FLUCONAZOLE-TEVA 50 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Fluconazole-Teva 50 mg kemény kapszula

Fluconazole-Teva 100 mg kemény kapszula

Fluconazole-Teva 150 mg kemény kapszula

Fluconazole-Teva 200 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Fluconazole-Teva 50 mg kemény kapszula

50 mg flukonazolt tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: 47 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

Fluconazole-Teva 100 mg kemény kapszula

100 mg flukonazolt tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: 94 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

Fluconazole-Teva 150 mg kemény kapszula

150 mg flukonazolt tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: 141 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

Fluconazole-Teva 200 mg kemény kapszula

200 mg flukonazolt tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: 188 mg laktóz‑monohidrátot és 0,090 mg azorubint (E122) tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

Fluconazole-Teva 50 mg kemény kapszula

Jelzés nélküli, megközelítőleg 14 mm hosszúságú zselatin kapszula, melynek felső része átlátszatlan, világoskék, alsó része átlátszatlan, fehér színű.

Fluconazole-Teva 100 mg kemény kapszula

Jelzés nélküli, megközelítőleg 18 mm hosszúságú zselatin kapszula, melynek felső része átlátszatlan, kék, alsó része átlátszatlan, fehér színű.

Fluconazole-Teva 150 mg kemény kapszula

Jelzés nélküli, megközelítőleg 19 mm hosszúságú zselatin kapszula, melynek felső része átlátszatlan, világoskék, alsó része átlátszatlan, világoskék színű.

Fluconazole-Teva 200 mg kemény kapszula

Jelzés nélküli, megközelítőleg 22 mm hosszúságú zselatin kapszula, melynek felső része átlátszatlan, bíborszínű, alsó része átlátszatlan fehér színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A flukonazol felnőtteknél az alábbiak kezelésére javallott:

• Cryptococcus meningitis (lásd 4.4 pont);

• coccidiomycosis (lásd 4.4 pont);

• invazív candidiasis;

• nyálkahártya‑candidiasis, beleértve az oropharyngealis, oesophagealis candidiasist, candiduriát és krónikus mucocutan candidiasist;

• krónikus szájüregi atrophiás candidiasis (műfogsor okozta szájpenész), ha a szájhigiénia vagy a helyi kezelés nem elegendő;

• akut vagy rekurrens vaginalis candidiasis, ha a lokális kezelés nem megfelelő;

• Candida balanitis, ha a lokális kezelés nem megfelelő;

• dermatomycosis, beleértve a tinea pedist, tinea corporist, tinea crurist, tinea versicolort, és a bőr Candida fertőzéseit, ha a szisztémás kezelés javallott;

• tinea unguium (onychomycosis), ha az egyéb szerek nem megfelelőek.

A flukonazol felnőtteknél az alábbiakban felsorolt kórképek profilaxisára javallott:

• Cryptococcus meningitis olyan betegeknél, akiknél nagy a kiújulás kockázata;

• olyan AIDS‑es betegeknél, akiknél nagy az oropharyngealis vagy oesophagealis candidiasis relapszusának kockázata;

• rekurrens vaginalis candidiasis (évente 4 vagy több epizód) kiújulási gyakoriságának csökkentése;

• Candida fertőzések profilaxisa tartósan neutropeniás betegeknél (például malignus hematológiai betegség miatt kemoterápiát kapó betegek vagy haemopoeticus őssejt transzplantáción áteső betegek) (lásd 5.1 pont).

A flukonazol 0 és betöltött 18. életév közötti, terminusra született újszülötteknél, csecsemőknél, kisgyermekeknél, gyermekeknél és serdülőknél javallott:

A flukonazolt immunszupprimált betegeknél a nyálkahártya‑candidiasis (oropharyngealis, oesophagealis), invazív candidiasis és cryptococcus meningitis kezelésére, valamint a candida fertőzések profilaxisára alkalmazzák. A flukonazol fenntartó kezelésként alkalmazható a cryptococcus meningitis relapszusok megelőzésére olyan gyermekeknél, akiknél a kiújulás kockázata magas (lásd 4.4 pont).

A kezelés a tenyésztés és az egyéb laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek ismerete nélkül is elkezdhető, de az eredmények birtokában az antiinfektív terápiát annak megfelelően módosítani kell.

Az antifungalis szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózist a gombafertőzés természetét és súlyosságát figyelembe véve kell megállapítani. A többszöri adagolást igénylő fertőzések kezelését addig kell folytatni, amíg a klinikai tünetek vagy a laboratóriumi vizsgálatok eredményei az aktív gombafertőzés megszűnését nem jelzik. A kezelés idő előtti abbahagyása az aktív fertőzés recidivájához vezethet.

Felnőttek

Javallatok		Adagolás	A kezelés időtartama
Cryptococcosis	Cryptococcus meningitis kezelése	Telítő dózis: 400 mg az első napon. Következő dózis: napi egyszer 200 mg‑400 mg	Általában legalább 6‑8 hét. Életveszélyes fertőzésekben a napi dózis 800 mg‑ra emelhető.
Cryptococcus meningitis relapszusának megelőzésére fenntartó terápiában, olyan betegeknél, akiknél nagy a kiújulás kockázata	Napi egyszer 200 mg	Napi 200 mg‑os dózis korlátlan ideig
Coccidiomycosis		Napi egyszer 200 mg‑400 mg	11 hónaptól 24 hónapig vagy ennél hosszabb ideig, a beteg állapotától függően. Bizonyos fertőzésekben, különösen meningealis megbetegedésekben megfontolható napi 800 mg adása.
Invazív candidiasis		Telítő dózis: 800 mg az első napon. Következő dózis: napi egyszer 400 mg	Candidaemiában a kezelés javasolt időtartama általában az első negatív hemokultúra eredmény és candidaemia jeleinek és tüneteinek az elmúlását követően még 2 hét.
Nyálkahártya candidiasis kezelése	Oropharyngealis candidiasis	Telítő dózis: 200 mg‑400 mg az első napon. Következő dózis: napi egyszer 100 mg‑200 mg	7‑21 nap (az oropharyngealis candidiasis remissziójáig). A kezelés időtartama hosszabb lehet a súlyosan károsodott immunfunkciójú betegeknél.
Oesophagealis candidiasis	Telítő dózis: 200 mg‑400 mg az első napon. Következő dózis: napi egyszer 100 mg‑200 mg	14‑30 nap (az oesophagealis candidiasis remissziójáig). A kezelés időtartama hosszabb lehet a súlyosan károsodott immunfunkciójú betegeknél.
Candiduria	Napi egyszer 200 mg‑400 mg	7‑21 nap. A kezelés időtartama hosszabb lehet a súlyosan károsodott immunfunkciójú betegeknél.
Krónikus atrophiás candidiasis	Napi egyszer 50 mg	14 nap
Krónikus mucocutan candidiasis	Napi egyszer 50 mg‑100 mg	Legfeljebb 28 nap. A fertőzés súlyosságától vagy a meglévő immunszuppressziótól és a fertőzéstől függően hosszabb ideig.
Nyálkahártya candidiasis relapszusának megelőzése olyan HIV fertőzött betegeknél, akiknél nagy a relapszus kockázata	Oropharyngealis candidiasis	Napi egyszer 100 mg‑200 mg vagy 200 mg hetente háromszor.	Krónikusan immunszupprimált betegeknél korlátlan ideig
Oesophagealis candidiasis	Napi egyszer 100 mg‑200 mg vagy 200 mg hetente háromszor	Krónikusan immunszupprimált betegeknél korlátlan ideig
Genitális candidiasis	Akut vaginalis candidiasis Candida balanitis	150 mg	Egyszeri dózis
Rekurrens vaginalis candidiasis kezelése és profilaxisa (4 vagy több epizód évente).	150 mg minden harmadik napon, összesen 3 dózis (az 1., 4., és 7. napon), melyet hetente egyszer 150 mg fenntartó dózis követ	Fenntartó dózis: 6 hónapon át.
Dermatomycosis	tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, candida fertőzések	Hetente egyszer 150 mg vagy naponta egyszer 50 mg	2‑4 hét, a tinea pedis 6 hetes kezelést is igényelhet
tinea versicolor	Hetente egyszer 300 mg‑400 mg	1‑3 hét
Naponta egyszer 50 mg	2‑4 hét
tinea unguium (onychomycosis)	Hetente egyszer 150 mg	A kezelést addig kell folytatni, amíg a fertőzött köröm teljesen kicserélődik (azaz az ép köröm kinő). A kézujjak körmeinek az újranövéshez általában 3‑6 hónapra, a lábujjak körmei esetében 6‑12 hónapra van szükség, azonban a növekedés sebessége egyéni eltéréseket mutathat, és a kortól is függ. Hosszú ideje fennálló, krónikus fertőzések sikeres kezelését követően a körmök esetenként deformáltak maradnak.
Candida fertőzések profilaxisa tartósan neutropeniás betegeknél		Napi egyszer 200 mg‑400 mg	A kezelést a neutropenia várt fellépésének időpontja előtt napokkal meg kell kezdeni és a neutrophilszám 1000/mm3 fölé emelkedését követő neutropeniából történő felépülést követően 7 napon át kell folytatni.

Különleges betegcsoportok

Idősek:

Az adagolást a vesefunkcióhoz kell igazítani (lásd Vesekárosodás).

Vesekárosodás:

A flukonazol elsősorban a vizelettel ürül, a hatóanyag változatlan formájában. Egyszeri adagolás esetén a dózis módosítása nem szükséges. Azoknál a károsodott vesefunkciójú betegeknél (beleértve a gyermekeket és serdülőket is), akik a flukonazolt folyamatosan (többszöri dózisban) kapják, a kezdő dózis 50 mg‑400 mg, figyelembe véve az adott indikációban javasolt napi dózist. A kezdő, telítő dózist követően a napi dózist (indikációtól függően) a következő táblázat alapján kell meghatározni:

Kreatinin‑clearance (ml/perc)	A javasolt dózis %‑a
> 50	100%
≤ 50 (nem hemodializált betegek)	50%
Hemodializált betegek	100% minden hemodialízis után

A rendszeres dializis-kezelésben részesülő betegeknek a javasolt dózis 100%-át meg kell kapniuk minden dialízis után. Azokon a napokon, amikor nem történik dialízis, a betegeknek a kreatinin-clearance alapján csökkentett dózist kell megkapniuk.

Májkárosodás:

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a flukonazolt májműködési zavarban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a napi 400 mg maximális dózist nem szabad túllépni.

Ahogyan felnőttek hasonló fertőzéseiben, a kezelés időtartama a klinikai és mikológiai válaszon alapul. A flukonazolt napi egyszeri dózisban kell alkalmazni.

A vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adagolást lásd a „Vesekárosodás” pontban.

A flukonazol farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták (lásd lentebb a terminusra született újszülött csecsemőkre vonatkozó részt, akiknél elsősorban a vese fejletlensége gyakori).

Csecsemők, kisgyermekek és gyermekek (28 napos és betöltött 12. életév közötti kor):

Javallat	Adagolás	Javaslatok
Nyálkahártya candidiasis	Kezdő dózis: 6 mg/ttkg Ezt követő dózis: napi egyszer 3 mg/ttkg	A dinamikus egyensúlyi állapot mielőbbi elérése érdekében az első napon kezdő dózis alkalmazható
Invazív candidiasis Cryptococcus meningitis	Dózis: napi egyszer 6‑12 mg/ttkg	A betegség súlyosságától függően
Cryptococcus meningitis relapszusainak megelőzésére fenntartó kezelésként, olyan gyermekeknél, akiknél nagy a kiújulás kockázata	Dózis: napi egyszer 6 mg/ttkg	A betegség súlyosságától függően
Candida fertőzések profilaxisa immunszupprimált betegeknél	Dózis: napi egyszer 3‑12 mg/ttkg	A kialakult neutropenia mértékétől és időtartamától függően (lásd a felnőtt adagolást)

Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18. életév között)

A testtömegtől és a pubertalis fejlődéstől függően, a gyógyszert rendelő orvosnak kell meghatároznia, hogy mely adagolás (felnőtt vagy gyermek) a legmegfelelőbb. Klinikai adatok azt mutatják, hogy a flukonazol clearance‑e gyermekeknél magasabb a felnőtteknél megfigyeltnél. Felnőtteknél a 100, 200 és 400 mg dózisokkal elérthez hasonló szisztémás expozícióhoz gyermekeknél 3, 6 és 12 mg/ttkg dózisok szükségesek.

Genitális candidiasis indikációban a biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Az egyéb gyermekgyógyászati javallatokra vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló biztonságossági adatok a 4.8 pontban találhatók. Ha a genitális candidiasis kezelése gyermekeknél és serdülőknél (12 és betöltött 18. életév között) feltétlenül szükséges, az adagolásnak ugyanannak kell lennie, mint a felnőtteknél.

Terminusra született újszülött csecsemők (0‑tól 27 napos korig)

Az újszülöttek lassan választják ki a flukonazolt. A terminusra született újszülött csecsemőknél alkalmazott adagolást alátámasztó farmakokinetikai adatok száma kevés (lásd 5.2 pont).

Korcsoport	Adagolás	Javaslatok
Terminusra született újszülött csecsemők (0‑tól 14 napos korig)	A csecsemőknek, kisgyermekeknek és gyermekeknek javasolttal megegyező mg/ttkg dózist kell adni, 72 óránként	A 72 óránként adott 12 mg/ttkg‑os maximális dózist nem szabad túllépni
Terminusra született újszülött csecsemők (15‑től 27 napos korig)	A csecsemőknek, kisgyermekeknek és gyermekeknek javasolttal megegyező mg/ttkg dózist kell adni, 48 óránként	A 48 óránként adott 12 mg/ttkg‑os maximális dózist nem szabad túllépni

Az alkalmazás módja

A flukonazol per os vagy intravénás infúzióban adható, az alkalmazás módja a beteg klinikai állapotától függ. Intravénás kezelésről per os kezelésre – vagy fordítva – való áttérés esetén a napi dózist nem szükséges megváltoztatni.

A kezelőorvosnak az életkornak, testtömegnek és adagolásnak legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia. A kapszula gyógyszerforma nem alkalmas csecsemőknél és kisgyermekeknél történő alkalmazásra. Ennek a betegcsoportnak a kezelésére megfelelőbbek a flukonazol per os alkalmazott folyékony gyógyszerformái.

A kapszulákat étkezéstől függetlenül, egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb rokon azol‑származékokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egy, többszöri dózist alkalmazó gyógyszerkölcsönhatás‑vizsgálat eredményei alapján a terfenadin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik a flukonazolt napi 400 mg vagy ezt meghaladó, többszöri dózisban kapják. Egyéb, ismerten QT‑szakasz megnyúlást okozó és a citokróm P450 (CYP) 3A4 által metabolizált gyógyszerek, mint például ciszaprid, asztemizol, pimozid, kinidin és eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik flukonazolt kapnak (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tinea capitis

A flukonazolt vizsgálták gyermekeknél tinea capitis kezelésére. Nem bizonyult jobbnak („superior”), mint a grizeofulvin, és az összesített sikerarány 20%-nál kevesebb volt. Ezért a flukonazolt nem szabad tinea capitis kezelésére alkalmazni.

Cryptococcosis

Az egyéb lokalizációjú cryptococcosisok (pl. pulmonalis és cutan cryptococcosis) kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami nem teszi lehetővé, hogy adagolásra vonatkozó ajánlást lehessen adni.

Mély endémiás mycosisok

Az endémiás mycosisok egyéb formáinak, például a paracoccidioidomycosis, a lymphocutan sporotrichosis és a histoplasmosis kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami nem teszi lehetővé, hogy az adagolásra vonatkozó specifikus ajánlást lehessen adni.

Veseműködés

A flukonazolt veseműködési zavarban szenvedő betegeknél megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Hepatobiliaris rendszer

Májműködési zavarban szenvedő betegeknél a flukonazolt óvatosan kell alkalmazni.

A flukonazol alkalmazása mellett súlyos, esetenként halálos kimenetelű hepatotoxicitás ritka eseteit írták le, elsősorban súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél. A flukonazollal társuló hepatotoxicitás eseteiben a napi összdózissal, a kezelés időtartamával, a beteg nemével vagy korával való egyértelmű összefüggést nem figyeltek meg. A flukonazol hepatotoxicitása a kezelés felfüggesztését követően általában reverzíbilis volt.

Azok a betegek, akiknél a flukonazol‑kezelés során a májfunkciós laborvizsgálatok eredményei kórossá válnak, szorosabb monitorozást igényelnek súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A beteget tájékoztatni kell a súlyos hepaticus hatásra utaló tünetekről (jelentős gyengeség, étvágytalanság, tartós hányinger, hányás és icterus). A flukonazol‑kezelést azonnal abba kell hagyni, és a betegnek orvoshoz kell fordulnia.

Cardiovascularis rendszer

Bizonyos azolok, köztük a flukonazol alkalmazása az elektrokardiogramon a QT‑szakasz megnyúlásával járhat. A flukonazol az egyenirányító káliumcsatorna-áram (Rectifier Potassium Channel current, I_kr) gátlásán keresztül idézi elő a QT-szakasz megnyúlását. Az egyéb gyógyszerek (mint például az amiodaron) által kiváltott QT-szakasz-megnyúlást a citokróm P450 (CYP) 3A4 gátlása felerősítheti. A forgalomba hozatalt követően a QT‑szakasz megnyúlásának nagyon ritka eseteiről és torsades de pointes‑ről számoltak be flukonazolt szedő betegeknél. Ezekben a beszámolókban olyan súlyos állapotú betegekről is említést tettek, akiknek több rizikófaktoruk is volt, például strukturális szívbetegség, elektrolit eltérések és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek hozzájárulhatnak a QT‑szakasz megnyúlásához. A hypokalaemiás és előrehaladott szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében fokozott az életveszélyes ventricularis arrhythmia és a torsades de pointes kialakulásának kockázata.

A flukonazolt óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél ritmuszavar kialakulására hajlamosító állapot áll fenn.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt olyan egyéb gyógyszerekkel, melyek ismerten QT-szakasz megnyúlást okoznak, és amelyek a citokróm P450 (CYP) 3A4-en keresztül metabolizálódnak (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

Mellékvesekéreg-elégtelenség

Ismert, hogy a ketokonazol mellékvesekéreg-elégtelenséget okoz, és ez a flukonazolra is vonatkozhat, habár ritkán észleltek ilyet.

A prednizonnal egyidejű alkalmazással kapcsolatos mellékvesekéreg-elégtelenség leírását lásd a 4.5 pontban.

Halofantrin

Kimutatták, hogy a halofantrin javasolt terápiás dózisban alkalmazva megnyújtja a QTc‑szakaszt, továbbá a CYP3A4 egyik szubsztrátja. Ezért flukonazol és halofantrin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Bőrreakciók

A flukonazol‑kezelés során a betegeknél ritkán exfoliatív bőrreakciók, például Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis jelentkeztek. Az AIDS‑es betegek hajlamosabbak számos gyógyszer által kiváltott, súlyos bőrreakciók megjelenésére. Ha felületes gombafertőzés miatt kezelt betegnél a flukonazol adásával összefüggésbe hozható bőrkiütés alakul ki, az ezzel a gyógyszerrel folytatott további terápiát le kell állítani. Ha invazív/szisztémás gombafertőzésben szenvedő betegnél kiütés jelentkezik, szoros ellenőrzés javasolt, illetve bullosus elváltozások vagy erythema multiforme kialakulása esetén a flukonazol adását abba kell hagyni.

Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) is beszámoltak.

Túlérzékenység

Ritka esetekben anaphylaxiás reakciókat jelentettek (lásd 4.3 pont).

Citokróm P450

A flukonazol erős CYP2C9‑ és közepesen erős CYP3A4‑gátló. A flukonazol a CYP2C19 gátlószere is. Ellenőrizni kell azokat a flukonazollal kezelt betegeket, akiket egyidejűleg CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált, szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel is kezelnek (lásd 4.5 pont).

Terfenadin

A flukonazol 400 mg‑nál kisebb napi dózisainak terfenadinnal egyidejű alkalmazásakor gondos ellenőrzés szükséges (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Candidiasis

A vizsgálatok a Candida-fajok (kivéve Candida albicans) által okozott fertőzések növekvő prevalenciájáról számoltak be. Ezek gyakran eredendően rezisztensek (pl. C. krusei és C. auris) vagy kisebb érzékenységet mutatnak a flukonazolra (C. glabrata). Az ilyen fertőzéseknél sikertelen kezelés esetén másik gombaellenes terápiára lehet szükség. Ezért javasolt, hogy a gyógyszert rendelők vegyék figyelembe az egyes Candida-fajok flukonazol-rezisztenciájának prevalenciáját.

Segédanyagok

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Flukonazole-Teva 200 mg kapszula

Azorubin (E122)

Allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt

Ciszaprid: Cardialis eseményekről, beleértve a torsades de pointes‑t is, számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél ciszapridot és flukonazolt egyidejűleg alkalmaztak. Egy kontrollos vizsgálatban megállapították, hogy napi egyszeri 200 mg flukonazol és napi négyszer 20 mg ciszaprid egyidejű alkalmazása a ciszaprid plazmaszintjének jelentős megemelkedését és a QTc‑szakasz megnyúlását okozta. Flukonazol és ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Terfenadin: Az azol‑típusú gombaellenes szereket és terfenadint egyidejűleg szedő betegeknél a QTc‑szakasz megnyúlása következtében kialakuló súlyos szívritmuszavarok jelentkezése miatt a flukonazollal interakciós vizsgálatot végeztek. Az egyik vizsgálat során, melyet a flukonazol 200 mg‑os napi dózisával végeztek, nem sikerült igazolni a QTc‑szakasz meghosszabbodását. Egy másik vizsgálatban, melyet a flukonazol napi 400 mg‑os és 800 mg‑os dózisával végeztek, bebizonyították, hogy a flukonazol napi 400 mg‑os vagy nagyobb dózisainak alkalmazása jelentősen megnöveli az egyidejűleg adott terfenadin plazmaszintjét. A flukonazol 400 mg‑os vagy nagyobb dózisainak terfenadinnal történő kombinációs alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A flukonazol 400 mg‑nál kisebb napi dózisainak terfenadinnal történő egyidejű alkalmazásakor fokozott monitorozás szükséges.

Asztemizol: A flukonazol asztemizollal egyidejűleg történő alkalmazása csökkentheti az asztemizol clearance‑ét. Ennek eredményeként a megemelkedett asztemizol plazmakoncentráció a QT‑szakasz megnyúlásához és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet.

Flukonazol és asztemizol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Pimozid: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol pimoziddal egyidejűleg történő alkalmazása a pimozid metabolizmusának gátlását eredményezheti. A megemelkedett pimozid-plazmakoncentráció a QT‑szakasz megnyúlásához és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet. Flukonazol és pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Kinidin: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol kinidinnel történő egyidejű alkalmazása a kinidin metabolizmusának gátlását eredményezheti. A kinidin alkalmazása QT‑megnyúlással és ritkán torsades de pointes kialakulásával járhat. Flukonazol és kinidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Eritromicin: Flukonazol és eritromicin egyidejű alkalmazáskor fennáll a cardiotoxicitás fokozott kockázata (megnyúlt QT‑szakasz, torsades de pointes) és a következményes hirtelen szívhalál kockázata. A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt

Halofantrin: A flukonazol a CYP3A4-gátló hatás következtében megemelheti a halofantrin plazmakoncentrációját. Flukonazol és halofantrin egyidejű alkalmazása fokozhatja a cardiotoxicitás (megnyúlt QT‑szakasz, torsades de pointes) és ennek következtében a hirtelen halál kockázatát. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása esetén fokozott óvatossággal kell eljárni:

Amiodaron: Flukonazol és amiodaron egyidejű alkalmazása növelheti a QT-szakasz megnyúlását. Amennyiben flukonazol és amiodaron egyidejű alkalmazása szükséges, fokozott óvatossággal kell eljárni, különösen a flukonazol nagy dózisú (800 mg) alkalmazása esetén.

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása óvatosságot és a dózis módosítását igényli

Egyéb gyógyszerek hatása a flukonazolra

Rifampicin: Flukonazol és rifampicin egyidejű alkalmazása a flukonazol AUC‑értékének 25%‑os csökkenését, a felezési idejének 20%‑kal történő megrövidülését eredményezte. Egyidejűleg rifampicinnel kezelt betegeknél megfontolandó a flukonazol dózisának emelése.

Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy nem következik be a flukonazol-felszívódás klinikailag jelentős romlása, ha a per os flukonazolt étellel, cimetidinnel, antacidokkal együtt vagy a csontvelő transzplantációhoz szükséges teljestest-irradiációt követően alkalmazzák.

Hidroklorotiazid: Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban flukonazolt szedő egészséges önkénteseknek egyidejűleg több dózis hidroklorotiazidot adtak, aminek hatására a flukonazol plazmakoncentrációjának 40%‑os növekedését észlelték. Az ilyen mértékű hatás nem teszi szükségessé, hogy egyidejűleg diuretikumokkal kezelt betegeknél módosítsák a flukonazol adagolási rendjét.

A flukonazol hatása egyéb gyógyszerekre

A flukonazol a citokróm P450 (CYP) 2C9 és 3A4 izoenzimek közepesen erős gátlószere. A flukonazol a CYP2C19 izoenzim erős gátlószere is. A lent ismertetett, megfigyelt/dokumentált kölcsönhatásokon felül fennáll a flukonazollal egyidejűleg alkalmazott CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált egyéb vegyületek plazmakoncentráció‑növekedésének a kockázata is. Ezért ezen kombinációk alkalmazásakor megfelelő körültekintés szükséges és a beteget gondosan monitorozni kell. A flukonazol hosszú felezési ideje miatt a flukonazol enzimgátló hatása a flukonazol‑kezelés abbahagyását követően 4‑5 napig fennmarad (lásd 4.3 pont).

Abrocitinib: A flukonazol (CYP2C19‑, 2C9‑, 3A4‑gátló) 155%‑kal növelte az abrocitinib aktív részének expozícióját. Ha flukonazollal adják együtt, az abrocitinib dózisának módosítására van szükség az abrocitinib alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Alfentanil: Flukonazol (400 mg) és intravénás alfentanil (20 mikrogramm/ttkg) egyidejű alkalmazása során egészséges önkénteseknél az alfentanil AUC₁₀ értéke kétszeresére nőtt, valószínűleg a CYP3A4-gátlás által. Szükséges lehet az alfentanil dózisának módosítása.

Amitriptilin, nortriptilin: A flukonazol fokozza az amitriptilin és a nortriptilin hatását. A kombinált kezelés megkezdésekor és egy héttel azt követően az 5‑nortriptilin és/vagy az S‑amitriptilin koncentrációját meg lehet határozni. Ha szükséges, az amitriptilin/nortriptilin dózisát módosítani kell.

Amfotericin B: Normál és immunszupprimált fertőzött egereknél flukonazol és amfotericin B egyidejű alkalmazása a következő eredményeket mutatta: Candida albicans‑szal történő szisztémás fertőzés esetén kismértékű additív antifungalis hatást, nem volt kölcsönhatás a Cryptococcus neoformans okozta intracranialis fertőzésnél, és a két gyógyszer antagonizmusát az Aspergillus fumigatus okozta szisztémás fertőzéseknél. Az ezen vizsgálatokban igazolt eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Antikoagulánsok: A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során, mint egyéb azol‑típusú gombaellenes szerek esetén is, a flukonazolt és warfarint együtt szedő betegeknél a prothrombin-idő megnyúlásához társuló vérzéses eseményekről (véraláfutás, orrvérzés, gastrointestinalis vérzés, haematuria és melaena) számoltak be. Flukonazollal és warfarinnal történő egyidejű kezelés alatt a prothrombin-idő legfeljebb a 2‑szeresére nyúlt meg, feltehetőleg a warfarin CYP2C9‑en keresztül zajló metabolizmusának gátlása következtében. A kumarin-típusú vagy indandion antikoaguláns terápiában részesülő betegeknél a flukonazollal történő egyidejű alkalmazás során a prothrombin-időt gondosan ellenőrizni kell. Az antikoaguláns dózisának módosítása szükséges lehet.

Benzodiazepinek (rövid hatásúak), azaz midazolám, triazolám: Midazolám per os adagolása után a flukonazol jelentősen növelte a midazolám koncentrációját és pszichomotoros hatását. 200 mg flukonazol és 7,5 mg midazolám egyidejű per os bevétele a midazolám AUC-értékét 3,7-szeresére, a felezési idejét 2,2-szeresére növelte. Napi 200 mg flukonazol és 0,25 mg triazolám egyidejű per os alkalmazása során a triazolám AUC-értéke 4,4-szeresére, felezési ideje 2,3‑szorosára nőtt.

Flukonazollal történő egyidejű alkalmazásakor megfigyelték, hogy a triazolám hatása erősebb volt és tovább tartott. Ha a flukonazollal kezelt betegeknél egyidejű benzodiazepin‑kezelésre van szükség, meg kell fontolni a benzodiazepin dózisának csökkentését, és a beteget megfelelően monitorozni kell.

Karbamazepin: A flukonazol gátolja a karbamazepin metabolizmusát, és a szérum karbamazepinszintjének 30%‑os emelkedését figyelték meg. Fennáll a karbamazepin-toxicitás kialakulásának kockázata. A karbamazepin dózismódosítása a koncentrációk mérési eredményeitől/a hatásoktól függően szükséges lehet.

Kalciumcsatorna‑blokkolók: Egyes dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna‑blokkolók (nifedipin, izradipin, amlodipin, verapamil, felodipin) a CYP3A4 által metabolizálódnak. A flukonazol megnövelheti a kalciumcsatorna‑blokkolók szisztémás expozícióját. A mellékhatások észlelése érdekében rendszeres ellenőrzés javasolt.

Celekoxib: Flukonazollal (napi 200 mg) és celekoxibbal (200 mg) történő egyidejű kezelés során a celekoxib C_max‑értéke 68%‑kal, az AUC‑értéke 134%‑kal megemelkedett. Flukonazollal történő kombináció esetén a celekoxib dózis felének alkalmazására lehet szükség.

Ciklofoszfamid: Ciklofoszfamiddal és flukonazollal történő egyidejű kezelés a szérum bilirubinszintjének és a szérum kreatininszintjének emelkedését eredményezi. A kombináció a megemelkedett szérum-bilirubinszint és szérum-kreatininszint kockázatának fokozott figyelembevételével alkalmazható.

Fentanil: Egy esetben, valószínűleg fentanil‑flukonazol interakció okozta halálos kimenetelű fentanil‑intoxikációról számoltak be. Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a flukonazol jelentősen késleltette a fentanil eliminációját. Az emelkedett fentanilszint légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket a légzésdepresszió potenciális kockázata miatt gondosan monitorozni kell. A fentanil dózisának módosítására lehet szükség.

HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozott (dózisfüggő módon), ha a flukonazolt a CYP3A4 által metabolizált HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókkal, például atorvasztatinnal és szimvasztatinnal, vagy a CYP2C9 által metabolizált HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókkal, például fluvasztatinnal alkalmazzák egyidejűleg (a sztatin csökkent májmetabolizmusa). Ha egyidejű kezelés szükséges, a beteg állapotát figyelni kell a myopathia és a rhabdomyolysis tüneteinek észlelése érdekében, és a kreatin‑kinázszintet monitorozni kell.

A HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók szedését abba kell hagyni, ha jelentős kreatin‑kinázszint emelkedést észlelnek, vagy myopathiát/rhabdomyolysist diagnosztizálnak, illetve gyanítanak. A HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók dóziscsökkentésére lehet szükség a sztatinok alkalmazási előírásában található utasítások szerint.

Ibrutinib: A közepesen erős CYP3A4‑gátlók, mint a flukonazol, megemelik az ibrutinib plazmakoncentrációját, és növelhetik a toxicitás kockázatát. Amennyiben a kombinációban történő alkalmazás elkerülhetetlen, az ibrutinib dózisát napi egyszeri 280 mg-ra (két kapszula) kell csökkenteni az inhibitor alkalmazásának időtartamára, és szoros klinikai monitorozást kell végezni.

Ivakaftor (önmagában vagy azonos terápiás osztályba tartozó gyógyszerekkel kombinációban): Az ivakaftorral - amely egy cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) potencírozó vegyület – egyidejűleg történő alkalmazás esetén az ivakaftor expozíciója 3‑szorosra, a hidroximetil-ivakaftor (M1) expozíciója pedig 1,9‑szeresre emelkedett. Az (önmagában vagy kombinációban alkalmazott) ivakaftor dózisának csökkentése szükséges az (önmagában vagy kombinációban alkalmazott) ivakaftor alkalmazási előírásában leírtak szerint.

Olaparib: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelik az olaparib plazmakoncentrációját; az egyidejű alkalmazás nem javasolt. Amennyiben a kombinációban történő alkalmazás elkerülhetetlen, az olaparib dózisát napi kétszer 200 mg-ban kell korlátozni.

Immunszuppresszánsok (azaz ciklosporin, everolimusz, szirolimusz és takrolimusz):

Ciklosporin: A flukonazol jelentősen növeli a ciklosporin koncentrációt és AUC‑t. Napi 200 mg flukonazollal és ciklosporinnal (2,7 mg/ttkg/nap) végzett egyidejű kezelés alatt a ciklosporin AUC‑je az 1,8‑szeresére emelkedett. Ez a kombináció a ciklosporin koncentrációjának függvényében, a ciklosporin dózisának csökkentésével alkalmazható.

Everolimusz: Bár in vivo és in vitro nem vizsgálták, a flukonazol a CYP3A4 gátlásán keresztül növelheti az everolimusz szérumkoncentrációit.

Szirolimusz: A flukonazol megemeli a szirolimusz plazmakoncentrációját, feltehetően a szirolimusz CYP3A4 és a P‑glikoprotein által történő metabolizmusának gátlása következtében. Ez a kombináció a hatástól/koncentráció mérésektől függően a szirolimusz dózisának módosítása mellett alkalmazható.

Takrolimusz: A CYP3A4 által a vékonybélben végbemenő takrolimusz‑metabolizmus gátlása következtében a flukonazol legfeljebb ötszörösére emelheti a per os alkalmazott takrolimusz szérumkoncentrációját. A takrolimusz intravénás alkalmazását követően jelentős farmakokinetikai változásokat nem figyeltek meg. A megemelkedett takrolimuszszint nephrotoxicitással társult. A per os alkalmazott takrolimusz dózisát a takrolimusz koncentrációjának függvényében csökkenteni kell.

Lozartán: A flukonazol gátolja a lozartán aktív metabolittá (E‑3174) történő metabolizációját, mely aktív metabolit nagymértékben felelős az angiotenzin‑II‑receptor gátlásért, ami a lozartán‑kezelés során alakul ki. A betegeknek folyamatosan ellenőrizniük kell a vérnyomásukat.

Lurazidon: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelhetik a lurazidon plazmakoncentrációját. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a lurazidon dózisát a lurazidon alkalmazási előírásában található utasítások szerint kell csökkenteni.

Metadon: A flukonazol megemelheti a metadon szérumszintjét. A metadon dózisának módosítására lehet szükség.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek: A flurbiprofén flukonazollal történő egyidejű alkalmazása a flurbiprofén önmagában történő alkalmazásához képest a flurbiprofén C_max‑értékét 23%‑kal, az AUC‑értékét 81%‑kal növelte meg. Ehhez hasonlóan, a racém ibuprofén (400 mg) és a flukonazol egyidejű alkalmazása a racém ibuprofén önmagában történő alkalmazásához képest 15%‑kal megemelte a farmakológiailag aktív izomer [S(+)‑ibuprofén] C_max‑értékét és 82%‑kal az AUC‑értékét.

Bár specifikusan nem vizsgálták, a flukonazol megemelheti egyéb, a CYP2C9 által metabolizált NSAID‑ok (pl. naproxén, lornoxikám, meloxikám, diklofenák) szisztémás expozícióját. Javasolt a gyakori ellenőrzés az NSAID‑okhoz társuló nemkívánatos események és a toxicitás észlelése érdekében. Az NSAID‑ok dózisának módosítása szükséges lehet.

Fenitoin: A flukonazol gátolja a fenitoin májban végbemenő metabolizmusát. 200 mg flukonazol és 250 mg intravénásan adott fenitoin egyidejű, ismételt alkalmazása a fenitoin AUC₂₄ 75%‑os és a C_min 128%‑os emelkedését okozta. Együttadásuk esetén a fenitoin toxicitás elkerülése céljából a szérum fenitoinkoncentrációját ellenőrizni kell.

Prednizon: Egy esetismertetésben beszámoltak arról, hogy egy prednizonnal kezelt májtranszplantált betegnél a 3 hónapos flukonazol‑kezelés befejezését követően akut mellékvesekéreg‑elégtelenség alakult ki. A flukonazol‑kezelés abbahagyása feltehetően megemelkedett CYP3A4-aktivitást okozott, ami a prednizon fokozott metabolizmusához vezetett.

A hosszú távú flukonazol‑ és prednizon‑kezelésben részesülő betegek állapotát a flukonazol elhagyását követően fokozottan ellenőrizni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség észlelése érdekében.

Rifabutin: A flukonazol megnöveli a rifabutin szérumkoncentrációját, és a rifabutin AUC‑értékének legfeljebb 80%‑os emelkedéséhez vezet. Azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg flukonazollal és rifabutinnal kezeltek, uveitisről számoltak be. Kombinációs kezelés esetén a rifabutin toxicitás tüneteire gondolni kell.

Szakvinavir: A flukonazol a szakvinavir CYP3A4 által történő hepaticus metabolizációjának gátlása és a P‑glikoprotein gátlás következtében a szakvinavir AUC‑értékét kb. 50%‑kal, a C_max‑értékét kb. 55%‑kal növeli. A szakvinavir/ritonavir kombinációval nem végeztek interakciós vizsgálatokat, és a kölcsönhatás még kifejezettebb lehet. A szakvinavir dózisának módosítása szükséges lehet.

Szulfonilureák: Egészséges önkénteseknél a flukonazol meghosszabbította az egyidejűleg, per os alkalmazott szulfonilurea származékok (pl. klórpropamid, glibenklamid, glipizid és tolbutamid) szérum felezési idejét. Egyidejű alkalmazásuk esetén gyakori vércukorszint ellenőrzés és a szulfonilureák dózisának megfelelő csökkentése javasolt.

Teofillin: Egy placebokontrollos kölcsönhatás vizsgálatban a napi 200 mg flukonazol 14 napig történő alkalmazása a teofillin átlagos plazma clearance‑ének 18%‑os csökkenését eredményezte. A flukonazol‑kezelés során ellenőrizni kell a teofillin-toxicitás jeleit azoknál a betegeknél, akik nagydózisú teofillin‑kezelésben részesülnek, illetve egyéb okból a teofillin-toxicitás fokozott kockázatának vannak kitéve. A kezelést módosítani kell, ha a toxicitás jelei kialakulnak.

Tofacitinib: A tofacitinib expozíciója növekszik, ha a tofacitinibet olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek egyrészről közepes mértékben gátolják a CYP3A4 izoenzimet, másrészről erős inhibitorai a CYP2C19 izoenzimnek (ilyen pl. a flukonazol). Ezért a tofacitinib dózisának csökkentése javasolt napi egyszer 5 mg-ra, amikor ilyen gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák.

Tolvaptán: A tolvaptán expozíciója jelentősen növekszik (AUC értéke 200%-kal, C_max értéke 80%-kal nő), ha a tolvaptánt, ami a CYP3A4 egyik szubsztrátja, flukonazollal, a CYP3A4 közepesen erős inhibitorával adják együtt, aminek az a kockázata, hogy jelentősen megnő a mellékhatások száma, különös tekintettel a jelentős mértékű diurézisre, dehidrációra és akut veseelégtelenségre. Egyidejű alkalmazás esetén a tolvaptán dózisát csökkenteni kell a tolvaptán alkalmazási előírásában leírtak szerint, és a beteget gyakran ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki nála bármilyen, a tolvaptánra jellemző mellékhatás.

Vinca‑alkaloidok: Bár nem vizsgálták, valószínűleg a CYP3A4‑gátló hatása miatt a flukonazol megemelheti a vinca‑alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) plazmakoncentrációját és neurotoxicitáshoz vezethet.

A‑vitamin: Egy esetismertetés alapján, ahol egy beteg all‑transz‑retinsav (az A‑vitamin egyik savas formája) és flukonazol kombinációs kezelésben részesült, pseudotumor cerebri formájában központi idegrendszerrel kapcsolatos mellékhatások alakultak ki, melyek a flukonazol‑kezelés abbahagyását követően megszűntek. Ez a kombináció alkalmazható, de a központi idegrendszerrel összefüggő mellékhatások előfordulására gondolni kell.

Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4‑gátló): Per os vorikonazol (400 mg 12 óránként 1 napig, majd 200 mg 12 óránként 2,5 napig) és per os flukonazol 400 mg az 1. napon, majd 200 mg 24 óránként 4 napig) együttes alkalmazása 8 egészséges férfi vizsgálati alanynál a vorikonazol C_max‑ának átlagosan 57%‑os (90%‑os CI: 20%, 107%) és AUC_τ‑nek átlagosan 79%‑os (90%‑os CI: 40%, 128%) emelkedését idézte elő. A vorikonazol és a flukonazol dózisának és/vagy adagolási gyakoriságának ezt a hatást kiküszöbölő csökkentését nem határozták meg. Ha a vorikonazolt sorozatosan a flukonazol után alkalmazzák, akkor monitorozás javasolt a vorikonazollal járó nemkívánatos események észelelése érdekében.

Zidovudin: A flukonazol a per os alkalmazott zidovudin clearance‑ének kb. 45%‑os csökkenése következtében a zidovudin C_max‑értékét 84%‑kal, az AUC‑értékét pedig 74%‑kal emeli meg. A zidovudin felezési ideje ennek megfelelően kb. 128%‑kal megnyúlt a flukonazollal történő egyidejű kezelést követően. Az ilyen kombinált terápiában részesülő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a zidovudinnal összefüggő mellékhatások kialakulását. A zidovudin dózisának csökkentése mérlegelhető.

Azitromicin: Egy nyílt elrendezésű, randomizált, háromszorosan keresztezett elrendezésű, 18 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálat egyetlen 1200 mg‑os, per os adott azitromicin dózis egyetlen 800 mg‑os, per os adott flukonazol dózis farmakokinetikájára gyakorolt hatását, valamint a flukonazolnak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelte. A flukonazol és az azitromicin között nem volt jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás.

Orális fogamzásgátlók: Két farmakokinetikai vizsgálatot végeztek egy kombinált orális fogamzásgátló és a flukonazol ismételt dózisaival. Az 50 mg‑os flukonazol vizsgálatban nem volt a hormonszintekre kifejtett releváns hatás, míg napi 200 mg mellett az etinil‑ösztradiol AUC‑értéke 40%‑kal, a levonorgesztrel AUC‑értéke 24%‑kal nőtt. A flukonazol ezen dózisainak ismételt alkalmazása ezért valószínűleg nem befolyásolja a kombinált orális fogamzásgátlók hatásosságát.

A kezelőorvosoknak tudniuk kell arról, hogy habár más gyógyszerekkel nem végeztek interakciós vizsgálatokat, ilyen interakciók mégis bekövetkezhetnek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról.

Egyszeri dózissal végzett kezelést követően 1 hetes kiürülési időszak (ami 5–6 felezési időnek felel meg) javasolt a teherbeesés előtt (lásd 5.2 pont).

Hosszabb kezelés esetén adott esetben a fogamzóképes nőknél fontolóra vehető fogamzásgátlás alkalmazása a kezelés teljes időtartama alatt és az utolsó dózis alkalmazását követően még 1 hétig.

Terhesség

A megfigyeléses vizsgálatok arra utalnak, hogy az első és/vagy második trimeszterben flukonazollal kezelt nőknél fokozott a spontán vetélés kockázata az ugyanezen időszak alatt flukonazollal nem kezelt vagy topikális azolokkal kezelt nőknél megfigyelthez képest.

Több ezer, a terhesség első trimeszterében ≤ 150 mg kumulatív dózisú flukonazollal kezelt terhes nő adatai alapján a flukonazol nem növeli a magzat fejlődési rendellenességeinek összesített kockázatát. Egy nagy volmenű megfigyeléses kohorszvizsgálatban, az első trimeszterben per os alkalmazott flukonazol expozícióját összefüggésbe hozták a vázizomrendszeri fejlődési rendellenességek kockázatának kismértékű emelkedésével, ami – a topikális azol-kezelésben részesülő nőkhöz képest – körülbelül 1 további esetnek felel meg ≤ 450 mg kumulatív dózissal kezelt 1000 nőbetegenként, illetve körülbelül 4 további esetnek felel meg a 450 mg-ot meghaladó kumulatív dózissal kezelt 1000 nőbetegenként. A korrigált relatív kockázat értéke 1,29 (95%-os CI: 1,05‑1,58) 150 mg-os per os flukonazol-dózis, illetve 1,98 (95%-os CI: 1,23‑3,17) 450 mg-ot meghaladó flukonazol-dózis esetén.

A flukonazol terhesség alatt történő alkalmazása mellett a szív fejlődési rendellenességeire vonatkozóan rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok inkonzisztens eredményeket mutatnak. Ugyanakkor öt megfigyeléses vizsgálat – amelyekben az első trimeszterben flukonazol-expozíciónak kitett, több ezer terhes nő vett részt – metaanalízise a szívet érintő fejlődési rendellenességek 1,8‑2‑szeres kockázatát állapította meg a flukonazol alkalmazásának mellőzéséhez és/vagy a topikális azolok alkalmazásához képest.

Az esetjelentések veleszületett rendellenességek mintázatát írják le olyan csecsemőknél, akiknek az anyját a terhesség alatt coccidioidomycosis miatt legalább 3 hónapon át nagy dózisú (napi 400‑800 mg) flukonazollal kezelték. Ezeknél a csecsemőknél olyan veleszületett rendellenességeket tapasztaltak, mint a brachycephalia, a fül-dysplasia, az óriás elülső kutacs, a femur-meghajlás, illetve a radiohumeralis synostosis. A flukonazol alkalmazása és ezen veleszületett rendellenességek kialakulása közötti ok-okozati összefüggés bizonytalan.

Szokásos dózisú és rövid távú flukonazol‑kezelést a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van.

A flukonazol nagy dózisokban és/vagy elnyújtott adagolási rend szerint nem alkalmazható a terhesség alatt, kivéve a potenciálisan életet veszélyeztető fertőzéseknél.

Szoptatás

A flukonazol átjut az anyatejbe, ahol a plazmakoncentrációhoz hasonló szintet ér el (lásd 5.2 pont). A flukonazol 150 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően a szoptatás folytatható. Többszöri alkalmazást vagy nagy dózisú flukonazol alkalmazását követően a szoptatás nem javasolt. Figyelembe kell venni a szoptatással járó fejlődési és egészségügyi előnyöket, az anyánál alkalmazandó flukonazol klinikai szükségességét, illetve azt, hogy a flukonazol alkalmazása vagy az anya háttérbetegsége milyen potenciális nemkívánatos hatásokat fejthet ki a szoptatott gyermekre.

Termékenység

A flukonazol nem volt hatással a hím vagy nőstény patkányok termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A flukonazolnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a flukonazol szedése alatt szédülés vagy görcsrohamok (lásd 4.8 pont) jelentkezhetnek, és javasolni kell, hogy ezeknek a tüneteknek a jelentkezésekor ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek a flukonazol-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.4 pont).

A leggyakrabban (³ 1/100 – < 1/10) jelentett mellékhatások a fejfájás, a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger, a hányás, az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, az emelkedett alkalikus‑foszfatázszint a vérben és a kiütés.

A flukonazol‑kezelés során a következő mellékhatásokat észlelték és jelentették az alábbi gyakorisággal: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 –  1/10), nem gyakori ( 1/1000 –  1/100), ritka ( 1/10 000 –  1/1000), nagyon ritka (1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszeri kategória	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		anaemia	agranulocytosis, leukopenia, thrombocytope­nia, neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			anaphylaxia
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek		étvágycsökkenés	hypercholesterina­emia, hypertriglycerida­emia, hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek		somnolentia, insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	görcsrohamok, paraesthesia, szédülés, az ízérzés megváltozása	tremor
A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei		vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			torsades de pointes (lásd 4.4 pont), QT‑szakasz megnyúlás (lásd 4.4 pont)
Emésztőrend­szeri betegségek és tünetek	hasi fájdalom, hányás, hasmenés, hányinger	székrekedés, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	glutamát-piruvát-transzamináz-szint-emelkedés (lásd 4.4 pont), glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint-emelkedés (lásd 4.4 pont), a vér alkalikus-foszfatáz szintjének emelkedése (lásd 4.4 pont)	cholestasis (lásd 4.4 pont), icterus (lásd 4.4 pont), bilirubinszint-emelkedés (lásd 4.4 pont)	májelégtelenség (lásd 4.4 pont), hepatocellularis necrosis (lásd 4.4 pont), hepatitis (lásd 4.4 pont), hepatocellularis károsodás (lásd 4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés (lásd 4.4 pont)	gyógyszer okozta bőrkiütés* (lásd 4.4 pont), urticaria (lásd 4.4 pont), pruritus, fokozott verejtékezés	toxicus epidermalis necrolysis (lásd 4.4 pont), Stevens‑Johnson-szindróma (lásd 4.4 pont), akut generalizált exanthematosus pustulosis (lásd 4.4 pont), exfoliativ dermatitis, angiooedema, arcödéma, alopecia	eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS)
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		myalgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtság, rossz közérzet, asthenia, láz

* beleértve a fix gyógyszer-exanthemát

Gyermekek és serdülők

A gyermekeknél és serdülőknél végzett klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások, illetve kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények előfordulási mintázata és gyakorisága (a genitális candidiasis javallat kivételével) a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Flukonazollal történő túladagolásról vannak beszámolók, és egyidejűleg hallucinációkat, valamint paranoid viselkedést is jelentettek.

Kezelés

Túladagolás esetén a tüneti kezelés (szükség esetén szupportív terápia és gyomormosás) megfelelő lehet.

A flukonazol nagymértékben kiválasztódik a vizeletbe. Forszírozott diurézis valószínűleg növeli az elimináció mértékét. Háromórás hemodialízis a plazmaszintet kb. 50%‑kal csökkenti.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, triazol‑származékok

ATC kód: J02AC01

Hatásmechanizmus

A flukonazol egy triazol‑típusú antifungális szer. Elsődleges hatásmechanizmusa a gomba citokróm P‑450 által mediált 14‑alfa‑lanoszterol demetiláció gátlása, mely a gomba ergoszterol bioszintézisének egy esszenciális lépése. A 14‑alfa‑metil-szterol akkumulációja korrelál a gomba sejtmembránjában bekövetkező, következményes ergoszterol-vesztéssel, és felelős lehet a flukonazol gombaellenes hatásáért. Kimutatták, hogy a flukonazol szelektívebb a gomba citokróm P‑450 enzimekre, mint a különböző emlős citokróm P‑450 enzimrendszerekre.

Napi 50 mg flukonazol 28 napon át adagolva nem befolyásolta férfiaknál a tesztoszteron plazmakoncentrációját és fogamzóképes korú nőknél a szteroidkoncentrációt.

Napi 200 mg‑400 mg flukonazol nem befolyásolta klinikailag jelentősen egészséges önkéntes férfiak endogén szteroidszintjét, vagy annak ACTH‑val stimulált válaszát. Fenazonnal végzett interakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy a flukonazol egyszer vagy többször adott 50 mg‑os dózisai nem befolyásolják a fenazon metabolizmusát.

In vitro érzékenység

In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a klinikumban gyakran előforduló Candida fajokkal (beleértve a C. albicanst, C. parapsilosist, C. tropicalist) szemben. A C. glabrata csökkent érzékenységet mutat a flukonazolra, míg a C. krusei és C. auris rezisztens a flukonazolra. A flukonazol MIC- és epidemiológiai cut-off (ECOFF) értékei magasabbak a C. guilliermondii, mint a C. albicans esetében.

In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a Cryptococcus neoformans és a Cryptococcus gattii ellen, valamint az endémiás penészgombák, így a Blastomyces dermatiditis, a Coccidioides immitis, a Histoplasma capsulatum és a Paracoccidioides brasiliensis ellen is.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggés

Állatkísérletekben a MIC‑értékek és a Candida fajok által okozott kísérletes mycosisok elleni hatékonyság között korrelációt figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban az AUC és a flukonazol dózisa között majdnem 1:1 lineáris összefüggés van. Szintén közvetlen, bár nem tökéletes az összefüggés az AUC vagy dózis és az oralis candidiasis és kisebb mértékben a candidaemia kezelésre adott sikeres klinikai válasza között. Hasonlóan a gyógyulás valószínűsége kisebb, ha a fertőzést olyan törzsek okozzák, melyeknél a flukonazol MIC‑értéke magasabb.

Rezisztenciamechanizmusok

A Candida fajok az azol‑típusú gombaellenes szerekkel szemben számos rezisztenciamechanizmust fejlesztettek ki. Ismert, hogy az egy vagy több rezisztenciamechanizmust kifejlesztő gombatörzsek esetén a flukonazol minimális gátló koncentrációja (MIC) magas, mely hátrányosan befolyásolja az in vivo és klinikai hatékonyságot.

Az általában érzékenységet mutató Candida fajoknál megfigyelt leggyakrabban kialakuló rezisztencia-mechanizmus az azolok célenzimeit érinti, amelyek az ergoszterol bioszintéziséért felelősek. A rezisztenciát eredményezheti mutáció, egy enzim fokozott termelődése, effluxmechanizmus, vagy kompenzációs útvonalak kialakulása.

Beszámoltak non‑albicans Candida fajokkal bekövetkezett felülfertőzésekről, amelyek gyakran eredendően csökkent érzékenységet mutatnak (C. glabrata) vagy rezisztensek a flukonazolra (pl. C. krusei, C. auris). Ilyen infekciók esetében másik gombaellenes terápiára lehet szükség. Egyes inherens módon rezisztens (C. krusei), illetve nemrégiben megjelent (C. auris) Candida fajoknál a rezisztencia-mechanizmusokat még nem tisztázták.

EUCAST határértékek

A farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) adatok analízise, az in vitro érzékenység és a klinikai válasz alapján az EUCAST‑AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing‑Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing; Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága ‑ Gombaellenes szerek érzékenységi vizsgálataival foglalkozó albizottság) meghatározta a flukonazol Candida fajokra vonatkozó határértékeit (EUCAST Flukonazol rationale document (2020.) 3. verzió; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs [Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága, Gombaellenes szerek, a MIC-értékek értelmezésére szolgáló határérték-táblázatok], 10.0 verzió, érvényesség kezdete: 2020. 02. 04.) Ezeket felosztották fajoktól független határértékekre, melyeket főként az FK/FD adatok alapján határoztak meg, és az adott fajok MIC eloszlásától függetlenek, és fajokhoz kapcsolódó határértékekre, melyek a leggyakrabban humán fertőzést okozó fajokra vonatkoznak. Ezeket a határértékeket az alábbi táblázat tartalmazza:

Gomba-ellenes szer	Fajokhoz kapcsolódó határértékek (É≤/R>) mg/l értékben						Fajtól független határ-értékekA É≤/R> mg/l értékben
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

É = Érzékeny, R = Rezisztens

A = A fajtól független határértékeket főleg a FK/FD adatok alapján határoztak meg, és az adott fajok MIC eloszlásától függetlenek. Ezeket csak azokra a mikroorganizmusokra alkalmazzák, melyekre nincs specifikus határérték.

-- = Érzékenységi vizsgálat nem javasolt, mert a faj nem célpontja a gyógyszerrel történő kezelésnek.

* = A C. glabrata teljes egészében az I kategóriába tartozik. A C. glabrata MIC-értékei 16 mg/l fölött tekintendők rezisztensnek. Az érzékeny kategória (≤0,001 mg/l) célja annak megakadályozása, hogy az „I” törzsek helytelenül „É” törzsként legyenek besorolva. I - Érzékeny, megnövekedett expozíció: egy mikroorganizmus akkor kerül ebbe a kategóriába, ha a terápiás siker valószínűsége magas abból kifolyólag, hogy a hatóanyag-expozíció megnövekszik az adagolás módosítása vagy a fertőzés helyén történő koncentrációja következtében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A flukonazol farmakokinetikai tulajdonságai per os és intravénás alkalmazást követően hasonlóak.

Felszívódás

Per os adagolást követően a flukonazol jól felszívódik, a plazmakoncentráció (és a szisztémás biohasznosulás) az intravénás alkalmazást követően elért plazmaszint 90%‑ánál magasabb.

A per os felszívódást az egyidejű táplálékfogyasztás nem befolyásolja. A plazma csúcskoncentráció éhomi állapotban a bevételt követően 0,5‑1,5 órán belül alakul ki, a plazma eliminációs felezési idő mintegy 30 óra volt. A plazmakoncentrációk a dózissal arányosak. Napi egyszeri adagolás mellett a 90%‑os dinamikus egyensúlyi állapot 4‑5 nap alatt alakul ki.

A szokásos dózis kétszeresének megfelelő feltöltő dózist adva (az első napon) a plazmakoncentráció már a második napon megközelíti a 90%‑os dinamikus egyensúlyi állapotot.

Eloszlás

A látszólagos megoszlási térfogat csaknem megfelel a test teljes vízterének. A plazmafehérjékhez kötődés kismértékű (11‑12%).

A flukonazol minden vizsgált testfolyadékba jól penetrál. A nyálban és a köpetben a plazmaszinthez hasonló flukonazolszintet mértek. Gomba okozta meningitisben szenvedő betegeknél a cerebrospinális folyadékban a flukonazol a plazmaszintnek kb. 80%‑át éri el.

Magas, a szérumkoncentrációt meghaladó szöveti szintek érhetők el a bőrben, mind a stratum corneumban, mind az epidermisben, dermisben és a verejtékben is. A flukonazol a stratum corneumban felhalmozódik, napi 1‑szer 50 mg‑os adagolás mellett 12 nap alatt 73 mikrogramm/g szöveti szint alakul ki, illetőleg 7 nappal a terápia abbahagyását követően a szint még mindig 5,8 mikrogramm/g. Heti 150 mg‑os adagolással a második dózis után közvetlenül a stratum corneumban 23,4 mikrogramm/g, az ezt követő hetedik napon pedig 7,1 mikrogramm/g a koncentráció.

Körömgombásodás kezelésekor heti 150 mg‑os dózist 4 hónapig adagolva az egészséges körömben 4,05 mikrogramm/g, a beteg körömben 1,8 mikrogramm/g szintet mértek. A terápia befejezése után még 6 hónappal később is kimutatható volt a körömben a flukonazol.

Biotranszformáció

A flukonazol csak kismértékben metabolizálódik. Egy radioaktív dózisnak csak a 11%‑a választódik ki megváltozott formában a vizeletbe. A flukonazol a CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimek közepesen erős inhibitora (lásd 4.5 pont). A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim egyik erős inhibitora.

Elimináció

A flukonazol plazma eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra. Elsősorban a vesén át ürül, a beadott dózis mintegy 80%‑a változatlan gyógyszer formájában jelenik meg a vizeletben. A flukonazol‑clearance arányos a kreatinin‑clearance‑szel. Keringő metabolitokat nem mutattak ki.

A flukonazol hosszú felezési ideje vaginalis candidiasisban egyszeri dózisú alkalmazást, egyéb gombafertőzésekben pedig napi vagy heti egyszeri adagolást tesz lehetővé.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, (GFR < 20 ml/perc) a felezési idő 30‑ról 98 órára emelkedik. Következésképpen, dóziscsökkentés szükséges. A flukonazolt a hemodialízis és kisebb mértékben a peritonealis dialízis is eltávolítja. Három órás hemodialízist követően a flukonazol körülbelül 50%‑a eliminálódik a vérből.

Farmakokinetika szoptatás során

Egy farmakokinetikai vizsgálatban tíz olyan laktáló nőnél, akik ideiglenesen vagy véglegesen abbahagyták a csecsemőjük szoptatását, értékelték a flukonazol koncentrációját a plazmában és az anyatejben a flukonazol egyszeri 150 mg-os dózisának beadása után 48 óráig. A flukonazol átlagos koncentrációja az anyatejben hozzávetőlegesen 98%-a volt az anyai plazmában mért koncentrációnak. Az átlagos csúcskoncentráció az anyatejben 2,61 mg/l volt 5,2 órával a dózis beadását követően. Az anyatejből származó flukonazol becsült napi dózisa a csecsemőknél (napi 150 ml/ttkg átlagos tejfogyasztást feltételezve) az anyatejben mért csúcskoncentráció alapján napi 0,39 mg/ttkg, ami hozzávetőlegesen 40%-a a javasolt újszülöttkori (2 hetesnél fiatalabbaknál) dózisnak, illetve 13%-a a javasolt csecsemőkori dózisnak nyálkahártya-candidiasis kezelésére.

Gyermekek és serdülők

A farmakokinetikai adatokat 113 gyermeknél és serdülőnél értékelték, 5 klinikai vizsgálatban. Ebből kettő vizsgálatban egyetlen dózist alkalmaztak, míg kettőben többszöri dózist, illetve egy vizsgálatot koraszülött csecsemőknél végeztek. Az egyik vizsgálat adatait nem lehetett értékelni, mert a gyógyszerformát a vizsgálat közben megváltoztatták. További adatok álltak rendelkezésre egy engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás (compassionate use) vizsgálatból.

Amikor 2-8 mg/ttkg flukonazolt adtak 9 hónapos‑15 éves közötti korú gyermekeknek és serdülőknek, az 1 mg/ttkg dózis egységre eső AUC‑értéket körülbelül 38 mikrogramm × óra/ml‑nek találták. Többszöri dózisok alkalmazásakor a flukonazol átlagos plazma felezési ideje 15 és 18 óra között változott, míg a megoszlási térfogat körülbelül 880 ml/ttkg volt. Egyszeri dózis adása után magasabb, körülbelül 24 órás flukonazol plazma felezési időt mértek. Ez az érték annak a flukonazol plazma felezési időnek felel meg, amit 3 mg/ttkg-os dózis intravénás alkalmazása után 11 napos‑11 hónapos gyermekeknél mértek. Ebben a korcsoportban a megoszlási térfogat körülbelül 950 ml/ttkg volt.

Csecsemőkorban a flukonazollal szerzett tapasztalatok azokra a farmakokinetikai vizsgálatokra korlátozódnak, melyeket koraszülött csecsemőkkel végeztek. A terhesség 28. hetében világra jött 12 koraszülött csecsemőnél az első dózis beadásakor az átlagos életkor 24 óra (9-36 óra között), míg az átlagos születési testtömeg 0,9 kg (0,75-1,10 kg között) volt. A protokoll szerinti kezelést 7 beteg fejezte be, legfeljebb öt alkalommal adtak 6 mg/ttkg‑os flukonazol dózist intravénás infúzióban, 72 óránként. Az átlagos felezési idő az első napon 74 óra volt (44-185 óra között), amely az idő múlásával a 7. napra átlagosan 53 órára (30-130 óra között), majd a 13. napra 47 órára csökkent (27‑68 óra között). Az első napon a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) 271 mikrogramm × óra/ml volt (173-385 mikrogramm × óra/ml között), amely a 7. napra átlagosan 490 mikrogramm × óra/ml‑rel nőtt (292-734 mikrogramm × óra/ml között), míg a 13. napra átlagosan 360 mikrogramm × óra/ml‑rel csökkent (167-566 mikrogramm × óra/ml között). A megoszlási térfogat az első napon 1183 ml/ttkg volt (1070-1470 ml/ttkg között), amely az idő múlásával a 7. napra átlagosan 1184 ml/ttkg‑ra (510‑2130 ml/ttkg között), majd a 13. napra 1328 ml/ttkg‑ra (1040‑1680 ml/ttkg között) nőtt.

Idősek

A farmakokinetikai vizsgálatot 22, olyan, 65 éves vagy idősebb egyénnél végezték, akik egyszeri 50 mg‑os per os flukonazol dózist kaptak. Közülük tíz beteg egyidejűleg diuretikumot is kapott. A C_max‑értéke 1,54 mikrogramm/ml volt és 1,3 órával a dózis alkalmazása után jelentkezett. Az AUC átlagos értéke 76,4 + 20,3 mikrogramm × óra/ml, az átlagos terminális felezési idő pedig 46,2 óra volt. Ezek a farmakokinetikai paraméter értékek magasabbak, mint fiatal férfi önkénteseknél mért megfelelő paraméterek értékei. A diuretikumok egyidejűleg történő alkalmazása nem változtatta meg szignifikánsan az AUC‑ vagy a C_max‑értékeket. Ezeken túlmenően, az idősek kreatinin‑clearance‑e (74 ml/perc), a vizeletből változatlan formában visszanyert gyógyszer százaléka (0-24 óra, 22%), valamint a flukonazol becsült renalis clearance‑e (0,124 ml/perc/ttkg) általában alacsonyabb volt, mint a fiatal önkénteseknél mért hasonló értékek. Ily módon úgy tűnik, hogy a flukonazol diszpozíciójában időseknél bekövetkező változás a csökkent vesefunkcióval kapcsolatos, amely jellemző erre a korcsoportra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai jellegű vizsgálatok során csak a humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Karcinogenitás

A flukonazol napi 2,5 vagy 5 vagy 10 mg/ttkg‑os dózisban (körülbelül a javasolt humán dózis 2‑7‑szerese) 24 hónapon át patkányoknak és egereknek szájon át adagolva nem mutatott karcinogenitást. Hím patkányokat napi 5 és 10 mg/ttkg dózissal kezelve megnőtt a hepatocellularis adenomák előfordulási gyakorisága.

Mutagenitás

A flukonazol metabolikus aktiválással vagy anélkül nem mutatott mutagenitást sem a Salmonella typhimurium 4 törzsében, sem az L5178Y egér lymphoma rendszerben. In vivo citogenetikai vizsgálatok (rágcsáló csontvelő sejtek flukonazol orális adása után), valamint in vitro (1000 mikrogramm/ml flukonazollal kezelt emberi lymphocyták) nem mutatták kromoszóma mutáció jeleit.

Reprodukciós toxicitás

A flukonazol napi 5, 10 vagy 20 mg/ttkg‑os dózisban, per os vagy napi 5, 25 illetve 75 mg/ttkg‑os dózisban, parenterális adagolásnál nem befolyásolta sem a hím, sem a nőstény patkányok termékenységét.

5 vagy 10 mg/ttkg dózisoknál nem voltak magzati hatások; 25 és 50 mg/ttkg és ennél nagyobb dózisoknál a magzati anatómiai variánsok (számfeletti borda, vesemedence dilatáció) számának növekedését és a csontosodás elhúzódását figyelték meg. 80 mg/ttkg és 320 mg/ttkg közötti dózisoknál az embrioletalitás növekedett a patkányoknál és a magzati abnormalitások közé tartozott a lengőborda, a szájpadhasadék és a kóros craniofacialis csontosodás.

Per os alkalmazott 20 mg/ttkg dózisoknál az ellés időpontja kismértékben késett, intravénásan adott 20 mg/ttkg és 40 mg/ttkg dózisoknál néhány nősténynél dystociát és az ellés elhúzódását figyelték meg. Ebben a dózistartományban az ellés zavarai a halvaszületések számának enyhe emelkedésében és az újszülöttek túlélésének csökkenésében nyilvánultak meg. A patkányok ellésére gyakorolt ezen hatás megfelel a nagy dózisban adott flukonazol ösztrogén‑csökkentő hatásának. Ilyen hormonális változásokat flukonazollal kezelt nők esetében nem figyeltek meg (lásd 5.1 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

laktóz‑monohidrát

kukoricakeményítő

vízmentes kolloid szilícium‑dioxid

nátrium‑lauril‑szulfát

magnézium‑sztearát

Fluconazole-Teva 50 mg kemény kapszula

Fluconazole-Teva 100 mg kemény kapszula

Fluconazole-Teva 150 mg kemény kapszula

Kapszulahéj

titán‑dioxid (E171)

brillantkék FCF (E133)

zselatin

Fluconazole-Teva 200 mg kemény kapszula

Kapszulahéj

titán‑dioxid (E171)

brillantkék FCF (E133)

azorubin (E122)

zselatin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fluconazole-Teva 50 mg kemény kapszula

1, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100 vagy 500 db kapszulát tartalmazó átlátszó vagy fehér, átlátszatlan PVC/PVdC‑alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Fluconazole-Teva 100 mg kemény kapszula

7, 10, 14, 16, 20, 28, 30, 50, (1 × 50), 60 vagy 100 db kapszulát tartalmazó átlátszó vagy fehér, átlátszatlan PVC/PVdC‑alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Fluconazole-Teva 150 mg kemény kapszula

1, 2, 4, 6, 7 vagy 12 db kapszulát tartalmazó átlátszó vagy fehér, átlátszatlan PVC/PVdC‑alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Fluconazole-Teva 200 mg kemény kapszula

1, 2, 4, 7, 10, 12, 14, 20, 30, 50 vagy 100 db kapszulát tartalmazó átlátszó vagy fehér, átlátszatlan PVC/PVdC‑alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

A flukonazol hatóanyag gyakran megjelenik a felszíni vizekben. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA, Haarlem,

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Fluconazole-Teva 50 mg kemény kapszula:

OGYI-T-24218/01 7x átlátszó PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás

Fluconazole-Teva 100 mg kemény kapszula:

OGYI-T-24218/02 28x átlátszó PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás

Fluconazole-Teva 150 mg kemény kapszula:

OGYI-T-24218/03 1x átlátszó PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24218/04 2x átlátszó PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24218/05 4x átlátszó PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás

Fluconazole-Teva 200 mg kemény kapszula:

OGYI-T-24218/06 7x átlátszó PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. április 5. 

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. február 16.