FRAGOTELLA 3 mg/0,02 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Fragotella 3 mg/0,02 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3 mg drospirenont és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: 46,106 mg laktózt (48,53 mg laktóz-monohidrát formájában) és 0,070 mg szójalecitint tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér vagy majdnem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 6 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalán „G73” jelöléssel, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Orális fogamzásgátlás.

A Fragotella felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösképpen a vénás thromboemboliával (VTE) kapcsolatosakat, továbbá azt, hogy mekkora a Fragotella alkalmazásával járó VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz képest (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2 Adagolás és az alkalmazás

A beteget az első használat előtt tájékoztatni kell arról, hogyan kell használni a Fragotellát a szedés különböző szakaszai során.

Az alkalmazás módja:

Szájon át történő alkalmazásra.

Adagolás

Hogyan kell szedni a Fragotellát

Naponta 1 tablettát kell bevenni, lehetőleg azonos időben, szükség esetén kevés folyadékkal.

A tablettákat folyamatosan kell szedni, legalább 24 napon át. A Fragotellát legfeljebb 120 napig lehet folyamatosan szedni, ezután egy 4 napos tablettaszedési szünetet kell tartani.

A tablettaszedés két fázisból áll:

1. Kötelező fázis (az 1. naptól a 24. napig):

Az alkalmazás kezdetén a Fragotella tablettákat folyamatosan, legalább 24 napon át kell szedni, ezután a nő dönthet, hogy:

• 4 napos tablettaszedési szünetet tart

• vagy tovább szedi a tablettát, legfeljebb 120 napig (lásd lent: flexibilis fázis).

2. Flexibilis fázis (a 25. naptól a 120. napig):

A 25‑120. nap során a tabletták legfeljebb 120 napig folyamatosan szedhetők (ekkor ebben a csomagban az összes buborékcsomagolásból elfogy a tabletta). Ebben az időszakban a nő eldöntheti, hogy tart-e 4 napos tablettaszedési szünetet (a menstruáció időzítésére). Ez a 4 napos tablettaszedési szünet csak akkor kezdhető el, ha a tabletta szedése 24 napon keresztül folyamatos volt.

Ha a flexibilis fázis során (25‑120. nap) folyamatos vérzés és/vagy pecsételő vérzés fordul elő három egymást követő napon át, akkor javasolt egy 4 napos tablettaszedési szünetet tartani, aminek a következménye megvonásos vérzés lesz. Ez csökkenteni fogja a vérzés napjainak teljes számát.

Tablettamentes időszak

A tablettamentes időszak nem lehet 4 napnál hosszabb, és ez a 4 napos tablettaszedési szünet csak akkor kezdhető el, ha a tabletta szedése 24 napon keresztül folyamatos volt.

A 4 napos tablettaszedési szünet során általában vérzés jelentkezik, amely nem feltétlenül fejeződik be a következő szedési ciklus kezdetéig.

Minden 4 napos tablettaszedési szünet után új, legalább 24 napos és legfeljebb 120 napos tablettaszedési ciklus kezdődik. A kötelező fázis 24 napos folyamatos tablettaszedés után a 120 napos flexibilis fázis végéig a nő újból dönthet, hogy tart-e 4 napos tablettamentes szünetet vagy sem.

4 napos tablettaszedési szünet a flexibilis fázisban

A 4 napos tablettaszedési szünet soha nem lehet később, mint 120 nappal a folyamatos szedés kezdete után.

Tablettaszedés a kötelező fázis során

A kötelező tablettaszedési fázist, és a tablettaszedési szünet utáni tablettaszedést a nőnek egy új, 24 tablettát tartalmazó csomaggal kell elkezdenie, hogy megfelelően tudja követni a tabletta helyes szedésének folyamatát.

Tablettaszedés a flexibilis fázis során

Amennyiben a már megkezdett buborékcsomagolásban maradt tablettákat a nő fel szeretné használni, akkor azt a 4 napos tablettaszedési szünetet követő kötelező tablettaszedési fázis után közvetlenül, a flexibilis fázis kezdetekor kell megtenni.

A következő receptet időben, azaz az utolsó buborékcsomagolás felhasználása előtt kell kiadni, hogy el ne fogyjon a tabletta.

Hogyan kell elkezdeni a Fragotella szedését?

• Ha előzetesen (legalább 1 hónapja) nem alkalmazott hormonális fogamzásgátlást

A tabletta szedését a természetes ciklus 1. napján (vagyis a menstruációs vérzés első napján) kell elkezdeni. A ciklus 2‑5. napján is elkezdhető a tabletta szedése, de ez esetben a szedés első 7 napján nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása ajánlott.

• Kombinált hormonális fogamzásgátlóról (kombinált orális fogamzásgátlók (combined oral contraceptive, COC), hüvelyi gyűrű vagy transzdermális tapasz) áttérő nők esetén

Lehetőleg a korábban használt COC-készítmény utolsó aktív tablettájának (utolsó hatóanyagot tartalmazó tablettájának) bevételét követő napon, legkésőbb azonban az előzőleg alkalmazott készítmény adagolási útmutatójában előírt gyógyszerszünet (vagy placebotablettás időszak) befejeződését követő napon kell elkezdeni a Fragotella szedését. Hüvelyi gyűrűről vagy transzdermális tapaszról való áttérés esetében a Fragotella szedését lehetőleg az eltávolítás napján kell elkezdeni, de legkésőbb akkor, amikor a következő felhelyezés esedékes lenne.

• Csak progesztogéntartalmú módszerről (csak progesztogént tartalmazó tabletta, injekció, implantátum) vagy progesztogént tartalmazó intrauterin rendszer (IUS) alkalmazásáról áttérő nők esetén

A csak progesztogént tartalmazó tablettát szedők bármikor (az implantátumot vagy IUS‑t használók az implantátum vagy IUS eltávolításának napján, az injekciós készítménnyel kezelt nők a következő injekció esedékessé válásának napján) elkezdhetik a Fragotella szedését, de mindegyik esetben tanácsos a tablettaszedés első 7 napján kiegészítő barrierelvű fogamzásgátló eszközt is használni.

• Az első trimeszterben elvégzett abortusz után

Azonnal elkezdhető a gyógyszer szedése. Ebben az esetben nincs szükség további fogamzásgátló módszer alkalmazására.

• Szülés, vagy a második trimeszterben elvégzett abortusz után

A szülést, vagy a második trimeszterben elvégzett abortuszt követő 21‑28. napon kezdhető el a Fragotella szedése. Ha ennél későbbre halasztják a gyógyszer szedésének elkezdését, az első 7 napos időszakban barrierelvű fogamzásgátló eszközt is alkalmazni kell. Mindazonáltal, ha már sor került közösülésre, akkor a kombinált fogamzásgátló tabletta szedésének tényleges megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét, vagy meg kell várni a következő menstruáció jelentkezését.

A szoptató anyákra vonatkozó útmutatást lásd a 4.6 pontban.

Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta?

Ha a két tabletta bevétele között kevesebb, mint 24 óra telt el, a fogamzásgátló hatás nem csökkent. Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, és a szedést a szokásos módon kell tovább folytatni.

Ha a két tabletta bevétele között több mint 24 óra telt el, akkor lehetséges, hogy csökkent a fogamzásgátló hatás. A kihagyott tablettákra a következő két alapszabály vonatkozik:

1. A javasolt tablettaszedési szünet 4 nap, a tablettaszedést sosem szabad 7 napnál tovább szüneteltetni.

2. A hypothalamus‑hypophysis‑petefészek tengely működésének szuppressziójához legalább 7 napos folyamatos tablettaszedés szükséges.

Ennek megfelelően a mindennapi gyakorlatban a következő alkalmazás javasolható:

1‑7. nap

Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokásos módon kell folytatni a tabletta szedését. A következő 7 nap során kiegészítő fogamzásgátlásként valamilyen barriermódszer, például gumióvszer használata szükséges. Ha a tabletta kihagyását megelőző 7 nap során közösülésre került sor, a terhesség lehetőségét figyelembe kell venni. Minél több tabletta maradt ki, és minél közelebb esett a kihagyás a tablettaszedési szünethez, annál nagyobb a terhesség kockázata.

8‑24. nap

Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, amint a nőnek eszébe jut, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott módon kell folytatni a tabletta szedését. Ha az előző 7 nap során nem történt szedési hiba, akkor nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszert alkalmazni. Ha igen, vagy ha egynél több tabletta maradt ki, akkor kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni, amíg a tablettát ismét megszakítás nélküli 7 napon át szedi.

25‑120. nap

A közelgő hormonmentes időszak lehetősége miatt megnőhet annak a kockázata, hogy csökken a módszer megbízhatósága. A szedési rend megváltoztatásával azonban elkerülhető a fogamzásgátló hatás csökkenése. Amennyiben az első elfelejtett tablettát megelőző 7 nap során minden tablettát megfelelően bevett, az alábbi két módszer egyikét kell követni, és mellette nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszert alkalmazni. Ha nem ez a helyzet, az első lehetőséget kell választani az alábbi kettő közül, és kiegészítő fogamzásgátlást is kell alkalmazni is a következő 7 napban.

1. A kihagyott tabletta bevételét azonnal pótolni kell, amint eszébe jut, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokásos módon folytatni kell a tablettaszedést legalább 7 tabletta megszakítás nélküli beszedéséig.

2. A nő dönthet úgy, hogy tart egy 4 napos tablettaszedési szünetet, amibe a kihagyott tabletták napjai is beletartoznak, hogy megvonásos vérzést idézzen elő, majd ezután a Fragotella új tablettaszedési ciklusát kell megkezdeni.

Tablettakihagyás esetén, ha ezután a tablettaszedési szünet során nem jelentkezik megvonásos vérzés, a terhesség lehetőségét figyelembe kell venni.

Mi a teendő gastrointestinalis zavarok esetén?

Súlyos gastrointestinalis zavarok (pl. hányás vagy súlyos hasmenés) esetén előfordulhat, hogy a hatóanyagok nem szívódnak fel teljes mértékben, ezért kiegészítő fogamzásgátló módszerek alkalmazása szükséges.

Ha a gyógyszer bevételét követő 3‑4 órás időszakban hányás jelentkezik, akkor a 4.2 „Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta?” pontban ismertetett, kihagyott tablettákra vonatkozó tanácsokat kell követni. Ha a páciens nem kívánja megváltoztatni a tablettaszedési rendet, a pótláshoz egy másik csomagból kell bevennie a szükséges tablettá(ka)t.

Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk

Gyermekek és serdülők

A Fragotella csak a menarché után javallott.

Idősek

Nem alkalmazható. A Fragotella menopausa után nem javallott.

Májkárosodás

A Fragotella súlyos májbetegségben szenvedő nők esetében ellenjavallt. Lásd még 4.3 és 5.2 pont.

Vesekárosodás

A Fragotella súlyos veseműködési zavarban vagy akut veseelégtelenségben szenvedő nők esetében ellenjavallt. Lásd még 4.3 és 5.2 pont.

4.3 Ellenjavallatok

A kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC-k) nem alkalmazhatók az alábbi állapotokban. Abban az esetben, ha a fogamzásgátló szedésének ideje alatt jelentkezik valamelyik felsorolt betegség, haladéktalanul abba kell hagyni a készítmény alkalmazását.

• Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata

• Vénás thromboembolia – jelenleg fennálló (antikoaguláns mellett) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]).

• A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett hajlam, mint például APC-rezisztencia (ideértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin III‑hiány, protein C‑hiány, protein S‑hiány.

• Nagy műtéti beavatkozás, ami hosszú ideig tartó immobilizációval jár (lásd 4.4 pont).

• Magas kockázat a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, több kockázati tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont).

• Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata

• Artériás thromboembolia – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboembolia (pl. myocardialis infarctus), illetve prodromalis állapot (pl. angina pectoris).

• Cerebrovascularis betegség – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attak, TIA).

• Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint például a hyperhomocysteinaemia és antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus anticoagulans).

• Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórtörténetben.

• Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például:

• értünetekkel járó diabetes mellitus

• súlyos hypertonia

• súlyos dyslipoproteinaemia

• Aktív vagy a kórelőzményben szereplő súlyos májbetegség, míg a májfunkció-értékek nem normazilálódnak.

• Súlyos veseelégtelenség vagy akut veseelégtelenség.

• Fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő (jó-, vagy rosszindulatú) májdaganat.

• Ismert vagy feltételezett nemihormon-dependens malignomák (pl. nemi szervek, emlő rosszindulatú daganatai).

• Tisztázatlan eredetű hüvelyvérzés.

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Földimogyoró- vagy szójaérzékenység esetén.

A Fragotella filmtabletta egyidejű alkalmazása ellenjavallt ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt, dazabuvirt, glekaprevir/pibrentaszvirt vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike fennáll, a Fragotella alkalmazhatóságát meg kell beszélni a pácienssel.

Ha ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike súlyosbodik vagy először alakul ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy keresse fel kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, hogy abba kell-e hagyni a Fragotella alkalmazását.

Gyanított vagy igazolt VTE vagy ATE esetén a CHC használatát abba kell hagyni. Amennyiben egy antikoaguláns-terápia megkezdődött, megfelelő alternatív fogamzásgátlást kell választani az antikoaguláns-terápia (kumarinok) teratogenitása miatt.

Keringési betegségek

A vénás thrombembolia (VTE) kockázata

Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazása növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát ahhoz képest, mint ha a készítményt nem alkalmaznák. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a VTE legalacsonyabb kockázatával. Más készítmények, mint például a Fragotella alkalmazása esetén ez a kockázat akár kétszeres is lehet. A VTE legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette a Fragotella alkalmazásával járó VTE kockázatát, továbbá azt, hogy a fennálló kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Kevés bizonyíték rendelkezésre áll arra vonatkozóan is, hogy a kockázat fokozott, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását 4 hétig vagy tovább tartó szünet után újrakezdik.

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes 10 000 nő közül 2 nőnél fog VTE kialakulni egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor a háttérben álló kockázati tényezők függvényében ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet (lásd alább).

Becslések szerint¹ drospirenont tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazó 10 000 nő közül 9‑12 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt; míg a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő nők közül körülbelül 6² nőnél történik ilyen.

Mindkét esetben, a VTE évenkénti száma alacsonyabb a terhesség során, illetve a postpartum időszakban vártnál.

A VTE az esetek 1‑2% ában halálos kimenetelű lehet.

A VTE-események 10 000 nőre vonatkoztatott száma, egy év alatt

Kombinált hormonális fogamzásgátókat alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket pl. a hepaticus, mesenteralis, renalis, vagy retinalis vénákat és artériákat érintő thrombosisról számoltak be.

A VTE kockázati tényezői

A kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további kockázati tényezői vannak, különösen akkor, ha ezekből több is jelen van (lásd táblázat).

A Fragotella filmtabletta alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében a vénás thrombosis kialakulásának kockázata magas (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők öszege, ezért ilyen esetben a VTE teljes kockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: A VTE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Elhízás (a testtömegindex [ „body mass index” – BMI] nagyobb mint 30 kg/m2)	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Különösen fontos figyelembe venni akkor, ha más kockázati tényezők is jelen vannak.
Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás, az alsó végtagon vagy a medencén végzett bármilyen műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma Megjegyzés: ideiglenes immobilizáció, ideértve a >4 órás repülőutat is, szintén a VTE kockázati tényezője lehet, különösen más kockázati tényezőkkel rendelkező nőknél	Ilyen helyzetekben javasolt a tabletta alkalmazásának felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követő két hét elteltével javasolt folytatni. A nem kívánt terhesség elkerülésére másik fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha a Fragotella alkalmazását előzetesen nem függesztették fel.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló vénás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
VTE-vel összefüggő más egészségi probléma	Rák, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn‑betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia
Előrehaladott életkor	Különösen 35 éves kor felett

A visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban nincs egyetértés.

Tekintettel kell lenni a thromboembolia emelkedett kockázatára a terhesség és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (a „Termékenység, terhesség és szoptatás” –ról szóló információkért lásd a 4.6 pontot).

A VTE (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak:

• egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat,

• a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy járás közben észlel a beteg,

• az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése.

A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak:

• hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés;

• hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat;

• éles mellkasi fájdalom;

• súlyos szédülékenység vagy szédülés;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

E tünetek némelyike (pl. „légszomj”, „köhögés”) nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés).

Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhatnak: hirtelen fájdalom, duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése.

Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalmatlanul kialakuló homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul.

Az arteriás thromboembolia (ATE) kockázata

Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia (myocardiális infarctus) vagy a cerebrovascularis események (pl. átmeneti ischaemiás attak, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek.

Az ATE kockázati tényezői

Az arteriás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a kockázati tényezőkkel rendelkező, kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők körében (lásd táblázat). A Fragotella alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek egy súlyos vagy több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a teljes kockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: Az ATE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Előrehaladott életkor	Különösen 35 éves kor felett
Dohányzás	A nőket figyelmeztetni kell a dohányzás kerülésére, amennyiben kombinált hormonális fogamzásgátlót kívánnak alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást.
Hypertonia
Elhízás (a testtömegindex nagyobb mint 30 kg/m2)	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen további kockázati tényezővel rendelkező nőknél fontos
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló artériás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne
Migrén	A kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását
Nemkívánatos vascularis eseményekkel járó más egészségi probléma	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus.

Az ATE tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak:

• az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége;

• hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar;

• hirtelen kialakuló zavartság, beszédzavar vagy beszédértési zavar;

• az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar;

• hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás;

• eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy anélkül.

Az ideiglenes tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA) utalnak.

A myocardiális infarctus tünetei (MI) közé tartozhatnak:

• mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés;

• a hátba, állkapocsba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfort;

• teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés;

• verejtékezés, émelygés, hányás vagy szédülés;

• rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

Daganatok

Egyes epidemiológiai vizsgálatokban hosszú távon (> 5 év) COC‑t szedőknél a méhnyakrák fokozott kockázatáról számoltak be, de továbbra is ellentmondások vannak arra vonatkozóan, hogy ez az eredmény milyen mértékben tulajdonítható a szexuális magatartásnak vagy egyéb tényezőknek, mint például a human papillomavírus (HPV) hatásának.

54 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise során azt találták, hogy mérsékelten emelkedett az emlőrák diagnosztizálásának relatív kockázata (RR=1,24) a COC-t szedő nőknél. A fokozott kockázat fokozatosan eltűnik a COC szedésének abbahagyását követő 10 év alatt. Mivel az emlőrák a 40 év alatti nőknél ritka, a jelenleg vagy korábban COC-t szedő nőknél diagnosztizált esetek többletszáma az emlőrák általános kockázatához viszonyítva csekély. Ezek a vizsgálatok nem hoztak az oki összefüggésre vonatkozó bizonyítékot. A fokozott kockázat megfigyelt mintázata az emlőrák COC-t szedőknél történő korábbi diagnosztizálásának, a COC-k biológiai hatásainak, vagy a kettő kombinációjának lehet a következménye. A diagnosztizált emlőrákok a valaha COC-t szedőknél klinikailag kevésbé előrehaladottnak tűnnek, mint a COC-t soha nem szedőknél.

Ritkán benignus májtumorokat, és még ritkábban malignus májtumorokat észleltek a COC-szedőknél. Egyes elszigetelt esetekben ezek a tumorok életveszélyes intraabdominalis vérzésekhez vezettek. A májtumorok lehetőségét figyelemben kell venni a differenciáldiagnosztika során, ha súlyos, a has felső részét érintő fájdalom, májmegnagyobbodás vagy intraabdominalis vérzés jelei jelentkeznek a COC-t szedő nőknél.

Magasabb dózisú COC-k használata esetén (0,05 mg etinilösztradiol) csökken az endometrialis és a petefészek-daganatok kockázata. Még nem került megállapításra, hogy ez alacsony dózisú COC-k esetén is helytálló-e.

Egyéb betegségek

A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal.

A Fragotella progesztogénkomponense egy káliummegtakarító tulajdonságokkal bíró aldoszteron-antagonista. A legtöbb esetben nem várható a káliumszint növekedése. Egy klinikai vizsgálatban azonban néhány enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél káliummegtakarító gyógyszerek egyidejű szedése esetén a szérum káliumszintje mérsékelten, de nem szignifikánsan emelkedett a drospirenon szedése alatt. Ezért javasolt a szérumkáliumszint ellenőrzése veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az első kezelési ciklus során, valamint ha a kezelés előtti káliumszint a normál tartomány felső határán van, különösen káliummegtakarító gyógyszerek egyidejű alkalmazása során. Lásd még a 4.5 pontot is.

Azoknál a nőknél, akik hypertriglyceridaemiában szenvednek, vagy a családi anamnézisükben hypertriglyceridaemia szerepel, fokozott lehet a pancreatitis kockázata a COC szedése esetén.

Bár kisfokú vérnyomás-emelkedést jelentettek sok COC-t szedő nőnél, a klinikailag jelentős emelkedés ritka. Csak ritka esetben szükséges a COC-szedés azonnali abbahagyása. Ha az előzetesen fennálló hypertonia esetén a COC-szedés alatt tartósan emelkedik a vérnyomás, vagy a szignifikáns vérnyomás-emelkedés nem reagál megfelelően az antihipertenzív kezelésre, a COC-kezelést le kell állítani. Ha megfelelőnek ítélik, a COC-szedés ismét elkezdhető, ha a normotenziós értékek antihipertenzív kezeléssel elérhetők.

A következő állapotok előfordulását vagy romlását észlelték a terhesség során, valamint COC-szedés alatt, bár a COC-szedéssel való összefüggés nem egyértelmű: cholestasis okozta icterus és/vagy pruritus; epekőképződés; porfíria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemiás szindróma; Sydenham-chorea; herpes gestationis; otosclerosis okozta halláscsökkenés.

Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

A májműködés akut vagy krónikus zavarai a májfunkciós próbák eredményeinek normalizálódásáig szükségessé tehetik a COC-szedés abbahagyását. A korábban, terhesség alatt vagy korábbi nemihormonszedés során jelentkező cholestaticus sárgaság és/vagy cholestasissal kapcsolatos pruritus kiújulása szükségessé teszi a COC-szedés leállítását.

A kombinált hormonális fogamzásgátlók befolyásolhatják a perifériás szövetek inzulinrezisztenciáját és a glükóztoleranciát, emiatt azonban nem szükséges módosítani az alacsony dózisú COC-t szedő (<0,05 mg etinilösztradiol) cukorbetegek antidiabetikus kezelését. Mindazonáltal, a fogamzásgátlók szedésének ideje alatt, különösen a COC-szedés korai időszakában gondosan monitorozni kell a cukorbeteg nők állapotát.

Az epilepszia, Crohn-betegség és colitis ulcerosa súlyosbodását jelentették COC-szedés alatt.

Esetenként előfordulhat chloasma, különösen azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében chloasma gravidarum szerepel. Chloasmára hajlamos nőknek kerülniük kell a napsugárzást vagy ultraibolya sugárzást a COC szedése alatt.

Orvosi ellenőrzés/tanácsadás

A Fragotella alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet is), és ki kell zárni a terhességet. Meg kell mérni a vérnyomást, továbbá az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) szerinti fizikális vizsgálatot kell végezni. Fontos, hogy felhívják a nő figyelmét a vénás és arteriás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve a Fragotella más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz képesti kockázataira, a VTE és ATE tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és a teendőkre thrombosis gyanúja esetén.

A nőnek el kell mondani, hogy alaposan olvassa el a betegtájékoztatót, és tartsa be a kapott tanácsokat. A vizsgálatok gyakoriságának és típusának az elfogadott gyakorlati irányelvekben foglaltakon kell alapulnia, és ezeket egyedileg, személyre szabottan kell végezni.

Fel kell hívni a nők figyelmét, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem nyújtanak védelmet a HIV‑fertőzéssel (AIDS) és más, nemi úton terjedő betegségekkel szemben.

A fogamzásgátlás hatékonyságának csökkenése

A kombinált orális fogamzásgátlók hatékonyságát a tabletták rendszeres szedésének elmulasztása (lásd. 4.2 pont), emésztőszervi zavarok (lásd. 4.2 pont) és egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (lásd. 4.5 pont) is csökkenthetik.

A menstruációs ciklus szabályozásának zavarai

A flexibilis adagolási rendet a menstruáció késleltetése céljából tervezték. Sok nőnél a menstruáció késleltetését a pecsételő vagy áttöréses vérzés előfordulása korlátozza. Az ilyen típusú vérzés megjelenése nem tervezhető és előre nem jelezhető. Csak a 4 napos tablettaszedési szünetekben jelentkező, hormonális megvonásos vérzés időpontját lehet előre tervezni. A Fragotella flexibilis adagolási rendje lehetővé teszi a megvonásos vérzés tervezését a flexibilis fázis során, a szedési ciklus 25–120. napja között.

Mint minden COC esetében, a rendszertelen vérzés (pecsételő vagy áttöréses vérzés) a tablettaszedés fix fázisában is jelentkezhet az 1. és a 24. nap között, különösen az alkalmazás első hónapjai során. Ezért a rendszertelen vérzések bármilyen értékelésének csak nagyjából három hónapos adaptációs intervallum után van értelme.

Ha a vérzési rendellenességek még a megvonásos vérzés indukálását követően is fennállnak, pl. ha a vérzéses időszakok a 4 napos szünet után is jelentősen elhúzódnak vagy a vérzés intenzitása a szokásosnál fokozottabb, gondolni kell arra, hogy a vérzés oka nem hormonális eredetű, és el kell végezni a megfelelő diagnosztikai lépéseket a rosszindulatú elváltozás, illetve a terhesség kizárása érdekében. Ezek közé tartozhat a küret is.

Egyes nőknél nem jelentkezik megvonásos vérzés a gyógyszermentes időszak során. Abban az esetben, ha az illető a 4.2 pont útmutatásainak megfelelően szedte a COC-készítményt, valószínűtlen a terhesség.

Abban az esetben viszont, ha az első megvonásos vérzés esedékes időpontját megelőzően nem tartotta be ezeket az útmutatásokat, vagy két alkalommal maradt ki a megvonásos vérzés, ki kell zárni a terhességet, és csak ez után folytatható a COC-készítmény szedése.

A Fragotella‑kezelés során nem feltétlenül jelentkezik 4 hetente megvonásos vérzés, hanem a vérzések ritkábban, legfeljebb 120 naponta jelentkeznek (attól függően, hogy a tablettaszedő mikor kíván 4 napos tablettaszedési szünetet tartani). Ezért a megvonásos vérzés hiányát nem lehet a nemkívánatos terhesség jeleként értelmezni, és így a nemkívánt terhességet nehezen lehet felismerni. Ez teratogén gyógyszereket kapó nők esetében különösképpen fontos lehet. Bár a teherbeesés valószínűtlen a Fragotella utasításszerű alkalmazása esetén, ha mégis felmerül a terhesség gyanúja, terhességi tesztet kell végezni.

Segédanyagok

Laktóz

Ez a gyógyszer 46,106 mg laktózt (48,53 mg laktóz-monohidrátot) tartalmaz tablettánként. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Lecitin (szója)

Ez a gyógyszer 0,07 mg szójalecitint tartalmaz tablettánként. Földimogyoró- vagy szójaallergiában szenvedő betegeknél a készítmény nem alkalmazható.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Megjegyzés: Egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelés esetén az esetleges interakciók felismerése érdekében át kell tekinteni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

• Más gyógyszerek hatása a Fragotellára

A mikroszómális enzimeket indukáló gyógyszerekkel interakció léphet fel, ami a nemi hormonok fokozott clearance‑ét eredményezheti, és ami áttöréses vérzéshez és/vagy a fogamzásgátlás elégtelenségéhez vezethet.

Kezelés

Az enzimindukció már pár napig tartó kezelést követően észlelhető. A maximális enzimindukció általában pár héten belül megfigyelhető. A gyógyszeres kezelés befejezését követően az enzimindukció még körülbelül 4 hétig fennmaradhat.

Rövid távú kezelés

Enzimindukciót okozó gyógyszerrel kezelt nőknek átmenetileg barrierelvű fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a COC mellett. A barrierelvű módszert az együttes gyógyszerszedés alatt, illetve a kezelés megszakítását követő 28 napban végig alkalmazni kell.

A barrierelvű fogamzásgátló módszer alkalmazásának ideje alatt a tablettaszedést nem szükséges megszakítani tablettamentes időszakkal.

Hosszú távú kezelés

Ha hosszú távú kezelést alkalmaznak májenzim‑indukciót okozó hatóanyagokkal, más, megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.

A szakirodalomban a következő interakciókat jelentették:

A COC‑k clearance-értékét növelő hatóanyagok (a COC‑k csökkent hatékonysága enzimindukció miatt), mint:

Barbiturátok, bozentán, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin és a HIV kezelésére szolgáló ritonavir, nevirapin és efavirenz, valamint esetlegesen a felbamát, grizeofulvin, oxkarbazepin, topiramát, továbbá a közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények.

A COC-k clearance-értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok:

COC-készítményekkel együtt alkalmazva, a HIV-proteáz-inhibitorok és a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók számos kombinációja, beleértve a HCV-inhibitorokat, csökkenthetik vagy növelhetik az ösztrogén vagy a progesztogén plazmakoncentrációját. Néhány esetben ezen változások összesített hatása klinikailag jelentős lehet.

Ezért az együttesen szedett HIV/HCV elleni készítmények alkalmazási előírását végig kell olvasni, a lehetséges interakciók és bármely vonatkozó ajánlás megismeréséhez. Amennyiben kétség merül fel, kiegészítő, barrierelvű fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni a proteázinhibitorral vagy a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlóval kezelt nők esetén.

A COC-k clearance-értékét csökkentő hatóanyagok (enziminhibitorok):

Az enziminhibitorokkal fellépő lehetséges interakciók klinikai jelentősége egyelőre tisztázatlan.

A CYP3A4-enzim erős gátlószereivel történő együttes alkalmazás esetén az ösztrogén, a progesztogén vagy mindkét hatóanyag plazmakoncentrációja megnőhet.

Egy drospirenon (3 mg/nap) / etinilösztradiol (0,02 mg/nap) kombinációval végzett többdózisos vizsgálat során, az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal történő 10 napig tartó együttes alkalmazás hatására az AUC_(0‑24 h)-értékek a drospirenon esetében 2,7‑szeresére, az etinilösztradiol esetében pedig 1,4‑szeresére emelkedtek.

Az etorikoxib 60 mg/nap‑ostól 120 mg/nap-os dózisig terjedő adagjai 1,4-1,6-szorosára megemelték az etinilösztradiol plazmakoncentrációit olyan kombinált orális fogamzásgátlóval együtt alkalmazva, ami 0,035 mg etinilösztradiolt tartalmazott.

• A Fragotella hatása más gyógyszerekre

A kombinált orális fogamzásgátló tabletták befolyásolhatják más gyógyszerek metabolizmusát, következésképpen azok vér-, és szöveti koncentrációja emelkedhet (pl. ciklosporiné) vagy csökkenhet (pl. lamotriginé).

Az in vivo interakciós vizsgálatok alapján, amit női önkéntesek bevonásával végeztek, omeprazolt, szimvasztatint vagy midazolámot alkalmazva markeranyagként, nem valószínű, hogy a 3 mg-os dózisban adott drospirenon klinikailag releváns mértékben befolyásolja más hatóanyagok citokróm P450-mediált metabolizmusát.

Klinikai adatok alapján az etinilösztradiol gátolja a CYP1A2-szubsztrátok clearance-ét, ami ezeknek az anyagoknak a csekély (pl. teofillin) vagy mérsékelt (pl. tizanidin) plazmakoncentráció‑emelkedéséhez vezet.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

A klinikai vizsgálatok során, az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirrel és dazabuvirrel (ribavirinnel együtt vagy a nélkül) kezelt hepatitis C-fertőzötteknél a normálérték ötszörösét meghaladó GPT- (ALAT) szint-emelkedés szignifikánsan gyakrabban fordult elő azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirrel vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel kezelt betegeknél is a GPT-szint emelkedését figyelték meg azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek (lásd a 4.3 pont).

Ezért a Fragotella filmtablettát szedőknek a fogamzásgátlás más módjára kell váltaniuk (például csak progesztogént tartalmazó fogamzásgátlóra vagy nem hormonális módszerre) a gyógyszer-kombinációval történő kezelés kezdete előtt. A Fragotella filmtabletta szedése a kezelés befejezése után két héttel újrakezdhető.

Veseelégtenségben nem szenvedő betegeknél a drospirenon és ACE-inhibitorok vagy NSAID-ok együttadása nem befolyásolta szignifikánsan a szérumkáliumszintet. Azonban nem vizsgálták a Fragotella együttadását aldoszteron-antagonistákkal vagy káliummegtakarító diuretikumokkal. Ilyen esetben a szérum káliumszintjét ellenőrizni kell az első kezelési ciklus során. Lásd még a 4.4 pontot.

• Egyéb interakciók

Laboratóriumi vizsgálatok

A fogamzásgátló szteroidok alkalmazásának ideje alatt módosulhatnak bizonyos laboratóriumi vizsgálatok (pl. a máj-, pajzsmirigy-, mellékvese-, és vesefunkciós vizsgálatok) eredményei; megváltozhat a plazma- (carrier) fehérjék (pl. kortikoszteroid-kötő globulin) vérszintje, a lipid/lipoprotein frakciók részaránya; valamint a szénhidrát-anyagcsere, a véralvadás, és a fibrinolízis paraméterei. A változás mértéke rendszerint nem haladja meg a laboratóriumi normáltartományt.

A drospirenon enyhe antimineralokortikoid aktivitása miatt emeli a plazma-reninaktivitást és a plazma aldoszteronszintjét.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Fragotella alkalmazása terhesség alatt nem javallott.

A terhesség lehetőségét figyelembe kell venni minden esetben, amikor a terhesség jelei jelentkeznek, különösen, ha a készítményt szedő nő nem tartotta be az előírt adagolási rendet. Ha a Fragotella szedése alatt terhesség jön létre, a készítmény szedését azonnal abba kell hagyni. A kiterjedt epidemiológiai vizsgálatokban sem a születési rendellenességek fokozott kockázatát nem észlelték azon nők gyerekeinél, akik a terhesség előtt COC-t szedtek, sem teratogén hatásokat nem észleltek, amikor a COC-t véletlenül továbbszedték a terhesség alatt.

Az állatkísérletek nemkívánatos hatásokat mutattak ki a terhesség és a szoptatás során (lásd az 5.3 pontot). Ezen állatkísérletes adatok alapján a hatóanyag hormonhatása miatti mellékhatások nem zárhatók ki. Azonban a COC-k terhesség alatti szedésével kapcsolatos általános tapasztalat nem igazolta a tényleges hatások jelentkezését embernél.

A Fragotella terhesség alatt történő adására vonatkozóan rendelkezésre álló adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy következtetéseket lehetne levonni a gyógyszer terhességre, illetve a magzat vagy újszülött egészségére gyakorolt negatív hatásait illetően. Jelenleg nem állnak rendelkezésre releváns epidemiológiai adatok.

A Fragotella szedése során a megvonásos vérzés normális esetben nem 4 hetente, hanem ritkábban, legfeljebb 120 naponta jelentkezik. A nem várt terhesség felismerése nehéz lehet.

Amennyiben bármilyen ok miatt felmerül a terhesség gyanúja a Fragotellát alkalmazó nőnél, terhességi tesztet kell végezni.

Post partum időszakban a Fragotella újrakezdése esetén számításba kell venni a VTE (vénás thromboembolia) fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

A szoptatást befolyásolhatják a COC-k, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét és megváltoztathatják az összetételét. Ezért a COC-k alkalmazása általában nem javasolt, amíg a szoptató anya nem választotta el teljesen a gyermekét. A fogamzásgátló szteroidok és/vagy metabolitjaik kis mennyiségben kiválasztódhatnak az anyatejbe a COC-szedés alatt. Ezek a mennyiségek hatással lehetnek a gyermekre is.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A COC-t szedők körében nem figyeltek meg a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A drospirenont és etinilösztradiolt (3 mg/0.02 mg) tartalmazó készítmények alkalmazása során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger és az emlőfájdalom. Ezek a tablettaszedők több mint 3%‑ánál fordulnak elő.

A súlyos mellékhatások közé az artériás és vénás thromboembolia, az emlőrák és az emlő focalis nodularis hyperplasiája tartozik.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások gyakoriságának alábbi táblázatában a 3 mg drospirenont és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmazó, 24+4 napos adagolási rend szerint alkalmazott készítményeknél jelentett mellékhatások is szerepelnek, amelyeket összevontuk a 3 mg drospirenont és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmazó, 5×24 napos tablettával (mint amilyen a Fragotella) végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatásokkal (N=2623). Azokban az esetekben, amikor a mellékhatásról mindkét klinikai fejlesztési program keretében végzett vizsgálatok során beszámoltak, és a gyakoriság az 5×24 típusú készítmény esetében nagyobb volt, akkor az 5×24 típusú készítmény alkalmazása mellett tapasztalt gyakoriság került feltüntetésre a táblázatban.

Szervrendszer (MedDRA 18.0)	A mellékhatás gyakorisága
Gyakori ( 1/100 ‑ <1/10)	Nem gyakori ( 1/1000 ‑ <1/100)	Ritka ( 1/10000 ‑ <1/1,000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			Candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Anaemia, Thrombocythaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Allergiás reakció	Túlérzékenység, Az örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek exacerbatiója
Endokrin betegségek és tünetek			Endokrin betegségek
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek			Fokozott étvágy, Étvágytalanság, Hyperkalaemia, Hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek	Érzelmi labilitás, Depresszió, Csökkent libido	Idegesség, Somnolentia	Anorgasmia, Insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Szédülés Paraesthesia	Vertigo, Tremor
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Conjunctivitis, Szemszárazság, Szembetegség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Tachycardia
Érbetegségek és tünetek	Migrén	Varicosus vénák, Hypertonia	Phlebitis, Érbetegség, Syncope Vénás thromboembolia (VTE) Artériás thromboembolia (ATE)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Hasi fájdalom, Hányás, Dyspepsia, Flatulentia, Gastritis, Hasmenés	Megnagyobbodott has, Emésztőrendszeri rendellenesség, Emésztőrendszeri teltségérzet, Hiatus hernia, Oralis candidiasis, Székrekedés, Szájszárazság
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek			Az epeutak és az epehólyag fájdalma, Cholecystitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Acne, Pruritus, Bőrkiütés	Chloasma, Ekcéma, Alopecia, Acneiform dermatitis, Bőrszárazság, Erythema nodosum, Hypertrichosis, Bőrbetegségek, Striák a bőrön, Contact dermatitis, Fényérzékeny dermatitis, Csomók a bőrben	Erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Hátfájás, Végtagfájdalmak, Izomgörcsök
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Az emlő fájdalma, Metrorrhagia*, Amenorrhoea	Vaginalis candidiasis, Kismedencei fájdalom, Emlők megnagyobbodása, Fibrocystás emlő, Méhvérzés / Vaginális vérzés*, Genitális váladékozás, Hőhullámok, Vaginitis, Menstruációs zavar, Dysmenorrhoea, Hypomenorrhoea, Menorrhagia, Hüvelyi szárazság, Gyanús Papanicolaou-kenet	Dyspareunia, Vulvovaginitis, Postcoitalis vérzés, Megvonásos vérzés, Emlőciszta, Emlő-hyperplasia, Emlődaganat, Cervix polyp, Endometrium atrophia, Ovarium cysta, Megnagyobbodott uterus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Asthenia, Fokozott izzadás, Oedema (Általános oedema, perifériás oedema, arcödéma)	Rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-növekedés	Testtömeg­csökkenés

* a vérzészavarok rendszerint megszűnnek a folyamatos kezelés során.

A vénás thromboemboliás eseményekre (mélyvénás thrombosis, tüdőembolia), az artériás thromboemboliás eseményekre (myocardialis infarctus, cerebrovascularis történés), emlőrákra, focalis nodularis hyperplasiára (jóindulatú májdaganatok) és migrénre vonatkozóan lásd még a 4.3 és 4.4 pontot.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az artériás és vénás thrombosisos és thromboemboliás események, beleértve a myocardialis infarctus, stroke, átmeneti ischaemiás attak, vénás thrombosis és tüdőembólia emelkedett kockázatát figyelték meg kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezek részletesebb ismertetése a 4.4 pontban található

Az alábbi felsorolás azokat a nagyon ritkán előforduló vagy a tünetek késleltetett megjelenésével járó mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a kombinált fogamzásgátlók gyógyszercsoportjának tulajdonítanak (lásd még 4.3 és 4.4 pont):

Daganatok

• Az emlőrák diagnózisának gyakorisága nagyon kis mértékben emelkedett a kombinált orális fogamzásgátlót szedők között. Mivel az emlőrák ritka a 40 év alatti nőknél, a többletesetszám kicsi az emlőrák általános kockázatához viszonyítva. A COC‑kkel való oki összefüggés ismeretlen.

• Májdaganatok (jó‑ és rosszindulatú).

Egyéb betegségek

• Erythema nodosum, erythema multiforme;

• hypertriglyceridaemia (fokozott pancreatitis-kockázat a COC-k alkalmazása esetén);

• hypertonia;

• olyan állapotok kialakulása vagy romlása, melyek nincsenek egyértelműen kapcsolatban a COC alkalmazásával: sárgaság és/vagy cholestasis okozta pruritus; epekőképződés; porphyria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemiás szindróma; Sydenham‑féle chorea; herpes gestationis; otosclerosis okozta halláscsökkenés;

• az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják;

• májfunkciós zavarok;

• a glükóztoleranciában vagy a perifériás inzulinrezisztenciában bekövetkező változások;

• Chron‑betegség, colitis ulcerosa;

• chloasma;

• túlérzékenység (a bőrkiütést és a csalánkiütést is beleértve).

Interakciók

Áttöréses vérzés és/vagy a fogamzásgátló hatás megszűnése származhat más gyógyszerek (enzimindukciót okozó gyógyszerek, néhány antibiotikum) és az orális fogamzásgátló kölcsönhatásából (lásd 4.5 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs tapasztalat a Fragotella túladagolásával kapcsolatban. A kombinált orális fogamzásgátlókkal szerzett általános tapasztalat alapján a túladagolás várható tünetei a következők: hányinger, hányás és megvonásos vérzés. Megvonásos vérzés akár menarche előtt álló lányoknál is előfordulhat, ha a készítményt véletlenül beveszik. Ismert antidotuma nincs, a kezelés tüneti.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai; progesztogének és ösztrogének fix kombinációi, ATC kód: G03AA12

A Fragotellával megegyező gyógyszerkészítménnyel (3 mg drospirenon és 0,02 mg etinilösztradiol, 5×24 tabletta) az Európai Unióban/Kanadában és az USA‑ban végzett klinikai vizsgálatok során a következő Pearl‑indexeket számították:

EU/Kanada: a módszer hibáját jellemző Pearl‑index: 0,59 (a kétoldalú 95%‑os konfidencia‑intervallum felső határa: 1,22). Összesített Pearl‑index (módszerhiba + a beteg hibája): 0,63 (a kétoldalú 95%‑os konfidencia‑intervallum felső határa: 1,24).

USA: Összesített Pearl‑index (módszerhiba + a beteg hibája): 1,65 (a kétoldalú 95%‑os konfidencia‑intervallum felső határa: 2,65).

A Fragotella fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul. Legfontosabb ezek közül az ovuláció gátlása, és az endometrium tulajdonságainak módosítása.

A Fragotella egy kombinált hormonális fogamzásgátló, mely etinilösztradiolt és egy progesztogént, drospirenont tartalmaz. Terápiás adagban a drospirenonnak antiandrogén és enyhe antimineralokortikoid tulajdonságai is vannak. Ösztrogén, glükokortikoid és antiglükokortikoid hatása nincs. Ez a drospirenonnak a természetes progeszteronhormonhoz hasonló farmakológiai profilt kölcsönöz.

Klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a 3 mg drospirenont és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmazó, 24+4 adagolási sémaként szedett fogamzásgátló tabletta enyhe antimineralokortikoid tulajdonságai enyhe antimineralokortikoid hatást eredményeznek.

A Fragotella egy flexibilis, elnyújtott adagolási rendű kombinált orális fogamzásgátló készítmény, melynek adagolási rendje a 3 mg drospirenont és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmazó, 24+4 adagolási rendben alkalmazott hagyományos fogamzásgátló tablettán alapul, ezért a folyamatos tablettaszedés időszaka legalább 24 nap és a tablettaszedési szünet időtartama 4 nap.

Egy multicentrikus, nyílt, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat (EU/Kanada), amely során a 5×24 szedési rendű és a 24+4 szedési rendű, 3 mg drospirenont és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmazó készítményeket hasonlították össze, azt igazolta, hogy a maximális időtartamú, vérzésmentes időszakok elérése érdekében alkalmazott flexibilis adagolási renddel a menstruációs vérzés napjainak teljes számát az évi átlagos 66 napról (24+4) átlagosan 41 napra (5×24) lehetett csökkenteni.

A 3 mg drospirenont és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmazó, 24+4 szedési rendű tabletta hatásosságának és biztonságosságának értékelésére két multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatot végeztek közepesen súlyos acne vulgarisban szenvedő nők bevonásával.

Hathónapos kezelés után a 3 mg drospirenont és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmazó, 24+4 szedési rendű tabletta a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns mértékben, 15,6%‑kal jobban (49,3% a 33,7%‑hoz képest) csökkentette a gyulladásos léziók kialakulását, 18,5%‑kal jobban (40,6% a 22,1%‑hoz képest) csökkentette a nem gyulladásos léziók, valamint 16,5%‑kal jobban (44,6% a 28,1%‑hoz képest) csökkentette az összes lézió kialakulását. Továbbá a vizsgálati alanyok 11,8%‑kal (18,6% a 6,8%‑hoz képest) nagyobb arányát értékelték „negatívnak” vagy „majdnem negatívnak” a Vizsgálóorvos Átfogó Statikus Értékelése (Investigator’s Static Global Assessment, ISGA) skálán.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Drospirenon

Felszívódás

A szájon át bevett drospirenon gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik. A kb. 38 ng/ml-es maximális szérumkoncentrációt az egyszeri dózist követően kb. 1‑2 óra múlva éri el. A drosprirenon abszolút biohasznosulása 76‑85% között van. Egyidejű táplálékbevitel nem befolyásolja a drospirenon biohasznosulását.

Eloszlás

Szájon át történő alkalmazást követően a drospirenon szérumkoncentrációja 31 órás felezési idővel csökken. A drospirenon a szérumalbuminhoz kötődik, nem kötődik a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG), sem a kortikoidkötő globulinhoz (CBG).

A szérum teljes hatóanyag-koncentrációjának csak 3‑5%-a van jelen szabad szteroid formában. Az etinilösztradiol által kiváltott SHBG-növekedés nem befolyásolja a drospirenon szérumprotein-megkötését. Látszólagos megoszlási térfogata 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotranszformáció

Szájon át történő adását követően a drospirenon jelentős mértékben metabolizálódik. A fő metabolitok a plazmában a drospirenonnak a laktongyűrű kinyílásából származó savas formája, valamint a 4,5‑dihidro-drospirenon-3-szulfát, amely redukcióval és közvetlen utána végbemenő szulfatációval keletkezik. A drospirenon a CYP3A4 által katalizált oxidatív metabolizmuson is átesik.

In vitro, a drospirenon csekély vagy közepes mértékben képes gátolni a következő P450-enzimeket: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4.

Elimináció

A drospirenon metabolikus clearance-e a szérumban kb 1,5 ± 0,2 ml/perc/kg. A drospirenon csak nyomokban ürül ki változatlan formában. A drospirenon metabolitjai a széklettel és a vizelettel ürülnek ki, kb. 1,2 és 1,4 közötti exkréciós arányban. A metabolitok exkréciós felezési ideje a vizelettel és a széklettel körülbelül 40 óra.

Egyensúlyi állapot

Egy kezelési ciklus alatt a drospirenon a kb. 70 ng/ml maximális dinamikus egyensúlyi koncentrációt kb. 8 napos kezelés után éri el. A szérum-drospirenon-szintek kb. 3-szorosukra kumulálódnak a terminális felezési idő és az adagolási intervallum arányának következményeként.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő nőknél a drospirenon szérumszintjei egyensúlyi állapotban (kreatinin-clearance CLcr 50‑80 ml/perc) megfelelnek a normál vesefunkcióval rendelkező nők értékeinek. A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő nőknél (CLcr, 30‑50 ml/perc) a szérum drospirenon-szintje megközelítőleg 37%-kal magasabb, mint a normál vesefunkciójú nőknél. A drospirenon-kezelést az enyhe és a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő nők is jól tolerálták.

A drospirenon-kezelés semmilyen klinikailag szignifikáns hatást nem gyakorolt a szérum káliumszintjére.

Májkárosodás

Egy egyszeri dózisú vizsgálatban az orális clearance (CL/F) megközelítőleg 50%-kal csökkent a közepes fokú májkárosodásban szenvedő önkénteseknél, összehasonlítva a normál májfunkciójúakkal.

A közepes fokú májkárosodásban szenvedő önkénteseknél megfigyelt drospirenon-clearance-csökkenés nem okozott a két önkéntes csoport között látható különbséget a szérum káliumkoncentrációja tekintetében.

Még diabetes, illetve spironolaktonnal való együttes kezelés esetében (ez a két tényező prediszponálja a beteget a hyperkalaemiára) sem lehetett megfigyelni, hogy a szérum káliumkoncentrációja a normál tartomány felső határát meghaladta volna. A tanulmány eredményei alapján arra lehet következtetni, hogy a drospirenont az enyhe és közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegek jól tolerálják.

Etnikai csoportok

A drospirenon és etinilösztradiol farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a japán, illetve a kaukázusi nőknél.

Etinilösztradiol

Felszívódás

A szájon át alkalmazott etinilösztradiol gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A kb. 33 pg/ml plazma-csúcskoncentráció az egyszeri orális beadást követően 1‑2 órán belül alakul ki. A preszisztémás konjugáció eredményeképpen az abszolút biohasznosulás és a first-pass metabolizmus megközelítőleg 60%. Egyidejű táplálékbevitel a vizsgált alanyok körülbelül 25%-ánál csökkentette az etinilösztradiol biohasznosulását, míg másoknál nem volt megfigyelhető változás.

Eloszlás

A szérum-etinilösztradiol-szint két fázisban csökken, a terminális diszpozíciós fázist körülbelül 24 órás felezési idő jellemzi. Az etinilösztradiol nagymértékben, de nem specifikusan kötődik a szérumalbuminhoz (körülbelül 98,5%-ban), és az SHBG (nemihormonkötő globulin) valamint a kortikoidkötő globulin (CBG) szérumkoncentrációinak emelkedését indukálja. Kb. 5 l/kg-os látszólagos megoszlási térfogatot mutattak ki.

Biotranszformáció

Az etinilösztradiol a bélben és a májban jelentős first-pass metabolizmuson megy keresztül. Az etinilösztradiol elsősorban aromatikus hidroxilációval metabolizálódik, de a hidroxilált és metilált származékoknak is széles skálája képződik, melyek szabad, illetve glükuronidált és szulfatált metabolitok formájában vannak jelen. Az etinilösztradiol metabolikus-clearance-értéke kb. 5 ml/perc/kg.

In vitro, az etinilösztradiol a CYP2C19, CYP1A1 és a CYP1A2 reverzibilis inhibitora, valamint gátolja a CYP3A4/5-, CYP2C8- és a CYP2J2-enzimeket a működésükben.

Elimináció

Az etinilösztradiol változatlan formában jelentős mértékben nem ürül ki. Az etinil-ösztradiol metabolitjai a vizelettel, illetve az epével 4:6 arányban ürülnek. A metabolitok exkréciójának felezési ideje kb.1 nap.

Egyensúlyi állapot

Az egyensúlyi állapotot a kezelési ciklus második felére éri el; az etinilösztradiol szérumszintje kb. 2,0‑2,3-szorosára akkumulálódik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Laboratóriumi állatokban a drospirenon és az etinilösztradiol hatásai az ismert farmakológiai hatással kapcsolatos hatásokra korlátozódtak. Elsősorban a reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok mutattak ki embryotoxicus és foetotoxicus hatásokat állatoknál, amelyeket fajspecifikusnak tartanak. A drospirenon/etinilösztradiolt szedőknél észleltet meghaladó drospirenon-expozíció esetén a szexuális differenciálódásra kifejtett hatásokat figyeltek meg patkánymagzatoknál, de ezt a hatást majmoknál nem észlelték.

Környezeti kockázatbecslés

A környezeti kockázatot értékelő vizsgálatok szerint az etinilösztradiol és a drospirenon kockázatot jelenthet a vízi élőlényekre (lásd 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

makrogol-poli(vinil-alkohol) fésűs kopolimer

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

talkum

makrogol 3350

szójalecitin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A megkezdett buborékcsomagolás a további alkalmazás megkezdéséig az etui tokból kivéve, a fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fragotella filmtabletták átlátszó PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban, amely betegtájékoztatót és egy tárolásra szolgáló etui tokot, valamint 5×7 darab, a hét napjait jelölő matricát is tartalmaz.

Kiszerelés: 5×24 db filmtabletta.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23153/01 5×24 PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 3.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2022. március 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. december 3.