FLUOXETIN-ZENTIVA 20 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Fluoxetin-Zentiva 20 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg fluoxetint tartalmaz (22,36 mg fluoxetin-hidroklorid formájában) kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

Kb. 230 mg fehér vagy majdnem fehér színű, finom szemcséjű por 3-as méretű, felső részén kék, átlátszatlan, alsó részén fehér, átlátszatlan, kemény zselatin kapszulába töltve.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek:

Major depresszív epizódok.

Obszesszív-kompulzív betegség.

Bulimia nervosa: a Fluoxetin-Zentiva pszichoterápia kiegészítésére javasolt a falási rohamok és a hashajtási tevékenység csökkentésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Kizárólag felnőttek kezelésére alkalmazható.

Adagolás

Major depresszív epizódok

Felnőttek és idősek: az ajánlott adag napi 20 mg. Az adagolást a kezelés kezdetét követő 3-4 héten belül majd azt követően felül kell vizsgálni és szükség esetén módosítani kell a klinikai képnek megfelelően. Ha a beteg nem reagál megfelelően a 20 mg-os kezelésre, az adagolást fokozatosan, maximum 60 mg-ig lehet emelni, bár a mellékhatások magasabb dózisok esetén gyakrabban fordulhatnak elő (lásd 5.1 pont). Az adagolást a beteg egyéni igényeihez kell gondosan igazítani, a fenntartó kezelés a legalacsonyabb hatékony dózissal történjen.

Depresszióban szenvedő betegeket megfelelő ideig, legalább 6 hónapig kell kezelni, hogy a tünetek megszűnjenek.

Obszesszív-kompulzív zavar (OCD):

Felnőttek és idősek: Az ajánlott napi adag 20 mg. Ha két hét elteltével a beteg nem reagál megfelelően a 20 mg-os kezelésre, az adagolást fokozatosan, maximum 60 mg-ig lehet emelni, bár a mellékhatások magasabb dózisok esetén gyakrabban fordulhatnak elő.

Ha 10 héten belül nem tapasztalható javulás, a fluoxetin-kezelés indokoltságát újra kell értékelni. Kedvező terápiás válasz esetén a kezelést folytatni lehet az adagolás egyéni beállításával. Nem végeztek módszeres vizsgálatokat annak megválaszolására, hogy milyen időtartamú legyen a kezelés, azonban az obszesszív-kompulzív betegség krónikus állapot és jól reagáló betegeknél megfontolandó a kezelés 10 héten túli folytatása. Az adagolást a beteg egyéni igényeihez kell gondosan igazítani, a fenntartó kezelés a legalacsonyabb hatékony dózissal történjen. A kezelés szükségességét időszakosan újra kell értékelni. Néhány klinikus egyidejű pszichoterápiát javasol azoknál a betegeknél, akik megfelelően reagálnak a gyógyszeres kezelésre.

A hosszú távú hatásosságot (24 héten túl) nem igazolták OCD-ben.

Bulimia nervosa

Felnőttek és idősek: Az ajánlott adag napi 60 mg. A hosszú távú hatásosságot (3 hónapon túl) nem igazolták bulimia nervosában.

Felnőttek – minden indikációban:

A javasolt adagok növelhetők és csökkenthetők. A napi 80 mg-nál magasabb dózis adagolását nem vizsgálták.

A kezelés felfüggesztésekor a hatóanyag még hetekig jelen van a szervezetben, amit figyelembe kell venni a kezelés indításakor vagy leállításakor.

Idősek:

Az adagolás emelésénél elővigyázatosság szükséges és a napi adag általában ne haladja meg a 40 mg-ot. A maximális javasolt adag 60 mg naponta. A csökkentett dózisú vagy ritkább adagolás (pl. másnaponta 20 mg) lehetősége megfontolandó májkárosodás (lásd 5.2 pont), vagy olyan egyidejű gyógyszer szedése esetén, amely kölcsönhatásba léphet a Fluoxetin-Zentiva kapszulával (lásd 4.5 pont).

Megvonási tünetek a Fluoxetin-Zentiva szedésének felfüggesztésekor:

A kezelés hirtelen leállítása kerülendő. A Fluoxetin-Zentiva-kezelés leállításakor az adagolást legalább 1-2 hét alatt fokozatosan kell csökkenteni, hogy a megvonási tünetek kockázata csökkenjen (lásd 4.4 és 4.8 pontok). Ha elviselhetetlen tünetek jelentkeznek az adagolás csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését követően, az előzetesen alkalmazott adagolás újrakezdése megfontolható. Ezt követően a kezelőorvos ismét csökkentheti az adagot, fokozatosabb mértékben.

Gyermekek és 18 év alatti serdülők

A Fluoxetin-Zentiva kemény kapszula 18 év alatt nem alkalmazható, mivel a 20 mg kapszulával a pontos adagolás nem biztosítható (lásd 4.4 pont).

Amennyiben 8 és 18 év közötti gyermek vagy serdülő fluoxetinnel történő kezelése indokolt, ahhoz másik, azonos hatóanyag-tartalmú készítményt kell választani.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Fluoxetin-Zentiva kemény kapszula egyszeri adagolásban alkalmazható, étkezések alatt vagy között. A kapszulát egészben, szétrágás nélkül, vízzel kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A fluoxetin együttes alkalmazása irreverzibilis, nem szelektív monoamino-oxidáz-inhibitorokkal (pl. iproniaziddal) ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

A fluoxetin szívelégtelenség kezelésére adott metoprolollal kombinációban történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gyermekek és 18 év alatti serdülők

A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülők körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok) valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív viselkedést, ellenkezést és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. A fluoxetin használata 8 és 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők kezelésére kizárólag mérsékelt/súlyos major depresszív epizódokban javasolt, és a készítmény semmilyen más javallatban nem alkalmazható. Ha a klinikai állapot miatt mégis a kezelés mellett döntenek, akkor a beteget gondosan figyelni kell az öngyilkossági késztetés tüneteinek megjelenését illetően.

Ezen kívül, csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőknél, hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, serdülés, illetve cognitiv funkciók, emocionális funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából (lásd 5.3 pont).

Egy 19 hetes klinikai vizsgálat során csökkent magasság- és súlynövekedést figyeltek meg fluoxetinnel kezelt gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.8 és 5.1 pontok). Nem állapították meg, hogy van-e hatása a normális felnőttkori testmagasság elérésére. Nem zárható ki a pubertás késésének lehetősége (lásd 5.3 és 4.8 pontok). Ezért a növekedést és a pubertáskori fejlődést (magasság, súly és TANNER pontozás) ellenőrizni kell fluoxetin-kezelés során és azt követően. Ha bármelyik lelassul, megfontolandó a beteg gyermekgyógyászhoz történő irányítása

Gyermekek körében végzett klinikai vizsgálat során gyakran jelentették mánia és hipománia előfordulását (lásd 4.8 pont). Ezért javasolt a mánia/hipománia jelentkezésének rendszeres ellenőrzése. A fluoxetin-kezelést meg kell szakítani, ha mániás fázis lép fel.

Fontos, hogy a kezelőorvos gondosan megbeszélje a kezeléssel járó kockázatokat és előnyöket a gyermekkel/serdülővel és/vagy szüleivel.

A Fluoxetin-Zentiva kemény kapszula 18 év alatt nem alkalmazható, mivel a 20 mg kapszulával a pontos adagolás nem biztosítható. Amennyiben 8 és 18 év közötti gyermek vagy serdülő fluoxetinnel történő kezelése indokolt, ahhoz másik, azonos hatóanyag-tartalmú készítményt kell választani (lásd 4.2 pont).

Bőrkiütés és allergiás reakciók

Bőrkiütést, anafilactoid és progresszív, néha súlyos szisztémás (bőrt, vesét, májat vagy tüdőt érintő) eseményeket jelentettek. Ha fluoxetin adása idején kiütések vagy egyéb allergiás jelenségek lépnek fel, egyéb azonosítható etiológiai tényező nélkül, a fluoxetin adását fel kell függeszteni.

Görcsrohamok

Az antidepresszáns kezelés fokozhatja a görcsrohamok előfordulásának kockázatát. Ezért, más antidepresszánshoz hasonlóan, a fluoxetin-kezelés fokozott óvatossággal kezdhető meg azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsrohamok szerepelnek. .Ha a betegnél görcsrohamok jelentkeznek, vagy ha a görcsrohamok gyakorisága nő, a kezelést le kell állítani.

Instabil,­ görcsrohamokkal járó rendellenességekben szenvedő/epilepsziás ­ betegek fluoxetin-kezelése kerülendő, a jól beállítot epilepsziás betegeket pedig gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Elektrokonvulzív kezelés (ECT)

ECT-kezelésben részesülő, fluoxetint szedő betegeknél elhúzódó görcsrohamokról számoltak be ritkán, ezért ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges.

Mánia

Az antidepresszánsok fokozott elővigyázatossággal alkalmazandók azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisben mánia/hipománia szerepel, antidepresszáns kezelés fokozott elővigyázatossággal alkalmazható. Mániás fázis jelentkezése esetén a többi antidepresszánshoz hasonlóan a fluoxetin-kezelést meg kell szakítani.

Máj és veseműködés

A fluoxetin extenzíven metabolizálódik a májban, és a vesén keresztül ürül ki. Jelentős májműködési zavar esetén alacsonyabb dózis pl. másnaponta történő adagolás ajánlott. Súlyos, dialízis kezelést igénylő veseelégtelenségben (GFR < 10 ml/perc) szenvedő betegeknél 2 hónapos, 20 mg/nap adagban alkalmazott fluoxetin-kezelés mellett a fluoxetin és norfluoxetin plazmaszintjei nem különböztek az ép veseműködés esetén tapasztaltaktól.

Tamoxifén

A fluoxetin, egy erős CYP2D6 inhibitor csökkentheti a tamoxifén egyik legfontosabb metabolitjának, az endoxifennek a koncentrációját. Ezért a fluoxetin alkalmazása tamoxifén-kezelés alatt minden lehetséges esetben kerülendő

(lásd 4.5 pont).

Szív és érrendszeri hatások

QT-intervallum megnyúlás és ventrikuláris arrythmia, beleértve a torsade de pointes-t eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pontokat).

A fluoxetin óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél kongenitális hosszú QT szindróma áll fenn, a családi anamnézisben a QT intervallum megnyúlása szerepel, vagy ritmuszavarra hajlamosító, egyéb klinikai állapot (pl. alacsony kálium- vagy magnézium-szint, bradycardia, acut myocardialis infarctus vagy dekompenzált szívelégtelenség), ill. nagyobb mértékű fluoxetin-expozíció (pl. májkárosodás) esetén.

Stabil szívbetegségben szenvedő beteg kezelése esetén megfontolandó az EKG ellenőrzése a terápia elkezdése előtt.

Amennyiben szívritmuszavar fordul elő a fluoxetin-kezelés ideje alatt, a terápiát fel kell függeszteni és EKG-vizsgálatot kell végezni.

Fogyás

Fluoxetin szedésekor fogyás előfordulhat, de általában arányban áll a kezelést megelőző testsúllyal.

Diabetes

Diabeteses betegeknél az SSRI‑kezelés módosíthatja a beállított vércukor-értékeket. A fluoxetin-kezelés alatt hypoglykaemia, a fluoxetin-kezelés felfüggesztésekor pedig hyperglykaemia jelentkezett, ezért az inzulin és/vagy az orális vércukorszintcsökkentők adagjának módosítása válhat szükségessé.

Öngyilkosság/szuicid gondolatok vagy klinikai állapotromlás:

A depressziót az öngyilkos gondolatok, az önbántalmazás és öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) fokozott kockázata kíséri. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még több héten át sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.

Az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatával járhatnak más pszichiátriai betegségek is, amelyek kezelésére fluoxetint írnak fel. Ráadásul, ezek az állapotok major depresszióval is együtt járhatnak. Ezért ugyanolyan elővigyázatosság szükséges az egyéb pszichiátriai zavarban szenvedő betegek kezelésekor, mint a major depresszióban szenvedő betegek esetén.

Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek körében végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben.

A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondosan felügyelni kell, főként a kezelés korai szakaszában és a dózismódosításokat követően. A betegek (és gondviselőik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy figyeljék a klinikai állapotromlás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkos gondolatok, illetve a szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha ilyen tüneteket észlelnek.

Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság

A fluoxetin használatához akathisia kialakulása társul, melyet szubjektív kellemetlen vagy lehangoló nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez: a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hete alatt fordulhat elő. Ezen tünetek kialakulása esetén az adagolás emelése ártalmas lehet.

Az SSRI kezelés felfüggesztésekor jelentkező megvonási tünetek

A kezelés felfüggesztésekor gyakoriak a megvonási tünetek, különösen akkor, ha a kezelést hirtelen hagyják abba (lásd 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások). A klinikai vizsgálatok során a kezelés felfüggesztésekor kb. 60%-ban fordultak elő mellékhatások mind a fluoxetin-, mind a placebocsoportban. A fluoxetincsoportban a nemkívánatos hatások 17%-a, a placebocsoportban 12%-a volt súlyos mértékű.

A megvonási tünetek kockázata különböző tényezőktől függhet, mint például a kezelés időtartama és adagja és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett reakciók: szédülés, szenzoros zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az élénk álmokat), gyengeség, agitatio vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés és fejfájás. Ezek a tünetek általában enyhék, ill. mérsékeltek, mindazonáltal néhány betegnél súlyosak lehetnek. Általában a kezelés felfüggesztését követő néhány napban fordulnak elő és rendszerint 2 héten belül maguktól megszűnnek, bár néhány esetben hosszabb ideig fennállhatnak (2-3 hónapig vagy tovább). Ezért a kezelés leállításakor ajánlott a Fluoxetin-Zentiva adagolását fokozatosan, legalább 1-2 hét alatt csökkenteni, a beteg szükséglete szerint (lásd „Megvonási tünetek a Fluoxetin-Zentiva szedésének felfüggesztésekor” 4.2 pont).

Haemorrhagia

Az SSRI szerek használatával kapcsolatban beszámoltak a bőr olyan vérzéses rendellenességeiről, mint az ecchymosis és a purpura. Fluoxetin-kezelés kapcsán is jeleztek ritkán ecchymosist és egyéb haemorrhagiás jelenséget (pl. nőgyógyászati, gastrointestinalis- és egyéb bőr vagy nyálkahártya-vérzések).

Az SSRI szerek szedésekor elővigyázatosság szükséges, különösen orális antikoagulánsok és a vérlemezke-funkciót befolyásoló szerek (pl. atípusos antipszichotikumok, mint a klozapin, valamint fenotiazin, triciklusos antidepresszánsok, acetilszalicilsav, nemszteroid gyulladásgátlók) vagy a vérzés kockázatát fokozó más gyógyszerek együttes alkalmazásakor, vagy az anamnézisben szereplő vérzési zavarok előfordulásának esetén.

Az SSRI-k/SNRI-k fokozhatják a post partum vérzés kockázatát (lásd: 4.6 és 4.8 pont).

Mydriasis

Fluoxetin-kezeléssel összefüggésben jelentettek mydriasist; ezért emelkedett intraocularis nyomás vagy akut szűk zugú glaucoma kockázata esetén fluoxetin felírásakor óvatosság szükséges.

Szerotonin-szindróma vagy neuroleptikus malignus szindróma-szerű tünetek

Néhány esetben szerotonin-szindrómát vagy neuroleptikus malignus szindróma-szerű tüneteket jelentettek a fluoxetin-kezeléssel kapcsolatban, különösen akkor, ha a fluoxetint egyéb szerotoninerg szerrel (többek között L-triptofánnal, buprenorfinnal [vagy bupreforfin és naloxon kombinációjával]) és/vagy neuroleptikummal együttesen alkalmazták (lásd 4.5 pont). Mivel ezek a szindrómák potenciálisan életveszélyes állapothoz vezethetnek, a fluoxetin-kezelést fel kell függeszteni, ha ilyen tünetek (hyperthermia, neuromuszkuláris rendellenességek, rigiditás, myoclonus, vegetatív labilitás az életjelek gyors fluktuációjával, a mentális állapot megváltozása konfúzióval, irritabilitással és extrém agitatioval, ami delíriumig és kómáig fokozódhat, valamint gasztrointesztinális tünetekkel) jelentkeznek és szupportív tüneti kezelést kell kezdeni.

Ha ez az egyidejű kezelés klinikailag indokolt, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor.

Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását.

Irreverzibilis, nem szelektív monoamino-oxidáz-inhibitorok (pl. iproniazid)

SSRI és irreverzibilis, nem szelektív monoamino-oxidáz-inhibitor (MAOI) kombinációjával kezelt betegek körében néhány súlyos és néha halálos kimenetelű reakcióról számoltak be.

Ezek az esetek a szerotonin-szindrómához hasonló tünetek formájában jelentkeztek (amely esetleg a neuroleptikus malignus szindrómával összetéveszthető [vagy ekként diagnosztizálható]). Ciproheptadin vagy dantrolén alkalmazása hasznos lehet az ilyen reakciókat mutató betegeknél. A MAOI készítményekkel kialakuló interakció tünetei közé az alábbiak tartoznak: hyperthermia, rigiditás, myoclonus, vegetatív instabilitás az életjelek lehetséges gyors fluktuációjával, a mentális állapot megváltozása konfúzióval, iritabilitással és extrém agitatioval, ami delíriumig és kómáig fokozódhat.

A fluoxetint ezért nem szabad irreverzibilis, nem szelektív MAOI-val együttesen alkalmazni (lásd 4.3 pont). Ez utóbbi készítmény két hétig tartó hatása miatt a fluoxetint csak 2 héttel az irreverzibilis, nem szelektív MAOI adásának leállítását követően szabad elkezdeni. Ehhez hasonlóan legalább 5 hétnek kell eltelnie a fluoxetin-kezelés leállítása után, mielőtt egy irreverzibilis, nem szelektív MAOI adását megkezdenék.

Szexuális zavar

A szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k)/szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI‑k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek a SSRI/SNRI leállítása ellenére sem szűntek meg.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Felezési idő: farmakodinamiás és farmakokinetikai gyógyszerinterakciók megfontolásakor figyelembe kell venni a fluoxetin és a norfluoxetin hosszú felezési idejét (lásd. Farmakokinetikai tulajdonságok) (pl. a fluoxetinről egyéb antidepresszánsra váltáskor).

Ellenjavallt kombinációk

Irreverzibilis, nem szelektív monoamino-oxidáz-inhibitorok (pl. iproniazid): SSRI és irreverzibilis, nem szelektív monoamino-oxidáz-inhibitor (MAOI) kombinációjával kezelt betegek körében néhány súlyos és néha halálos kimenetelű reakcióról számoltak be.

Ezek az esetek a szerotonin-szindrómához hasonló tünetek formájában jelentkeztek (amely esetleg a neuroleptikus malignus szindrómával összetéveszthető [vagy ekként diagnosztizálható]). Ciproheptadin vagy dantrolén alkalmazása hasznos lehet az ilyen reakciókat mutató betegeknél. A MAOI készítményekkel kialakuló interakció tünetei közé az alábbiak tartoznak: hyperthermia, rigiditás, myoclonus, vegetatív instabilitás az életjelek lehetséges gyors fluktuációjával, a mentális állapot megváltozása konfúzióval, iritabilitással és extrém agitatioval, ami delíriumig és kómáig fokozódhat.

A fluoxetint ezért nem szabad irreverzibilis, nem szelektív MAOI-val együttesen alkalmazni (lásd 4.3 pont). Ez utóbbi készítmény két hétig tartó hatása miatt a fluoxetint csak 2 héttel az irreverzibilis, nem szelektív MAOI adásának leállítását követően szabad elkezdeni. Ehhez hasonlóan legalább 5 hétnek kell eltelnie a fluoxetin-kezelés leállítása után, mielőtt egy irreverzibilis, nem szelektív MAOI adását megkezdenék.

Szívelégtelenség kezelésére alkalmazott metoprolol: nőhet a metoprolol okozta mellékhatások, ezen belül a jelentős bradycardia kockázata, mivel a fluoxetin gátolja a metoprolol metabolizmusát (lásd 4.3 pont).

Nem javasolt kombinációk.

Tamoxifén: A szakirodalomban CYP2D6 inhibitorok és a tamoxifén közötti farmakokinetikai kölcsönhatásról számoltak be, amelynek kapcsán a tamoxifén egy vagy több aktív formája, így az endoxifén plazmakoncentrációjának 65–75%-os csökkenéséről számoltak be. Néhány vizsgálatban egyes SSRI típusú antidepresszánsok egyidejű alkalmazása során a tamoxifén csökkent hatásosságát jelentették. Mivel a tamoxifén hatásának csökkenése nem zárható ki, kerülni kell erős CYP2D6 inhibitorokkal (ezen belül a fluoxetinnel) történő egyidejű alkalmazását, amikor csak lehet (lásd 4.4 pont).

Alkohol: Bár a vizsgálatok során a fluoxetin nem emelte az alkohol koncentrációját a vérben és annak hatását sem fokozta, az SSRI szerek együttes alkalmazása alkohollal nem tanácsos,.

MAOI-A, ezen belül linezolid és metiltionínium-klorid (metilénkék): Fennáll a szerotonin-szindróma, ezen belül a hasmenés, a tachycardia, a verejtékezés, a remegés, a zavartság vagy a kóma kockázata. Ha a fenti hatóanyagok fluoxetinnel történő egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, gondos klinikai ellenőrzés szükséges, és az egyidejűleg alkalmazott készítmények adását a lehető legkisebb adagban kell megkezdeni (lásd 4.4 pont).

Mekvitazin: a mekvitazin okozta mellékhatások (mint például a QT-szakasz megnyúlása) kockázata nőhet, mivel a fluoxetin gátolja a mekvitazin metabolizmusát.

Elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Fenitoin: Fluoxetinnel egyidejű alkalmazás mellett a fenitoin plazmaszintjeinek változását figyelték meg. Néhány esetben előfordult toxicitás. Megfontolandó az együttesen alkalmazott szer adagolásának titrálása és a klinikai állapot monitorozása.

Szerotoninerg gyógyszerek (pl. litium, tramadol, triptánok, triptofán, buprenorfin [vagy buprenorfin és naloxon kombinációja], szelegilin (MAOI‑B), közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)): SSRI szerek és szerotoninerg hatású szerek együttes szedése esetén enyhe fokú potenciálisan életveszélyes állapotot jelentő szerotonin-szindróma előfordulását írták le. Ezért a fluoxetin ilyen készítményekkel történő egyidejű alkalmazását körültekintően, alaposabb és gyakoribb klinikai ellenőrzéssel kell végezni (lásd 4.4 pont).

QT-szakasz megnyúlás: A fluoxetin és QT-intervallum megnyúlást okozó gyógyszerek között nem végeztek farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatokat. A fluoxetint együtt adva ezekkel a gyógyszerekkel az additív hatás nem zárható ki. Ezért a fluoxetin csak fokozott óvatossággal adható együtt QT‑szakaszt megnyújtó gyógyszerekkel, úgymint az I/A. és III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel, antipszichotikumokkal (pl.: fenotiazin származékok, pimozid, haloperidol), triciklusos antidepresszánsokkal, bizonyos antimikróbás szerekkel (pl.: sparfloxacin, moxifloxacin, intravénásan alkalmazott eritromicin, pentamidin, antimaláriás kezelés, főként halofantrin), bizonyos antihisztaminokkal (asztemizol, mizolasztin) (lásd 4.4 , 4.8 és 4.9 pont).

A hemosztázisra ható készítmények (orális antikoagulánsok, hatásmechanizmustól függetlenül; vérlemezke-aggregációt gátló szerek, ezen belül acetilszalicilsav és NSAID-ok): nő a vérzés kockázata. Orális antikoagulánsok alkalmazása során klinikai monitorozás és az INR gyakoribb ellenőrzése szükséges. A dózis módosítása megfelelő lehet a fluoxetin-kezelés során és annak leállítását követően (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ciproheptadin: Egyedi esetekben a ciproheptadinnal kombinációban alkalmazott fluoxetin csökkent antidepresszáns aktivitásáról számoltak be.

Hyponatraemiát kiváltó készítmények: A hyponatraemia a fluoxetin egyik mellékhatása. Fokozott kockázathoz vezethet, ha olyan készítményekkel együtt alkalmazzák (pl. diuretikumok, dezmopresszin, karbamazepin és oxkarbazepin), amelyekhez hyponatraemia társul (lásd 4.8 pont).

Az epileptogén küszöböt csökkentő készítmények: A görcsrohamok a fluoxetin mellékhatásai közé tartoznak. A görcsrohamküszöböt potenciálisan csökkentő, egyéb szerekkel (például triciklusos antidepresszánsok, más SSRI-k, fenotiazinok, butirofenonok, meflokvin, klorokvin, bupropion, tramadol) történő együttadás fokozhatja a kockázatot.

A CYP2D6 által metabolizált egyéb gyógyszerek: A fluoxetin egy erős CYP2D6 inhibitor, ezért a szintén ezen enzim által metabolizált szerekkel végzett egyidejű kezelés gyógyszerkölcsönhatásokhoz vezethet, különösen a szűk terápiás indexű (mint például flekainid, propafenon és nebivolol) és a titrált készítmények esetén, de az atomoxetin, a karbamazepin, a triciklusos antidepresszánsok és a risperidon alkalmazása során is. Ezek adását a dózistartományuk alsó határán kell megkezdeni, vagy erre a szintre kell módosítani. Ez akkor is érvényes lehet, ha a beteg az elmúlt 5 hétben fluoxetint kapott.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Néhány epidemiológiai vizsgálat eredménye alapján feltételezhető, hogy a fluoxetin alkalmazása a terhesség első trimeszterében összefüggésbe hozható kardiovaszkuláris rendellenességek kialakulásának megnövekedett kockázatával. A hatásmechanizmus ismeretlen. . Összességében az adatok arra utalnak, hogy az anyai fluoxetin expozíció következtében kialakuló szív- és érrendszeri rendellenességgel születő újszülöttek kockázati aránya 2/100 az általános populációban várható 1/100 arányához képest.

Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k alkalmazása terhességben, különösen a terhesség késői szakaszában növelheti az újszülöttkori persistáló pulmonalis hypertensio (PPHN) kialakulásának kockázatát. A megfigyelt kockázat mintegy 5 eset 1000 terhességre vonatkoztatva. Az általános népesség körében 1-2 esetben fordul elő PPHN 1000 terhesség esetén.

Ezen felül, bár a fluoxetin alkalmazható terhesség alatt, felírásakor óvatosság szükséges különösen a terhesség végén vagy a szülés megkezdése előtt, mivel néhány egyéb tünetet jelentettek az újszülötteknél: nyugtalanság, tremor, hypotonia, állandó sírás, szopási nehézség, alvászavar. Ezek a tünetek vagy szerotoninerg hatásra, vagy megvonási szindrómára utalhatnak. Az előfordulásig eltelt idő és a tünetek időtartama a fluoxetinnek és aktív metabolitjának, a norfluoxetinnek hosszú felezési idejével (4-6, ill. 4-16 nap) lehet kapcsolatos.

A megfigyeléses adatok a poszt partum vérzés fokozott (2-szeresnél kisebb növekedés) kockázatát mutatják az SSRI/SNRI-expozíciót követően a szülést megelőző hónapban (lásd: 4.4, 4.8 pont).

Szoptatás

A fluoxetin és metabolitja, a norfluoxetin kiválasztódik az anyatejbe. Jelentettek mellékhatásokat a szoptatott csecsemőknél. Amennyiben szükséges a fluoxetin-kezelés, megfontolandó a szoptatás felfüggesztése; mindazonáltal, ha a szoptatást folytatják, a legalacsonyabb hatékony dózist kell alkalmazni.

Termékenység

Állatkísérletekből származó adatok azt mutatták, hogy a fluoxetin hatással lehet az ondó minőségére (lásd 5.3 pont). Néhány SSRI-vel kapcsolatos mellékhatás-bejelentés alapján az ondó minőségére gyakorolt hatás visszafordítható. A termékenységet befolyásoló hatást eddig nem figyeltek meg.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Fluoxetin-Zentiva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Bár a fluoxetin egészséges önkéntesekben nem befolyásolta a pszichomotoros teljesítményt, bármelyik pszichoaktív készítmény csökkentheti az ítélőképességet és a fizikai készségeket. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy kerülje az autóvezetést vagy a veszélyes gépek kezelését mindaddíg, amíg megbizonyosodnak róla, hogy teljesítményüket a kezelés nem befolyásolja.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a) A biztonságossági profil összefoglalása

A fluoxetinnel kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, hányinger, álmatlanság, kimerültség és hasmenés voltak. A nemkívánatos hatások intenzitása és gyakorisága csökkenhet a kezelés folytatása során és általában nem vezetnek a terápia megszakításához.

b) A mellékhatások táblázatos felsorolása

A lenti táblázat a felnőtt és gyermekkorú betegcsoportokban végzett fluoxetin-kezelés során megfigyelt mellékhatásokat ismerteti. Az említett mellékhatások egy része más SSRI-k esetében gyakori.

Az alábbi gyakoriságok a felnőttek (n = 9297) körében végzett klinikai vizsgálatok és a spontán mellékhatás jelentések alapján kerültek kiszámításra.

Becsült gyakoriság: Nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 és <1/10), nem gyakori (1/1000 és <1/100), ritka (1/10 000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
			Thrombocytopenia Neutropenia Leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
			Anafilaktoid reakció Szérumbetegség
Endokrin betegségek és tünetek
			ADH szekreciós zavar
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
	Étvágy csökkenés1		Hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek
Insomnia2	Szorongás Idegesség Nyugtalanság Feszültség Csökkent libido3 Alvászavar Szokatlan álmok 4	Deperszonalizáció Emelkedett hangulat Eufória Kóros gondolatok Szokásostól eltérő orgazmus5 Fogcsikorgatás Szuicid gondolatok és viselkedés6	Hypománia Mánia Hallucinációk Izgatottság Pánikrohamok Zavartság Dysphemia Agresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Fejfájás	Figyelemzavar Szédülés Az ízérzés zavara Fásultság Aluszékonyság7 Tremor	Pszichomotoros nyugtalanság Dyskinesia Ataxia Egyensúlyzavar Myoclonus Memóriazavar	Görcsroham Akathisia Buccoglossalis szindróma Szerotonin-szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek
	Homályos látás	Mydriasis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
		Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
	Palpitáció		Ventricularis arrythmia (beleértve a torsade de pointes-t) QT-szakasz megnyúlás az EKG-n
Érbetegségek és tünetek
	Kipirulás8	Hypotensio	Vasculitis Értágulat
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
	Ásítozás	Dyspnoe Orrvérzés	Pharyngitis Tüdőbetegség (különböző kórszövettanú gyulladásos folyamatok és/vagy fibrosis)9
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés Hányinger	Hányás Emésztési zavar Szájszárazság	Dysphagia Gastrointestinalis vérzés10	Nyelőcső fájdalom
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
			Idiosynchrasiás hepatitis
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
	Kiütés11 Urticaria Viszketés Fokozott verejtékezés	Alopecia Fokozott hajlam a véraláfutásokra Hideg verejtékezés	Angioedema Ecchymosis Fényérzékenységi reakció Purpura Erythema multiforme Stevens–Johnson-szindróma Toxicus epidermális necrolysis (Lyell-szindróma)
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei
	Ízületi fájdalom	Izomrángás	Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
	Gyakori vizeletürítés 12	Dysuria	Vizelet retenció Vizelési zavar
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
	Nőgyógyászati vérzés 13 Erectilis dysfunctio Ejakulációs zavar14	Szexuális zavar	Galactorrhoea Hyperprolactinaemia Priapismus	poszt partum vérzés16
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Kimerültség15	Nyugtalanság Hidegrázás	Rossz közérzet Szokatlan érzés Hidegérzés Melegérzés	Nyálkahártya vérzés
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
	Súlycsökkenés		Magas transzamináz szint Magas gamma-glutamil-transzferáz szint

¹ beleértve az anorexiát

² beleértve a kora reggeli ébredést, az elalvás és az átalvás zavarát,

³ beleértve a a libido hiányát

⁴ beleértve a rémálmokat

⁵ beleértve az orgazmus hiányát

⁶ beleértve a befejezett öngyilkosságot, szuicid depressziót, szándékos önbántalmazást, önbántalmazással kapcsolatos gondolatokat, szuicid viselkedést, szuicid gondolatokat, öngyilkossági kísérletet, morbid gondolatokat, önbántalmazó viselkedést. Ezek a tünetek az alapbetegségből is eredhetnek

⁷ beleértve az aluszékonyságot, szedáltságot

⁸ beleértve a kipirulással járó hőhullámokat

⁹ beleértve az atelektáziát, intersticiális tüdőbetegséget, pneumonitist.

¹⁰ beleértve a leggyakrabban az ínyvérzést, vérhányást, véres székletet, rektális vérzést, véres hasmenést, fekete székletet és vérző gyomorfekélyt

¹¹ beleértve az erythemát, az exfoliativ kiütést, a lázkiütést, a kiütést, az erythemas kiütést, a follicularis kiütést, a generalizált kiütést, a macularis kiütést, a maculo-papularis kiütést, a morbilliform kiütést, a papularis kiütést, a viszkető kiütést, a vesicularis kiütést, az umbilicalis erythemás kiütést

¹² beleértve a pollakisuriát

¹³beleértve a méhnyak vérzést, a méh diszfunkcióját, a méh-vérzést, a genitalis vérzést, a menometrorhagiát, a menorrhagiát, a metrorrhagiát, a polymenorrheat, a postmenopausalis vérzést, a méhvérzést, a hüvelyi vérzést

¹⁴ beleértve a hiányzó ejakulációt, az ejakulációs zavart, a korai ejakulációt, a késleltetett ejakulációt, a retrograd ejakulációt

¹⁵ beleértve az astheniát

¹⁶ Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd: 4.4, 4.6 pont).

c) Kiválasztott mellékhatások leírása

Öngyilkosság/szuicid gondolatok vagy klinikai állapotrosszabbodás: Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a fluoxetin-terápia alatt vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).

Csonttörések: A javarészt 50 éves vagy idősebb betegekkel folytatott epidemiológiai vizsgálatok a csonttörések kockázatának növekedését mutatták SSRI-ket és TCA-kat szedő betegeknél. A kockázathoz vezető mechanizmus nem ismert.

A fluoxetin-kezelés felfüggesztésekor jelentkező megvonási tünetek:

A kezelés leállítása gyakran vezet megvonási tünetekhez. A leggyakrabban jelentett reakciók: szédülés, szenzoros zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az élénk álmokat), gyengeség, izgatottság vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés és fejfájás. Ezek a tünetek általában enyhék, ill. közepesen súlyosak és maguktól megszűnnek, néhány betegnél azonban súlyosak és/vagy elhúzódóak lehetnek (lásd 4.4 pont). Ezért a kezelés felfüggesztésekor ajánlott a Fluoxetin-Zentiva adagolását fokozatosan csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

d) Gyermekek és serdülők (lásd 4.4 pont és 5.1 pont):

A kifejezetten ebben a betegcsoportban megfigyelt, vagy az ebben a betegcsoportban eltérő gyakorisággal jelentkező mellékhatások leírását lásd az alábbiakban. Az alábbi események gyakorisága a klinikai vizsgálatokban résztvett gyermekek kezelésén alapul (n = 610).

A klinikai vizsgálatok során gyakran jelentettek öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok), ellenséges magatartást (a jelentett események: düh, ingerlékenység, agresszíó, agitáció, aktivációs szindróma), mániás reakciókat, ezen belül mániát és hipomániát (az érintett betegeknél korábbi epizódok nem fordultak elő), illetve orrvérzést, és ezeket gyakrabban figyelték meg az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülők körében, mint a placebóval kezeltek esetében.

A klinikai alkalmazás során a növekedés visszamaradásának izolált eseteiről számoltak be (lásd 5.1 pontot is).

A gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatokban a fluoxetin-kezeléshez az alkalikus foszfatáz szintjének csökkenése is társult.

A gyermekgyógyászati klinikai használat során izolált esetekben jelentettek olyan nemkívánatos eseményeket, amelyek a szexuális érés késésére vagy szexuális zavarra utalnak. (Lásd még 5.3 pont.)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás tünetei:

Önmagában való fluoxetin túladagolás általában enyhe lefolyással jár. Tünetei: hányinger, hányás, görcsrohamok, cardiovascularis zavar, mely a tünet nélküli arrhytmiától (beleértve a nodális ritmust és a ventrikuláris arrythmiákat) vagy QTc megnyúlást jelző EKG-változásoktól a szívmegállásig (beleértve nagyon ritkán Torsade de Pointes eseteket) terjed, pulmonális diszfunkció és a központi idegrendszeri izgalom jelei, melyek az izgalmi állapottól a kómáig terjednek. Fluoxetin túladagolás miatt haláleset rendkívül ritkán fordult elő.

Túladagolás kezelése:

Javasolt a szív- és egyéb életfunkciók monitorozása, általános tüneti és szupportív kezelés mellett. Specifikus antidótuma nem ismert.

A forszírozott diuresis, a dialízis, a haemoperfusió és vércsere hasznossága nem valószínű. Aktív szén adása, esetleg szorbittal kiegészítve, sok esetben legalább olyan hatásos, mint a hánytatás vagy a gyomormosás. A túladagolás kezelésekor gondolni kell több gyógyszer együttes túladagolásának lehetőségére. Hosszabb időtartamú, szoros megfigyelés szükséges olyan betegeknél, akik nagy mennyiségű triciklusos antidepresszánst vettek be, egyidejű vagy a közelmúltban alkalmazott fluoxetin szedése mellett.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív szerotonin reuptake inhibitor

ATC kód: N06AB03

Hatásmechanizmus

A fluoxetin a szerotonin újrafelvételének szelektív gátlója, ez lehet hatásának alapja. Egyéb receptorokhoz (alfa1-, alfa2- és béta-adrenerg-, szerotoninerg-, dopaminerg-, hisztaminerg1-, muszkarinerg- és GABA-receptorokhoz) gyakorlatilag nem kötődik.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Major depresszív epizódok: Major depresszív epizódokban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok történtek placebo- és aktív kontrollcsoportokkal összehasonlítva. A Hamilton depressziót becslő skála (HAM-D) mérése szerint a fluoxetin szignifikánsan hatásosabb volt a placebónál. Ezekben a vizsgálatokban a fluoxetin-kezelésre szignifikánsan magasabb arányban észleltek javulást (a HAM-D legalább 50 %-os csökkenése alapján értékelve) és remissziót, mint placebóra.

Dózis válasz: a major depresszióban szenvedő betegek bevonásával készült fix dózisú vizsgálatokban a válaszgörbe lapos, mely arra utal, hogy hatásosság szempontjából nincs előnye a javasoltnál magasabb adagok alkalmazásának. Mindazonáltal, a klinikai tapasztalat szerint néhány betegnél hasznos lehet az adag emelése.

Obszesszív-kompulzív zavar: Rövid távú vizsgálatokban (kevesebb, mint 24 hét) a fluoxetin szignifikánsan hatásosabb volt, mint a placebo. 20 mg/nap hatásosnak bizonyult, azonban nagyobb dózis (40 vagy 60 mg/nap) magasabb válaszarányt eredményezett. Hosszú távú vizsgálatokban (három roved távú vizsgálat kiterjesztése és egy relapsus prevenciós vizsgálat) a hatásosságot nem igazolták.

Bulimia nervosa: Rövid távú klinikai vizsgálatokba (kevesebb, mint 16 hét) olyan ambuláns betegeket vontak be, akik megfeleltek a bulimia nervosa DSM-III-R kritériumainak. A betegeknél a fluoxetin 60 mg/nap szignifikánsan hatásosabb volt a placebónál a falási rohamok és hashajtási tevékenység csökkentésére. Mindazonáltal, a hosszú távú hatásosságra nem lehet következtetni.

Két placebokontrollos vizsgálatot végeztek olyan betegeknél, akik megfeleltek a premenstruális dysphoria betegség (PMDD) DSM-IV kritériumainak. Olyan betegeket vontak be, akiknél a tünetek súlyossága miatt károsodott a szociális és munkahelyi tevékenység és a másokkal való kapcsolattartás. Az orális fogamzásgátlót szedő nőket kizárták a vizsgálatból. Az első vizsgálatban, melyben 6 cikluson keresztül folyamatosan napi 20 mg fluoxetint alkalmaztak, javulást tapasztaltak a primer hatékonysági paraméterekben (ingerlékenység, szorongás és hangulatzavar). A második vizsgálatban, melyben 3 cikluson keresztül intermittáló lutealis fázis adagolást alkalmaztak (20 mg/nap 14 napig), javulást tapasztaltak a primer hatékonysági paraméterekben (a problémák napi értékelő skálája). Mindazonáltal, ezekből a vizsgálatokból nem vonható le határozott következtetés a kezelés hatásosságára és időtartamára vonatkozóan.

Gyermekek és serdülők

Major depresszív epizódok (gyermekek és serdülők): Placebokontrollos vizsgálatokat végeztek 8 éves és idősebb gyermekek és serdülők bevonásával. 20 mg/nap fluoxetin szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult a placebónál két rövid távú pivotalis-vizsgálatban, a módosított gyermekkori

depressziót értékelő skála (Childhood Depression Rating Scale-Revised-CDRS-R) pontszámainak és a klinikai összbenyomás javulását mérő pontozóskála (Clinical Global Impression of Improvement- CGI-I) pontszámainak megfelelően. Gyakorló gyermekpszichiáterek megítélése szerint a betegek mindkét vizsgálatban 3 különböző értékelés során megfeleltek a mérsékelt fokú, ill. súlyos MDD (DSM-III vagy DSM-IV) kritériumainak. A fluoxetin-vizsgálatokban mutatott hatásosság függhet szelektív betegpopuláció bevonásától (olyan betegek, akik állapota nem rendeződött spontán 3-5 hét alatt, és akiknek a depressziója a kapott jelentős figyelem ellenére is perzisztált). 9 héten túl csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre a biztonságosságról és hatásosságról. Általában, a fluoxetin hatásossága mérsékelt volt. A válaszadás arányában statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott (elsődleges végpont, a CDRS-R pontszám 30%-os csökkenése alapján értékelve) a két pivotalis vizsgálat egyikében (fluoxetinnél 58%, placebónál 32%, P=0,013, ill. fluoxetinnél 65%, placebónál 54%, P=0,093). Ebben a két vizsgálatban a CDRS-R pontszám átlagos csökkenése a kiindulástól a végponting 20 pont volt fluoxetin esetén szemben a 11 ponttal placebo esetében (P=0,002); és 22 pont fluoxetin esetén szemben a placebo 15 ponttal (P<0,001).

Növekedésre gyakorolt hatás (gyermekek és serdülők), lásd 4.4 és 4.8 pontok:

Egy klinikai vizsgálatban 19 hetes kezelést követően a gyermekek átlagos növekedése 1,1 cm-rel (p=0,004) és súlygyarapodása 1,1 ttkg-mal (p=0,008) kevesebb volt, mint a placebocsoporté.

Egy retrospektív ún. matched control (illesztett kontroll) obszervációs vizsgálatban (átlagosan 1,8 évig tartó fluoxetin expozícióval), a fluoxetinnel kezelt gyermekeknél nem volt eltérés a növekedésben a nem kezelt illesztett kontroll személyekhez képest (0,0 cm, p=0,9673).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A fluoxetin orális bevételt követően jól felszívódik a gastrointestinalis rendszerből. A biológiai hasznosíthatóságot a táplálékbevitel nem befolyásolja.

Eloszlás

A fluoxetin jelentős része (kb. 95%) plazmafehérjékhez kötődik, és széles körben eloszlik (eloszlási térfogat: 20-40 l/ttkg). Egyensúlyi plazmakoncentráció hetek múlva érhető el. Az egyensúlyi plazmakoncentráció hosszabb adagolás után is hasonló a kezelés 4.-5. hetében mért szinthez.

Biotranszformáció

A fluoxetin farmakokinetikai profilja nem lineáris, és a májban first-pass metabolizmuson esik át. A maximális plazma koncentráció a bevétel után általában 6-8 órával alakul ki. A fluoxetint a CYP2D6 polimorf enzim nagymértékben metabolizálja. Dezmetiláció révén elsősorban a májban bomlik le norfluoxetin (dezmetilfluoxetin) aktív metabolitra.

Elimináció

A fluoxetin eliminációs felezési ideje 4-6 nap, a norfluoxetiné 4-16 nap. Ez a hosszú felezési idő felelős a fluoxetin jelenlétéért 5-6 hétig a szervezetben, a kezelés leállítását követően. A fluoxetin főként a vesén keresztül ürül (60%). Kiválasztódik az anyatejbe.

Kockázatnak kitett populációk

• Idősek: Egészséges idősekben nem változnak a kinetikai paraméterek a fiatalokhoz képest.

• Gyermekek és serdülők: Gyermekekben az átlagos fluoxetin koncentráció kb. kétszer, az átlagos norfluoxetin koncentráció másfélszer nagyobb, mint serdülőkben. A plazma steady-state koncentráció függ a testsúlytól és magasabb a kisebb súlyú gyermekekben (lásd 4.2 Adagolás és alkalmazás). Mint a felnőttekben is, többszörös orális adagolást követően a fluoxetin és norfluoxetin nagymértékben akkumulálódott; a steady-state koncentráció 3-4 héten belül alakult ki napi adagolás mellett.

• Májelégtelenség: Májelégtelenség (alkoholos cirrhosis) esetén a fluoxetin és norfluoxetin felezési ideje 7, ill. 12 napra nő. Megfontolandó az alacsonyabb vagy ritkább adagolás.
  
  

• Veseelégtelenség: Enyhe, mérsékelt vagy teljes veseelégtelenség (anuria) esetén egyszeri fluoxetin adagolást követően a kinetikus paraméterek nem változtak egészséges önkéntesekéhez képest. Mindazonáltal, ismételt alkalmazást követően a plazma koncentráció steady-state platója megemelkedhet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

In vitro vagy állatkísérletes vizsgálatok nem utalnak carcinogen vagy mutagen hatásra.

CD patkányokon végzett juvenilis toxikológiai vizsgálatban a 21-90-ig terjedő postnatalis napokon alkalmazott 30 mg/ttkg/nap fluoxetin hatására irreverzibilis heredegeneráció és nekrózis, az epididymis epithelialis vakuolizációja, a nőstény reproduktív rendszer éretlensége és inaktivitása és csökkent fertilitás alakult ki. A szexuális érés elmaradását figyelték meg hímeknél (10 és 30 mg/ttkg/nap adagolás mellett) és nőstényeknél (30 mg/ttkg/nap adagolás mellett). Ezen leletek humán jelentősége nem ismert. 30 mg/ttkg adagolás esetén a femur hossza kevésbé növekedett, mint a kontroll csoportban és vázizom degenerációt, nekrózist és regenerációt figyeltek meg. 10 mg/ttkg/nap adagolás mellett a vérszintek kb 0,8-8,8-szorosai (flouxetin) és 3,6-23,2-szeresei (norfluoxetin), ill. 3 mg/ttkg/nap adagolás mellett kb 0,04-0,5-szeresei (fluoxetin) és 0,3-2,1-szeresei (norfluoxetin) voltak a gyermekkorú betegeknél észlelt vérszinteknek.

Egy juvenilis egereken végzett vizsgálat szerint a szerotonin transzporter gátlása akadályozza a normális csontképződést. Ezt a megfigyelést klinikai eredmények alátámasztani látszanak. Ezen hatás visszafordíthatósága nem bizonyított.

Egy juvenilis egereken végzett másik vizsgálatban (a 4-21-ig terjedő postnatalis napokon végzett kezelés mellett) a szerotonin transzporter gátlásának hosszú távú hatásai voltak az egerek viselkedésére. Nincs arra nézve adat, hogy ez a hatás reverzibilis volt-e. Ezen lelet humán jelentősége nem ismert.

Felnőtt állatokon végzett vizsgálatok

Egy két generációt felölelő, patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatban nem figyeltek meg a patkányok párzására és fertilitására gyakorolt nemkívánatos hatást a fluoxetin-kezelés következtében, továbbá a fluoxetin nem bizonyult teratogénnek, és nem befolyásolta az utódok növekedését, fejlődését, illetve nemzőképességét. Az étrendben lévő dózisok megközelítőleg 1,5, 3,9 és 9,7 mg/ttkg fluoxetin adagnak feleltek meg. Azon hím egerekben, akiket három hónapon keresztül naponta megközelítőleg 31 mg/ttkg fluoxetinnel kezeltek, hipospermatogenezis alakult ki, és a here súlyának csökkenése volt tapasztalható. Ez a dózis azonban meghaladta a maximális tolerált dózist (MTD), mivel a toxicitás jelentős jelei mutatkoztak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalma:

dimetikon, hidegen duzzadó keményítő.

Kapszula test (fehér):

titán-dioxid (E171), zselatin.

Kapszula tető (kék):

titán-dioxid (E171), zselatin, Eritrozin (E127), Patent blue V (E131).

6.2 Inkompatibilitások

Nincsenek.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

4. Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db, 28 db, 30 db, 60 db kemény kapszula színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II.csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 Dolní Mĕcholupy 10237 Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-6826/01 14×

OGYI-T-6826/02 28×

OGYI-T-6826/03 30×

OGYI-T-6826/04 60×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. április 06.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. április 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. január 22.