FOROBEX 100 mikrogramm/6 mikrogramm túlnyomásos inhalációs oldat betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Forobex 100 mikrogramm/6 mikrogramm túlnyomásos inhalációs oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden egyes (a szelepből távozó) adag 100 mikrogramm beklometazon‑dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol‑fumarát‑dihidrátot tartalmaz.

Ez 84,6 mikrogramm beklometazon‑dipropionát és 5,0 mikrogramm formoterol‑fumarát‑dihidrát belélegezhető (szájfeltétből kijutó) mennyiségnek felel meg.

Ismert hatású segédanyag:

A Forobex kis mennyiségű, 7 mg etanolt (alkohol) tartalmaz befújásonként, ami két befújást tartalmazó dózisonként 0,20 mg/ttkg-nak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Túlnyomásos inhalációs oldat.

Színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Asztma

A Forobex az asztma rendszeres kezelésére javallott, minden olyan esetben, ahol kombinált készítmény (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta₂‑agonista) alkalmazása megfelelő terápiának bizonyult:

• azoknál a betegeknél, akiknek az állapota nem stabilizálható kortikoszteroidokkal és „szükség szerinti”, gyors hatású béta₂-agonistákkal, vagy

• azoknál a betegeknél, akiket már megfelelő módon kezelnek inhalációs kortikoszteroidokkal és hosszú hatású béta₂-agonistákkal.

Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)

Súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek (a FEV₁-érték kisebb, mint a várható normálérték 50%‑a) tüneti kezelésére, akiknek a kórtörténetében ismételt exacerbációk szerepelnek, és akiknél a rendszeres hosszú hatású hörgőtágító terápia ellenére is kifejezett tünetek állnak fenn.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Asztma

A Forobex az asztma kezdeti kezelésére nem alkalmas. A Forobex hatóanyagainak dózisa egyedi, az adagolást a betegség súlyossági fokához kell igazítani. Ezt nem csak a kombinációs kezelés kezdetén kell figyelembe venni, hanem akkor is, amikor a dózison módosítanak. Ha egy adott beteg a kombinációs inhalátor dózisától eltérő dózist igényel, akkor külön-külön a megfelelő dózisú béta₂-agonistát, és/vagy kortikoszteroidot tartalmazó inhalátort kell felírni.

A Forobex-ben lévő beklometazon‑dipropionát extrafinom részecskeméretű, így hatásosabb, mint a nem extrafinom részecskeméretű anyag (a Forobex-ben lévő 100 mikrogramm beklometazon‑dipropionát 250 mikrogramm nem extrafinom részecskeméretű beklometazon‑dipropionáttal ekvivalens). Ennek következtében, a Forobex-szel bevitt beklometazon‑dipropionát teljes napi dózisának kisebbnek kell lennie, mint a nem extrafinom részecskeméretű beklometazon‑dipropionátot tartalmazó készítmény dózisa.

Ezt figyelembe kell venni, a beteg átállításánál a nem extrafinom részecskeméretű beklometazon‑dipropionátot tartalmazó készítményről a Forobex-re. Ilyenkor a beklometazon‑dipropionát dózisának kisebbnek kell lennie, amit a beteg egyéni szükségletei szerint kell megállapítani.

Kétféle kezelési stratégia választható:

A. Fenntartó terápia: A Forobex rendszeresen, fenntartó terápiaként alkalmazható, szükség esetén gyors hatású bronchodilatátorral kiegészítve.

B. Fenntartó és rohamoldó terápia: A Forobex rendszeres, fenntartó terápiaként történő alkalmazása mellett, szükség szerint az asztma tüneteinek jelentkezésekor, rohamoldóként is alkalmazható.

A. Fenntartó terápia:

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy mindig tartsák maguknál a külön, gyors hatású bronchodilatátorukat, amit asztmás roham esetén bármikor használhatnak.

Javasolt adagolás legalább 18 éves felnőtteknek:

1 vagy 2 belégzés naponta kétszer.

A maximális napi adag 4 belégzés.

B. Fenntartó és rohamoldó terápia:

A betegek az állandó napi fenntartó Forobex-dózisukat alkalmazzák, emellett az asztmás tünetek rosszabbodása esetén további, szükség szerinti Forobex-dózisokat alkalmazhatnak.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindig tartsanak maguknál Forobex-et, hogy szükség esetén rohamoldóként is tudják alkalmazni.

A Forobex fenntartó és rohamoldó terápia alkalmazása különösen megfontolandó azoknál a betegeknél:

• akiknek nem teljesen kontrollált az asztmájuk és rohamoldó alkalmazása szükséges;

• akiknek a kórelőzményében az asztma orvosi ellátást igénylő exacerbációja szerepel.

Azokat a betegeket, akik gyakran alkalmazzák a Forobex-et rohamoldóként, szorosan monitorozni kell a dózisfüggő mellékhatások észlelése érdekében.

Javasolt adagolás legalább 18 éves felnőtteknek:

A javasolt fenntartó dózis 1 belégzés naponta kétszer (egy belégzés reggel és egy belégzés este).

Az asztmás tünetek rosszabbodása esetén 1 további befújást kell alkalmazni. Amennyiben a tünetek néhány perc elteltével sem javulnak, még egy befújást kell alkalmazni.

A naponta maximálisan alkalmazható dózis 8 belégzés.

Azoknak a betegeknek, akiknél minden nap gyakran van szükség a rohamoldó gyógyszer alkalmazására, feltétlenül javasolni kell, hogy forduljanak orvoshoz. Ezen betegek asztmáját újra ki kell vizsgálni és a fenntartó kezelést újra kell értékelni.

Javasolt adagolás 18 év alatti gyermekeknek és serdülőknek:

A beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. 5-11 éves gyermekeknél, valamint 12‑17 éves gyermekeknél és serdülőknél a beklometazon‑dipropionát/formoterol fix kombináció alkalmazásáról rendelkezésre álló adatokat a 4.8, az 5.1 és az 5.2 pontok tartalmazzák, azonban adagolásra vonatkozó ajánlás nem állapítható meg.

A kezelés ideje alatt a betegek rendszeres orvosi felülvizsgálata szükséges, hogy a Forobex adagolása optimális maradjon és változtatása kizárólag orvosi utasításra történjék. A dózist arra a legalacsonyabb szintre kell beállítani, ami még hatékonyan enyhíti a tüneteket. Amennyiben a tünetek a legkisebb ajánlott dózissal is enyhíthetők, a következő lépés lehet az áttérés egy, csak kortikoszteroidot tartalmazó inhalátorra.

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a Forobex-et minden nap, még tünetmentes állapotban is alkalmazzák.

COPD

Javasolt adagolás legalább 18 éves felnőtteknek:

Naponta kétszer 2 belégzés.

Különleges betegcsoportok:

Idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél a beklometazon‑dipropionát/formoterol fix kombinációjának alkalmazására vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Forobex inhalációs alkalmazásra való.

A gyógyszer megfelelő alkalmazásának biztosítása érdekében a kezelőorvosnak vagy más egészségügyi szakembernek be kell mutatnia az inhalátor helyes használatát a beteg számára. A kimért adagot biztosító, túlnyomásos inhalációs eszköz megfelelő alkalmazása elengedhetetlen a kezelés sikeressége érdekében.

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy alaposan olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót és kövesse az abban leírt utasításokat.

A Forobex inhalátor hátulján egy dózisszámláló található, amely jelzi a megmaradt dózisok számát. A 120 befújást tartalmazó kiszerelés esetében minden alkalommal, amikor a beteg lenyomja a tartályt, felszabadítva ezzel egy befújásnyi gyógyszert, a számláló visszaszámol egyet. A 180 befújást tartalmazó kiszerelés esetében azonban a dózisszámláló csak egy kicsit fordul el, amikor a beteg megnyomja a tartályt, és a még megmaradó dózisok száma 20-as egységekben jelenik meg a kijelzőn. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne ejtse le az inhalátort, mivel ez esetben a számláló visszaszámolhat.

Az inhalátor ellenőrzése

Az inhalátor első használata előtt, illetve amennyiben az inhalátor legalább 14 napig nem volt használatban, a betegnek egy befújást a levegőbe kell permeteznie, hogy meggyőződjön az inhalátor hibátlan működéséről. Az inhalátor első alkalommal történő ellenőrzését követően a dózisszámlálónak a 120‑at vagy 180-at kell mutatnia.

Az inhalátor használata:

Ha az inhalátor nagyon alacsony hőmérsékletnek volt kitéve, a betegeknek használat előtt néhány percig fel kell melegíteniük a kezükkel. Soha ne melegítsék mesterséges eszközökkel.

Amennyiben lehetséges, a betegnek ülő vagy álló helyzetben, egyenes testtartásban kell elhelyezkednie az inhalátor használata közben.

1. A betegnek el kell távolítania a szájfeltét védőkupakját és meg kell győződnie arról, hogy a szájfeltét tiszta, mindenféle portól, szennyeződéstől és idegen anyagtól mentes.

2. A betegnek a lehető leglassabban és legmélyebben kell kilélegeznie.

3. A beteg tartsa az inhalátort függőlegesen, tartállyal felfelé, és helyezze a szájfeltétet az ajkai közé anélkül, hogy ráharapna a szájfeltétre.

4. Ezzel egy időben a beteg szájon át, lassan és mélyen lélegezzen be. Miután megkezdte a belégzést nyomja le az inhalátor felső részét, felszabadítva ezzel egy befújásnyi gyógyszert.

5. A betegnek bent kell tartania a levegőt, ameddig csak tudja, és végül ki kell vennie a szájából az inhalátort, és nagyon lassan kell kilélegeznie. A betegnek nem szabad az inhalátorba lélegezni.

Egy további belélegzéshez a betegnek az inhalátort függőleges helyzetben kell tartania körülbelül fél percig, majd meg kell ismételnie a lépéseket a 2. ponttól az 5. pontig.

FONTOS: a betegeknek nem szabad a 2. ponttól 5. pontig tartó lépéseket túl gyorsan végrehajtaniuk.

Használat után a beteg helyezze vissza a szájfeltét védőkupakját és ellenőrizze a dózisszámlálót/dózisjelzőt.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy új inhalátorra van szüksége, amennyiben a dózisszámláló vagy dózisjelző a 20-as számot mutatja. Nem szabad tovább használniuk az inhalátort, ha a dózisszámláló 0-t mutat, mivel az inhalátorban maradó kifújható mennyiség nem elegendő egy teljes befújásnyi gyógyszer kibocsájtásához, és új inhalátort kell használniuk.

Ha a belégzést követően a permet egy része „szökik” az inhalátorból vagy a száj szélénél, akkor meg kell ismételni a műveletet a 2. ponttól.

Gyenge szorítóerővel rendelkező betegeknek könnyebb lehet két kézzel tartani az inhalátort, ez esetben a tartály felső részét a két mutatóujjal, az inhalátor alsó részét pedig a két hüvelykujjal kell tartani.

A beteg az inhalátor minden használata után öblítse ki a száját vízzel, vagy gargalizáljon, vagy mosson fogat (lásd 4.4 pont).

A tartály túlnyomásos folyadékot tartalmaz. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a tartályt ne tegyék ki 50 °C-nál magasabb hőmérsékletnek és ne szúrják ki.

Tisztítás

A betegeknek javasolni kell, hogy figyelmesen olvassák el a mellékelt betegtájékoztatóban az inhalátor tisztítására vonatkozó információkat. Az inhalátor rendszeres tisztításához a védőkupakot el kell távolítani a szájfeltétről és a szájfeltét külső és belső részét egy száraz ruhával meg kell törölni. A tartályt nem szabad kivenni az eszközből és nem szabad vizet vagy más folyadékot használni a szájfeltét tisztítására.

Azok a betegek, akiknek nehézséget okoz az aeroszol működtetésének és a belégzésnek a szinkronizálása, alkalmazhatják az AeroChamber Plus közbeiktatott eszközt. Ezen betegeket a kezelőorvosnak, a gyógyszerésznek vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembernek kell megtanítania az inhalátor és a közbeiktatott eszköz helyes használatára és kezelésére, továbbá ellenőrizni kell náluk az alkalmazást, hogy a belélegzett gyógyszer optimális tüdőbe jutása biztosítva legyen. Ez az AeroChamber Plus‑t alkalmazó betegek számára úgy érhető el, hogy az eszközön keresztül egy folyamatos, lassú, mély lélegzetet vesznek, anélkül, hogy a gyógyszer kipermetezése és a belélegzés között bármilyen késés lenne.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, a beklometazon‑dipropionáttal, formoterol‑fumarát‑dihidráttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Forobex-et csak óvatossággal (ami jelentheti a beteg szoros monitorozását is) szabad alkalmazni azon betegeknél, akiknél szívritmuszavar, különösen harmadfokú atrioventricularis blokk és tachyarrhythmia (felgyorsult és/vagy szabálytalan szívverés), idiopathiás subvalvularis aortastenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, súlyos szívbetegség, különösen akut myocardialis infarctus, ischaemiás szívbetegség, congestiv szívelégtelenség, elzáródásos érbetegségek, különösen arteriosclerosis, artériás hypertonia és aneurysma áll fenn.

Óvatosság szükséges a QTc‑szakasz ismert vagy feltételezett – pl. congenitalis vagy gyógyszer által okozott – megnyúlással (QTc > 0,44 másodperc) kezelt betegek esetében. A formoterol önmagában is indukálhatja a QTc‑szakasz megnyúlását.

A Forobex csak elővigyázatossággal alkalmazható thyreotoxicosisban, diabetes mellitusban, phaeocromocytomában és nem kezelt hypokalaemiában.

A béta₂-agonista-kezelés súlyos hypokalaemiát eredményezhet. Súlyos asztmában fokozott óvatosság ajánlott, mivel ezt a hatást a hypoxia fokozhatja. Az egyéb, potenciálisan hypokalaemiát okozó gyógyszerekkel, mint például xantin‑származékokkal, szteroidokkal és diuretikumokkal végzett együttes kezelés súlyosíthatja a hypokalaemiát (lásd 4.5 pont). Ugyancsak óvatosság szükséges nem stabil asztmánál, amikor különböző gyors hatású hörgőtágítókat alkalmaznak. Ezekben az esetekben a szérum káliumszintjét ajánlott monitorozni.

A formoterol inhalálása a vércukorszint emelkedését okozhatja. Ezért a cukorbetegeknél szorosan monitorozni kell a vércukorszintet.

Amennyiben halogénezett anesztetikummal terveznek altatást, meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg nem alkalmazott Forobex-et legalább 12 órával az anesztézia megkezdése előtt, mivel ilyen esetekben fennállhat az arrhythmia kockázata.

Minden, kortikoszteroidokat tartalmazó inhalációs gyógyszerhez hasonlóan a Forobex‑et is körültekintően kell alkalmazni aktív vagy inaktív tuberkulózisban, illetve légúti gombás és vírusos fertőzésekben szenvedő betegeknél.

A Forobex-szel végzett kezelés hirtelen abbahagyása nem javasolt.

Amennyiben a beteg a kezelést hatástalannak találja, a kezelőorvosához kell fordulnia. Az akut hörgőtágítók gyakoribb alkalmazása az állapot rosszabbodására utal, ezért ilyenkor az asztma‑terápiát felül kell vizsgálni. Az asztma- vagy COPD‑kontrollban bekövetkező hirtelen és progresszív rosszabbodás potenciálisan életveszélyes és azonnali orvosi ellátást igényel. Meg kell fontolni a kortikoszteroid‑dózis növelését akár inhalációs, akár per os gyógyszerformában, illetve fertőzés gyanúja esetén az antibiotikus kezelés megkezdését.

Az asztma fellángolása, illetve jelentős vagy akut rosszabbodása alatt nem javasolt a Forobex‑kezelés megkezdése. A Forobex‑kezelés alatt asztmával összefüggő, súlyos mellékhatások és fellángolások fordulhatnak elő.

A betegeket arra kell kérni, hogy folytassák a kezelést, ha az asztma tünetei nem javulnak vagy rosszabbodnak a Forobex-kezelés elindítása után, de mindenképpen forduljanak kezelőorvosukhoz.

Más inhalációs terápiákhoz hasonlóan előfordulhat paradox bronchospasmus, ami a dózis belégzése után azonnal, fokozódó sípoló légzéssel és szapora légzéssel jelentkezik. Ezt azonnal gyors hatású inhalációs hörgőtágítóval kell kezelni. Ilyen esetekben a Forobex‑kezelést azonnal le kell állítani, fel kell mérni a beteg állapotát, és szükség szerint másik terápiát kell beállítani.

A Forobex nem alkalmazható az asztma kezdeti kezelésében.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindig tartsák maguknál az akut asztmás roham kezelésére alkalmas gyors hatású hörgőtágítójukat, akár a Forobex-et (azok a betegek, akik a Forobex‑et fenntartó és rohamoldó terápiaként is alkalmazzák), akár egy másik gyors hatású bronchodilatátort (azok a betegek, akik a Forobex-et csak fenntartó terápiaként alkalmazzák).

A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy a Forobex-et az előírásnak megfelelően minden nap alkalmazzák, még akkor is, ha tünetmentesek. A rohamoldó Forobex-adagokat csak meglévő asztmás tünetek esetén szabad belélegezni, és nem alkalmazhatók rendszeresen, megelőzés céljából, pl. fizikai terhelés előtt. Ilyen esetekben megfontolandó egy külön, gyors hatású hörgőtágító alkalmazása.

Amint sikerül az asztmás tüneteket kontrollálni, meg lehet fontolni a Forobex dózisának fokozatos csökkentését. A dózis csökkentése alatt nagyon fontos a betegek rendszeres ellenőrzése. A Forobex legkisebb hatásos dózisát kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Szisztémás mellékhatások minden inhalációs kortikoszteroid esetében előfordulhatnak, különösen, ha azokat nagy dózisban hosszú időn keresztül alkalmazzák. Ezen hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb inhalációs terápia esetén, mint orálisan adott kortikoszteroidok esetén. A lehetséges szisztémás mellékhatások közé tartoznak a következők: Cushing‑szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg‑szuppresszió, a csontok ásványianyag‑sűrűségének csökkenése, a növekedés visszamaradása gyermekeknél és serdülőknél, cataracta és glaucoma, továbbá ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót (különösen gyermekeknél).

Ezért fontos, hogy a betegeket rendszeresen ellenőrizzék, és az inhalációs kortikoszteroid dózisát arra a lehető legkisebb hatásos dózisra titrálják, amellyel az asztma tünetei jól kontrollálhatók.

Az egyszeri adag utáni farmakokinetikai adatok azt mutatták (lásd 5.2 pont), hogy a beklometazon‑dipropionát/formoterol-fumarát kombinációt adagoló inhalátor AeroChamber Plus közbeiktatott eszközzel történő alkalmazása, összehasonlítva a standard adagoló használatával, nem növeli a formoterol teljes szisztémás expozícióját, csökkenti a beklometazon‑17‑monopropionát szisztémás expozícióját, míg a tüdőből a szisztémás keringésbe kerülő, változatlan beklometazon‑dipropionát mennyisége növekszik; mivel a beklometazon‑dipropionát és aktív metabolitjának összeadódó szisztémás expozíciója azonban nem változik, ezért a Forobex alkalmazása a nevezett eszközzel nem növeli a szisztémás hatások kockázatát.

A betegek elhúzódó, nagy dózisú inhalációs kortikoszteriod-kezelése mellékvesekéreg‑szuppressziót és akut mellékvese‑krízist okozhat. 16 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén a javasoltnál nagyobb dózisú beklometazon‑dipropionát alkalmazása/belégzése különösen nagy kockázatot jelent. Akut mellékvese‑krízist kiváltó állapot lehet a trauma, sebészeti beavatkozás, fertőzés vagy a dózis gyors csökkentése. A megjelenő tünetek általában bizonytalanok, előfordulhat pl. anorexia, hasi fájdalom, testtömegcsökkenés, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, alacsony vérnyomás, csökkent éberségi szint, hypoglykaemia és görcsroham. Stresszhatás, illetve elektív sebészeti beavatkozások alatt mérlegelni kell a kezelés kiegészítését szisztémás kortikoszteroiddal.

Gondosan kell eljárni a betegek Forobex-terápiára történő átállításánál, különösen akkor, ha bármilyen ok miatt feltételezhető, hogy egy korábbi szisztémás szteroid‑terápia mellékvese‑károsodást okozott.

Azoknál a betegeknél, akiket orális kortikoszteroid‑terápiáról inhalációs terápiára állítanak át, még sokáig megmaradhat a mellékvesekéreg csökkent rezerv kapacitásának kockázata.

Ez a kockázat azoknál a betegeknél is fennállhat, akik korábban nagy dózisú sürgősségi kortikoszteroid‑terápiában részesültek, vagy tartós kezelésként nagy dózisban kaptak inhalációs kortikoszteroidot. A reziduális károsodás lehetőségére mindig gondolni kell sürgősségi helyzetekben vagy stresszel járó elektív szituációkban, ilyenkor mérlegelni kell a megfelelő kortikoszteroid adását. A mellékvese‑károsodás mértéke az elektív beavatkozások előtt szükségessé teheti szakorvos közreműködését.

Pneumonia COPD-s betegeknél

Az inhalációs kortikoszteroid-kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia – beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket is – incidenciájának növekedését figyelték meg. Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal a nagyobb szteroid-dózisokat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat. Nincs egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroid gyógyszercsoporton belül a készítmények között különbség lenne a pneumonia kockázatának mértékében. A kezelőorvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását a COPD-s betegeknél, mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbációi elfedhetik. A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegeknél az aktuális dohányzás, előrehaladott életkor, alacsony testtömegindex (BMI) és súlyos COPD.

Az oropharyngealis candida‑fertőzés kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a felírt inhalációs dózis alkalmazása után öblítsék ki a szájukat vízzel, gargarizáljanak vagy mossanak fogat.

A Forobex kis mennyiségű, 7 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz befújásonként, ami két befújást tartalmazó dózisonként 0,20 mg/ttkg-nak felel meg. Normál adagok mellett ez az etanolmennyiség elhanyagolható, és nem jelent kockázatot a betegek számára.

Látászavar

A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a betegnél olyan tünetek jelentkeznek, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő beutalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centralis serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai interakciók

A beklometazon‑dipropionát nagyon gyors metabolizmuson megy keresztül, az észteráz enzimek közreműködésével.

A beklometazon kevésbé függ a CYP3A metabolizmustól, mint néhány más kortikoszteroid, és általánosságban a gyógyszer-kölcsönhatások nem valószínűek; azonban az erős CYP3A-inhibitorok (például ritonavir, kobicisztát) egyidejű alkalmazása során a szisztémás hatások lehetősége nem zárható ki, ezért az ilyen szerek alkalmazása esetén óvatosság és megfelelő ellenőrzés ajánlott.

Farmakodinámiás interakciók

Asztmás betegeknél a béta-blokkolók alkalmazása (beleértve a szemcseppeket is) kerülendő. Amennyiben a béta-blokkolók alkalmazása elkerülhetetlenül szükséges, a formoterol hatásossága csökken vagy megszűnik.

Ugyanakkor, egyéb béta-adrenerg készítmények adása potenciálisan additív hatású lehet, ezért a teofillin vagy más béta-adrenerg szerek formoterol melletti alkalmazása során óvatosság szükséges.

Kinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazinok, antihisztaminok, monoamin-oxidáz-gátlók és triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása QTc‑szakasz megnyúlással és a ventricularis arrhythmia fokozott kockázatával járhat.

Ezenkívül az L-dopa, L-tiroxin, oxitocin és az alkohol gyengítheti a béta₂‑szimpatomimetikumokkal szembeni cardialis toleranciát.

Monoamin-oxidáz-gátlókkal történő együttes alkalmazás, beleértve az olyan hasonló tulajdonságú vegyületeket, mint pl. a furazolidon és prokarbazin, hipertenzív reakciókat válthat ki.

Az arrhythmia fokozott kockázata áll fenn azon betegek esetében, akik a terápia ideje alatt halogénezett szénhidrogénekkel végzett anesztéziában részesülnek.

Xantin‑származékokkal, szteroidokkal vagy diuretikumokkal végzett egyidejű kezelés fokozhatja a béta₂‑agonisták lehetséges hypokalaemiát okozó hatását (lásd 4.4 pont). A hypokalaemia digitálisz glikozidokkal kezelt betegeknél fokozhatja a szívritmuszavarokra való hajlamot.

A Forobex kis mennyiségű etanolt tartalmaz. Elméletileg bekövetkezhet interakció, főleg az erre érzékeny, diszulfirámmal vagy metronidazollal kezelt betegeknél.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

Humán adatok nem állnak rendelkezésre. Patkányokkal végzett vizsgálatokban a kombinációban lévő nagy dózisú beklometazon-dipropionát jelenléte csökkentette a nőstény patkányok termékenységét és embriotoxicitást okozott (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A HFA‑134a hajtógáz terhesség vagy szoptatás alatti alkalmazásának biztonságosságával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő tapasztalat illetve bizonyíték. Ugyanakkor a HFA-134a reproduktív működésre és embryofoetalis fejlődésre kifejtett hatásának vizsgálatai állatoknál nem mutattak ki klinikailag jelentős mellékhatásokat.

A beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat terhes nőknél történő alkalmazásával összefüggésben nincsenek releváns klinikai adatok. A beklometazon‑dipropionát és formoterol kombinációját alkalmazó állatkísérletekben – magas szisztémás expozíciót követően – reprodukciós toxicitásra utaló bizonyítékokat mutattak ki (lásd 5.3 pont „A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei”). A béta₂‑szimpatomimetikumok ismert tokolitikus hatása miatt különös gondot kell fordítani a szülést közvetlenül megelőző időszakban történő alkalmazásra. Formoterol alkalmazása nem javasolt a terhesség alatt, és különösképpen a terhesség vége felé, illetve a szülés alatt, csak akkor, ha nincs más (biztonságosabb) alternatíva.

A Forobex terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat.

Szoptatás

A beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat alkalmazásával kapcsolatban nincsenek a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozó releváns humán klinikai adatok.

Habár nem állnak rendelkezésre állatkísérletekből származó adatok, indokolt az a feltételezés, hogy a beklometazon‑dipropionát, más kortikoszteroidokhoz hasonlóan jelen lehet az anyatejben.

Nem ismert, hogy a formoterol kiválasztódik-e a humán anyatejbe, azonban szoptató állatok tejében kimutatható volt.

A Forobex szoptató nőknél történő alkalmazása csak akkor fontolható meg, ha a várható előnyök felülmúlják a potenciális kockázatokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Forobex nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Mivel a Forobex beklometazon‑dipropionátot és formoterol‑fumarát‑dihidrátot tartalmaz, az egyes komponensekhez kapcsolódó mellékhatások típusa és a súlyossága előre jelezhető. A két hatóanyag egyidejű beadását követően nem volt tapasztalható további mellékhatások megjelenése.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A beklometazon‑dipropionát és a formoterol fix kombinációjához (Forobex) kapcsolódó, valamint a különálló komponensekre lebontott mellékhatások szervrendszeri kategóriák szerint, az alábbi táblázatban vannak összefoglalva. A mellékhatások gyakorisági kategóriái a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (≤ 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A gyakori és nem gyakori mellékhatások asztmás és COPD-s betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származnak.

SZERVRENDSZERI KATEGÓRIA	GYAKORISÁG	MELLÉKHATÁS
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	gyakori	pharyngitis, szájüregi candidiasis, pneumonia* (COPD-s betegeknél)
nem gyakori	influenza, orális gombás infekciók, oropharyngealis candidiasis, oesophagealis candidiasis, vulvovaginalis candidiasis gastroenteritis, sinusitis, rhinitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	nem gyakori	granulocytopenia
nagyon ritka	thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	nem gyakori	allergiás dermatitis
nagyon ritka	túlérzékenységi reakciók, beleértve ebbe az erythemát, az ajkak, arc, szem és a garat ödémáját
Endokrin betegségek és tünetek	nagyon ritka	mellékvesekéreg-szuppresszió
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	nem gyakori	hypokalaemia, hyperglykaemia
Pszichiátriai kórképek	nem gyakori	nyugtalanság
nem ismert	pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavarok, szorongás, depresszió, agresszió, viselkedésbeli változások (főleg gyermekeknél)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	fejfájás
nem gyakori	tremor, szédülés
Szembetegségek és szemészeti tünetek	nagyon ritka	glaucoma, cataracta
nem ismert	homályos látás (lásd még a 4.4 pontban)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	nem gyakori	otosalpingitis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	nem gyakori	palpitatio, EKG-n a QTc‑szakasz megnyúlása, EKG-eltérések, tachycardia, tachyarrhythmia, pitvarfibrilláció*
ritka	ventricularis extrasystole, angina pectoris
Érbetegségek és tünetek	nem gyakori	hyperaemia; kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	gyakori	hangképzési zavarok
nem gyakori	köhögés, produktív köhögés, torokirritáció, asztmás roham
ritka	paradox bronchospasmus
nagyon ritka	dyspnoe, asztma fellángolása
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nem gyakori	hasmenés, szájszárazság, dyspepsia, dysphagia, égő érzés az ajkakon, hányinger, ízérzészavar
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	nem gyakori	pruritus, kiütés, hyperhidrosis, urticaria
ritka	angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	nem gyakori	izomgörcs, izomfájdalom
nagyon ritka	növekedésbeli elmaradás gyermekeknél és serdülőknél
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	ritka	nephritis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	nagyon ritka	perifériás ödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	nem gyakori	megnövekedett C-reaktív protein-szint, vérlemezkeszám‑emelkedés, szabad zsírsavszint-emelkedés, inzulinszint-emelkedés, emelkedett ketontestszint a vérben, a vér kortizolszintjének csökkenése*
ritka	a vérnyomás emelkedése vagy csökkenése
nagyon ritka	csontsűrűség‑csökkenés

* A beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát kombinációt tartalmazó túlnyomásos inhalációs oldattal COPD-s betegeknél végzett kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban egy betegnél nem súlyos pneumonia esetét jelentették. További mellékhatások, amelyeket a beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldattal végzett COPD klinikai vizsgálatokban figyeltek meg: a vér kortizolszintjének csökkenése és pitvarfibrilláció.

Más inhalációs terápiákhoz hasonlóan, itt is előfordulhat paradox bronchospasmus (lásd 4.4 pont „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”).

A megfigyelt mellékhatások között azok, amelyek jellemzően a formoterol alkalmazáshoz kapcsolódnak:

hypokalaemia, fejfájás, tremor, palpitatio, köhögés, izomgörcs és megnyúlt QT_c‑intervallum.

A megfigyelt mellékhatások között azok, amelyek jellemzően a beklometazon‑dipropionát alkalmazásához kapcsolódnak:

orális gombás fertőzések, orális candidiasis, hangképzési zavarok, torokirritáció.

A dysphonia és candidiasis enyhíthető, ha a készítmény alkalmazása után a betegek vízzel kiöblítik a szájukat, gargarizálnak vagy fogat mosnak. A tüneti candidiasis a Forobex‑kezelés folytatása mellett kezelhető helyi antifungális készítménnyel.

A belélegzett kortikoszteroidoknak (pl.: beklometazon-dipropionát) lehetnek szisztémás hatásai, különösen nagy dózisok hosszabb ideig történő alkalmazása esetén, ilyenek a mellékvesekéreg‑szuppresszió, csontsűrűség‑csökkenés, növekedésbeli elmaradás gyermekeknél és serdülőknél, cataracta és glaucoma (lásd 4.4 pont).

Túlérzékenységi reakciók, beleértve a kiütést, urticariát, pruritust, erythemát, a szem, arc, ajkak és garat ödémáját, szintén előfordulhatnak.

Gyermekek és serdülők

Egy 12 hetes, asztmában szenvedő serdülőkkel végzett vizsgálatban a beklometazon-dipropionát/formoterol-fumarát-dihidrát kombinációs inhalációs oldat biztonságossági profilja nem különbözött a beklometazon-dipropionát monoterápiáétól.

A befújásonként 50 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol‑fumarátot tartalmazó gyermekgyógyászati kísérleti gyógyszerforma biztonságossági profilja, 5-11 éves asztmás gyermekeknél, több mint 12 hetes kezelési periódusban alkalmazva, a fogalomban lévő, engedélyezett formoterol és beklometazon-dipropionát monokomponensű készítményekhez hasonlónak bizonyult.

Ugyanezen 50 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol‑fumarátot tartalmazó gyermekgyógyászati kísérleti gyógyszerforma 5-11 éves asztmás gyermekeknél több mint 2 hetes alkalmazás során azonban az alsó végtagok lassúbb növekedési ütemét tekintve nem bizonyult rosszabbnak, mint a forgalomban lévő formoterol és beklometazon-dipropionát monokomponensű készítmények szabad kombinációja.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat belélegzett dózisait 12 kumulatív dózisig vizsgálták (a teljes mennyiség 1200 mikrogramm beklometazon-dipropionát és 72 mikrogramm formoterol) asztmás betegeknél. Ez a kumulatív kezelés nem okozott kóros hatást az életjelekben és súlyos mellékhatások sem jelentkeztek.

A formoterol túladagolása a béta₂-adrenerg-agonisták jellemző hatásaihoz vezethet: hányinger, hányás, fejfájás, tremor, aluszékonyság, palpitatio, tachycardia, ventricularis arrhythmia, megnyúlt QT_c‑intervallum, metabolikus acidózis, hypokalaemia, hyperglykaemia.

A formoterol túladagolása esetén szupportív és tüneti kezelés javasolt. Súlyos esetben kórházi kezelés szükséges.

Kardioszelektív béta‑adrenerg‑blokkolók alkalmazása megfontolható, de csak fokozott óvatossággal adhatók, mivel a béta‑adrenerg‑blokkoló szerek bronchospasmust válthatnak ki. A szérum káliumszintet monitorozni kell.

Az ajánlott mennyiségnél több beklometazon‑dipropionát akut inhalációja a mellékvesekéreg-funkciók átmeneti szuppressziójához vezethet. Emiatt nem szükséges sürgősségi kezelés, mivel a mellékvese működése néhány napon belül helyreáll, amit a plazma kortizolszintjének mérésével lehet ellenőrizni. Ezeknél a betegeknél a kezelést azzal a dózissal kell folytatni, amely elegendő az asztmakontroll fenntartásához.

Az inhalációs beklometazon‑dipropionát krónikus túladagolása mellékvesekéreg‑szuppressziót okozhat (lásd 4.4 pont). A mellékvesekéreg-kapacitás monitorozása szükséges lehet. A kezelést azzal a dózissal kell folytatni, amely megfelelően kontrollálja az asztmát.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek elleni szerek: adrenerg szerek, inhaláló szerek.

ATC kód: R03AK08

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A Forobex beklometazon‑dipropionátot és formoterolt tartalmaz. Ezeknek a hatóanyagoknak a hatásmechanizmusa különböző. Más inhalációs kortikoszteroid és béta₂‑agonista kombinációkhoz hasonlóan, összeadódó hatásuk révén csökkentik az asztma súlyosbodását.

Beklometazon-dipropionát

Az ajánlott dózisokban inhalációs készítményként adott beklometazon‑dipropionát a glükokortikoidokra jellemző gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben és ezáltal mérsékli az asztma tüneteit és az exacerbációkat, miközben kevesebb mellékhatás lép fel, mint a szisztémás kortikoszteroid‑kezelés során.

Formoterol

A formoterol egy szelektív béta₂‑adrenerg‑agonista, amely reverzibilis légúti obstrukció esetén ellazítja a bronchusok simaizomzatát. A bronchodilatátor hatás jelentkezése rendkívül gyors, a belélegzést követő 1‑3 percen belül megfigyelhető, és még az egyszeri adag inhalációja után 12 óráig tart.

Asztma

A Forobex fenntartó kezelés klinikai hatásossága

Felnőttek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a beklometazon‑dipropionáthoz adott formoterol javította az asztma tüneteit és a tüdő működését, valamint csökkentette az exacerbációkat.

Egy 24 hetes vizsgálat szerint a 100 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterolt adagoló, HFA hajtógázas készítmény hatása a tüdő működésére legalább ugyanolyan volt, mint a beklometazon‑dipropionát és formoterol szabad kombinációjáé, és jobb volt, mint a beklometazon‑dipropionáté önmagában alkalmazva.

A Forobex fenntartó és rohamoldó kezelés klinikai hatásossága

Egy 48 hetes, párhuzamos csoportos, összesen 1701 asztmás beteg bevonásával végzett vizsgálat során a fenntartó (naponta 2×1 belégzés) és rohamoldó (maximum napi 8 belégzés) kezelésként adott beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat hatásosságát hasonlították össze a fenntartó terápiaként alkalmazott beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat (naponta 2×1 belégzés), plusz szükség szerint alkalmazott szalbutamol-terápiával, nem kontrollált, közepesen súlyos vagy súlyos asztmában szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálat eredményei igazolták, hogy a fenntartó és rohamoldó terápiaként alkalmazott készítmény szignifikánsan megnyújtotta az első súlyos exacerbációig(*) eltelt időt a fenntartó kezelésként, szükség szerinti szalbutamol-kezeléssel együtt adott rohamoldó kezeléshez viszonyítva (p < 0,001 mind az ITT [beválasztás szerinti] és a PP [protokoll szerinti] betegcsoportnál). Az egy betegre eső évenkénti súlyos asztmás exacerbációk aránya statisztikailag szignifikánsan csökkent a fenntartó és rohamoldó terápiát alkalmazó csoportban, a szalbutamolt alkalmazó csoporthoz viszonyítva: 0,1476 vs. 0,2239 (statisztikailag szignifikáns csökkenés: p < 0,001). A fenntartó és rohamoldó beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat kezelésben részesülő csoport betegei klinikailag számottevő javulást értek el az asztmakontroll mértékében. A rohamoldó naponkénti inhalációjának átlagos száma és a rohamoldót alkalmazó betegek aránya mindkét csoportban hasonlóan csökkent.

Megjegyzés*: súlyos exacerbáció alatt az asztma olyan rosszabbodását értjük, ami kórházi vagy sürgősségi kezelést tesz szükségessé, vagy szisztémás szteroidok alkalmazását indokolja több mint 3 napon keresztül.

Egy másik klinikai vizsgálatban a 100 mikrogramm beklometazon-dipropionát és 6 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat egyszeri dózisa a szalbutamol 200 mikrogrammos dózisához hasonló mértékben mutatott gyors bronchodilatátor hatást és javította a dyspnoés tüneteket az asztmás betegeknél metakolin‑provokációval kiváltott bronchusgörcs esetén.

Gyermekek és serdülők

Egy 12 hetes vizsgálatban, asztmában szenvedő serdülő betegek kezelésében a 100 mikrogramm beklometazon-dipropionát és 6 mikrogramm formoterol‑fumarát nem bizonyult jobbnak a beklometazon-dipropionát-monoterápiánál a tüdőfunkciós paraméterek (elsődleges változó: változás az adagolás előtti maximális kilégzési áramlás [PEF]‑értékben), a másodlagos hatásossági változók, valamint a klinikai kimeneteli mutatók vonatkozásában.

5-11 éves asztmás gyermekeknek egyszeri dózisban, AeroChamber Plus eszköz alkalmazásával adagolt befújásonként 50 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol‑fumarátot tartalmazó gyermekgyógyászati kísérleti gyógyszerforma hörgőtágító hatását értékelték a forgalomban lévő beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát szabad kombinációval összehasonlítva. Az 50 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol‑fumarátot tartalmazó kombináció, a reggeli adagolást követő 12. órában mért átlagos FEV₁‑érték alapján, a szabad kombinációval összehasonlítva nem bizonyult rosszabbnak, mivel az eltérés korrigált átlagos értékeinek 95%-os CI-os alsó határa -0,047 l volt, nagyobb, mint az előre tervezett -0,1 literes non-inferioritási határ.

Egy, több mint 12 hétig tartó vizsgálatban az 5-11 éves asztmás gyermekeknek AeroChamber Plus eszköz alkalmazásával adagolt 50 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol‑fumarátot tartalmazó túlnyomásos inhalációs oldat (gyermekgyógyászati gyógyszerforma) nem bizonyult jobbnak a beklometazon-dipropionát-monoterápiával szemben, továbbá nem volt bizonyítható, hogy nem rosszabb, mint a beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát szabad kombináció, a tüdőfunkciós paraméterek alapján (elsődleges változó: változás az adagolás előtti, reggeli FEV₁‑értékben).

Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)

Két, 48 hetes klinikai vizsgálatban, súlyos COPD-ben (30% < FEV₁% < 50%) szenvedő betegeknél értékelték a készítmény tüdőfunkcióra gyakorolt hatását és az exacerbációk gyakoriságát (ezeket az orális szteroid- és/vagy antibiotikum-kezelések, és/vagy a hospitalizáció szükségessége alapján határozták meg).

Egy kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat a formoterollal összehasonlítva a tüdőfunkció (elsődleges végpont: változás az adagolás előtti FEV₁‑értékben) szignifikáns javulását mutatta 12 hetes kezelést követően (korrigált átlagos különbség a beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat és a formoterol között: 69 ml), valamint minden egyes klinikai vizit időpontjában az egész kezelési időszak alatt (48 hét). A vizsgálat bebizonyította, hogy az exacerbációk évi átlagos száma betegenként (exacerbációs ráta, kiegészített [co-primary] elsődleges végpont) statisztikailag szignifikánsan csökkent a beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldattal végzett kezelés hatására, a formoterol‑monoterápiához képest (korrigált átlagos érték 0,80 volt, összehasonlítva a formoterol‑csoportban tapasztalt 1,12 értékkel, korrigált arány 0,72 volt, p < 0,001), a 1199, súlyos COPD-ben szenvedő betegnél végzett 48 hetes kezelés alatt. Továbbá, a beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat statisztikailag szignifikáns mértékben meghosszabbította az első súlyos exacerbációig eltelt időt, a formoterolhoz képest. Az exacerbációs ráta tekintetében is igazoltan jobbnak bizonyult a beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat a formoterol-monoterápiánál a betegek azon alcsoportjainál is (körülbelül 50% minden kezelési karon), akiket egyidejűleg tiotrópium-bromiddal kezeltek vagy nem kaptak ilyen kezelést.

A másik, kulcsfontosságú (pivotális), 718 beteg részvételével végzett, három karú, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálatban, a beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat szuperiornak bizonyult a formoterol‑monoterápiához képest az adagolás előtti és a kezelés végén (48 hét) mért FEV₁-érték változásában, továbbá igazolta, hogy ugyanazon paraméterek tekintetében a beklometazon‑dipropionát és formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat nem rosszabb mint a budezonid/formoterol fix dózisú kombináció.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A beklometazon‑dipropionát és formoterol hatóanyagok szisztémás expozíciója a fix kombinációjú, beklometazon‑dipropionát/formoterol-fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat készítményél hasonló volt, mint a különálló hatóanyagok esetén.

Egy, egészséges alanyok részvételével végzett farmakokinetikai vizsgálatban, az alanyokat beklometazon‑dipropionát/formoterol-fumarát fix kombinációs készítmény egyszeri dózisával (4 befújás a 100 mikrogramm/6 mikrogrammos hatáserősségből), vagy a CFC hajtógázas beklometazon‑dipropionát-készítmény egyszeri dózisával (4 befújás a 250 mikrogrammos hatáserősségből) és HFA hajtógázas formoterol-készítménnyel (4 befújás a 6 mikrogrammos hatáserősségből) kezelték. A beklometazon‑dipropionát fő aktív metabolitjának (beklometazon‑17‑monopropionát) AUC értéke 35%-kal, a maximális plazmakoncentrációja pedig 19%-kal alacsonyabbnak bizonyult a fix kombinációnál, mint a nem extrafinom beklometazon-dipropionát CFC alkalmazása esetén, ellenben a felszívódás gyorsabb volt (0,5 óra vs. 2 óra) a fix kombinációnál, mint az önmagában adott, nem extrafinom beklometazon‑dipropionát CFC hajtógázas készítmény esetében.

A formoterolra vonatkozóan a maximális plazmakoncentráció hasonló volt a fix kombinációs készítmény adagolása után, illetve a külön-külön készítmények kombinálásakor, a szisztémás expozíció kicsivel magasabb volt a fix kombinációs készítmény alkalmazása után, mint a külön-külön készítmények kombinálása esetében.

Nem volt bizonyíték a beklometazon‑dipropionát és a formoterol közötti farmakokinetikai vagy farmakodinámiás (szisztémás) interakcióra.

Az AeroChamber Plus közbeiktatott eszköz alkalmazása egy egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatban a standard adagoló alkalmazásával összehasonlítva 41%‑kal növelte a beklometazon‑dipropionát aktív metabolitjának, a beklometazon‑17‑monopropionátnak, illetve 45%‑kal a formoterolnak a tüdőbe jutó mennyiségét. A formoterol teljes szisztémás expozíciója nem változott, a beklometazon‑17‑propionáté 10%-kal csökkent, míg a változatlan beklometazon‑dipropionáté nőtt.

Egy, stabil állapotú COPD-s betegek, egészséges önkéntesek és asztmás betegek részvételével végzett tüdőbeli depozíciós vizsgálat igazolta, hogy átlagosan a nominális dózis 33%-a deponálódott a COPD-s betegek, 34%-a az egészséges önkéntesek és 31%-a az asztmás betegek tüdejében. A beklometazon‑17‑monopropionát és a formoterol plazmaexpozíciója hasonló volt a három csoportban az inhalációt követő 24 óra alatt. A beklometazon-dipropionát teljes expozíciója magasabb volt a COPD-s betegeknél, mint az asztmás betegeknél és egészséges önkénteseknél.

Gyermekek és serdülők

12-17 év közötti asztmás gyermekeknél és serdülőknél alkalmazva a beklometazon-dipropionát/formoterol‑fumarát inhalátor nem volt bioekvivalens az extrafinom beklometazon‑dipropionát és formoterol szabad kombinációjával, egy, egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatban (100 mikrogramm/6 mikrogrammos hatáserősségű készítményből 4 befújás), függetlenül attól, hogy alkalmaztak‑e közbeiktatott eszközt (Aerochamber Plus) vagy sem.

Ha nem használtak közbeiktatott eszközt, a rendelkezésre álló adatok arra utaltak, hogy a beklometazon-dipropionát és formoterol‑fumarát-dihidrát túlnyomásos inhalációs oldat inhalációs kortikoszteroid összetevőjének alacsonyabb plazma csúcskoncentrációja alakult ki a szabad kombinációval összehasonlítva (a beklometazon‑17‑monoproprionát [B17MP] C_max érték korrigált mértani átlagértékek hányadosainak pontbecslése 84,38%, 90%-os CI: 70,22; 101,38).

Amikor a beklometazon-dipropionát/formoterol-fumarát inhalátort közbeiktatott eszközzel alkalmazták, a formoterol plazma csúcskoncentrációja 68%-kal emelkedett a szabad kombinációhoz képest (a C_max korrigált mértani átlagértékek hányadosainak pontbecslése 168,41, 90%-os CI: 138,2; 205,2). Ezen eltérések klinikai jelentősége a hosszú távú alkalmazásban nem ismert.

A formoterol teljes szisztémás expozíciója (AUC_0-t) a szabad kombinációéval egyenértékű volt, függetlenül attól, hogy közbeiktatott eszköz alkalmazásra került vagy sem. A beklometazon‑17‑monoproprionát egyenértékű expozíciója csupán akkor igazolódott, amikor közbeiktatott eszközt nem alkalmaztak, míg az AUC_0-t 90%-os CI-je éppen, hogy az egyenértékű tartományon kívül esett, amikor a közbeiktatott eszközt alkalmaztak (korrigált mértani átlagértékek hányadosainak pontbecslése 89,63%, CI: 79,93; 100,50).

A beklometazon-dipropionát/formoterol-fumarát inhalátor közbeiktatott eszköz nélküli alkalmazásakor serdülőknél, a felnőtteknél megfigyeltekhez képest alacsonyabb beklometazon-17-monoproprionát-, vagy egyenértékű teljes szisztémás formoterol-expozíció (AUC_0-t) alakult ki. Ezen felül, mindkét hatóanyag átlagos plazma csúcskoncentrációja (C_max) serdülőknél alacsonyabb volt, mint felnőtteknél.

Egy, egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatban az 5-11 éves, asztmában szenvedő gyermekeknek, AeroChamber Plus eszköz közbeiktatásával adagolt, befújásonként 50 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol-fumarátot adagoló gyermekgyógyászati kísérleti gyógyszerforma nem volt bioekvivalens a beklometazon-dipropionát és formoterol szabad kombinációval. A vizsgálati eredmények az 50 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol‑fumarátot adagoló gyermekgyógyászati kísérleti gyógyszerforma inhalációs kortikoszteroid komponensének alacsonyabb AUC_0-t és plazma csúcskoncentrációját mutatják a szabad kombinációval összehasonlítva (a beklometazon‑17‑monoproprionát AUC_0-t-ének a korrigált mértani átlagértékei hányadosainak pontbecslése: 81%, 90%-os CI: 69,7; 94,8; C_max: 82%, 90%-os CI: 70,1; 94,7). A formoterol teljes szisztémás expozíciója (AUC_0-t) a szabad kombinációéval egyenértékű volt, míg a C_max az 50 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol‑fumarátot adagoló kombinált gyógyszerforma esetében valamivel alacsonyabb volt a szabad kombinációval összehasonlítva (korrigált mértani átlagértékek hányadosainak pontbecslése 92%, 90%-os CI: 78; 108).

Beklometazon-dipropionát

A beklometazon‑dipropionát egy prodrug gyenge glükokortikoid‑receptor-kötődéssel, ami az észteráz enzimek általi hidrolízis révén aktív metabolittá alakul; ez a beklometazon‑17‑monopropionát, amelynek nagyobb a helyi gyulladásgátló aktivitása, mint a prodrug beklometazon‑dipropionátnak.

Felszívódás, eloszlás és biotranszformáció

A belélegzett beklometazon‑dipropionát gyorsan felszívódik a tüdőn keresztül; az abszorpció előtt azonban jelentős része aktív metabolittá, beklometazon‑17‑monopropionáttá alakul, amt a legtöbb szövetben megtalálható észteráz enzimek katalizálnak. Az aktív metabolit szisztémás megjelenése a tüdőből (36%) és a lenyelt dózis gastrointestinalis felszívódásából származik. A lenyelt beklometazon‑dipropionát biohasznosulása elhanyagolható, bár a beklometazon‑17‑monopropionáttá való preszisztémás konverziója révén a dózis 41%-a aktív metabolitként szívódik fel.

A szisztémás expozíció megközelítőleg egyenes arányosságot mutat a belélegzett dózissal.

Inhalációt követően a beklometazon‑dipropionát abszolút biohasznosulása a névleges adag körülbelül 2%-a, a beklometazon‑17‑monopropionát ugyanezen értéke pedig 62%.

Intravénás adagolást követően a beklometazon‑dipropionátnak és aktív metabolitjának az eloszlását magas plazma-clearance (sorrendben 150 l/óra és 120 l/óra) jellemzi, ahol dinamikus egyensúlyi állapotban a beklometazon‑dipropionát eloszlási térfogata kisebb (20 l), míg az aktív metabolit nagyobb szöveti eloszlású (424 l).

A plazmafehérje-kötődés közepesen magas.

Elimináció

A beklometazon‑dipropionát főleg poláris metabolitok formájában eliminálódik, és a széklettel ürül. A beklometazon‑dipropionát és metabolitjai vesén keresztüli kiválasztása elhanyagolható. A terminális eliminációs felezési idő 0,5 óra a beklometazon‑dipropionát esetén és 2,7 óra a beklometazon‑17‑monopropionát esetén.

Különleges betegcsoportok

A beklometazon‑dipropionát farmakokinetikáját vese-, ill. májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, azonban mivel a beklometazon‑dipropionát nagyon gyors metabolizmuson megy át az intestinalis folyadékban, a szérumban, a tüdőben és a májban jelenlévő észteráz enzimeken keresztül, amelynek eredményeként olyan markánsabban poláris végtermékek keletkeznek, mint a beklometazon‑21‑monopropionát, beklometazon‑17‑monopropionát és beklometazon, így a májkárosodás várhatóan nem változtatja meg a beklometazon‑dipropionát farmakokinetikáját és biztonságossági profilját.

Mivel a beklometazon‑dipropionát vagy metabolitja nem mutatható ki a vizeletben, így a szisztémás expozíció fokozódása nem várható a vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Formoterol

Felszívódás és eloszlás

Az inhalációt követően a formoterol felszívódik a tüdőből és a gastrointestinalis traktusból. A kimért dózist biztosító inhalátorral (metered dose inhaler, MDI) bejuttatott dózis betegek által lenyelt része 60% és 90% közötti lehet. A lenyelt rész legalább 65%-a felszívódik a gastrointestinalis traktusból. A változatlan gyógyszer a plazmában a csúcskoncentrációt per os adagolás után 0,5‑1 órával éri el. A formoterol plazmafehérjéhez kötődése 61‑64%, amiből 34% albuminhoz kötődik. A terápiás dózisok alkalmazásával elért koncentrációtartományban nem volt telítődés a kötődésben. A per os alkalmazás után meghatározott eliminációs felezési idő 2‑3 óra volt. A formoterol felszívódása 12‑96 mikrogramm formoterol‑fumarát inhalációját követően lineáris.

Biotranszformáció

A formoterol nagymértékben metabolizálódik, a legfőbb útvonalai közé tartozik a fenol hidroxil‑csoportjának direkt konjugációja. A glükuronidsav‑konjugátum inaktív. A második fő útvonal magában foglalja az O‑demetilációt, amit a fenol 2’‑hidroxil‑csoportján bekövetkező konjugáció követ. A formoterol demetilációjában részt vesznek a CYP2D6, CYP2C19 és CYP2C9 citokróm P450 izoenzimek. A máj tűnik a metabolizmus elsődleges helyének. Terápiás koncentrációban a formoterol nem gátolja a CYP450 enzimeket.

Elimináció

A formoterol egyszeri, száraz-por inhalátorból történt inhalációja után a vizelettel történő kumulatív kiválasztás lineárisan nő a 12–96 mikrogramm dózistartományban. Általában a dózis 8%‑a változatlan formában választódik ki (a dózis 25%‑a kerül összesen kiválasztásra). 120 mikrogramm egyszeri dózis 12 egészséges alany általi inhalációját követően plazmakoncentrációk mérésével az átlagos felezési időt 10 órában határozták meg. Az (R,R)-enantiomerek körülbelül 40%-át, az (S,S)‑enantiomerek körülbelül 60%-át teszik ki a vizeletbe kiválasztott változatlan hatóanyagnak. A két enantiomer relatív mennyisége állandó maradt a vizsgált dózistartományban, és ismételt adagolás után sem volt bizonyíték az egyik enantiomer másikhoz viszonyított relatív akkumulációjára.

Egészséges alanyoknál per os adagolás után (40–80 mikrogramm) a dózis 6–10%-a volt kimutatható a vizeletben változatlan formában, a dózis legfeljebb 8%‑a glükuronid formájában.

A formoterol per os dózisának összesen 67%-a ürül a vizelettel (főként metabolitok formájában), a többi pedig a széklettel választódik ki. A formoterol vese-clearance-e 150 ml/perc.

Különleges betegcsoportok

Máj-/vesekárosodás: a formoterol farmakokinetikáját nem tanulmányozták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, azonban, mivel a formoterol eliminációja főként a májmetabolizmus útján történik, fokozott expozíció várható súlyos májcirrózisban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A kombinációban vagy külön-külön adott beklometazon‑dipropionát és a formoterol állatkísérletekben megfigyelt toxicitása főleg a felfokozott farmakológiai hatásnak voltak betudható. Ezek összefüggésben vannak a beklometazon‑dipropionát immunszuppresszív aktivitásával és a formoterol ismert cardiovascularis hatásával, ami főként kutyáknál jelentkezett. Sem a toxicitás növekedését, sem nem várt hatások előfordulását nem tapasztalták a kombináció alkalmazásakor.

Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok dózisfüggő hatást mutattak. A kombináció a nőstényeknél csökkent termékenységgel és embryofoetalis toxicitással társult. A vemhes állatoknak adott nagy dózisú kortikoszteroid ismerten a magzat rendellenes fejlődését okozza, beleértve a farkastorok és méhen belüli növekedési zavarok kialakulását, így a beklometazon‑dipropionát/formoterol kombináció esetén tapasztalt hatások feltehetőleg a beklometazon‑dipropionátnak tulajdoníthatók. Ezeket a hatásokat csupán a beklometazon‑17‑monopropionát aktív metabolit magas szisztémás expozíciója esetén észlelték (a betegeknél várható plazmaszint 200‑szorosánál). Ezeken túl, állatkísérletekben a vemhesség és az ellés lefolyásának elhúzódása volt megfigyelhető, ami a béta₂‑szimpatomimetikumok ismert tokolitikus hatásának tulajdonítható. Ezeket a hatásokat olyan esetekben figyelték meg, amikor az anyánál mért plazma formoterol-szint alacsonyabb volt, mint a beklometazon‑dipropionát és formoterol fix kombinációval kezelt betegeknél várható szintek.

A beklometazon‑dipropionát és a formoterol kombinációval elvégzett genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak mutagén potenciált. A javasolt kombinációval nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Mindazonáltal az egyes hatóanyagokkal végzett állatkísérletek nem utalnak arra, hogy embereknél a karcinogenitás lehetséges kockázata fennáll.

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a CFC‑mentes HFA‑134a hajtógáz nem jelent különleges veszélyt az emberre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

norflurán (HFA-134a)

vízmentes etanol

sósav (a pH beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

21 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

A betegnek történő kiadás előtt:

Hűtőszekrényben (2–8 °C-on) tárolandó, legfeljebb 18 hónapig.

A készítmény kiadása után:

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó, maximum 3 hónapig.

A tartály túlnyomás alatt álló folyadékot tartalmaz. Ne tegye ki 50 °C-nál magasabb hőmérsékletnek. Ne szúrja ki a tartályt.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Inhalációs oldat adagolószeleppel ellátott, 19 ml-es, túlnyomásos, alumíniumtartályba töltve. A tartály világoskék polipropilén védőkupakkal, szájfeltéttel és dózisszámlálóval (120 befújást tartalmazó tartály esetén) vagy dózisjelzővel (180 befújást tartalmazó tartály esetén) ellátott fehér polipropilén adagolókészülékben van elhelyezve.

A kiszerelés tartalma:

1 db túlnyomásos tartály, amelyben 120 adag (befújás) van, vagy

2 db túlnyomásos tartály, amelyben egyenként 120 adag (befújás) van, vagy

3 db túlnyomásos tartály, amelyben egyenként 120 adag (befújás) van, vagy

1 db túlnyomásos tartály, amelyben 180 adag (befújás) van.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Gyógyszer kiadó szakembernek:

Írja fel a betegnek történő kiadás időpontját a csomagolásra.

Győződjön meg arról, hogy legalább 3 hónap időtartam legyen a kiadás dátuma és a csomagoláson feltüntetett lejárati idő között.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3,

89079 Ulm,

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-24610/01 1×120 adag alumínium tartályban (dózisszámlálóval ellátott adagolókészülékben)

OGYI-T-24610/02 1×180 adag alumínium tartályban (dózisjelzővel ellátott adagolókészülékben)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. augusztus 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 27.