1. A GYÓGYSZER NEVE

Fosrenol 1000 mg belsőleges por.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tasakonként 1000 mg lantánt tartalmaz (lantán-karbonát-hidrát formájában).

Ismert hatású segédanyag(ok): Tasakonként 855,6 mg glükóztartalmú dextrátokat is tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges por.

Fehér vagy csaknem fehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Fosrenol foszfátmegkötő készítményként hyperphosphataemia kezelésére javallt krónikus vesekárosodásban szenvedő, illetve hemodialízis vagy folyamatos ambuláns peritonealis dialízis (CAPD) kezelésben részesülő felnőtt betegek számára. A Fosrenol olyan krónikus vesebetegségben szenvedő, nem dializált felnőtt betegek esetében is javasolt, akiknél a szérum foszfátszint 1,78 mmol/l és önmagában az alacsony foszfáttartalmú étrend nem elégséges a szérum foszfátszint egyensúlyban tartásához.

2. Adagolás és alkalmazás

A Fosrenol szájon át alkalmazandó.

A Fosrenol belsőleges port kis mennyiségű puha ételbe (például almaszószba vagy hasonló ételbe) kell keverni, és azonnal (15 percen belül) kell elfogyasztani. A tasakot csak közvetlenül a felhasználás előtt szabad felnyitni. Ha összeverték étellel, akkor a Fosrenol belsőleges port tilos későbbi felhasználásra tárolni. A Fosrenol belsőleges por oldhatatlan és a beadáshoz tilos folyadékban elkeverni.

Felnőttek, beleértve az időskorúakat (65 év felettieket)

A Fosrenolt étkezés közben vagy közvetlenül az étkezés után kell bevenni; a napi adagot az étkezések számának megfelelően kell elosztani. A foszfát- és folyadékbevitel szabályozása érdekében a betegeknek be kell tartaniuk a javasolt étrendet. A Fosrenol puha étellel összekeverendő belsőleges por formájában kerül forgalomba, ezért bevételéhez nincs szükség további folyadékbevitelre. A szérum foszfátszintet monitorozni kell, és a Fosrenol dózisát 2-3 hetenként be kell állítani az elfogadható szérum foszfátszint eléréséig, majd folytatni kell a rendszeres monitorozást. A dózis beállítása végezhető a rágótabletta kiszerelésű készítménnyel, mivel abból több hatáserősség kapható, ami lehetővé teszi a dózis apró lépésekben történő emelését.

A szérum foszfátszint megfelelő beállítását napi 750 mg dózistól kezdődően igazolták. A klinikai vizsgálatokban korlátozott számú betegen vizsgált legnagyobb dózis 3750 mg volt. A lantánkezelésre reagáló betegek esetében az elfogadható szérum foszfátszint eléréséhez rendszerint napi 1500 ‑ 3000 mg lantánra volt szükség.

Gyermekek és serdülők

A Fosrenol biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásnak a Fosrenol farmakokinetikájára gyakorolt hatását még nem vizsgálták. Hatásmechanizmusa és a májban történő metabolizmus hiánya miatt májkárosodás esetén a dózist nem kell módosítani, de a beteget szorosan monitorozni kell (lásd 4.4. és 5.2. pont).

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Hypophosphataemia.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fosrenollal végzett állatkísérletekben kimutatták, hogy a lantán lerakódik a szövetekben. A legfeljebb 4,5 évig Fosrenollal kezelt betegekből vett 105 csontszövetminta vizsgálata során a lantánszint folyamatos emelkedését figyelték meg (lásd 5.1 pont). A lantán gastrointestinalis nyálkahártyában történő lerakódásának eseteiről számoltak be, főleg hosszú távú alkalmazás után. E megfigyelés klinikai jelentősége még nem ismert.

A Fosrenol két éven túli, klinikai vizsgálatokban való alkalmazása jelenleg korlátozott. A vizsgálati alanyok legfeljebb 6 évig tartó kezelése azonban nem mutatott változást az előny/kockázat profilban.

A lantán alkalmazása kapcsán beszámoltak gastrointestinalis obstructio, ileus, subileus és gastrointestinalis perforatio eseteiről, amelyek közül néhány eset műtéti beavatkozást vagy hospitalizációt igényelt (lásd 4.8 pont).

Fokozott körültekintéssel kell eljárni minden olyan betegnél, aki hajlamos a gastrointestinalis obstructio, ileus, subileus és perforatio kialakulására, például akiknél fennáll a gastrointestinalis rendszert érintő anatómiai eltérés (pl. diverticulosis, peritonitis, a kórelőzményben szereplő gastrointestinalis műtét, gastrointestinalis carcinoma és gastrointestinalis fekély) vagy hypomotilitással járó betegség (pl. székrekedés, diabeteses gastroparesis), illetve olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén, amelyekről ismert, hogy elősegítik ezeket az állapotokat.

A lantán‑karbonáttal végzett kezelés alatt az orvosoknak és a betegeknek oda kell figyelniük azokra a gastrointestinalis – különösen székrekedésben és hasi fájdalomban/puffadásban megnyilvánuló – jelekre és tünetekre, amelyek bélelzáródást, ileust vagy subileust jelezhetnek.

A lantán‑karbonát‑kezelést újra kell értékelni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos székrekedés vagy egyéb súlyos gastrointestinalis jel vagy tünet jelentkezik.

Akut gyomorfekélyben, colitis ulcerosában, Crohn betegségben vagy bélelzáródásban szenvedő betegek nem vettek részt a Fosrenol klinikai vizsgálataiban.

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél hypocalcaemia alakulhat ki. A Fosrenol nem tartalmaz kalciumot. A szérum kalciumszintet ezért ennél a betegpopulációnál rendszeresen ellenőrizni kell, és megfelelő kalciumpótlást kell alkalmazni.

A lantánt nem a májenzimek metabolizálják, hanem legvalószínűbb, hogy az epében választódik ki. Az epeelfolyás jelentős csökkenését eredményező állapotok a lantán fokozatosan csökkenő eliminációját okozhatják, amely a lantán magasabb plazmaszintjét és fokozott szöveti depozícióját idézheti elő (lásd 5.2 és 5.3 pont). Mivel a felszívódott lantán kiválasztásának fő szerve a máj, ajánlott a májfunkció-vizsgálatok figyelemmel kísérése.

Gyermekek és serdülők

A Fosrenol biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták; gyermekek és serdülők esetében alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Hypophosphataemia kialakulása esetén a Fosrenol alkalmazását fel kell függeszteni.

A lantán-karbonátot szedő betegeknél a hasi röntgenvizsgálat kontrasztanyag-adásra jellemző, sugárfogó anyag jelenlétét mutató képet adhat.

Ritkán előforduló glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A lantán-karbonát-hidrát növelheti a gyomor pH-értékét. Javasolt, hogy antacidumokkal kölcsönhatásba lépő készítményeket a Fosrenol bevétele előtt vagy után 2 órán belül ne alkalmazzanak (pl. klorokin, hidroxi-klorokin és ketokonazol).

Egészséges egyénekben a lantán felszívódását és farmakokinetikáját nem befolyásolta citráttal történő együttes alkalmazás.

A zsírban oldódó A-, D-, E- és K-vitamin szérumszintjeit a klinikai vizsgálatok során nem befolyásolta a Fosrenol alkalmazása.

Humán önkéntes vizsgálatok során kimutatták, hogy a Fosrenol digoxinnal, warfarinnal vagy metoprolollal való alkalmazása nem okoz klinikailag lényeges változásokat e gyógyszerek farmakokinetikai profiljában.

Szimulált gyomornedvben a lantán-karbonát-hidrát nem képezett oldhatatlan komplexet warfarinnal, digoxinnal, furoszemiddel, fenitoinnal, metoprolollal vagy enalaprillal, amely arra utal, hogy kicsi a valószínűsége annak, hogy befolyásolja e gyógyszerek felszívódását.

Olyan gyógyszerekkel ugyanakkor, mint pl.a tetraciklin és a doxiciklin, elméletileg felléphet gyógyszerkölcsönhatás, ezért egyidejű alkalmazásuk esetén javasolt, hogy a Fosrenol bevétele előtt vagy után 2 órán belül ne alkalmazzák azokat.

Az egészséges önkéntesekkel végzett, egy dózist alkalmazó vizsgálatban Fosrenollal együtt szájon át bevett ciprofloxacin biológiai felhasználhatósága körülbelül 50%-kal csökkent. Javasolt, hogy a szájon át szedett floxacin készítményeket a Fosrenol bevétele előtt legalább 2 órával vagy utána legalább 4 órával vegye be.

Kimutatták, hogy a foszfátmegkötők (beleértve a Fosrenolt) csökkentik a levotiroxin felszívódását. Következésképpen a pajzsmirigy-hormonpótló kezelés nem alkalmazható a Fosrenol bevétele előtt vagy után 2 órán belül és azoknál a betegeknél, akik mindkét gyógyszert szedik, ajánlott a TSH-szint szorosabb figyelemmel kísérése.

A lantán-karbonát-hidrát nem egy citokróm P450 szubsztrát, és nem gátolja jelentős mértékben a fő humán citokróm P450 izoenzimek – CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, illetve a CYP2C19 – működését in vitro.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincs elegendő adat a Fosrenol terhes nők esetén történő alkalmazásáról.

Patkányokon végzett vizsgálat során nagy dózisok esetén reproduktív foetotoxicitást (késleltetett szemnyitás és szexuális érettség) és az utódok csökkent születési súlyát mutatták ki (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Fosrenol alkalmazása nem javallt terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lantán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A lantán tejbe történő kiválasztódását állatokon nem vizsgálták. A szoptatás folytatásával/abbahagyásával, illetve a Fosrenol-kezelés folytatásával/abbahagyásával kapcsolatos döntést gondosan meg kell fontolni, figyelembe véve a szoptatás esetleges előnyét a gyermek, valamint a Fosrenol-kezelés esetleges előnyét a szoptató anya számára.

Termékenység

A termékenység tekintetében nem áll rendelkezésre információ a lantán-karbonátra vonatkozóan. Patkányokon végzett toxikológiai vizsgálatokban a lantán-karbonát nem befolyásolta hátrányosan a termékenységet.

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Fosrenol szédülést, illetve vertigot válthat ki, amely károsíthatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A lantán-karbonát biztonságosságát a betegek körében számos klinikai vizsgálat keretében értékelték. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájást és az allergiás bőrreakciókat leszámítva a gastrointestinalis tünetek voltak, melyek minimalizálhatók a Fosrenol étkezés közben történő bevételével, és általában csökkennek a folyamatos adagolás során (lásd 4.2 pont).

A mellékhatásokat az alábbi gyakorisági kategóriákba sorolják be: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori	Gastroenteritis, laryngitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Eosinophilia
Endokrin betegségek és tünetek
Nem gyakori	Hyperparathyreosis
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Hypocalcaemia
Nem gyakori	Hypercalcaemia, hyperglycaemia, hyperphosphataemia, hypophosphataemia, anorexia, étvágynövekedés
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájás
Nem gyakori	Szédülés, megváltozott ízérzés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	Vertigo
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek*
Nagyon gyakori	Hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás
Gyakori	Székrekedés, dyspepsia, flatulentia,
Nem gyakori	Ileus, subileus, bélelzáródás, irritábilis bél szindróma, oesophagitis, stomatitis, laza széklet, emésztési zavar, gastrointestinalis betegség (külön megjelölés nélkül), szájszárazság, fogbetegség, eructatio
Ritka	Bélperforáció
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	Alopecia, fokozott verejtékezés
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	Arthralgia, myalgia, osteoporosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	Asthenia, mellkasi fájdalom, fáradtság, rossz közérzet, peripheriás oedema, fájdalom, szomjúság.
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem gyakori	A vér emelkedett alumínium szintje, emelkedett GGT szint, a máj transzaminázainak emelkedett szintje, emelkedett alkalikus foszfatáz szint, fogyás.

*Egészséges alanyok körében végzett klinikai vizsgálatban a gastrointestinalis nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nagyobb volt a belsőleges por formátumban alkalmazott Fosrenol (13 alany, 18,3%), mint a rágótabletta formában alkalmazott Fosrenol bevétele után (4 alany, 6,6%).

Post marketing tapasztalatok

A Fosrenol engedélyezését követő alkalmazása során allergiás bőrreakciókról (például bőrkiütésről, urticariáról és pruritusról) számoltak be, amelyek szoros időbeli kapcsolatot mutattak a lantán-karbonát kezeléssel. Klinikai vizsgálatokban az allergiás bőrreakciók előfordulása a Fosrenol valamint a placebol/aktív készítménnyel kezelt összehasonlító csoportban egyaránt nagyon gyakori (≥1/10) volt.

Bár számos további, egyedi reakcióról is beszámoltak, e reakciók egyike sem bizonyult váratlannak ebben a betegpopulációban.

Átmeneti QT-változásokat is megfigyeltek, de ezek nem jártak a cardialis mellékhatások növekedésével.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be. Fázis I vizsgálatokban az egészséges önkénteseknek adott legnagyobb napi lantán adag 4718 mg volt 3 napig. A nemkívánatos események, köztük az émelygés és a fejfájás, enyhék vagy mérsékeltek voltak.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: hyperkalaemia és hyperphosphataemia kezelésére szolgáló gyógyszerek,

ATC kód: V03A E03

A Fosrenol lantán-karbonát-hidrátot tartalmaz. A lantán-karbonát-hidrát foszfátmegkötő hatása a lantán ionok nagy affinitásától függ, amely a gyomor savas közegében a karbonát-sóból szabadul fel a táplálékkal bevitt foszfát megkötésére. Oldhatatlan lantán-foszfát képződik, amely csökkenti a foszfát felszívódását a gastrointestinális traktusból.

Egészséges önkénteseknek 3 napon keresztül napi 3-szor adott Fosrenol belsőleges por és rágótabletta alkalmazása során a belsőleges por farmakodinamikaliag ekvivalensnek bizonyult a Fosrenol rágótablettával a vizelettel kiválasztott foszfát mennyisége alapján.

A rágótablettával végzett vizsgálatok adatai

Összesen 1130, krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodialízis vagy CAPD kezelésben részesülő beteget vizsgáltak két II. fázisú és két III. fázisú vizsgálat keretében. Három vizsgálat placebo‑kontrollos volt (1 fix és 2 titrált dózisú), egyben pedig kalcium-karbonátot alkalmaztak aktív komparátorként. E vizsgálatok során 1016 beteg kapott lantán-karbonátot, 267 kalcium-karbonátot és 176 placebót.

Két placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatba dializált betegeket vontak be a korábban használt foszfátkötők kimosása után. Miután elvégezték a lantán-karbonát titrálását úgy, hogy az egyik vizsgálatban a szérum foszfátszintje 1,3 és 1,8 mmol/l közé került (legfeljebb 2250 mg/nap), a másik vizsgálatban pedig a < 1,8 mmol/l tartományba került (legfeljebb 3000 mg/nap), a betegeket lantán-karbonát, illetve placebo fenntartó kezelésre randomizálták. A négyhetes randomizált, placebo‑kontrollált fázist követően a szérum foszfátkoncentrációja a placebo csoportban mindkét vizsgálatban 0,5 – 0,6 mmol/l-rel emelkedett a lantán-karbonát-kezelésen maradt betegekhez képest. A lantán-karbonátot kapó betegek 61%-a tartotta fenn a reakciót, míg a placebót kapó betegeknek 23%-a.

Az aktív összehasonlító vizsgálat kimutatta, hogy az 5 hétig tartó titrálási időszak végére a szérum foszfátszint a lantán csoport 51%-ánál csökkent az 1,8 mmol/l célszintre, míg ez a kalcium-karbonáttal kezelt csoport 57%-ánál történt meg. A 25. héten a szabályozott szérum foszfátszintet mutató randomizált betegek aránya hasonló volt a két kezelési csoportban, 29% a lantán, míg 30% a kalcium-karbonát csoport esetében (hiányzó=kudarc megközelítést alkalmazva). A szérum foszfátszint átlagértéke mindkét kezelési csoportban hasonló mértékben csökkent.

További hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatok egyes betegek esetében kimutatták foszfátszint-csökkenés fennmaradását a lantán-karbonát legalább 2 éves, folyamatos adása után.

Összehasonlító vizsgálatokban beszámoltak arról, hogy hypercalcaemia a Fosrenollal kezelt betegek 0,4%-ánál, míg a kalciumtartalmú foszfátkötő készítményekkel kezelt betegek 20,2%-ánál lépett fel. A szérum PTH koncentráció a beteg szérum kalcium- és foszfátszintjének, valamint D-vitamin szintjének függvényében változhat. A Fosrenol nem mutatott semmilyen közvetlen hatást a szérum PTH koncentrációra.

A hosszú távú csontvizsgálatok folyamán az idő előrehaladtával a csontok lantán koncentrációjának növekedését figyelték meg az átlagolt adatokból a vizsgált populációban. 24 hónap elteltével a középérték háromszorosan meghaladta az 53 g/ttkg kiindulási értéket. A lantán-karbonáttal kezelt betegeknél a csontok lantán koncentrációja a lantán-karbonát kezelés első 12 hónapjában 1328 g/ttkg középértékre növekedett (tartomány: 122 – 5513 g/ttkg). A középérték és a tartomány koncentrációk 18 és 24 hónapnál hasonlóak voltak a 12 hónapos eredményhez. 54 hónapnál a középérték 4246 g/ttkg volt (tartomány:1673 – 9792 g/ttkg).

Összehasonlító csontszövettani vizsgálat során (kiinduláskor és egy vagy két év után) Fosrenollal vagy kalcium-karbonáttal kezelt randomizált betegek és egy második vizsgálatban Fosrenollal vagy alternatív kezelésben részesült randomizált betegek között nem mutatkozott különbség a csontritkulás alakulásában a két csoport között.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Fosrenol vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a hyperphosphataemia tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Mivel a lantán és a táplálékkal bevitt foszfor közötti kötés a gyomorban és a vékonybél felső szakaszán alakul ki, a Fosrenol terápiás hatékonysága nem függ a lantán plazmaszintjétől.

A lantán jelen van a környezetben. A nem lantán-karbonát-hidráttal kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a III. fázisú klinikai vizsgálatok során mért háttérszintek a plazmában <0,05 - 0,90 ng/ml, a csontszövettani mintákban pedig <0,006 - 1,0 g/ koncentrációt mutattak.

Felszívódás

Egészséges önkénteseknek három napon keresztül, napi háromszor adott Fosrenol belsőleges por vagy rágótabletta esetén a lantán szisztémás expozíciója (az AUC_0-48 és a C_max értékek alapján) körülbelül 30%-kal magasabb és változékonyabb volt a Fosrenol belsőleges por, mint a Fosrenol rágótabletta alkalmazása után. A rágótablettára vonatkozó adatokkal (lásd alább) való összehasonlítás során a belsőleges por alkalmazása után a szisztémás expozíció <0,002%-os abszolút orális biohasznosulásnak felel meg.

A rágótablettával végzett vizsgálatok adatai

A lantán-karbonát-hidrát vízben gyengén oldódik (<0,01 mg/ml, 7,5-ös pH-értéken), és szájon át történő bevételt követően minimálisan szívódik fel. Az abszolút orális biohasznosulás emberben becslések szerint <0,002%.

Egészséges személyeknél a plazma AUC és C_max értékei a dózis függvényében, de az egyszeri, 250 – 1000 mg lantán dózisok per os alkalmazása után az arányosnál kisebb mértékben, az oldás által korlátozott felszívódással összhangban nőttek. A látszólagos plazma eliminációs felezési idő egészséges egyénekben 36 óra volt.

A 10 napon keresztül, naponta 3 alkalommal 1000 mg lantánt kapó vesedializált betegeknél az átlagos ( SD) plazma csúcskoncentráció 1,06 ( 1,04) ng/ml, az átlagos AUC_last pedig 31,1 ( 40,5) ng^.h/ml volt. Lantán-karbonát-hidrátot legalább két éven át szedő 1707 vesedializált betegen végzett rendszeres vérszint ellenőrzés nem mutatott ki növekedést a lantán plazmakoncentrációjában ez alatt az időszak alatt.

Eloszlás

A lantán nem halmozódik fel a betegek vagy állatok plazmájában a lantán-karbonát-hidrát ismételt per os alkalmazását követően. A per os alkalmazott lantán kis része felszívódik és erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>99,7%), és állatkísérletekben nagymértékben eloszlott a szisztémás szövetekben, túlnyomórészt a csontokban, májban és a gastrointestinalis traktusban, beleértve a mesenterialis nyirokcsomókat. Hosszú távú állatkísérletek szerint a lantán koncentráció számos szövetben, beleértve a gastrointestinalis traktust, a csontokat és a májat, több nagyságrenddel növekedett a plazmában levő értékekhez viszonyítva. Látszólagos steady-state lantánszint jött létre néhány szövetben, például a májban, ugyanakkor a gastrointestinalis traktusban a kezelés időtartamával növekedett a lantánszint. A kezelés befejezése után a lantánszint változása eltérő volt a szövetek között. A kezelés befejezését követő több mint 6 hónap után is viszonylag nagy arányban volt kimutatható a lantán a szövetekben középérték %-ban a csontszövetben 100% (patkány) és 87% (kutya), illetve a májban 6% (patkány) és 82 % (kutya). A lantán szöveti lerakódásával kapcsolatban nem figyeltek meg mellékhatásokat a hosszú távú állatkísérletekben magas lantán-karbonát dózisok per os alkalmazásakor (lásd 5.3 pont). (A vesedializált betegtől lantán-, illetve kalciumtartalmú foszfátmegkötő készítményekkel történő 1 éves kezelést követően vett csontszöveti minták lantánkoncentrációjáról az 5.1. pontban találhat bővebb információt.)

Metabolizmus

A lantán nem metabolizálódik.

Májkárosodásban szenvedő krónikus vesebetegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Egyidejű májbetegségben is szenvedő betegek esetében a III. fázisú klinikai vizsgálatok során nem volt megfigyelhető a plazma lantánszintjének növekedése, illetve a májfunkciók rosszabbodása, 2 évig tartó Fosrenol kezelés után.

Elimináció

A lantán főleg a széklettel választódik ki, egészséges egyénekben a per os dózis mindössze kb. 0,000031%-a választódik ki a vizeleten keresztül az (vese clearance körülbelül 1 ml/perc, ami a teljes plazma clearance  2%-a).

Állatoknál intravénás alkalmazás után a lantán főleg az ürülékkel (a dózis 74%-a), az epén és a bélfalon keresztüli direkt transzferrel választódik ki. A vesén keresztüli kiválasztódás kismértékű.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, termékenységi és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Biztonságossági farmakológiai vizsgálat során a lantán-karbonát-hidrát patkányokban csökkentette a gyomor savas kémhatását.

Patkányoknak a vemhesség 6. napjától a szülés utáni 20. napig nagy dózisban adott lantán-karbonát-hidrát az anyaállatra nem volt hatással, de az újszülötteknél a normálisnál alacsonyabb születési súlyt és bizonyos fejlődés késéseket (a szem és a hüvely nyílása) figyeltek meg. Nyulaknak a vemhesség ideje alatt nagy dózisban adott lantán-karbonát-hidrát esetében csökkent táplálékfelvétellel és súlygyarapodással járó anyai toxicitást, megnövekedett pre- és posztimplantációs veszteségeket és az újszülött normálisnál alacsonyabb születési súlyát figyelték meg.

A lantán-karbonát-hidrát nem volt karcinogén egerekben vagy patkányokban. Egerekben a gyomormirigy adenomákban növekedést figyeltek meg nagy dózissal (1500 mg/ttkg/nap) kezelt csoportban. Az egereknél a neoplasztikus reakció összefüggésben van a spontán patológiás gyomorelváltozások súlyosbodásával és klinikai jelentősége csekély.

Állatkísérletekben a lantán szövetekben való lerakódását mutatták ki, főleg a gastrointestinalis traktusban, a mesenterialis nyirokcsomókban, májban és csontokban (lásd 5.2 pont). Az egészséges állatokon végzett élettartam vizsgálatok ugyanakkor nem utalnak a Fosrenol emberi alkalmazásának veszélyére. Specifikus immunotoxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

(Víztartalmú) dextrátok

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium‑sztearát.

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év.

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

2,8 g belsőleges por polietilén-tereftalát/alumínium/polietilén laminátum tasakban.

Kiszerelés: 90 tasak (A külső csomagolás 9 darab 10 tasakot tartalmazó dobozt tartalmaz).

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

Block 2 & 3 Miesian Plaza

50 – 58 Baggot Street Lower

Dublin 2

Írország

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20336/06 90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2018. október 5.