FLUDARABINE ACTAVIS por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Fludarabine Actavis 50 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg fludarabin‑foszfátot tartalmaz injekciós üvegenként.

1 ml rekonstituált oldat 25 mg fludarabin-foszfátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Fehér vagy törtfehér színű liofilizátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Megfelelő csontvelőtartalékkal rendelkező felnőtt betegek B‑sejtes, krónikus lymphoid leukémiájának (CLL) kezelése.

A Fludarabine Actavis alkalmazása első vonalbeli kezelésként kizárólag előrehaladott stádiumban lévő felnőtt betegeknél kezdeményezhető; Rai III/IV stádiumokban (Binet C stádium) vagy Rai I/II stádiumokban (Binet A/B stádiumok) ott, ahol a betegségre jellemző tünetek vagy a betegség progressziójának jelei már tapasztalhatók.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt dózis naponta 25 mg fludarabin‑foszfát/testfelület m², intravénásan beadva 5 egymást követő napon, 28 naponként ismételve. Minden egyes injekciós üveg tartalmát 2 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani. Az így kapott oldat milliliterenként 25 mg fludarabin‑foszfátot tartalmaz (lásd 6.6 pont).

A (beteg testfelülete alapján kiszámított) szükséges dózist a feloldott oldatból kell felszívni egy fecskendőbe. Intravénás bólus injekcióhoz ezt a dózist 10 ml 9 mg/ml (0,9%)‑os nátrium‑klorid oldattal kell tovább hígítani. Másik lehetőségként, az infúzió készítéséhez fecskendőbe felszívott kívánt dózis 100 ml 9 mg/ml (0,9%)‑os nátrium‑klorid oldattal hígítható, majd mintegy 30 perc alatt adható be.

A terápia időtartama a kezelés sikerességétől és a fludarabin-foszfát tolerálhatóságától függ.

CCL‑ben szenvedő betegek esetében a Fludarabine Actavis‑t egészen a legjobb terápiás válasz (teljes vagy részleges remisszió) eléréséig kell adni (rendszerint 6 cikluson keresztül), majd a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni.

Vesekárosodás

Beszűkült vesefunkciójú betegeknél módosítani kell az adagot. Amennyiben a kreatinin clearance 30 és 70 ml/perc érték közé esik, a dózist akár 50%‑kal is csökkenteni kell, ezen felül a toxicitás felmérése érdekében szoros hematológiai monitorozás is szükséges (lásd 4.4 pont).

A Fludarabine Actavis‑kezelés ellenjavallt, ha a kreatinin clearance < 30 ml/perc (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

A fludarabin‑foszfát májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ebben a betegcsoportban a Fludarabine Actavis csak kellő óvatossággal alkalmazható.

Gyermekek és serdülők

A fludarabin biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Ezért a Fludarabine Actavis alkalmazása gyermekeknél nem ajánlott.

Idősek

Mivel a fludarabin időskorú (>75 év) betegeknél való alkalmazásáról csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a kellő óvatosság szükséges, ha a Fludarabine Actavis-t ezek a betegek kapják (lásd még a 4.4 pont).

A 65 évesnél idősebb betegeknél mérni kell a kreatinin clearance-et (lásd „Vesekárosodás”; és 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Fludarabine Actavis kizárólag daganatellenes szerekkel végzett terápiában jártas szakorvos felügyelete alatt adható.

A Fludarabine Actavis kizárólag intravénásan alkalmazható. A fludarabin paravénás beadásával kapcsolatban nem számoltak be súlyos helyi mellékhatásokról. Ennek ellenére a véletlen paravénás beadást el kell kerülni.

A gyógyszer alkalmazás előtti kezeléséről és előkészítéséről szóló utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Vesekárosodás, ha a kreatinin clearance < 30 ml/perc

• Dekompenzált haemolyticus anaemia

• Szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

A fludarabin‑foszfáttal kezelt betegeknél beszámoltak súlyos csontvelő-károsodásról, elsősorban anaemiáról, thrombocytopeniáról és neutropeniáról. Egy, szolid tumoros, felnőtt betegekkel végzett, I. fázisú intravénás vizsgálatban a granulocytaszám általában a 13. napon (a 3.-25. nap között), a thrombocytaszám pedig a 16. napon (a 2.-32. nap között) érte el a mélypontot. A legtöbb betegnél már a kiindulásnál jelen volt a haematologiai károsodás, amit vagy betegség, vagy az előzetesen alkalmazott myelosuppressiv terápia idézett elő.

Kumulatív myelosuppressio előfordulhat. A kemoterápia által okozott myelosuppressio gyakran reverzíbilis ugyan, de a fludarabin‑foszfát alkalmazása szoros hematológiai ellenőrzést igényel.

A fludarabin‑foszfát hatásos daganatellenes szer, potenciálisan jelentős toxikus mellékhatásokkal. A kezelésben részesülő betegeknél szoros megfigyeléssel kell ellenőrizni a haematologiai és nem haematologiai toxicitás jeleit. A perifériás vérkép rendszeres vizsgálata javasolt az anaemia, neutropenia és thrombocytopenia jelentkezésének észlelése érdekében.

Felnőtt betegeknél számos esetben beszámoltak mindhárom sejtvonal hypoplasiájáról vagy aplasiájáról a csontvelőben, ami pancytopeniát eredményezett, illetve néha halálhoz vezetett. A jelentett esetekben a klinikailag jelentős cytopenia időtartama megközelítőleg 2 hónap‑1 év között volt. Ezek az epizódok mind a korábban már kezelt, mind a nem kezelt betegeknél jelentkeztek.

Egyéb citotoxikus szerekhez hasonlóan kellő elővigyázatosság szükséges a fludarabin‑foszfát alkalmazásakor, ha további haematopoetikus őssejt mintavételt terveznek.

Autoimmun betegségek

Életveszélyes és egyes esetekben fatális kimenetelű autoimmun folyamatokról (lásd 4.8 pont) számoltak be a fludarabin‑foszfát-kezelés alatt vagy azt követően, függetlenül attól, hogy az anamnesisben szerepelt-e bármilyen megelőző autoimmun folyamat vagy Coombs-teszt pozitivitás. A haemolyticus anaemiában szenvedő betegek többségénél a fludarabin‑foszfát ismételt alkalmazása újra előidézte a haemolyticus folyamatot. A fludarabin‑foszfáttal kezelt betegeknél szigorúan ellenőrizni kell a haemolysis jeleit.

Haemolysis jelentkezésekor a Fludarabine Actavis-kezelés leállítása javasolt. Autoimmun haemolyticus anaemia esetén a leggyakoribb kezelési intézkedések a vérátömlesztés (besugárzott, lásd alább) és az adrenokortikoid készítmények alkalmazása.

Neurotoxicitás

A tartós fludarabin‑foszfát-terápia központi idegrendszerre gyakorolt hatása nem ismert. Néhány vizsgálatban azonban a betegek viszonylag hosszú kezelési ideig (legfeljebb 26 terápiás cikluson keresztül) tolerálták az ajánlott dózist.

A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a neurológiai hatások jeleinek észlelése érdekében.

Dózistartomány vizsgálatokban, akut leukaemiás betegeknél a nagy dózisú, intravénás fludarabin‑foszfát súlyos neurológiai hatásokat, vakságot, kómát és halált is előidézett. A tünetek az utolsó dózis beadása után 21‑60 nappal jelentkeztek. Ez a súlyos, központi idegrendszeri neurológiai toxicitás az ajánlott dózisok közel négyszeresével (96 mg/m²/nap 5‑7 napon keresztül) intravénásan kezelt betegek 36%‑ánál jelentkezett. A krónikus lymphoid leukaemia‑terápiához ajánlott dózistartományon belüli adagokkal kezelt betegeknél súlyos központi idegrendszeri toxicitás (kóma, görcsrohamok és izgatottság) ritkán vagy nem gyakran (zavartság) következett be (lásd 4.8 pont).

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó jelentések szerint a neurotoxicitás előbb vagy később jelentkezett, mint a klinikai vizsgálatok során.

A fludarabin‑foszfát alkalmazása leukoencephalopathia (LE), akut toxikus leukoencephalopathia (ATL) és reverzíbilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) kialakulásával hozható összefüggésbe. Ezek előfordulhatnak:

• ajánlott dózisnál

• amennyiben a fludarabin‑foszfátot olyan gyógyszerek használatát követően vagy azokkal kombinációban alkalmazzák, amelyek ismerten összefüggésbe hozhatók LE, ATL vagy RPLS kialakulásával,

• vagy amennyiben a fludarabin‑foszfátot olyan betegek esetében alkalmazzák, akiknél egyéb kockázati tényezők állnak fenn, mint pl. koponya- vagy teljestest-besugárzás, hemopoetikus sejttranszplantáció, graft-verus-host betegség, vesekárosodás, vagy hepaticus encephalopathia.

• ajánlott dózisnál nagyobb adagok alkalmazásakor.

Az LE, ATL vagy RPLS tünetei között szerepelhet fejfájás, hányinger és hányás, görcsök, látászavarok, mint pl. látásvesztés, megváltozott érzékelés, és fokális neurológiai tünetek. A további mellékhatások között lehet még a látóideg‑gyulladás és papillitis, zavartság, aluszékonyság, izgatottság, paraparesis/quadriparesis, izommerevség, és inkontinencia.

Az LE/ATL/RPLS lehet irreverzíbilis, életveszélyes, vagy halálos kimenetelű.

Amennyiben felmerül az LE, ATL vagy RPLS gyanúja, a fludarabin-kezelést abba kell hagyni. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani, és agyi képalkotó vizsgálatot végezni, lehetőleg MRI használatával. Igazolt diagnózis esetében a fludarabin-kezelést véglegesen le kell állítani.

Tumor-lízis szindróma

Tumor-lízis szindrómáról számoltak be a nagy tumorterhelésnek kitett CLL-es betegeknél. Mivel a fludarabin‑foszfát már a kezelés első hetében előidézheti ezt a válaszreakciót, megfelelő elővigyázatossági intézkedések szükségesek azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az ilyen komplikációk kockázata, továbbá az ilyen betegeknél kórházi felvétel javasolható a kezelés első ciklusában.

Transzfúziót követő graft-versus-host betegség

Fludarabin‑foszfáttal kezelt betegeknél nem sugárkezelt vér transzfúzióját követő graft-versus-host betegség (a transzfundált immunkompetens lymphocyták által okozott reakciók) kialakulását figyelték meg. Gyakran beszámoltak a betegség miatt bekövetkezett fatális kimenetelről. Ezért a transzfúzióval összefüggő graft-versus-host betegség kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a vértranszfúzióra szoruló betegek, valamint a fludarabin‑foszfát‑kezelés alatt álló, illetve azzal előzőleg kezelt betegek kizárólag besugárzott vérkészítményt kapjanak.

Bőrdaganat

A fludarabin‑foszfát‑kezelés alatt vagy azt követően a betegek egy részénél a meglévő bőrdaganatos léziók rosszabbodását vagy fellángolását, illetve új bőrdaganat jelentkezését jelentették.

Leromlott egészségi állapot

Leromlott egészségi állapotú betegeknek a fludarabin‑foszfát kizárólag kellő óvatossággal, az előny/kockázat alapos megfontolása után adható. Ez kiemelten vonatkozik a csontvelő működésének súlyos károsodásában (thrombocytopenia, anaemia, és/vagy granulocytopenia), immundeficienciában szenvedőkre, vagy azokra, akiknek anamnézisében opportunista fertőzések szerepelnek.

Vesekárosodás

Az elsődleges plazma‑metabolit 2F‑ara‑A teljes‑test clearance‑e összefüggést mutat a kreatinin‑clearance értékkel, ami a renalis kiválasztás fontosságára utal a vegyület eliminációja során. A csökkent vesefunkciójú betegek fokozott teljes‑test expozíciót mutattak (2F‑ara‑A AUC). Károsodott vesefunkciójú (kreatinin clearance <70 ml/perc) betegek kezeléséről csak korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a Fludarabine Actavis kizárólag kellő óvatosság mellett adható. Közepesen súlyos vesefunkció károsodásban (kreatinin clearance 30‑70 ml/perc közötti érték), az alkalmazott adagot a szükséges dózis legfeljebb 50%‑ára kell csökkenteni és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 pont). Ha a kreatinin clearance <30 ml/perc, a Fludarabine Actavis‑kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Idősek

Mivel a fludarabin‑foszfát idős betegeknél (>75 év) történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre, a fludarabin‑foszfát kizárólag kellő óvatosság mellett adható ezeknek a betegeknek (lásd még a 4.2 pont).

A 65 éves vagy idősebb betegek kreatinin clearance értékeit a kezelés előtt ellenőrizni kell (lásd a „Vesekárosodás” és a 4.2 pont).

Terhesség

A fludarabin‑foszfát nem alkalmazható terhesség alatt, csak akkor, ha feltétlenül szükséges (pl. életet veszélyeztető helyzetben, nincs másik, biztonságosabb kezelés a terápiás előnyök kockáztatása nélkül, a kezelést nem lehet elkerülni) Magzatkárosító hatása lehet (lásd 4.6 és 5.3 pont). A gyógyszert rendelő orvosok kizárólag akkor fontolhatják meg a fludarabin alkalmazását, ha a potenciális előnyök igazolják a magzatot érintő esetleges kockázatot.

A nőknek el kell kerülniük a teherbe esést a fludarabin‑kezelés alatt.

A fogamzóképes korban levő nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról.

Fogamzásgátlás

A fogamzóképes korban lévő nőknek vagy nemzőképes férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni a kezelés ideje alatt és legalább 6 hónapig azt követően (lásd 4.6 pont).

Védőoltások

A fludarabin‑foszfáttal végzett kezelés alatt és után kerülni kell az élő vakcinával végzett vakcinációt.

Fludarabinnal kezdett kezelés utáni, további terápiás lehetőségek

A kezdeti fludarabin‑foszfát‑kezelésre nem reagáló betegeket nem javasolt klorambucil terápiára átállítani, mivel a fludarabin‑foszfátra rezisztens betegek többsége a klorambucillal szemben is rezisztenciát mutat.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer feloldást követően kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, tehát gyakorlatilag „nátriummentesnek” tekinthető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy nehezen reagáló, krónikus lymphoid leukaemia (CLL) kezelésére az intravénás fludarabin‑foszfátot pentosztatinnal (deoxikoformicin) kombináló klinikai vizsgálatban elfogadhatatlanul magas volt a fatális pulmonalis toxicitás előfordulása, ezért a fludarabin‑foszfát és pentosztatin kombinációja nem javasolt.

A dipiridamol és egyéb adenozin‑felvétel gátlók csökkenthetik a fludarabin‑foszfát terápiás hatását.

A klinikai vizsgálatok és in vitro kísérletek azt mutatták, hogy a fludarabin citarabinnal kombinált alkalmazása során az Ara‑CTP (a citarabin aktív metabolitja) intracelluláris csúcskoncentrációja és intracelluláris expozíciója megnőtt a leukaemiás sejtekben. Az Ara‑C plazmakoncentrációja és az Ara‑CTP eliminációs sebessége nem változott.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

A fogamzóképes korban levő nőket tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt hatás kockázatáról.

Mind a nemileg aktív férfiaknak, mind a fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni a kezelés ideje alatt és legalább 6 hónapig azt követően (lásd 4.4 pont).

Terhesség

Patkányokkal végzett vizsgálatokból nyert preklinikai adatok azt igazolták, hogy a fludarabin és/vagy annak metabolitjai átjutnak a placentán. Patkányokon és nyulakon végzett intravénás embriotoxicitási vizsgálatok eredményei embrioletális és teratogén potenciálra utalnak, terápiás adagok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont).

Terhes nőknél a fludarabin első trimeszterben való alkalmazásával kapcsolatban csak nagyon korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

A fludarabin nem alkalmazható terhesség alatt, csak akkor, ha feltétlenül szükséges (pl. életet veszélyeztető helyzet, nincs másik, biztonságosabb kezelés a terápiás előnyök kockáztatása nélkül, a kezelést nem lehet elkerülni). A fludarabinnak magzatkárosító hatása van. A gyógyszert rendelő orvosok kizárólag akkor fontolhatják meg a fludarabin alkalmazását, ha a potenciális előnyök igazolják a magzatot érintő esetleges kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a fludarabin-foszfát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe vagy sem.

Preklinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok szerint azonban a fludarabin‑foszfát és/vagy metabolitjai az anyai vérből bejutnak az anyatejbe.

Mivel a fludarabin hatására súlyos mellékhatások léphetnek fel az anyatejjel táplált csecsemőknél, ezért a Fludarabine Actavis szoptató anyáknál ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A fludarabin‑foszfát csökkentheti a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel pl. fáradtságot, gyengeséget és látászavarokat, zavartságot, izgatottságot és görcsrohamokat figyeltek meg.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A fludarabin‑foszfát alkalmazása során nyert tapasztalatok alapján a leggyakoribb mellékhatások a myelosupressio (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia), fertőzések, köztük a pneumonia, köhögés, láz, kimerültség, gyengeség, hányinger, hányás és hasmenés. Egyéb gyakran jelzett mellékhatás többek között a hidegrázás, oedema, általános rossz közérzet, perifériás neuropathia, látászavar, anorexia, mucositis, stomatitis és bőrkiütés.

A fludarabin‑foszfáttal kezelt betegeknél súlyos opportunista fertőzések is előfordultak. A súlyos mellékhatások következményeként fatális kimenetelű eseményekről is beszámoltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerenként (MedDRA SOC‑k) mutatja a mellékhatásokat.

Gyakoriságuk klinikai vizsgálati adatok alapján került megadásra, tekintet nélkül arra, hogy van‑e ok‑okozati összefüggés a fludarabin‑kezeléssel. A ritka mellékhatásokat leginkább a posztmarketing időszakban észlelték.

Szervrendszer MedDRA	Nagyon gyakori ³1/10	Gyakori ³1/100‑<1/10	Nem gyakori ³1/1000‑ <1/100	Ritka ³1/10 000‑- <1/1000	Nem ismert* (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertő-zések	Fertőzések/ opportunista fertőzések (úgymint latens vírusos reaktiváció, pl. progresszív multifocalis leukoence-phalopathia, Herpes Zoster vírus, Epstein-Barr vírus), tüdőgyulladás			Lymphoproli-feratív rendellenessé-gek (EBV-fertőzéshez társulók)
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)		Myelodispla-siás szindróma és akut myeloid leukaemia (többnyire korábbi, egyidejű vagy későbbi, alkiláló szerekkel, topoizomeráz inhibitorokkal végzett kezeléssel vagy sugárkezelés-sel összefüggő)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia, anaemia, thrombocyto-penia	Myelo­suppressio
Immunrendsze-ri betegségek és tünetek			Autoimmun betegségek (beleértve az autoimmun haemolyticus anaemiát, Evans-szindrómát, thrombo-cytopeniás purpurát, szerzett haemophiliát, pemphigust is)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Anorexia	Tumorlízis-szindróma (beleértve a veseelégtelen­séget, metabolikus acidózist, hyperkalaemiát, hypokalcaemiát hyperuricaemi-át haematuriát, urát-krisztalluriát, hyper-phosphataemiát is)
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Periferiás neuropathia	Zavartság	Kóma, görcsrohamok, agitáció	Cerebralis hae-morrhagia leukoence­phalopathia (lásd 4.4 pont), akut toxicus leukoence-phalopathia (lásd 4.4 pont), reverzibilis posterior leu­koencepha-lopathia szindróma (RPLS) (lásd 4.4 pont)
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Látászavar		Vakság, opticus neuritis, opticus neuropathia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek				Szívelégtelen-ség, arrhythmia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés		Pulmonalis toxicitás (beleértve a pulmonalis fibrózist pneumonitist és dyspnoét is)		Pulmonalis vérzés
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	Hányás, hasmenés, hányinger	Stomatitis	Gastrointesti­nalis vérzés, rendellenes hasnyálmirigy enzimértékek
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Kóros májenzim-értékek
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés		Bőrdaganat, toxikus epidermalis necrolisis (Lyell típusú), Stevens–Johnson-szindróma
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek					Haemor­rhagiás cystitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Láz, fáradtság, gyengeség	Oedema, mucositis, hidegrázás, rossz közérzet,

* forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján azonosított

A felsorolt mellékhatások leírására a legmegfelelőbb MedDRA fogalom került alkalmazásra. A szinonimák vagy társult betegségek nincsenek felsorolva, de ezeket is figyelembe kell venni. A mellékhatások leírása a MedDRA 12.0 verzión alapul.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A fludarabin‑foszfát nagy dózisai leukoencephalopathia, akut toxikus leukoencephalopathia vagy reverzíbilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) előfordulásával hozhatók összefüggésbe. A tünetek a következők lehetnek: fejfájás, hányinger és hányás, görcsök, látási zavarok, mint pl. látásvesztés, megváltozott érzékelés, és fokális neurológiai tünetek. További mellékhatások lehetnek többek között a látóideggyulladás és papillitis, zavartság, aluszékonyság, izgatottság, paraparesis/quadriparesis, izommerevség, inkontinencia, késleltetett vaksággal, kómával együtt járó és akár és halállal is végződő irreverzibilis központi idegrendszeri toxicitás. Nagy dózisok a csontvelő szuppresszió miatt kialakuló súlyos thrombocytopeniát és neutropeniát okoznak.

A fludarabin‑foszfát túladagolásának nincs ismert, specifikus antidotuma. A túladagolás kezelése a gyógyszer alkalmazásának felfüggesztéséből és tüneti terápiából áll.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, purin analógok

ATC kód: L01B B05

Hatásmechanizmus

A Fludarabine Actavis fludarabin‑foszfátot tartalmaz, amely vegyület az adenozin‑deamináz deaminációjával szemben meglehetősen ellenálló, antivirális hatású vidarabin, 9‑béta‑D‑arabinofuranoziladenin (ara‑A) vízoldékony, fluorizált nukleotid analógja.

A fludarabin-foszfát gyorsan 2F‑ara‑A‑vá defoszforilálódik. Ez a vegyület bejut a sejtekbe, és ott a dezoxicitidin‑kináz közreműködésével intracellulárisan az aktív trifoszfát 2F‑ara‑ATP‑vé foszforilálódik. Az így keletkező metabolit kimutatottan gátolja a ribonukleotid reduktáz, DNS‑polimeráz alfa/delta és epszilon, DNS‑primáz, továbbá a DNS‑ligáz működését és ezzel magát a DNS szintézist. Ezen túlmenően az RNS‑polimeráz II részleges gátlása és ennek következtében a protein szintézis csökkenése is bekövetkezik.

Bár a 2F‑ara‑ATP hatásmechanizmusának bizonyos aspektusai még nem tisztázottak, mégis feltételezhető, hogy a DNS‑, RNS‑ és fehérjeszintézisre gyakorolt hatás együttesen járul hozzá a sejtnövekedés gátlásához, melyek közül a DNS szintézis gátlása a domináns tényező. Mindezek mellett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a 2F‑ara‑A hatásának kitett CLL‑es lymphocyták kiterjedt DNS fragmentáción és az apoptózisra jellemző sejtelhaláson mennek keresztül.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy előzőleg kezelésben nem részesült, B‑sejtes, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatban 195, illetve 199 betegnél végezték el a fludarabin‑foszfát és klorambucil (40 mg/m² 4 hetente) összehasonlító analízisét, a következő eredményekkel: statisztikailag jelentősen magasabb összesített válaszarány és teljes válaszarány volt tapasztalható az első vonalbeli kezelésként alkalmazott fludarabin‑foszfátnál, mint a klorambucilnál (sorrendben 61,1% vs. 37,6% és 14,9% vs. 3,4%,); statisztikailag szignifikánsan hosszabb ideig tartó klinikai válasz (19 vs. 12,2 hónap) és ugyancsak hosszabb, a progresszióig eltelt időtartam (17 vs. 13,2 hónap) volt megfigyelhető a fludarabin‑foszfát csoportban. A túlélés középértéke a fludarabin‑foszfát csoportban 56,1 hónap, míg a klorambucil csoportban 55,1 hónap volt, továbbá nem szignifikáns különbség jelentkezett a teljesítmény státuszban is. A toxicitást elszenvedő betegek aránya közel azonosnak bizonyult, a fludarabin‑foszfát (89,7%) és a klorambucil (89,9%) kezelésben részesülő betegeknél. Bár a haematologiai toxicitások összesített előfordulási gyakoriságában nem volt szignifikáns különbség a két kezelési csoport között, mégis a fludarabin‑foszfáttal kezelt betegeknél jelentősen nagyobb számban fordult elő fehérvérsejt‑ (p=0,0054) és lymphocyta‑ (p=0,0240) toxicitás, mint a klorambucil csoport betegeinél. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett szignifikánsan alacsonyabb volt a fludarabin‑foszfáttal, kezelt betegeknél, mint a klorambucil csoportban (sorrendben p<0,0001, p<0,0001, és p=0,0489). Hepatotoxicitásról ugyancsak jelentősen alacsonyabb arányban (p=0,0487) számoltak be a fludarabin‑foszfát, mint a klorambucil csoportban.

A fludarabin‑foszfát‑kezelésre kezdetben jól reagáló betegeknél nagy az esélye arra, hogy ismételten jól reagálnak majd a fludarabin‑foszfát monoterápiára.

Egy, a fludarabin‑foszfát és ciklofoszfamid, adriamicin és prednizon (CAP) hatását összehasonlító, 208 Binet B vagy C stádiumú CLL‑es beteg bevonásával végzett randomizált vizsgálat a következő eredményeket hozta a 103 előkezelt beteg alcsoportban: az összesített válaszarány és a teljes válaszarány magasabb volt a fludarabin‑foszfáttal kezelt csoportban, mint a CAP betegek csoportjában (sorrendben 45% vs. 26% és 13% vs. 6%); míg a terápiás válasz időtartama és az összesített túlélés hasonlónak bizonyult mind a fludarabin‑foszfát, mind a CAP kezelést kapó betegeknél. A tervezett 6 hónapos kezelési periódusban 9 haláleset fordult elő a fludarabin‑foszfát és 4 a CAP csoportban.

A kezelés kezdetét követően legfeljebb 6 hónapig gyűjtött adatokkal készült post‑hoc analízisek különbséget mutattak ki a fludarabin‑foszfáttal és a CAP‑val kezelt betegek túlélésében a CAP javára az előkezelt, Binet C stádiumú betegek alcsoportjában.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A fludarabin (2F‑ara‑A) farmakokinetikája a plazmában és a vizeletben

A fludarabin (2F‑ara‑A) farmakokinetikáját intravénás alkalmazás során vizsgálták, egyrészt gyors bólus injekciót, rövid idő alatt beadott infúziót, illetve folyamatos fludarabin‑foszfát (fludarabin foszfát, 2F‑ara‑AMP) infúziót követően.

Daganatos betegeknél nem találtak egyértelmű összefüggést a 2F‑ara‑A farmakokinetikája és a kezelési hatékonyság között.

A neutropenia és a haematokrit változásai azonban arra utaltak, hogy a fludarabin‑foszfát citotoxicitása dózisfüggő módon csökkenti a haemopoiesist.

Eloszlás és biotranszformáció

A 2F‑ara‑AMP a fludarabin (2F-ara-A), egy vízoldékony előanyaga (prodrug), amely az emberi szervezetben gyorsan és nagymennyiségben defoszforilálódik nucleozid fludarabin (2F‑ara‑A) formává.

Egy másik metabolit, a 2F‑ara‑hipoxantin, amely kutyában a fő metabolit, emberben csupán jelentéktelen arányban van jelen.

CLL‑ben szenvedő betegeknek egyetlen dózisként, 30 perc alatt beadott 25 mg 2F‑ara‑AMP/m² infúziót követően a 2F‑ara‑A maximális plazmakoncentrációjának középértéke 3,5–3,7 mikroM értéket ért el az infúzió beadási idejének végére. Az ennek megfelelő 2F‑ara‑A‑szintek az ötödik dózis után mérsékelt felhalmozódást mutattak, 4,4‑4,8 mikroM maximális középértékkel az infúzió végén. Egy ötnapos kezelési ciklus alatt a 2F‑ara‑A minimális plazmaszintje kb. kétszeresére emelkedett. A 2F‑ara‑A felhalmozódása a többszörös kezelési ciklusok során kizárható. A maximális szint elérését követően a plazmaszint három diszpozíciós fázisban csökkent, megközelítőleg 5 perces kezdeti, 1‑2 órás középidejű és 20 órás terminális felezési idővel.

A 2F‑ara‑A farmakokinetikájának különböző vizsgálatokból származó összehasonlítása szerint a teljes plazma clearance középértéke (CL) 79 ± 40 ml/perc/m² (2,2 ± 1,2 ml/perc/ttkg) míg a megoszlási térfogat (Vss) középértéke 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg) volt. Az adatok jelentős egyének közötti eltéréseket mutattak. A 2F‑ara‑A plazmaszintje és plazmaszint‑idő görbe alatti területe a dózissal lineárisan emelkedett, míg a felezési idő, a plazma clearance és a megoszlási térfogat dózistól függetlenül állandó maradt, ami dózissal lineáris viselkedésre utal.

Elimináció

A 2F‑ara‑A eliminációja főként a vesén keresztüli kiválasztódással zajlik. Az iv. beadott dózis 40‑60 %‑a a vizelettel választódik ki. Laboratóriumi állatokban ³H‑2F‑ara‑AMP-vel végzett tömegegyensúlyi vizsgálatokban a radioizotóppal jelzett vegyület teljes mennyisége visszanyerhető volt a vizeletből.

betegeknél megfigyelt karakterisztika

Vesekárosodásban szenvedő betegek csökkent teljes test clearance‑e a dózis csökkentését teszi szükségessé. Humán plazma proteinekkel végzett in vitro vizsgálatok nem mutatták ki a 2F‑ara‑A nagymértékű fehérjekötődését.

A fludarabin‑trifoszfát celluláris farmakokinetikája

A 2F‑ara‑A aktívan transzportálódik a leukaemiás sejtekbe, ahol ezután monofoszfáttá, majd ezt követően di‑ és trifoszfáttá refoszforilálódik. A trifoszfát 2F‑ara‑ATP a legfontosabb intracelluláris, és az egyetlen ismert citotoxikus hatású metabolit. CLL‑ben szenvedő betegek leukaemiás lymphocytáiban a maximális 2F‑ara‑ATP‑szintek átlagosan 4 óra múlva alakultak ki, míg az átlagos csúcskoncentrációjuk jelentős variabilitás mellett körülbelül 20 mikroM volt. A leukaemiás sejtekben a 2F‑ara‑ATP‑szintek mindig lényegesen magasabbak voltak, mint a plazmában mérhető maximális 2F‑ara‑A‑szintek, ami arra utal, hogy a célsejtekben felhalmozódás megy végbe.

Leukaemiás lymphocyták in vitro inkubációja lineáris összefüggést mutatott az extracelluláris 2F‑ara‑A expozíció (a 2F‑ara‑A koncentrációja és az inkubáció időtartama) és az intracellularis 2F‑ara‑ATP felszaporodása között. A 2F‑ara‑ATP 15‑23 órás átlagos felezési idővel eliminálódott a célsejtekből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szisztémás toxicitás

Akut toxicitási vizsgálatokban a fludarabin‑foszfát egyszer alkalmazott, a terápiás dózist két nagyságrenddel meghaladó dózisai súlyos intoxikációs tüneteket vagy akár halált okoztak. Amint az egy citotoxikus vegyület esetében várható volt, a csontvelő, a lymphoid szervek, a gastrointestinalis nyálkahártya, a vese, valamint a herék károsodtak. Az ajánlott terápiás dózishoz közel álló (3‑4-szeres) adagok alkalmazása esetén a betegeknél súlyos mellékhatásokat – esetenként még halálos kimenetelű neurotoxicitást is – észleltek (lásd 4.9 pont).

Szisztémás toxicitási vizsgálatokban a fludarabin‑foszfát ismételt adagolását követően a gyorsan proliferálódó szövetekben a küszöb‑dózis felett, szintén a várt hatásokat figyelték meg. A morfológiai manifesztációk súlyossága fokozódott a dózis‑szintek és az adagolás időtartamának növelésével, bár a megfigyelt változások általában reverzibilisnek voltak tekinthetők. A fludarabin‑foszfát terápiás felhasználásával nyert tapasztalatok alapvetően azt mutatják, hogy embereknél is hasonló toxikológiai profillal kell számolni, bár a betegeknél további olyan mellékhatásokat is megfigyeltek, mint amilyen a neurotoxicitás (lásd 4.8 pont).

Embryotoxicitás

Patkányokkal és nyulakkal végzett intravénás embryotoxicitási vizsgálatok eredményei a fludarabin‑foszfát embryiolethalis és teratogén hatását mutatták ki, ami csontváz-fejlődési rendellenességekben, magzati testtömeg-csökkenésben és post‑implantációs veszteségben nyilvánul meg. Tekintettel arra, hogy az állatokon megfigyelt teratogén dózisok és a humán terápiás dózisok között kicsi a biztonsági küszöb, valamint más, feltételezhetően szintén a differenciálódás folyamatába beavatkozó antimetabolitokkal kapcsolatos hasonlóság alapján is, számolni kell a fludarabin‑foszfát terápiás felhasználása során humán vonatkozásban is megjelenő teratogén hatás kockázatával (lásd 4.6 pont).

Genotoxikus potenciál, tumorigenitás

A fludarabin‑foszfát kimutatottan DNS‑károsodást okozott egy testvér‑kromatid csere tesztben, amely kromoszóma‑aberrációkat indukált in vitro citogenetikai vizsgálatokban, továbbá növelte a mikronukleuszok arányát az in vivo egér mikronukleusz-tesztben, azonban negatív hatást mutatott a génmutációs vizsgálatokban és a hím egereken végzett domináns letalitás-tesztekben. A szomatikus sejtekben tehát kimutathatóan mutagénnek bizonyult, a csírasejtekben azonban nem.

A fludarabin‑foszfát DNS‑szinten jelentkező ismert aktivitása és a mutagenitási tesztek eredményei alapján feltételezhető, hogy a készítmény tumorkeltő potenciállal rendelkezik. Nem végeztek azonban egyetlen olyan állatkísérletet sem, amely közvetlenül a tumorkeltő hatás vizsgálatát célozná, hiszen az epidemiológiai adatok alapján egyértelműen igazolható a gyanú, hogy a fludarabin‑foszfát terápia során fokozódik a másodlagos tumorok kialakulásának kockázata.

Lokális tolerancia

Állatkísérletekben a fludarabin‑foszfát intravénás adagolását követően a beadás helyén semmiféle lokális irritáció nem volt észlelhető. Még 7,5 mg fludarabin‑foszfát/ml koncentrációjú vizes oldat paravénás, intraarterialis és intramuscularis beadása sem okozott jelentős helyi irritációt.

Állatkísérletekben mind az intravénás-, mind az intragasztrikus adagolás után a gastrointestinalis tractusban megfigyelt léziók hasonlósága alátámasztotta azt a feltételezést, hogy a fludarabin-foszfát által indukált enteritis egy szisztémás hatás következménye.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit

nátrium‑hidroxid (a pH beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Az injekciós üveg felnyitása előtt:

4 év

Feloldást követően:

Injekcióhoz való vízben történt feloldását követően a fizikai és kémiai stabilitás 25 °C‑on 8 órán keresztül, 2‑8 °C-on pedig 7 napig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben mégsem kerül azonnali felhasználásra a felhasználás előtti tárolási idő és tárolási körülmények a felhasználó felelősségét képezik.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen injekciós üveg (I‑es típusú), brómbutil gumidugóval és polipropilén koronggal ellátott fém (alumínium) kupakkal. Az injekciós üveget külön védőborítással/védőhüvellyel vagy anélkül csomagolják.

Kiszerelések

1 × 5 mg injekciós üveg

5 × 50 mg injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Feloldás

Parenterális felhasználáshoz a Fludarabine Actavis‑t aszeptikus eljárással, steril, injekcióhoz való víz hozzáadásával kell elkészíteni. 2 ml steril, injekcióhoz való víz hozzáadását követően a pornak 15 másodperc vagy ennél kevesebb idő alatt teljesen fel kell oldódnia. A feloldott oldat milliliterenként 25 mg fludarabin‑foszfátot, 25 mg mannitot, valamint annyi nátrium‑hidroxidot tartalmaz, amennyi az oldat pH értékének 7,7‑re történő beállításához szükséges. A kész oldat pH értéke 7,2‑8,2 értéktartomány közé esik.

Hígítás

A szükséges (a beteg testfelülete alapján kiszámított) dózist fecskendőben kell felszívni.

Intravénás bólus injekcióban történő beadáshoz ezt az adagot 10 ml 9 mg/ml (0,9%)‑os nátrium‑klorid oldattal kell tovább hígítani. Infúzióhoz a kívánt dózist 100 ml 9 mg/ml (0,9%)‑os nátrium‑klorid oldattal kell tovább hígítani és körülbelül 30 perc alatt kell beadni.

Az oldat felhasználás előtti vizsgálata

A feloldott oldatnak tisztának, színtelennek kell lennie. Az oldatot felhasználás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni.

Kizárólag tiszta, színtelen, részecskéktől mentes oldat használható fel. A Fludarabine Actavis nem használható fel, ha a porüveg sérült vagy hibás.

Kezelés és megsemmisítés

A kórházi személyzet terhes tagjai nem kezelhetik a Fludarabine Actavis‑t.

A készítmény megfelelő kezelése érdekében a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó helyi irányelveket kell követni.

A Fludarabine Actavis oldat kezelése és előkészítése során megfelelő elővigyázatosság szükséges. Az injekciós üveg törése vagy egyéb esemény miatt bekövetkezően kiömlő gyógyszerrel való véletlen expozíció elkerülése érdekében latex gumikesztyűk és biztonsági szemüveg viselése ajánlott.

Amennyiben az oldat bőrrel vagy nyálkahártyával érintkezik, a területet szappanos vízzel alaposan le kell mosni. A szembe került oldatot nagymennyiségű vízzel kell kimosni. Az inhaláció révén bekövetkező expozíció kerülendő.

Kizárólag egyszer használatos gyógyszer. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, kiömlött anyag, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus szerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának a) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf

Reykjavíkurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20681/01 (1×50 mg)

OGYI-T-20681/02 (5×50 mg)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008.11.26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020.11.11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. június 10.