Immunszuppresszált betegeknél előre nem meghatározott ideig.
– Oesophagealis candidiasis	Napi egyszer 100 mg-200 mg vagy 200 mg hetente háromszor.	Immunszuppresszált betegeknél előre nem meghatározott ideig.
Candida fertőzés profilaxisa tartós neutropeniában szenvedő betegeknél		Napi egyszer 200 mg-400 mg	A kezelést a neutropenia várt fellépésének időpontja előtt napokkal meg kell kezdeni és a neutrofilszám 1000/mm3 fölé emelkedését követő neutropeniából történő felépülést követően 7 napon át kell folytatni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az adagolást a vesefunkcióhoz kell igazítani (lásd Vesekárosodás).

Vesekárosodás

A Fluconazole Noridem 2mg /ml oldatos infúzió változatlan formában, túlnyomórészt a vizelettel ürül ki. Egyszeri adagolás esetén a dózis módosítása nem szükséges. Azoknál a károsodott vesefunkciójú betegeknél (beleértve a gyermekeket és serdülőket is), akik a flukonazolt folyamatosan (többszöri dózisban) kapják, a kezdő telítő dózis 50 mg-400 mg, figyelembe véve az adott indikációban javasolt napi dózist. A kezdő, telítő dózist követően a napi dózist (indikációtól függően) a következő táblázat alapján kell meghatározni:

Kreatinin-clearance (ml/perc)	A javasolt dózis %-a
> 50	100%
≤ 50 (nem hemodializált betegek)	50%
Hemodializált betegek	100% minden hemodialízis után

A rendszeresen hemodializált betegeknek a javasolt adag 100%-át meg kell kapniuk minden hemodialízis után. Azokon a napokon, amikor nem történik dialízis, a betegeknek a kreatinin-clearance alapján csökkentett dózist kell megkapniuk.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a flukonazolt májműködési zavarban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a napi 400 mg maximális dózist nem szabad túllépni.

Ahogyan felnőttek hasonló fertőzéseiben, a kezelés időtartama a klinikai és mikológiai válaszon alapul. A Fluconazole Noridem 2mg /ml oldatos infúziót napi egyszeri dózisban kell alkalmazni.

A károsodott vesefunkciójú gyermek betegekre vonatkozó adagolást lásd a „Vesekárosodás” fejezetben. A flukonazol farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (a terminusra született újszülött csecsemőkre vonatkozó részt, akiknél elsősorban a vese fejletlensége gyakori, lásd lejjebb).

Csecsemők, kisgyermekek és gyermekek (28 napostól betöltött 12 éves korig):

Javallat	Adagolás	Javaslatok
- Nyálkahártya candidiasis	Kezdő dózis: 6 mg/ttkg Következő dózis: Napi egyszer 3 mg/ttkg	Az egyensúlyi állapot mielőbbi elérése érdekében az első napon kezdő dózis alkalmazható
- Invazív candidiasis - Cryptococcus meningitis	Dózis: Napi egyszer 6-12 mg/ttkg	A betegség súlyosságától függően
- Cryptococcus meningitis relapszusok megelőzésére fenntartó kezelésként olyan gyermekeknél, akiknél magas a kiújulás kockázata	Dózis: Napi egyszer 6 mg/ttkg	A betegség súlyosságától függően
- Candida fertőzések profilaxisa immunszupprimált betegeknél	Dózis: Napi egyszer 3-12 mg/ttkg	A kialakult neutropenia mértékétől és időtartamától függően (lásd a felnőtt adagolást)

Serdülők (12-től betöltött 18 éves korig)

A testtömegtől és a pubertalis fejlődéstől függően, a felíró orvosnak kell meghatároznia, hogy mely adagolás (felnőtt vagy gyermek) a legmegfelelőbb. Klinikai adatok azt mutatják, hogy a flukonazol clearance-e gyermekeknél magasabb a felnőtteknél megfigyeltnél. Felnőtteknél 100, 200 és 400 mg dózisokkal elérthez hasonló szisztémás expozíció eléréséhez gyermekeknél 3, 6 és 12 mg/ttkg dózisok szükségesek.

Terminusra született újszülött csecsemők (0-tól 27 napos korig)

Az újszülöttek lassan választják ki a flukonazolt.

A terminusra született újszülött csecsemőknél alkalmazott adagolást alátámasztó farmakokinetikai adatok száma kevés (lásd 5.2 pont).

Korcsoport	Adagolás	Javaslatok
Terminusra született újszülött csecsemők (0-tól 14 napos korig)	A csecsemőknek, kisgyermekeknek és gyermekeknek javasolttal azonos mg/ttkg dózist 72 óránként kell adagolni.	A 72 óránként adagolt 12 mg/ttkg-os maximális dózist nem szabad túllépni.
Terminusra született újszülött csecsemők (15-től 27 napos korig)	A csecsemőknek, kisgyermekeknek és gyermekeknek javasolttal azonos mg/ttkg dózist 48 óránként kell adagolni.	A 48 óránként adagolt 12 mg/ttkg-os maximális dózist nem szabad túllépni.

Az alkalmazás módja

A flukonazol a beteg klinikai állapotától függően per os vagy intravénás infúzióban adható. Intravénás kezelésről per os kezelésre – vagy fordítva – való áttérés esetén a napi dózist nem szükséges megváltoztatni.

A kezelőorvosnak az életkor, testtömeg és dózis szerint legmegfelelőbb gyógyszerformát és -erősséget kell felírnia.

Az intravénás infúzió beadásának a sebessége a 10 ml/percet nem haladhatja meg. A Fluconazole Noridem 2mg /ml oldatos infúzió 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatban van formulálva, 200 mg-onként (100 ml-es tartály) 15,4 mmol és 400 mg-onként (200 ml-es tartály) 30,8 mmol Na⁺ és Cl^- iont tartalmaz. Mivel a Fluconazole Noridem 2mg /ml oldatos infúzió híg nátrium-kloridos oldatban érhető el, azoknál a betegeknél, akiknél a nátrium vagy a folyadékbevitel korlátozása szükséges, a folyadékbevitel sebességénél ezt figyelembe kell venni.

A készítmény beadás előtti hígításával kapcsolatos információkért lásd a 6.6 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, az azol rokonvegyületekkel, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egy többszöri dózisú gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat eredményei alapján a terfenadin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik a Fluconazole Noridem 2mg /ml oldatos infúziót napi 400 mg-os vagy ezt meghaladó, többszöri dózisban kapják. Egyéb, ismerten QT-szakasz megnyúlást okozó és a citokróm P450 (CYP) 3A4 által metabolizált gyógyszerek, mint például ciszaprid, asztemizol, pimozid, kinidin és eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik flukonazolt kapnak (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tinea capitis

A flukonazolt vizsgálták gyermekeknél tinea capitis kezelésére. Kimutatták, hogy nem előnyösebb („superior”) a grizeofulvinnál, és az összesített sikerarány 20% alatt volt. Ezért a Fluconazole Noridem 2mg /ml oldatos infúziót nem szabad tinea capitis kezelésére alkalmazni.

Cryptococcosis

Az egyéb lokalizációjú cryptococcoisok (pl. pulmonalis és cutan cryptococcosis) kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami miatt az adagolásra vonatkozóan nem lehet ajánlást adni.

Mély endémiás mycosisok

Az endémiás mycosisok egyéb formáinak, például a paracoccidioidomycosis, a lymphocutan sporotrichosis és a histoplasmosis kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami miatt az adagolásra vonatkozóan specifikus ajánlást nem lehet adni.

Veseműködés

A Fluconazole Noridem 2mg/ml oldatos infúziót veseműködési zavarban szenvedő betegeknél megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Mellékvese-elégtelenség

A ketokonazol mellékvese-elégtelenséget okozó hatása ismert, és ez ritkán ugyan, de flukonazolnál is előfordulhat.

Az egyidejű prednizon-kezeléssel kapcsolatban kialakult mellékvese-elégtelenséget lásd a 4.5 pontban („A flukonazol hatása egyéb gyógyszerekre”).

Hepatobiliaris rendszer

Májműködési zavarban szenvedő betegeknél a Fluconazole Noridem 2mg/ml oldatos infúziót óvatosan kell alkalmazni.

Flukonazol alkalmazása mellett súlyos, esetenként halálos kimenetelű hepatotoxicitás ritka eseteit írták le, elsősorban súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél. A flukonazollal társuló hepatotoxicitás eseteiben a napi összdózissal, a kezelés időtartamával, a beteg nemével vagy korával való egyértelmű összefüggést nem figyeltek meg. A flukonazol hepatotoxicitása a kezelés felfüggesztését követően általában reverzíbilis volt.

Azok a betegek, akiknél a flukonazol-kezelés során a májfunkciós tesztek kórossá válnak, szorosabb monitorozást igényelnek súlyosabb májkárosodás kialakulásának tekintetében.

A beteget tájékoztatni kell a súlyos hepaticus hatásra utaló tünetekről (jelentős gyengeség, étvágytalanság, tartós hányinger, hányás és icterus). A flukonazol-kezelést azonnal abba kell hagyni, és a betegnek orvoshoz kell fordulnia.

Cardiovascularis rendszer

Bizonyos azolok, köztük a flukonazol alkalmazása az elektrokardiogramon a QT-szakasz megnyúlásával járhat. A flukonazol az egyenirányító káliumcsatorna-áram (Ikr) gátlásán keresztül idézi elő a QT-szakasz megnyúlását. Az egyéb gyógyszerek (mint például az amiodaron) által kiváltott QT-szakasz-megnyúlást a citokróm P450 (CYP) 3A4 gátlása felerősítheti. A forgalomba hozatalt követően a QT-szakasz megnyúlásának nagyon ritka eseteiről és torsade de pointes-ről számoltak be flukonazolt szedő betegeknél. Ezekben a beszámolókban olyan súlyos állapotú betegekről is említést tettek, akiknek több rizikófaktoruk is volt, például strukturális szívbetegség, elektrolit eltérések és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek hozzájárulhatnak a QT-szakasz megnyúlásához. A hypokalaemiás és előrehaladott szívelégtelenséggel élő betegek esetében az életveszélyes ventricularis arrhythmia és a torsades de pointes kialakulásának kockázata fokozott.

A Fluconazole Noridem 2mg/ml oldatos infúziót óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél ritmuszavar kialakulására hajlamosító állapot áll fenn. Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás olyan egyéb gyógyszerekkel, melyek ismerten QT-szakasz megnyúlást okoznak, és amelyek a citokróm P450 (CYP) 3A4-en keresztül metabolizálódnak (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Halofantrin

Kimutatták, hogy a halofantrin javasolt terápiás dózisban alkalmazva megnyújtja a QTc-szakaszt és a CYP3A4 egyik szubsztrátja. Ezért a flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Bőrreakciók

A flukonazol-kezelés során a betegeknél ritkán exfoliatív bőrreakciók, pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxikus epidermális necrolysis jelentkeztek. Eosinofiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek. Az AIDS-es betegek hajlamosabbak számos gyógyszer által kiváltott, súlyos bőrreakció megjelenésére. Ha felületes gombafertőzés miatt kezelt betegnél a flukonazol adásával összefüggésbe hozható bőrkiütés alakul ki, a további terápiát ezzel a gyógyszerrel meg kell szakítani. Ha invazív/szisztémás gombás fertőzésben szenvedő betegeknél kiütések alakulnak ki, gondosan ellenőrizni kell őket, és a flukonazol-kezelést le kell állítani, ha bullosus léziók vagy erythema multiforme jelentkezik.

Túlérzékenység

Ritka esetekben anafilaxiás reakciókat jelentettek (lásd 4.3 pont).

Citokróm P450

A flukonazol közepesen erős CYP2C9- és CYP3A4-gátló. A flukonazol a CYP2C19 erős gátlószere is. Ellenőrizni kell azokat a Fluconazole Noridem 2mg/ml oldatos infúzióval kezelt betegeket, akiket egyidejűleg CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált, szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel kezelnek (lásd 4.5 pont).

Terfenadin

A flukonazol 400 mg-nál alacsonyabb napi dózisainak terfenadinnal történő egyidejű alkalmazásakor gondos ellenőrzés szükséges (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Candidiasis

Vizsgálatok kimutatták, hogy a C. albicanstól eltérő Candida fajok által okozott fertőzések egyre gyakoribbak. Ezek gyakran eredendően rezisztensek (pl. C. krusei és C. auris) vagy kisebb érzékenységet mutatnak a flukonazolra (C. glabrata). Az ilyen fertőzéseknél sikertelen kezelés esetén alternatív gombaellenes terápiára lehet szükség. Ezért javasolt, hogy a gyógyszert rendelők vegyék figyelembe az egyes Candida-speciesek flukonazol-rezisztenciájának prevalenciáját.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 708 mg nátriumot tartalmaz 200 ml-enként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 35,4%-ának felnőtteknél.

A 17 mmol (391 mg) a WHO felnőttek számára ajánlott nátriumbevitelének körülbelül 20%-a, és „magas” nátriumtartalomnak tekinthető.

1 dózis 100 ml-es (200 mg) vagy 2 dózis 50 ml-es (100 mg) a legalacsonyabb adagolási egységszám, amelynél a nátrium 17 mmol-os (391 mg) küszöbértékét majdnem eléri/túllépi. (Lásd 2. pont)

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt

Ciszaprid: Cardialis eseményekről, beleértve a torsade de pointes-t is, számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél ciszapridot és flukonazolt egyidejűleg alkalmaztak. Egy kontrollos vizsgálatban megállapították, hogy napi egyszeri 200 mg flukonazol és napi négyszer 20 mg ciszaprid egyidejű alkalmazása a ciszaprid plazmaszintjének jelentős megemelkedését és a QTc-szakasz megnyúlását okozta. Flukonazol és ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Terfenadin: Az azol-típusú gombaellenes szereket és terfenadint egyidejűleg szedő betegeknél a QT-c szakasz megnyúlása következtében kialakuló súlyos szívritmuszavarok jelentkezése miatt a flukonazollal interakciós vizsgálatot végeztek. Az egyik vizsgálat során, melyet a flukonazol 200 mg-os napi dózisával végeztek, nem sikerült igazolni a QTc-szakasz meghosszabbodását. Egy másik vizsgálatban, melyet a flukonazol napi 400 mg-os és 800 mg-os dózisával végeztek, bebizonyították, hogy a flukonazol napi 400 mg-os vagy nagyobb dózisainak alkalmazása jelentősen megnöveli az egyidejűleg adott terfenadin plazmaszintjét. A flukonazol 400 mg-os vagy nagyobb dózisainak terfenadinnal történő kombinációs alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A flukonazol 400 mg-nál alacsonyabb napi dózisainak terfenadinnal történő egyidejű alkalmazásakor fokozott ellenőrzés szükséges.

Asztemizol: A flukonazol asztemizollal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti az asztemizol clearance-ét. Ennek eredményeként a megemelkedett asztemizol-plazmakoncentráció a QT-szakasz megnyúlásához és ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet. A flukonazol és az asztemizol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Pimozid: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol pimoziddal történő egyidejű alkalmazása a pimozid metabolizmusának gátlását eredményezheti. A megemelkedett pimozid-plazmakoncentráció a QT-szakasz megnyúlásához és ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet. A flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Kinidin: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol kinidinnel történő egyidejű alkalmazása a kinidin metabolizmusának gátlását eredményezheti. A kinidin alkalmazása QT-megnyúlással és ritkán torsade de pointes kialakulásával járhat. A flukonazol és a kinidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Eritromicin: A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazáskor fennáll a fokozott kardiotoxicitás veszélye (megnyúlt QT-szakasz, torsade de pointes) és a következményes hirtelen szívhalál kockázata. A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A következő gyógyszer flukonazollal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt

Halofantrin: A flukonazol a CYP3A4-gátló hatás következtében megemelheti a halofantrin plazmakoncentrációját. A flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása fokozhatja a kardiotoxicitás (megnyúlt QT-szakasz, torsade de pointes) és ennek következtében a hirtelen halál kockázatát. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A következő gyógyszer csak óvatosan alkalmazható együtt flukonazollal

Amiodaron: Flukonazol amiodaronnal történő egyidejű alkalmazása QT-megnyúlással járhat. Óvatosan kell eljárni, ha a két gyógyszer együttes adása szükséges, különösen nagy dózisban (800 mg) adott flukonazol esetén.

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása óvatosságot és a dózis módosítását igényli

Egyéb gyógyszerek hatása a flukonazolra

Rifampicin: Flukonazol és a rifampicin egyidejű alkalmazása a flukonazol AUC-értékének 25%-os csökkenését, a felezési idejének 20%-kal történő megrövidülését eredményezte. Egyidejűleg rifampicinnel kezelt betegeknél a flukonazol dózisának emelése megfontolandó.

Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy ha a per os flukonazolt étellel, cimetidinnel, antacidumokkal együtt vagy a csontvelő transzplantációhoz szükséges teljestest irradiációt követően alkalmazzák, nem következik be a flukonazol felszívódás klinikailag jelentős romlása.

Hidroklorotiazid: Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban flukonazolt szedő egészséges önkénteseknek egyidejűleg több dózis hidroklorotiazidot adtak, aminek hatására a flukonazol plazmakoncentrációjának 40%-os növekedését észlelték. Az ilyen mértékű hatás nem teszi szükségessé, hogy egyidejűleg diuretikumokkal kezelt betegek esetében módosítsák a flukonazol adagolási rendjét.

A flukonazol hatása egyéb gyógyszerekre

A flukonazol a citokróm P450 (CYP) 2C9 és 3A4 izoenzimek közepesen erős gátlószere. A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim erős gátlószere. A lent leírt megfigyelt/dokumentált kölcsönhatásokon felül a flukonazollal egyidejűleg alkalmazott CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált egyéb vegyületek plazmakoncentráció-növekedésének a kockázata is fennáll. Ezért ezen kombinációk alkalmazásakor megfelelő körültekintés szükséges és a beteget gondosan ellenőrizni kell. A flukonazol hosszú felezési ideje miatt a flukonazol enzimgátló hatása a flukonazol-kezelés abbahagyását követően 4-5 napig fennmarad (lásd 4.3 pont).

Abrocitinib: A flukonazol (CYP2C19-, CYP2C9-, CYP3A4-gátló) 155%-kal növelte az abrocitinib aktív részének expozícióját. Ha flukonazollal adják együtt, az abrocitinib dózismódosítására van szükség az abrocitinib alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Alfentanil: A flukonazol (400 mg) és az intravénás alfentanil (20 mikrogramm/ttkg) egyidejű alkalmazása során egészséges önkénteseknél az alfentanil AUC₁₀ értéke kétszeresére nőtt, valószínűleg a CYP3A4 gátlás által. Az alfentanil dózisának módosítása szükséges lehet.

Amitriptilin, nortriptilin: A flukonazol fokozza az amitriptilin és a nortriptilin hatását. A kombinált kezelés megkezdésekor és egy héttel azt követően az 5-nortriptilin és/vagy az S-amitriptilin koncentrációját meg lehet határozni. Ha szükséges, az amitriptilin/nortriptilin dózisát módosítani kell.

Amfotericin B: Normál és immunszupprimált fertőzött egereknél a flukonazol és az amfotericin B egyidejű alkalmazása a következő eredményeket mutatta: Candida albicansszal történő szisztémás fertőzés esetén kismértékű additív antifungalis hatást, nem volt kölcsönhatás a Cryptococcus neoformans okozta intracranialis fertőzésnél, és a két gyógyszer antagonizmusát az Aspergillus fumigatus okozta szisztémás fertőzéseknél. Ezen vizsgálatokban igazolt eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Antikoagulánsok: A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során, mint egyéb azol-típusú gombaellenes szerek esetén is, a flukonazolt és warfarint együtt szedő betegeknél a protrombinidő megnyúlásához társuló vérzéses eseményekről (véraláfutás, orrvérzés, gastrointestinalis vérzés, haematuria és melaena) számoltak be. Flukonazollal és warfarinnal történő egyidejű kezelés alatt a protrombinidő legfeljebb a 2-szeresére nyúlt meg, feltehetőleg a warfarin CYP2C9-en keresztül történő metabolizmusának gátlása következtében. A kumarin-típusú antikoaguláns terápiában vagy indandion-kezelésben részesülő betegeknél flukonazollal történő egyidejű alkalmazás során a protrombinidőt gondosan ellenőrizni kell. Az antikoaguláns dózisának módosítása szükséges lehet.

Benzodiazepinek (rövid hatásúak), pl. midazolám, triazolám: Midazolám szájon át történő adagolása után a flukonazol jelentősen növelte a midazolám szintjét és pszichomotoros hatását. 200 mg flukonazol és 7,5 mg midazolám egyidejű per os bevétele a midazolám AUC-értékét 3,7-szeresére, a felezési idejét 2,2-szeresére növelte. Napi 200 mg flukonazol és 0,25 mg triazolám egyidejű per os alkalmazása során a triazolám AUC-értéke 4,4-szeresére, felezési ideje 2,3-szorosára nőtt. A flukonazollal történő egyidejű alkalmazásakor megfigyelték, hogy a triazolám hatása erősebb volt és tovább tartott. Ha a flukonazollal kezelt betegek egyidejű benzodiazepin-kezelésére van szükség, meg kell fontolni a benzodiazepin dózisának csökkentését, és a betegeket megfelelően monitorozni kell.

Karbamazepin: A flukonazol gátolja a karbamazepin metabolizmusát, és a szérum karbamazepinszint 30%-os emelkedését figyelték meg. Fennáll a karbamazepin-toxicitás kialakulásának veszélye. A karbamazepin dózismódosítása a koncentrációk mérési eredményeitől/a hatásoktól függően szükséges lehet.

Kalciumcsatorna-blokkolók: Bizonyos kalciumcsatorna-antagonisták (nifedipin, izradipin, amlodipin,

verapamil és felodipin) a CYP3A4 által metabolizálódnak. A flukonazol megnövelheti a kalciumcsatorna-blokkolók szisztémás expozícióját. A nemkívánatos események rendszeres ellenőrzése javasolt.

Celekoxib: Flukonazollal (napi 200 mg) és celekoxibbal (200 mg) történő egyidejű kezelés során a celekoxib C_max-értéke 68%-kal, az AUC-értéke 134%-kal megemelkedett. Flukonazollal történő kombináció esetén a celekoxib dózis felének alkalmazására lehet szükség.

Ciklofoszfamid: Ciklofoszfamiddal és flukonazollal történő egyidejű kezelés a szérum bilirubinszint és a szérum kreatininszint emelkedését eredményezi. A kombináció a megemelkedett szérum bilirubinszint és szérum kreatininszint kockázatának fokozott figyelembevételével alkalmazható.

Fentanil: Egy esetben valószínűleg fentanil-flukonazol interakció okozta halálos kimenetelű fentanil-intoxikációról számoltak be. Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a flukonazol jelentősen késleltette a fentanil eliminációját. Az emelkedett fentanilszint légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket a légzésdepresszió potenciális kockázata miatt gondosan monitorozni kell. A fentanil dózisának módosítására lehet szükség.

HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata nő (dózisfüggő), ha a flukonazolt CYP3A4-en keresztül metabolizálódó HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal, például atorvasztatinnal és szimvasztatinnal, vagy CYP2C9-en keresztül metabolizálódó HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal, például fluvasztatinnal együtt adják (csökken a sztatin májmetabolizmusa). Ha egyidejű kezelésre van szükség, a betegnél figyelni kell a myopathia és a rhabdomyolysis tüneteire, és ellenőrizni kell a kreatinin-kináz szintet. A HMG-CoA-reduktáz-gátlók szedését fel kell függeszteni, ha a kreatin-kináz jelentős emelkedését figyelik meg, vagy myopathiát/rhabdomyolysist diagnosztizálnak vagy gyanítanak. Alacsonyabb dózisú HMG-CoA-reduktáz-gátlókra lehet szükség a sztatinok alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Ibrutinib: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelik az ibrutinib plazmakoncentrációját, és növelhetik a toxicitás kockázatát. Amennyiben a kombinációban történő alkalmazás elkerülhetetlen, az ibrutinib adagját napi egyszeri 280 mg-ra (két kapszula) kell csökkenteni az inhibitor alkalmazásának időtartamára, és szoros klinikai monitorozást kell végezni.

Ivakaftor (önmagában vagy ugyanazon terápiás osztályba tartozó gyógyszerekkel kombinálva): Az ivakaftorral, a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) potencírozó hatóanyagával történő együttes alklamazás az ivakaftor expozíciót háromszorosára, a hidroximetil-ivakaftor (M1) expozíciót pedig 1,9-szeresére növelte. Az ivakaftor (önmagában vagy kombinált) adagjának csökkentése szükséges az ivakaftor (önmagában vagy kombinált) alkalmazási előírásában foglaltak szerint.

Olaparib: A CYP3A4 mérsékelt inhibitorai, mint például a flukonazol, emelik az olaparib plazmakoncentrációját; egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az olaparib dózist naponta kétszer 200 mg-ra kell korlátozni.

Immunszuppresszorok (azaz ciklosporin, everolimusz, szirolimusz és takrolimusz):

Ciklosporin: A flukonazol jelentősen növeli a ciklosporin koncentrációját és AUC értékét. Napi 200 mg flukonazollal és ciklosporinnal (2,7 mg/ttkg/nap) történt egyidejű kezelés alatt a ciklosporin AUC-je az 1,8-szeresére emelkedett. Ez a kombináció a ciklosporin koncentrációjának függvényében, a ciklosporin dózisának csökkentésével alkalmazható.

Everolimusz: Bár in vivo és in vitro nem vizsgálták, a flukonazol a CYP3A4 gátlásán keresztül növelheti az everolimusz szérumkoncentrációit.

Szirolimusz: A flukonazol megemeli a szirolimusz plazmakoncentrációját, feltehetően a szirolimusz CYP3A4 és a P-glikoprotein által történő metabolizmusának gátlása következtében. Ez a kombináció a hatástól/koncentráció mérésektől függően a szirolimusz dózisának módosítása mellett alkalmazható.

Takrolimusz: A CYP3A4 által a vékonybélben történő takrolimusz-metabolizmus gátlása következtében a flukonazol legfeljebb ötszörösére emelheti a per os alkalmazott takrolimusz szérumkoncentrációját. A takrolimusz intravénás alkalmazását követően jelentős farmakokinetikai változásokat nem figyeltek meg. A megemelkedett takrolimuszszint nefrotoxicitással társult. A per os alkalmazott takrolimusz dózisát a takrolimusz koncentrációjának függvényében csökkenteni kell.

Lozartán: A flukonazol gátolja a lozartán aktív metabolittá (E-3174) történő metabolizációját, mely aktív metabolit nagymértékben felelős az angiotenzin-II-receptor gátlásért, ami a lozartán-kezelés során alakul ki. A betegeknek folyamatosan ellenőrizniük kell a vérnyomásukat.

Lurazidon: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelhetik a lurazidon plazmakoncentrációját. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a lurazidon dózisát a lurazidon alkalmazási előírásában leírtak szerint kell csökkenteni.

Metadon: A flukonazol megemelheti a metadon szérumszintjét. A metadon dózisának módosítására lehet szükség.

Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-k): A flurbiprofén C_max értéke 23%-kal, AUC értéke pedig 81%-kal nőtt, amikor flukonazollal adták együtt, összehasonlítva a flurbiprofén önmagában történő alkalmazásával. Hasonlóképpen, a farmakológiailag aktív izomer [S-(+)-ibuprofen] C_max értéke 15%-kal és AUC értéke 82%-kal emelkedett, amikor a flukonazolt racém ibuprofénnel (400 mg) együtt adták, összehasonlítva a racém ibuprofén önmagában történő adásával.

Bár kifejezetten nem vizsgálták, a flukonazol növelheti a CYP2C9 által metabolizálódó egyéb NSAID-k (például naproxen, lornoxikám, meloxikám, diklofenák) szisztémás expozícióját. A nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt. Szükség lehet az NSAID-ok adagjának módosítására.

Fenitoin: A flukonazol gátolja a fenitoin májban történő metabolizmusát. 200 mg flukonazol és 250 mg intravénás fenitoin egyidejű, ismételt alkalmazása a fenitoin AUC₂₄ 75%-os és a C_min 128%-os emelkedését okozta. Együttadásuk esetén a fenitoin toxicitás elkerülése céljából a szérum fenitoinkoncentrációját ellenőrizni kell.

Prednizon: Egy esetismertetésben beszámoltak arról, hogy egy prednizonnal kezelt májtranszplantált betegnél a 3 hónapos flukonazol-kezelés befejezését követően akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakult ki. A flukonazol-kezelés abbahagyása feltehetően megemelkedett CYP3A4 aktivitást okozott, ami a prednizon fokozott metabolizmusához vezetett. Hosszú távú flukonazol- és prednizonkezelésben részesülő betegeknél a flukonazol elhagyását követően fokozottan ellenőrizni kell a mellékvesekéreg elégtelenséget.

Rifabutin: A flukonazol megnöveli a rifabutin szérumkoncentrációját, és a rifabutin AUC-értékének akár 80%-os emelkedéséhez vezet. Azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg flukonazollal és rifabutinnal kezeltek, uveitisről számoltak be. Kombinációs kezelés esetén a rifabutin-toxicitás tüneteire gondolni kell.

Szakvinavir: A flukonazol a szakvinavir CYP3A4 által történő hepatikus metabolizációjának gátlása és a P-glikoprotein-gátlás következtében a szakvinavir AUC-értékét kb. 50%-kal, a C_max-értékét kb. 55%-kal növeli. A szakvinavir/ritonavir kombinációval nem végeztek interakciós vizsgálatokat, és a kölcsönhatás még kifejezettebb lehet. A szakvinavir dózisának módosítása szükséges lehet.

Szulfonilureák: Egészséges önkénteseknél a flukonazol meghosszabbította az egyidejűleg, per os alkalmazott szulfonilurea származékok (pl. klórpropamid, glibenklamid, glipizid és tolbutamid) szérum felezési idejét. Egyidejű alkalmazásuk esetén gyakori vércukorszint-ellenőrzés és a szulfonilureák dózisának megfelelő csökkentése javasolt.

Teofillin: Egy placebokontrollos interakciós vizsgálatban 200 mg flukonazol 14 napon keresztül történő alkalmazása a teofillin átlagos plazma clearance-ének 18%-os csökkenését eredményezte. Azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú teofillint kapnak, vagy akiknél egyébként fokozott a teofillin toxicitás kockázata, a flukonazol-kezelés alatt figyelni kell a teofillin toxicitás jeleit. A terápiát módosítani kell, ha toxicitás jelei mutatkoznak.

Tofacitinib: A tofacitinib expozíciója növekszik, ha a tofacitinibet olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek egyrészről közepes mértékben gátolják a CYP3A4 izoenzimet, másrészről erős inhibitorai a CYP2C19 izoenzimnek (ilyen pl. a flukonazol). Ezért a tofacitinib adagjának csökkentése javasolt napi egyszer 5 mg-ra, amikor ilyen gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák.

Tolvaptán: A tolvaptán expozíciója jelentősen növekszik (AUC értéke 200%-kal, C_max értéke 80%-kal nő), ha a tolvaptánt, ami a CYP3A4 egyik szubsztrátja, flukonazollal, a CYP3A4 közepesen erős inhibitorával adják együtt. A megnövekedett expozíció annak kockázatával jár, hogy a mellékhatások száma jelentős mértékben emelkedik, különös tekintettel a jelentős mértékű diurézisre, dehidrációra és akut veseelégtelenségre. Egyidejű alkalmazás esetén a tolvaptán adagját csökkenteni kell a tolvaptán alkalmazási előírásában leírtak szerint, és a beteget gyakran ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki nála bármilyen, a tolvaptánra jellemző mellékhatás.

Vinca-alkaloidok: Bár nem vizsgálták, valószínűleg a CYP3A4-gátló hatása miatt a flukonazol megemelheti a vinca-alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) plazmakoncentrációját és neurotoxicitáshoz vezethet.

A-vitamin: Egy esetismertetés alapján, ahol egy beteg all-transz-retinsav (az A-vitamin egyik savas formája) és flukonazol kombinációs kezelésben részesült, pseudotumor cerebri formájában központi idegrendszerrel kapcsolatos mellékhatások alakultak ki, melyek a flukonazol-kezelés abbahagyását követően megszűntek. Ez a kombináció alkalmazható, de a központi idegrendszerrel összefüggő mellékhatások előfordulására gondolni kell.

Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4-gátló): Per os vorikonazol (400 mg 12 óránként 1 napig, majd 200 mg 12 óránként 2,5 napig) és per os flukonazol (400 mg az 1. napon, majd 200 mg 24 óránként 4 napig) együttes alkalmazása 8 egészséges férfi vizsgálati alanynál a vorikonazol C_max-ának és AUCτ- nak sorrendben átlagosan 57%-os (90%-os CI: 20%, 107%) és 79%-os (90%-os CI: 40%, 128%) emelkedését idézte elő. A vorikonazol és a flukonazol dózisának és/vagy adagolási gyakoriságának ezt a hatást kiküszöbölő csökkentését nem határozták meg. Ha a vorikonazolt sorozatosan a flukonazol után alkalmazzák, akkor a vorikonazollal járó nemkívánatos események monitorozása javasolt.

Zidovudin: A flukonazol a per os alkalmazott zidovudin clearance-ének kb. 45%-os csökkenése következtében a zidovudin C_max-értékét 84%-kal, az AUC-értékét pedig 74%-kal emeli meg. A zidovudin felezési ideje ennek megfelelően kb. 128%-kal megnyúlt a flukonazollal történő egyidejű kezelést követően. Az ilyen kombinált terápiában részesülő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a zidovudinnal összefüggő mellékhatások kialakulását. A zidovudin dózisának csökkentése mérlegelhető.

Azitromicin: Egy nyílt, randomizált, háromszorosan keresztezett elrendezésű, 18 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálat egyetlen 1200 mg-os, per os adott azitromicin adag egyetlen 800 mg-os, per os adott flukonazol adag farmakokinetikájára gyakorolt hatását, valamint a flukonazolnak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelte. A flukonazol és az azitromicin között nem volt jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás.

Orális fogamzásgátlók: Két farmakokinetikai vizsgálatot végeztek egy kombinált orális fogamzásgátló és a flukonazol ismételt dózisaival. Az 50 mg-os flukonazol vizsgálatban nem volt a hormonszintekre kifejtett releváns hatás, míg napi 200 mg mellett az etinil-ösztradiol AUC-értéke 40%-kal, a levonorgesztrel AUC-értéke 24%-kal nőtt. A flukonazol ezen dózisainak ismételt alkalmazása ezért valószínűleg nem befolyásolja a kombinált orális fogamzásgátlók hatásosságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról.

Egyetlen dózisú kezelést követően 1 hetes kiürülési időszak (ami 5-6 felezési időnek felel meg) javasolt a teherbeesés előtt (lásd 5.2 pont).

Hosszabb kezelési ciklusok esetén a fogamzásgátlás alkalmazása megfontolható fogamzóképes nőknél a kezelés teljes időtartama alatt és az utolsó dózis után még 1 hétig.

Terhesség

Megfigyeléses vizsgálatok arra utalnak, hogy az első és/vagy második trimeszterben flukonazollal kezelt nőknél a spontán vetélés fokozott kockázata áll fenn, összehasonlítva azokkal a nőkkel, akiket ugyanabban az időszakban nem kezeltek flukonazollal vagy lokális azol vegyülettel kezeltek.

Az első trimeszterben ≤ 150 mg kumulatív flukonazol dózissal kezelt több ezer terhes nő adatai nem mutatják a magzati fejlődési rendellenességek általános kockázatának növekedését. Egy nagy, megfigyeléses kohorsz vizsgálatban az első trimeszterben a per os flukonazol-expozíció kismértékben megnövekedett mozgásszervi malformációk kockázatával járt, ami az 1000, ≤450 mg kumulatív dózissal kezelt nőből körülbelül 1 további esetnek felelt meg, összehasonlítva a helyileg alkalmazott azol vegyülettel kezelt nőkkel, és körülbelül minden 1000 nő közül 4 további esetnek a > 450 mg dózissal történő kezelésnél. A korrigált relatív kockázat 1,29 (95%-os CI 1,05-1,58) volt a 150 mg per os adagolt flukonazol és 1,98 (95%-os CI 1,23-3,17) a 450 mg feletti flukonazol dózis esetén.

A flukonazol terhesség alatti alkalmazása során fellépő szívfejlődési rendellenességekről rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok ellentmondó eredményeket mutatnak. Azonban több ezer, az első trimszterben flukonazolnak kitett terhes nőt bevonó 5 megfigyeléses vizsgálat metaanalízise, a szívfejlődési rendellenességek kockázatának 1,8-2-szeres növekedését mutatta ki, összehasonlítva a flukonazollal nem kezelt és/vagy helyi azolokkal kezelt vizsgálati alanyokkal.

Az esetbeszámolók a születési rendellenességek mintázatát írják le olyan csecsemőknél, akiknek az anyja nagy dózisú (400-800 mg/nap) flukonazolt kapott a terhesség alatt 3 hónapig vagy hosszabb ideig, coccidiomycosis kezelésére. Az ezeknél a csecsemőknél tapasztalt születési rendellenességek közé tartozik a brachycephalia, a fül dysplasia, az óriás elülső kutacsok, a combcsont meghajlása és a radio-humeralis synostosis. A flukonazol-használat és ezen születési rendellenességek közötti ok-okozati összefüggés nem bizonyított.

A flukonazol standard dózisokban és rövid távú kezelésként sem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha arra egyértelműen szükség van.

A flukonazol nagy dózisban és/vagy hosszan tartó kezelési rendben nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve a potenciálisan életveszélyes fertőzések esetén.

Szoptatás

A flukonazol bejut az anyatejbe, és a plazmában mérthez hasonló koncentrációt ér el (lásd 5.2 pont). A szoptatás 150 mg flukonazol egyszeri dózisa után még fenntartható. Ismételt alkalmazás vagy nagy dózisú flukonazol után a szoptatás nem javasolt. Figyelembe kell venni a szoptatásnak a magzati fejlődésre és az egészségügyre vonatkozó előnyeit, valamint az anya klinikai szükségletét a Fluconazole Noridem 2mg/ml oldatos infúzióval történő kezelésre, továbbá a Fluconazole Noridem 2mg/ml oldatos infúzió vagy az anya alapbetegségének a szoptatott gyermekre gyakorolt esetleges káros hatásait.

Termékenység

A flukonazol nem volt hatással a hím és nőstény patkányok termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A flukonazol gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Fluconazole Noridem 2 mg/ml oldatos infúzió alkalmazása alatt szédülés vagy görcsrohamok (lásd 4.8 pont) jelentkezhetnek, és javasolni kell, hogy ezeknek a tüneteknek a jelentkezésekor ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása:

Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek a flukonazol-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.4  pont).

A leggyakrabban (≥1/100-<1/10) jelentett mellékhatások: fejfájás, hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás, emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett alkalikus foszfatáz-szint a vérben és bőrkiütés.

A Flucanozole 2mg/ml oldatos infúzióval történő kezelés alatt a következő mellékhatásokat figyelték meg és jelentették, a következő gyakorisággal: Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg).

Szervrendszeri kategória	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Anaemia	Agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia, neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Anafilaxia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Étvágy-csökkenés	Hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia, hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek		Somnolentia, insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Görcsrohamok paraesthesia, szédülés, az ízérzés megváltozása	Tremor
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Torsades de pointes (lásd 4.4 pont), QT-szakasz megnyúlás (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom, hányás, hasmenés, hányinger	Székrekedés, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Glutamát-piruvát-transzaminázszint-emelkedés (lásd 4.4  pont, glutamát-oxálacetát-transzaminázszint-emelkedés (lásd 4.4 pont), a vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése (lásd 4.4 pont)	Cholestasis (lásd 4.4 pont), sárgaság (lásd 4.4 pont), emelkedett bilirubinszint (lásd 4.4 pont)	Májelégtelenség (lásd 4.4 pont), hepatocellularis necrosis (lásd 4.4 pont), hepatitis (lásd 4.4 pont), hepatocelluláris károsodás (lásd 4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés (lásd 4.4 pont)	Kiütések (lásd 4.4 pont)* Urticaria* (lásd 4.4 pont), csalánkiütés (lásd 4.4 pont), viszketés, fokozott izzadás	Toxikus epidermális necrolysis (lásd 4.4 pont), Stevens-Johnson szindróma (lásd 4.4 pont), akut generalizált exanthemás pustulosis (lásd 4.4 pont), exfoliatív dermatitis, angiooedema, arc-oedema, alopecia	Eosinofiliá-val és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Myalgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Kimerültség, rossz közérzet, asthenia, láz

* beleértve a fix gyógyszer-exanthemát

Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek a flukonazol-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során feljegyzett mellékhatások és laboratóriumi eltérések mintázata és gyakorisága hasonló a felnőtteknél észleltekhez.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Fluconazole 2 mg/ml oldatos infúzióval történő túladagolásról, és egyidejűleg hallucinálásról és paranoid viselkedésről is beszámoltak.

Túladagolás esetén a tüneti kezelés (szükség esetén szupportív terápia és gyomormosás) adekvát lehet.

A flukonazol nagymértékben kiválasztódik a vizeletbe. Forszírozott diurézis valószínűleg növeli az elimináció mértékét. Háromórás hemodialízis a plazmaszintet kb. 50%-kal csökkenti.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, triazol-származékok

ATC kód: J02AC01

Hatásmechanizmus

A flukonazol egy triazol-típusú antifungalis szer. Elsődleges hatásmechanizmusa a gomba citokróm

P-450 által mediált 14-alfa-lanoszterol demetiláció gátlása, mely a gomba ergoszterol bioszintézisének egy esszenciális lépése. A 14-alfa-metil szterol akkumulációja korrelál a gomba sejtmembránjában bekövetkező, következményes ergoszterol-vesztéssel, és felelős lehet a flukonazol gombaellenes hatásáért. Kimutatták, hogy a flukonazol szelektívebb a gomba citokróm P-450 enzimeire, mint a különböző emlős citokróm P-450 enzimrendszerekre.

Napi 50 mg flukonazol 28 napon át adagolva nem befolyásolta férfiaknál a tesztoszteron plazmakoncentrációját és fogamzóképes nőknél a szteroidkoncentrációt. Napi 200 mg–400 mg flukonazol nem befolyásolta klinikailag jelentősen egészséges önkéntes férfiak endogén szteroidszintjét, vagy annak ACTH-val stimulált válaszát. Antipirinnel végzett interakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy a flukonazol egyszer vagy többször adott 50 mg-os dózisai nem befolyásolják az antipirin metabolizmusát.

In vitro érzékenység

In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a klinikumban gyakoribb Candida speciesekkel (beleértve a C. albicanst, C. parapsilosist, C. tropicalist) szemben. A C. glabrata csökkent érzékenységet mutat a flukonazolra, míg a C. krusei és C. auris rezisztens a flukonazolra. A flukonazol MIC- és epidemiológiai cut-off (ECOFF) értékei magasabbak a C. guilliermondii, mint a C. albicans esetében.

In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a Cryptococcus neoformans és a Cryptococcus gattii ellen, valamint az endémiás penészgombák, így a Blastomyces dermatiditis, a Coccidioides immitis, a Histoplasma capsulatum és a Paracoccidioides brasiliensis ellen is.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Állatkísérletekben a MIC-értékek és a Candida speciesek által okozott kísérletes mycosisok elleni hatékonyság között korrelációt figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban az AUC és a flukonazol dózisa között majdnem 1:1 lineáris összefüggés van. Szintén közvetlen, bár nem tökéletes az összefüggés az AUC vagy dózis és az oralis candidiasis és kisebb mértékben a candidaemia kezelésre adott sikeres klinikai válasza között. Hasonlóan a gyógyulás valószínűsége kisebb, ha a fertőzést olyan törzsek okozzák, melyeknél a flukonazol MIC-értéke magasabb.

Rezisztenciamechanizmus

A Candida speciesek az azol-típusú gombaellenes szerekkel szemben számos rezisztenciamechanizmust fejlesztettek ki. Ismert, hogy az egy vagy több rezisztenciamechanizmust kifejlesztő gombatörzsek esetén a flukonazol minimális gátló koncentrációja (MIC) magas, mely hátrányosan befolyásolja az in vivo és klinikai hatékonyságot.

Az általában érzékenységet mutató Candida specieseknél megfigyelt leggyakrabban kialakuló rezisztenciamechanizmus az azolok célenzimeit érinti, amelyek az ergoszterol bioszintéziséért felelősek. A rezisztenciát eredményezheti mutáció, egy enzim fokozott termelődése, effluxmechanizmus vagy kompenzációs útvonalak kialakulása.

Non-albicans Candida speciesekkel történt szuperinfekcióról szóló közlemények ismeretesek, amelyek gyakran eredendően csökkent érzékenységet mutatnak (C. glabrata) vagy rezisztensek a flukonazolra (pl. C. krusei, C. auris). Ilyen infekciók esetében alternatív gombaellenes terápiára lehet szükség. A rezisztencia mechanizmusa nem teljesen tisztázott néhány belsőleg rezisztens (C. krusei) vagy feltörekvő (C. auris) Candida fajnál.

Határértékek (az EUCAST-ajánlás szerint)

A farmakokinetikai / farmakodinámiás (PK/PD) adatok elemzései, az in vitro érzékenység és a klinikai válasz alapján az EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing: Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága – Gombaellenes szerek érzékenységi vizsgálataival foglalkozó albizottság) meghatározta a flukonazol határértékeit a Candida fajok esetében (EUCAST Fluconazole magyarázó dokumentum (2020.), 3. verzió; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing: Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága, Gombaellenes szerek, Határérték-táblázatok a MIC-ek értelmezéséhez, 10.0-s verzió, érvényes: 2020-02-04)). Ezeket felosztották fajoktól független határértékekre, amelyeket főként PK/PD adatok alapján határoztak meg, és függetlenek az adott fajok MIC eloszlásaitól, és a fajokkal összefüggő határértékekre, amelyek az emberi fertőzéseket leggyakrabban előidéző fajokra vonatkoznak. Ezeket a határértékeket az alábbi táblázatban közöljük:

Gomba-ellenes gyógyszer		Fajokkal összefüggő határértékek (É</R>) mg/l-ben					Fajoktól független határ-értékek A É</R> mg/l-ben
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

É = érzékeny, R = rezisztens

A. = A fajoktól független határértékeket főként PK/PD adatok alapján határozták meg, és függetlenek a konkrét fajok MIC eloszlásaitól. Ezeket csak olyan mikroorganizmusok esetében lehet használni, amelyekre nincsenek specifikus határértékek.

-- = Érzékenységi teszt végzése nem ajánlott, mivel a faj nem célpontja az ezen szerrel végzett terápiának.

* = Az összes C. glabrata az I. kategóriába tartozik. A C. glabrata esetében az MIC értékeket rezisztensnek kell tekinteni, ha meghaladják a 16 mg/l értéket.

Az érzékeny kategória (≤0,001 mg/l) kizárólag azért szerepel, hogy az "I" törzsek tévesen "É" kategóriába sorolása elkerülhető legyen. I - Érzékeny, fokozott expozíció: A mikroorganizmusok érzékeny, fokozott expozíciós kategóriába sorolhatók, ha nagy a valószínűsége a terápiás sikernek, mivel a szer expozícióját növeli az adagolási rend módosítása vagy a fertőzés helyén lévő koncentráció.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A flukonazol farmakokinetikai tulajdonságai per os és intravénás alkalmazást követően hasonlóak.

Felszívódás

Per os adagolást követően a flukonazol jól felszívódik, a plazmakoncentráció (és a szisztémás biohasznosulás) az intravénás alkalmazást követően elért plazmaszint 90%-ánál magasabb. A per os felszívódást az egyidejű táplálékfogyasztás nem befolyásolja. A plazma csúcskoncentráció a bevételt követően 0,5-1,5 órán belül alakul ki. A plazmakoncentrációk a dózissal arányosak. Napi egyszeri adagolás mellett a 90%-os dinamikus egyensúlyi állapot 4–5 nap alatt alakul ki. Az első napon a szokásos dózis kétszeresét adva a plazmakoncentráció már a második napon megközelíti a 90%-os dinamikus egyensúlyi állapotot.

Eloszlás

A látszólagos eloszlási térfogat csaknem megfelel a test teljes vízterének. A plazmafehérjékhez kismértékben (11–12%-ban) kötődik.

A flukonazol minden vizsgált testfolyadékba jól penetrál. A nyálban és a köpetben a plazmaszinthez hasonló flukonazolszintet mértek. Gomba okozta meningitisben szenvedő betegeknél a cerebrospinalis folyadékban a flukonazol a plazmaszintnek kb. 80%-át éri el.

Magas, a szérumkoncentrációt meghaladó szöveti szintek érhetők el a bőrben, mind a stratum corneumban, mind az epidermisben, dermisben és a verejtékben is. A flukonazol a stratum corneumban felhalmozódik, napi 1-szer 50 mg-os adagolás mellett 12 nap alatt 73 μg/g-os szöveti szint alakul ki, illetőleg 7 nappal a terápia abbahagyását követően a szint még mindig 5,8 μg/g. Heti 150 mg-os adagolással a második dózis után közvetlenül a stratum corneumban 23,4 μg/g, az ezt követő hetedik napon pedig 7,1 μg/g a koncentráció.

A flukonazol koncentrációja a körmökben 4 hónapos heti egyszeri 150 mg-os adagolás után 4,05 μg/g volt egészséges és 1,8 μg/g beteg körmökben; a flukonazol pedig még 6 hónappal a terápia befejezése után is mérhető volt a körömmintákban.

Biotranszformáció

A flukonazol csak kismértékben metabolizálódik. Egy radioaktív dózisnak csak a 11%-a választódik ki megváltozott formában a vizeletbe. A flukonazol a CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimek közepesen erős inhibitora (lásd 4.5 pont). A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim erős gátlószere.

Elimináció

A flukonazol plazma eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra. Elsősorban a vesén át ürül, a beadott dózis mintegy 80%-a változatlan gyógyszer formájában jelenik meg a vizeletben. A flukonazol-clearance arányos a kreatinin-clearance-szel. Keringő metabolitokat nem mutattak ki.

A flukonazol hosszú felezési ideje vaginalis candidiasisban egyszeri dózisú alkalmazást, egyéb gombafertőzésekben pedig napi vagy heti egyszeri adagolást tesz lehetővé.

Farmakokinetika vesekárosodásban

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, (GFR < 20 ml/perc) a felezési idő 30-ról 98 órára emelkedik. Következésképpen, dóziscsökkentés szükséges. A flukonazolt a hemodialízis és kisebb mértékben a peritonealis dialízis is eltávolítja. Három órás hemodialízist követően a flukonazol körülbelül 50%-a eliminálódik a vérből.

Farmakokinetika szoptatás során

Egy farmakokinetikai vizsgálatban tíz olyan laktáló nőnél, akik ideiglenesen vagy tartósan abbahagyták a csecsemőjük szoptatását, értékelték a flukonazol koncentrációját a plazmában és az anyatejben flukonazol egyszeri 150 mg-os adagjának beadása után 48 óráig. A flukonazol átlagos koncentrációja az anyatejben hozzávetőlegesen 98%-a volt az anya plazmájában mért koncentrációnak. Az átlagos csúcskoncentráció az anyatejben 2,61 mg/l volt 5,2 órával a dózis beadását követően. Az anyatejből származó flukonazol a csecsemő szervezetébe jutó becsült napi dózisa (150 ml/ttkg/nap átlagos tejfogyasztást feltételezve) a tej átlagos flukonazol csúcskoncentrációja alapján 0,39 mg/ttkg/nap, ami körülbelül 40%-a a javasolt újszülöttkori dózisnak (<2 hetes korban) vagy 13%-a a csecsemőknél ajánlott dózisnak, nyálkahártya candidiasis esetén.

Farmakokinetika gyermekeknél

A farmakokinetikai adatokat 5 klinikai vizsgálatban résztvevő, 113 gyermekkorú betegnél értékelték. Ebből 2 vizsgálatban egyetlen dózist alkalmaztak, 2-ben többszöri dózist és egy vizsgálatot koraszülött csecsemőkön végeztek. Az egyik vizsgálat adatait nem lehetett értékelni, mert a gyógyszer formulálásának módját a vizsgálat közben megváltoztatták. További adatok állnak rendelkezésre egy úgynevezett „compassionate use” vizsgálatból.

Amikor 2–8 mg/ttkg flukonazolt adva 9 hónapos–15 éves gyermekeknek, az 1 mg/ttkg dózis egységre eső AUC értéket körülbelül 38 μg×óra/ml-nek találták. A flukonazol átlagos plazma eliminációs felezési ideje 15 és 18 óra között változott, az eloszlási térfogat pedig körülbelül 880 ml/ttkg volt, többszöri adagolás után. Egyszeri dózis után magasabb, körülbelül 24 órás flukonazol plazma eliminációs felezési időt figyeltek meg. Ez az érték annak a flukonazol plazma felezési időnek felel meg, amit 3 mg/ttkg intravénás dózis alkalmazása után 11 napos–11 hónapos gyermekeknél mértek. Ebben a korcsoportban az eloszlási térfogat körülbelül 950 ml/ttkg volt.

Csecsemőkorban a flukonazollal szerzett tapasztalatok azokra a farmakokinetikai vizsgálatokra korlátozódnak, melyeket koraszülött csecsemőknél végeztek. A terhesség 28. hetében világra jött 12 koraszülött csecsemőnél az első dózis beadásakor az átlagos életkor 24 óra (9–36 óra között), míg az átlagos születési testtömeg 0,9 kg (0,75–1,10 ttkg között) volt. A protokollt 7 betegnél fejezték be; legfeljebb öt alkalommal adtak 6 mg/ttkg-os flukonazol dózist intravénás infúzióban, 72 óránként. Az átlagos felezési idő (órában) az első napon 74 óra volt (44–185 óra között), amely az idő múlásával a 7. napra átlagosan 53 órára (30–130 óra között), majd a 13. napra pedig 47 órára csökkent (27 –68 óra között). A kezelés első napján a görbe alatti terület (AUC) (mikrogramm×óra/ml) 271 mikrogramm×óra/ml volt (173–385 mikrogramm×óra/ml között), amely a 7. napra átlagosan 490 mikrogramm×óra/ml-rel nőtt (292–734 mikrogramm×óra/ml között), míg a 13. napra átlagosan 360 mikrogramm×óra/ml-rel csökkent (167 – 566 mikrogramm×óra/ml között). A megoszlási térfogat az első napon 1183 ml/ttkg volt (1070–1470 ml/ttkg között), amely az idő múlásával a 7. napra átlagosan 1184 ml/ttkg-ra (510–2130 ml/ttkg között), majd a 13. napra 1328 ml/ttkg-ra

(1040–1680 ml/ttkg között) nőtt.

Farmakokinetika időseknél

Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 22, 65 éves vagy annál idősebb alanyon, akik egyszeri 50 mg-os per os adag flukonazolt kaptak. Ezen betegek közül tíz részesült egyidejű diuretikum-kezelésben is. A C_max 1,54 μg/ml volt, és az adagolás után 1,3 órával érte el a szintjét. Az átlagos AUC 76,4 ± 20,3 μgh/ml, az átlagos terminális felezési idő 46,2 óra volt. Ezek a farmakokinetikai paraméter értékek magasabbak, mint a normál fiatal férfi önkéntesekre vonatkozóan közölt megfelelő értékek. A diuretikumok egyidejű alkalmazása nem változtatta meg jelentősen az AUC vagy a C_max értékeket. Ezenkívül a kreatinin-clearance (74 ml/perc), a vizeletben változatlan formában visszanyert gyógyszer százalékos aránya (0-24 óra, 22%) és a flukonazol renális clearance-e (0,124 ml/perc/ttkg) az időseknél általában alacsonyabb volt, mint a fiatalabb önkénteseknél. Ily módon úgy tűnik, hogy a flukonazol diszpozíciójában időseknél bekövetkező változás a csökkent vesefunkcióval kapcsolatos, amely jellemző erre a korcsoportra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai jellegű vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Karcinogenitás

A flukonazol napi 2,5 vagy 5,0 vagy 10 mg/ttkg/nap dózisban (körülbelül a javasolt humán dózis

2–7-szerese) 24 hónapon át patkányoknak és egereknek szájon át adagolva nem mutatott karcinogenitást. Hím patkányokat napi 5 és 10 mg/ttkg/nap dózissal kezelve a hepatocellularis adenomák előfordulási gyakorisága megnőtt.

Mutagenezis

A flukonazol – metabolikus aktiválással vagy anélkül – nem mutatott mutagenitást sem a Salmonella typhimurium 4 törzsében, sem az L5178Y egér lymphoma rendszerben. In vivo citogenetikai vizsgálatok (rágcsáló csontvelő sejtek, flukonazol orális adása után), valamint in vitro (1000 μg/ml flukonazollal kezelt emberi lymphocyták) nem mutatták kromoszómamutáció jeleit.

Reprodukcióra kifejtett toxicitás

A flukonazol napi 5, 10 vagy 20 mg/ttkg-os dózisban per os vagy napi 5, 25, illetve 75 mg/ttkg-os parenterális adagolásnál nem befolyásolta sem a hím, sem a nőstény patkányok szaporodását.

5 vagy 10 mg/ttkg dózisoknál nem voltak magzati hatások; 25 és 50 mg/ttkg és ennél magasabb dózisoknál a magzati anatómiai variánsok (számfeletti borda, vesemedence dilatáció) számának növekedését és a csontosodás elhúzódását figyelték meg. 80 mg/ttkg-tól 320 mg/ttkg dózisoknál az embrioletalitás növekedett a patkányoknál és a magzati abnormalitások közé tartozott a lengőborda, a szájpadhasadék és a kóros craniofacialis csontosodás.

Per os alkalmazott 20 mg/ttkg per os dózisoknál az ellés időpontja kismértékben késett, intravénásan adott 20 mg/ttkg és 40 mg/ttkg dózisoknál néhány nősténynél dystociát és az ellés elhúzódását figyelték meg. Ebben a dózistartományban az ellés nehézségei a halvaszületések számának enyhe emelkedésében és az újszülöttek túlélésének csökkenésében nyilvánultak meg. A patkányok ellésére gyakorolt ezen hatás megfelel a nagy dózisban adott flukonazol ösztrogéncsökkentő hatásának. Ilyen hormonális változásokat flukonazollal kezelt nők esetében nem figyeltek meg (lásd még 5.1 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

injekcióhoz való víz

sósav

2. Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlanul: 2 év.

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológia szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a zsákot és a tartályt tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

50 ml vagy 100 ml oldat polipropilén zsákban, I-es típusú gumidugóval, rollnizott alumínium kupakkal és lepattintható védőkupakkal lezárva, dobozban.

10 zsákot tartalmazó kiszerelésben kapható.

100 ml vagy 200 ml oldat polipropilén tartályban, amely gyűrűvel lehúzható védőlappal ellátott, gumidugót magában foglaló műanyag kupakkal vagy két csatlakozó ponttal rendelkező gumidugót magában foglaló műanyag kupakkal van lezárva, dobozban.

10 vagy 20 tartályos kiszerelésben kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

5. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri használatra. A fel nem használt oldatot dobja ki.

Beadás előtt az oldatot ellenőrizni kell, hogy tartalmaz-e látható részecskéket, illetve nem

színeződött-e el. Az oldat csak akkor alkalmazható, ha az tiszta és részecskéktől mentes.

Fluconazole 2 mg/ml oldatos infúziót infúziós rendszeren keresztül a következő oldatok valamelyikével lehet beadni, és nem keverhető más gyógyszerekkel oldatos infúzióban.

Oldószer	A flukonazol végső koncentrációja
0,9%-os nátrium-klorid injekció	1,0 mg/ml
20%-os dextróz injekció	1,0 mg/ml
Ringer-laktát injekció	1,0 mg/ml
Ringer injekció	1,0 mg/ml
0,3 %-os kálium-klorid-5%-os dextróz injekció	1,0 mg/ml
4,2%-os nátrium-bikarbonát injekció	1,0 mg/ml

Bármilyen fel nem használt termék, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3 §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Noridem Enterprises Limited

Evagorou & Makariou

Mitsi Building 3, Office 115

1065 Nicosia, Ciprus

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24657/01       10x 100ml       gumidugót magában foglaló műanyag kupakkal

                                                              lezárt polipropilén tartályban

OGYI-T-24657/02        20x 100ml       gumidugót magában foglaló műanyag kupakkal

                                                              lezárt polipropilén tartályban

OGYI-T-24657/03       10x 200ml       gumidugót magában foglaló műanyag kupakkal

                                                              lezárt polipropilén tartályban

OGYI-T-24657/04        20x 200ml       gumidugót magában foglaló műanyag kupakkal

                                                              lezárt polipropilén tartályban

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. november 18.

8. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. november 18.