FLUOROURACIL-TEVA 50 mg/ml oldatos injekció betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Fluorouracil-Teva 50 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Hatóanyag: 50 mg fluorouracil milliliterenként.

250 mg (5 ml-es), 500 mg (10 ml-es), illetve 1000 mg (20 ml-es) injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag

8,22 mg/ml (0,357 mol/ml) nátrium.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű, idegen részecskéktől mentes, steril oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Fluorouracil-Teva rosszindulatú daganatok (elsősorban vastagbél-/végbélkarcinóma és emlőrák) palliatív kezelésére adható. Alkalmazható továbbá gyomor-, hasnyálmirigy- és primer májrák, méhnyak- és egyéb uterus carcinoma, valamint a petefészek és a húgyhólyag rosszindulatú daganatainak kezelésére. A Fluorouracil-Teva-kezelés nem pótolja a sebészeti vagy onkológiai kezelés egyéb beavatkozásait.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A fluorouracilt monoterápiaként vagy más citosztatikumokkal kombinálva kell alkalmazni. Adagolása a választott kemoterápiás protokoll természetétől, az egyidejűleg adott többi citosztatikum jellemzőitől, sugárkezelés egyidejű alkalmazásától, valamint a gyógyszerbeviteli módtól is függ. A kumulatív napi dózis általában nem haladja meg az 1 grammot.

Vastagbél- és végbéldaganatok:

A fluorouracil intravénás injekcióban vagy infúzióban egyaránt adható. Injekciós alkalmazás után rendszerint toxikusabbnak bizonyul, mint ha infúzióban adják.

Intravénás infúzióban adva a fluorouracil napi dózisa 600 mg/m² (alkalmanként legfeljebb 1 gramm) 300‑500 ml 5%-os glükóz-oldatban, amit 4 óra alatt kell beadni. Ezt a dózist naponta, a mellékhatások jelentkezéséig kell ismételni és ekkor felfüggeszteni. A vérképzőszervi és tápcsatornai mellékhatások megszűnése után fenntartó kezelésre kell áttérni.

A fluorouracilt folyamatos, intravénás infúzióban is adják. Dózisa és az infúzió beadásának időtartama ez esetben a választott kemoterápiás protokoll és az egyidejűleg adott más citosztatikumok jellemzőitől, továbbá attól is függ, hogy alkalmaznak-e sugárkezelést. Legfeljebb 300 mg/m² napi dózisban, 30‑60 egymást követő napon keresztül adva ritkán lép fel toxicitás. E dózisszint felett a kialakuló stomatitis korlátozza a dózis további növelését. A fluorouracil szokásos napi dózisa 350 mg/m².

Injekciós kezelés esetén naponta 480 mg/m²-ot adnak intravénásan, 3 egymást követő napon keresztül. Ha eközben nem jelentkeznek toxikus mellékhatások, az 5., 7. és 9. napon 240 mg/m² fluorouracilt adnak intravénásan, majd ez után fenntartó kezelésre térnek át. Ennek során hetente egyszer adnak fluorouracilt, injekciós kezelés esetén 200‑400 mg/m² dózisban intravénásan, ill. perorális kezelés esetén 600 mg/m² dózisban.

Egy másik protokoll szerint 600 mg/m² fluorouracilt adnak szájon át 6 egymást követő napon, majd fenntartó kezelésként hetente egy alkalommal.

Emlőrák:

Emlőrák kezelésekor a fluorouracilt más citosztatikumokkal kombinálják, pl. ciklofoszfamiddal és metotrexáttal, vagy az utóbbi helyett doxorubicint adnak. Kombinált protokoll alkalmazásakor a fluorouracil szokásos dózisa 400‑600 mg/m², ezt a 28 napos terápiás ciklus 1. és 8. napjain, intravénásan adják.

Egyes protokollok a fluorouracil folyamatos intravénás infúzióját írják elő, ez esetben a napi dózisa általában 350 mg/m².

Egyéb alkalmazási módok:

Intraartériás infúzióban lassan és 200‑300 mg/m²/nap dózisban adják a fluorouracilt.

Folyamatos infúziós kezelés esetén a fluorouracil dózisa és az infúzió beadásának időtartama a választott kemoterápiás protokoll és az egyidejűleg adott citosztatikumok jellemzőitől, valamint attól is függ, hogy alkalmaznak-e sugárkezelést. A szokásos dózis 350 mg/m² naponta.

Folyamatos infúziós kezelés esetén azt is szem előtt kell tartani, hogy a Fluorouracil-Teva oldatos injekció nem tartalmaz tartósítószert.

Dózismódosítás:

Ha a kezelés első napján csökken a leukocyta- vagy thrombocytaszám, a következő sémának megfelelően (a legalacsonyabb értéket alapul véve) kell csökkenteni a fluorouracil dózisát.

Dózishányad (%)	Leukocytaszám	Thrombocytaszám
100	> 3500	> 125 000
50	2500‑3500	75 000‑125 000
0	< 2500	< 75 000

Ha a leukocytaszám 2500‑3500/mm³-re és/vagy a thrombocytaszám 75 000‑125 000/mm³-re csökken, ajánlatosabb egy hétig szüneteltetni a citosztatikumok adását. A vérkép normalizálódása után folytatható a kezelés – ha nem normalizálódik, akkor megfontolandó a dóziscsökkentés.

Abba kell hagyni a fluorouracil adását, ha a szérum bilirubinszintje 85 mikromol/l fölé emelkedik. Ha a beteg a citosztatikus kezelés elkezdését megelőző 30 napon belül műtéten esett át, akkor kezdettől fogva a javasolt fluorouracil dózis felét-kétharmadát kell adni.

Gyermekek és serdülők

Az 5-Fluorouracil alkalmazása gyermekeknél nem javasolt, mivel a gyógyszer biztonságos és hatásos alkalmazására ebben a korcsoportban nem áll rendelkezésre elegendő adat.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Szoptatás.

• Sugárkezelést, illetve más daganatellenes szerrel végzett kemoterápiát követő csontvelő‑depresszió.

• Súlyosan leromlott állapotú betegek.

• Nem malignus betegség kezelése.

• Ismert, teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) aktivitás hiány (lásd 4.4 pont).

• Nemrégiben alkalmazott brivudin-kezelés, vagy brivudinnal történő együttes alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ajánlatos, hogy a fluorouracil adása csak olyan megfelelően képzett szakorvos által, illetve szoros felügyelete mellett történjék, aki jártas a nagyhatású antimetabolitok alkalmazásában.

A kezelés alatt gyakran ellenőrizni kell a vérképet.

Abba kell hagyni a kezelést, ha a toxikus hatás alábbi tünetei közül bármelyik jelentkezik:

• leukopenia

• thrombocytopenia

• stomatitis, oesophagitis

• csillapíthatatlan (antiemetikumokra nem reagáló) hányás

• hasmenés

• a gyomor-bél régió kifekélyesedése, vérzése

• egyéb vérzések

• toxikus idegrendszeri zavarok

• toxikus szívzavarok.

Felére kell csökkenteni a dózist azon betegek esetében, akik 30 napon belül nagyobb műtéten estek át.

A fluorouracilt óvatosan kell alkalmazni a májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében.

Rendkívül óvatosan kell kezelni azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében nagydózisú medencei besugárzás vagy alkilező szerekkel végzett kezelés szerepel, valamint azokat, akiknek kiterjedt csontvelői áttétei vannak.

Kardiotoxicitás

A fluoropirimidin-terápiával kapcsolatban kardiotoxicitást, többek között myocardialis infarctust, anginát, arrhythmiát, szívizomgyulladást, kardiogén shockot, hirtelen halált, stressz okozta cardiomyopathiát (takotsubo-szindróma) és elektrokardiográfiai változásokat (beleértve a QT-megnyúlás nagyon ritka eseteit) figyeltek meg. Ezek a mellékhatások gyakoribbak azoknál a betegeknél, akik folyamatos 5-fluorouracil-infúziót kapnak bólus injekció helyett. Korábbi szívkoszorúér-betegség kockázati tényező lehet egyes szívet érintő mellékhatások esetén. A kezelés ideje alatt mellkasi fájdalmat tapasztaló vagy szívbetegségben szenvedő betegek kezelésénél körültekintően kell eljárni. Az 5-fluorouracillal történő kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a szívműködést. Súlyos kardiotoxicitás esetén a kezelést meg kell szakítani.

Encephalopathia

Forgalomba hozatal utáni források az 5-fluorouracil-kezeléssel összefüggő encephalopathiás esetekről (többek között hyperammonaemiás encephalopathiáról, leukoencephalopathiáról, posterior reverzibilis encephalopathia szindrómáról [PRES] és Wernicke-encephalopathiáról) számoltak be. Az encephalopathia jelei vagy tünetei a megváltozott mentális állapot, zavartság, dezorientáció, kóma vagy ataxia. Ha a betegnél ezen tünetek bármelyike jelentkezik, a kezelést abba kell hagyni, és a szérum ammónia- és B1-vitamin-szintjét azonnal meg kell vizsgálni. A szérum emelkedett ammóniaszintje vagy B1-vitamin-hiány esetén megfelelő kezelést kell elkezdeni. A hyperammonaemiás encephalopathia gyakran tejsavas acidózissal együtt fordul elő.

Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek fluorouracil-kezelése esetén fokozott figyelemmel kell eljárni. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek esetén megnőhet a hyperammonaemia és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulásának kockázata.

Tumorlízis-szindróma

Forgalomba hozatal utáni adatok a fluorouracil-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma eseteiről számoltak be. A tumorlízis-szindróma fokozott kockázatának kitett betegeket (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, nagy tumorterhelés, gyors progresszió) szorosan monitorozni kell. Meg kell fontolni a megelőző intézkedések (pl. hidrálás, magas húgysavszint korrekciója) alkalmazását.

Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány

A DPD aktivitás határozza meg az 5‑fluorouracil lebontásának sebességét (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár.

A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik.

Teljes DPD-hiány

A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01‑0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így a Fluorouracil TEVA ilyen betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Részleges DPD-hiány

Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3‑9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPD-hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutin eljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők.

A DPD-hiány szűrése

A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére a Fluorouracil TEVA-val történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni.

A vesekárosodás a vér emelkedett uracilszintjéhez vezethet, ami miatt nagyobb kockázattal diagnosztizálnak tévesen DPD-hiányt a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A DPD-hiány genotípusos jellemzése

A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek.

A négy fő variáns – a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 – a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák.

Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6‑6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07‑0,1%.

A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, hogy a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban.

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése.

A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a vér ≥ 16 ng/ml és < 150 ng/ml értékű uracilszintjét a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ≥ 150 ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával.

A vér uracilszintjét vesekárosodásban szenvedő betegek esetén kellő óvatossággal kell értékelni (lásd fent „A DPD-hiány szűrése” című részt).

5-fluorouracil, terápiás gyógyszerszint-monitorozás (TDM)

Az 5‑fluorouracil TDM vizsgálata a toxicitás csökkentése és a hatásosság növelése által javíthatja a klinikai eredményeket azon betegek esetében, akik folyamatos 5‑fluorouracil-infúzióban részesülnek. Az AUC feltételezhetően 20 és 30 mg × h/l között van.

A brivudin nem adható egyidejűleg fluorouracillal. Gyógyszerkölcsönhatást követő fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudin alkalmazásának befejezése és a fluorouracil-terápia megkezdése között legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie. A brivudin-kezelést 24 órával az utolsó fluorouracil dózis beadását követően lehet elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Abban az esetben, ha fluorouracillal kezelt betegnél véletlenül brivudint alkalmaztak, hatékony intézkedéseket kell tenni a fluorouracil-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. Mindent meg kell tenni a szisztémás infekció és a dehidráció megelőzése érdekében.

Segédanyag(ok)

Nátrium

Ez a gyógyszer 41,12 mg nátriumot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, 82,23 mg-ot 10 ml-es és 164,46 mg-ot 20 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2%, 4%, illetve 8%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

• A fluorouracil és az allopurinol egyidejű alkalmazása a mellékhatások jellegének megváltozásához vezet.

• A cimetidin, a metronidazol és az interferon megemelheti a fluorouracil plazmaszintjét. Ez növelheti a fluorouracil toxikus hatását.

• A folinsav nagy dózisainak egyidejű alkalmazása a fluorouracil fokozott citotoxikus hatását eredményezi.

• A fluorouracil és a sugárterápia egyidejű alkalmazása növelheti az együttes hatást. Szükség lehet a dózis módosítására.

• Mivel a fluorouracil-kezelés elnyomja a normális védekező mechanizmusokat, ezért a beteg csökkent mértékben reagálhat a védőoltásokra. Az élő vírust tartalmazó oltóanyaggal való egyidejű alkalmazás elősegítheti a vakcina vírusának elszaporodását és/vagy csökkentheti az oltóanyag hatására meginduló ellenanyag-termelést a betegben.

• A véralvadásgátlók, így a warfarin egyidejű alkalmazása növelheti a véralvadásgátló hatást. A véralvadásgátló dózisának a protrombinidő gyakori meghatározásán alapuló módosítása javasolt.

• A tiazid vízhajtók fokozhatják a daganatellenes gyógyszerek myelosuppressiv hatását.

• Kimutatták, hogy a fluorouracil és levamizol egyidejű adásával végzett kezelés során szignifikánsan gyakoribb volt a hepatotoxicitás, mint az egyedül levamizollal végzett kezeléskor vagy kezelés nélkül.

• Kimutatták, hogy ciklofoszfamid, metotrexát és fluorouracil kombinációjának hozzáadása a tamoxifénhez az emlőrák miatt kezelt, posztmenopauzában lévő nők esetében megnövelte a trombotikus-embóliás események kockázatát.

• A vinorelbin együttadása a fluorouracillal felerősítheti a fluorouracil nyálkahártyákra gyakorolt toxikus hatását.

• A vírusellenes szorivudin és a fluorouracil előgyógyszerei között klinikailag jelentős kölcsönhatás lép fel, ami abból adódik, hogy a szorivudin, illetve a hasonló kémiai szerkezetű vegyületek gátolják a dihidropirimidin-dehidrogenáz enzimet. Óvatosságra van szükség, ha a fluorouracilt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek befolyásolhatják a dihidropirimidin-dehidrogenáz működését.

• Klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoropirimidinek (pl. kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur) között. Ennek oka, hogy a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció a fluoropirimidin toxicitásának növekedése miatt fatális kimenetelű is lehet. Ezért a brivudint tilos egyidejűleg fluorouracillal alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a fluorouracil-terápia megkezdése között. A brivudin-kezelést 24 órával az utolsó fluorouracil dózis beadását követően el lehet kezdeni.

Laboratóriumi vizsgálatok:

• Az 5-hidroxiindol-ecetsav fokozhatja a kiválasztást a vizelettel.

• A szérum bilirubin szintjének emelkedése következhet be.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek esetében a fluorouracil hatásossága és biztonságos alkalmazása nem bizonyított.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A fluorouracil terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat.

Nincsenek terhes nők bevonásával végzett megfelelően tervezett és megfelelő kontrollal tervezett vizsgálatok, ugyanakkor magzati defektusokról és vetélésekről beszámoltak.

Amennyiben a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák vagy a beteg a gyógyszer alkalmazása alatt esik teherbe, a beteget teljeskörűen tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról, továbbá genetikai tanácsadás is javasolt. A fluorouracil terhesség alatt kizárólag akkor alkalmazható, ha a kezelésből származó lehetséges előnyök indokolttá teszik az alkalmazást a magzatot érintő potenciális kockázatok ellenére.

Szoptatás

Nincs tapasztalat arra vonatkozóan, hogy az fluorouracil kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért a kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A fluorouracil genotoxikus hatása miatt a fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a teherbeesést és alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert a fluorouracil-kezelés alatt és még legalább 6 hónapig a kezelés befejezését követően.

A fluorouracillal kezelt férfiaknak kerülniük kell a gyermeknemzést és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a fluorouracil-kezelés alatt és még legalább 3 hónapig a kezelés befejezését követően. Tekintettel arra, hogy a fluorouracil-terápia irreverzibilis terméketlenséget okozhat, a betegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzését célzó módszerek alkalmazásáról, pl. a petesejt- vagy spermabank igénybevételét illetően.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítmény járművezetéshez szükséges képességekre kifejtett hatásairól nincsenek adatok.

A fluorouracil mellékhatásként hányingert és hányást idézhet elő, ez hátrányosan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások felsorolása

Gyakorisági kategóriák az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Myelosuppressio (a dóziskorlátozó mellékhatások egyike), neutropenia és thrombocytopenia (enyhe és közepesen súlyos egyaránt), leukopenia, agranulocytosis, anaemia és pancytopenia.
Gyakori	Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Immunszuppresszió.
Ritka:	Anaphylaxiás reakció, anaphylaxiás shock
Endokrin betegségek és tünetek
Ritka:	A T4 (összes tiroxin) és a T3 (összes trijódtironin) emelkedése.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Hyperuricaemia.
Nem ismert	Tejsavas acidózis, tumorlízis-szindróma, hypertrigliceridaemia, B1-vitamin-hiány.
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori		Fertőzések
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Nystagmus, fejfájás, vertigo, Parkinson-szerű tünetek, aluszékonyság, corticospinalis tünetek és eufória.
Nagyon ritka:	A leukoencephalopathia tünetei, beleértve: ataxia, akut cerebelláris szindróma, dysarthria, confusio, dezorientáció, myasthenia, aphasia, convulsio vagy coma
Nem ismert:	Perifériás neuropathia, hyperammonaemiás encephalopathia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES), Wernicke-encephalopathia.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:	Conjunctivitis, fokozott könnyezés, dacryostenosis, a látás elváltozásai, photophobia, diplopia, a látásélesség csökkenése, blepharitis, ectropion.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori:	Angina pectoris jellegű mellkasi fájdalom, tachycardia.
Nem gyakori:	Arrhythmia, myocardialis infarctus, myocardialis ischaemia, myocarditis, szívelégtelenség, dilatativ cardiomyopathia, cardialis shock.
Nagyon ritka:	Szívmegállás, hirtelen szívhalál.
Nem ismert		Pericarditis, stressz okozta cardiomyopathia (takotsubo-szindróma)
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori:	Hypotensio.
Ritka:	Vasculitis, vénák követhetővé válása, Raynaud-szindróma, thromboembolia, thrombophlebitis, kipirulás.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Orrvérzés, nehézlégzés, bronchospasmus.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Mucositis (stomatitis, oesophagitis, pharyngitis, proctitis), anorexia, vizes hasmenés, hányinger, hányás.
Nem gyakori:	Kiszáradás, sepsis, gastrointestinalis fekélyesedés és vérzés.
Nem ismert	Pneumatosis intestinalis, enterocolitis, colitis (beleértve a nekrotizáló colitist is)
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori:	Hepatotoxicitás.
Nagyon ritka:	Necrosis, cholecystitis.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Alopecia, a tenyerek és talpak kellemetlen érzéssel kísért kipirulása.
Nem gyakori:	Dermatitis, a pigmentáció fokozódása vagy csökkenése, a körmök elváltozásai (elszíneződése, hiperpigmentációja, dystrophiája, a körömágy gyulladása és fájdalma), onycholysis, exanthema, száraz bőr, urticaria, fényérzékenység, „radiation recall” jelenség.
Nem ismert	Cutan lupus erythematosus.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Fáradékonyság, kiszáradás, asthenia, láz
Nem ismert	Extravasatio okozta helyi reakció (fájdalom, duzzanat, erythema)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori:	Az EKG elváltozásai.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mérgezés tünetei

Túladagolás esetén az ismert mellékhatások jelentkeznek súlyosabb formában. Hosszan tartó kezelés során kifejezettebbekké válnak a toxikus hatások.

Kezelés

A fluorouracil hemodialízissel eltávolítható a vérkeringésből. Szükség esetén általános tüneti kezelést és vérátömlesztést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pirimidin-analógok

ATC: L01B C02

Hatásmechanizmus

A fluorouracil ún. antimetabolit, pirimidin-antagonista vegyület, melyből a szervezetben két aktív módosulata keletkezik. Az 5-fluorodezoxiuridin-5’-foszfát (5-FdUMP) a timidilát-szintetáz enzim működését és ezáltal a DNS-szintézist gátolja. Az 5-fluorouridin-5’-trifoszfát (5-FUTP) beépül a riboszomális RNS-be és leállítja a fehérjeszintézist. A daganatsejt rezisztenssé válhat a hatásaira, ennek lehetséges okai a fluorouracil gyors ütemű lebontása, a hatóanyagot nukleotidokká átalakító enzimek aktivitásának csökkenése, valamint a timidilát-szintetáz 5-FdUMP iránti affinitásának csökkenése.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A fluorouracil first-pass metabolizmusa tetemes, a májmetabolizmusa telíthető kinetikájú. Per os alkalmazás esetén jelentős a plazmaszint inter- és intraindividuális ingadozása. Biohasznosulása 400‑600 mg/m² dózisok adása után átlagosan 28% (0‑75%). A maximális plazmaszint (0‑44 mikrogramm/ml) kialakulása 5‑300 percet vesz igénybe.

Eloszlás

A fluorouracil egyenletesen eloszlik a szervezetben és a vér-agy gáton is átjut.

Fehérjekötődés:

A szisztémás keringésbe felszívódott mennyiség kb. 10%-a csekély affinitással plazmafehérjékhez kötődik.

Csontvelő-penetráció:

A fluorouracil bejut a csontvelőbe.

Liquor-penetráció:

A fluorouracil kismértékben bejut a központi idegrendszerbe; a penetráció mértéke az alkalmazott dózis nagyságától és a gyógyszerbeadás ütemétől függ. Az infúzió beadásának időtartamát növelve hirtelen csökken a fluorouracil liquor cerebrospinalisba bejutó mennyisége.

Placenta-barrier:

A fluorouracil átjut a placentán.

Biotranszformáció

A fluorouracil a szövetekben 5-fluorouridinné és 5-fluoro-dezoxiuridinné alakul át. Zömmel a májban metabolizálódik; lebontása során inaktív metabolitok (dihidro-fluorouracil, karbamid, CO₂, ammónia, valamint alfa-fluoro-béta-alanin) keletkeznek. Meggyőző adatok támasztják alá, hogy a fluorouracil katabolikus biotranszformációjának kapacitása telíthető, ezért nagy dózisok (elsősorban perorális) adása után váratlanul magasra emelkedhet a plazmaszint.

Az 5-fluorouracilt a dihidropirimidin-dehidrogenáz enzim (DPD) a kevésbé toxikus dihidro‑5‑fluorouracilra (FUH2) bontja le. A dihidropirimidináz által a pirimidingyűrű hasításával 5‑fluoro-ureido-propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a béta-ureido-propionáz elbontja a FUPA-t és alfa‑fluoro-béta-alanin (FBAL) keletkezik, mely a vizelettel távozik. A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD-hiány fokozhatja az 5-fluorouracil toxicitását (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Elimináció

A fluorouracil felezési ideje a plazmában kb. 10 perc; a terminális felezési ideje feltehetően kb. 2 óra.

A fluorouracilt intravénás infúzióban adva az egyszeri dózis kevesebb mint 10‑15%-a 6 órán belül (e hányad 90%-a az első órában) kiürül a vizelettel. Kilencvenhat órás infúzió ideje alatt a vizeletben ürülő natív fluorouracil mennyisége legfeljebb 3%. Az arteria hepaticába infundált fluorouracil mennyiség fele bomlik le a first-pass metabolizmus során. A fluorouracil kismennyiségben bejut a könnybe és a nyálba is. Vese- és/vagy a májkárosodás esetén meghosszabbodhat a fluorouracil eliminációs felezési ideje.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nincsenek említésre méltó vizsgálati eredmények.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-hidroxid

sósav

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

2 év.

Felbontás után

A kémiai és fizikai stabilitás 25 °C-on 72 órán át igazolt többszörös tűbeszúrást és kiszívást követően. Az oldatot azonnal fel kell használni vagy tovább kell hígítani.

Hígítás után

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 48 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között 25 °C-os hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 8 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

A gyógyszer felbontás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml-es injekciós üveg

5 ml (250 mg fluorouracilt tartalmazó) oldat gumidugóval és rolnizott alumíniumkupakkal lezárt, sárgászöld színű műanyag védőlappal ellátott, színtelen injekciós üvegbe töltve.

1 db, 5 db vagy 10 db injekciós üveg dobozban.

10 ml-es injekciós üveg

10 ml (500 mg fluorouracilt tartalmazó) oldat gumidugóval és rollnizott alumíniumkupakkal lezárt világoskék színű műanyag védőlappal ellátott, színtelen injekciós üvegbe töltve.

1 db, 5 db vagy 10 db injekciós üveg dobozban.

20 ml-es injekciós üveg

20 ml (1000 mg fluorouracilt tartalmazó) oldat gumidugóval és rollnizott alumíniumkupakkal lezárt sárgászöld színű műanyag védőlappal ellátott, színtelen injekciós üvegbe töltve.

1 db vagy 10 db injekciós üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Felhasználás előtt az oldat 0,9%-os NaCl- vagy 5%-os glükóz-oldattal szükség szerint hígítható.

Terhes nők citotoxikus szerekkel nem dolgozhatnak.

Ügyelni kell arra, hogy az oldat ne kerüljön a bőrre/nyálkahártyákra. Az oldatot az aszepszis szabályait pontosan betartva kell elkészíteni és ennek során védőruházatot (pl. kesztyűt, védőszemüveget, egyszer használatos köpenyt és maszkot) kell viselni. Ajánlatos lamináris levegőáramlású fülkében elkészíteni az oldatot. A készítmény beadásakor védőkesztyűt kell viselni. A gyógyszermaradék megsemmisítésekor szem előtt kell tartani a készítmény természetét.

A bőrre, nyálkahártyákra, vagy a szembe jutott oldatot azonnal, bőséges mennyiségű vízzel le kell öblíteni. A bőrfelület alapos tisztítására szappanos víz használható.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt,

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-4272/01 1×5 ml injekciós üvegben (250 mg)

OGYI-T-4272/05 10×5 ml injekciós üvegben (250 mg)

OGYI-T-4272/06 5×5 ml injekciós üvegben (250 mg)

OGYI-T-4272/07 1×10 ml injekciós üvegben (500 mg)

OGYI-T-4272/08 10×10 ml injekciós üvegben (500 mg)

OGYI-T-4272/09 5×10 ml injekciós üvegben (500 mg)

OGYI-T-4272/10 1×20 ml injekciós üvegben (1000 mg)

OGYI-T-4272/11 10×20 ml injekciós üvegben (1000 mg)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1994. december 7.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. június 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 27.