1. A GYÓGYSZER NEVE

Fraxiparine 2850 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Fraxiparine 3800 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Fraxiparine 5700 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Fraxiparine 7600 NE/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Fraxiparine 9500 NE/1,0 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Fraxiparine Multi 47 500 NE/5 ml többadagos oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Fraxiparine injekciók:

2850 AXa NE nadroparin‑kalcium előretöltött fecskendőnként (0,3 ml vizes oldatban), ill.

3800 AXa NE nadroparin‑kalcium előretöltött fecskendőnként (0,4 ml vizes oldatban), ill.

5700 AXa NE nadroparin‑kalcium előretöltött fecskendőnként (0,6 ml vizes oldatban), ill.

7600 AXa NE nadroparin‑kalcium előretöltött fecskendőnként (0,8 ml vizes oldatban), ill.

9500 AXa NE nadroparin‑kalcium előretöltött fecskendőnként (1,0 ml vizes oldatban).

Fraxiparine Multi többadagos injekció:

47 500 AXa NE nadroparin‑kalcium injekciós üvegenként (5,0 ml vizes oldatban).

Ismert hatású segédanyag: Tartósítószerként 9 mg/ml benzil‑alkoholt tartalmaz.

Minden kiszerelési egység 9500 NE/ml koncentrációjú.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Fraxiparine injekciók:

Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga, vagy halvány sárgás-barna vagy halvány barna színű steril oldat.

Fraxiparine Multi többadagos injekció:

Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen, halványsárga vagy halvány sárgás-barna vagy halvány barna steril oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok
   
   

• Peri‑és postoperativ thromboemboliás szövődmények megelőzésére közepes és magas kockázatú betegek esetében.

• Thromboemboliás szövődmények megelőzése közepes és magas kockázatú belgyógyászati betegek esetében (részletezve lásd 4.2 pont).

• Thromboemboliás betegségek (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) kezelése.

• Instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus kezelése, kisdózisú acetilszalicilsav egyidejű adása mellett.

• Haemodialysis alatt az alvadékképződés megelőzése.

2. Adagolás és alkalmazás

Különös figyelemmel kell lenni minden kis molekulatömegű heparinkészítmény adagolási előírására, mert különböző mértékegységeket (egységeket vagy mg‑ot) használnak a dózis kifejezésére. Ezért folyamatban lévő kezelés során a nadroparin nem cserélhető egyéb alacsony molekulatömegű heparinokra, illetve azok sem cserélhetők nadroparinra. Ezen felül figyelmet kell fordítani a nadroparin megfelelő gyógyszerformájának alkalmazására, akár egyszeres, akár dupla hatáserősségű, mert ez befolyásolja az adagolási rendet.

A Fraxiparine azon betegcsoportok kezelésére, ahol 0,2 ml a javasolt adag, otthoni környezetben nem alkalmas.

Egészségügyi intézményben a 0,2 ml javasolt adag adását a 4.2 pont Adagolás bekezdése szerint szükséges elvégezni.

A Fraxiparine Multi beadását csak megfelelő szaktudással rendelkező egészségügyi szakszemélyzet végezheti. Nem alkalmas a betegek saját maguk által történő beadására.

Beosztásokkal ellátott fecskendők állnak rendelkezésre olyan esetekben, amikor a dózis beállítása a testtömeg alapján történik.

A thrombocytaszámot a nadroparin‑kezelés teljes időtartama alatt ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

A nadroparin spinalis/epiduralis anaesthesiában és lumbalpunctio esetén történő alkalmazásának időzítésénél specifikus ajánlásokat kell követni (lásd 4.4 pont).

Alkalmazás módja

Subcutan injekció formájában alkalmazható:

• thromboemboliás megbetegedések megelőzésére,

• thromboemboliás megbetegedések kezelésére.

Subcutan injekció formájában alkalmazható, a kezdő iv. bolus adagot követően:

• instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus kezelésére.

Az sc. beadás technikája:

A subcutan injekciót szokásosan a has elülső oldalsó területén redőt képezve, a subcutan szövetbe kell beadni, felváltva jobb‑ és baloldalon. A comb használható alternatív alkalmazási helyként. Előretöltött fecskendők használata esetén az oldatvesztés elkerülése érdekében beadás előtt nem kell a fecskendőt légteleníteni. Az injekciós tűt, annak teljes hosszában a redőre merőlegesen kell beszúrni, a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás helyét tilos dörzsölni.

A beteget a sc. injekció beadására be lehet tanítani.

Intravascularisan alkalmazható:

• haemodialysis alatt az extracorporalis keringésben a thrombus keletkezésének megelőzésére.

Intravénásan alkalmazható:

• kezdő iv. bolus adagként instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus kezelésére.

A biztonsági hengert az injekció beadása után az injekció tűjére rá kell húzni!

Intramuscularisan tilos alkalmazni!

Adagolás

Fraxiparine Multi 47 500 NE/5 ml többadagos oldatos injekció alkalmazása esetén az adagolásnak megfelelő mennyiség kivételét és beadását csak megfelelő szaktudással rendelkező egészségügyi szakszemélyzet végezheti.

1. Thromboemboliás megbetegedések megelőzése:

Naponta 1 alkalommal sc. injekcióban kell alkalmazni a készítményt.

Műtéti beavatkozások esetén:

Általános érzéstelenítésben végzett sebészeti beavatkozások során alkalmazható az alábbiakban megadott adagolás.

• Közepes kockázat (pl. általános sebészeti beavatkozás) esetén:

Naponta 1‑szer 0,3 ml (2850 anti‑Xa NE) alkalmazandó sc. injekcióban.

2‑4 órával a sebészeti beavatkozás előtt kell az első 0,3 ml‑es (2850 anti‑Xa NE) injekciót sc. beadni.

Ugyanezt a sc. adagot kell naponta 1‑szer ismételni a kockázati időtartam alatt, a beteg mobilizációjának befejezéséig (de legalább 7 napon keresztül).

• Magas kockázat (pl. ortopéd‑sebészeti beavatkozás) esetén:

Az adagot a beteg testtömege alapján kell meghatározni (38 anti‑Xa NE/ttkg), és az így kiszámított dózist kell alkalmazni naponta 1‑szer, sc. (lásd 1. táblázat):

‑ az első dózis beadása subcutan injekcióban 12 órával a műtét előtt,

‑ ezután ugyanennek a dózisnak a beadása 12 órával a műtét után történjen,

‑ majd naponta egyszer kell ismételni ugyanezt az adagot a 4. postoperativ napig.

A 4. postoperativ naptól nagyobb dózisokat (57 anti‑Xa NE/ttkg) kell alkalmazni (lásd a táblázatot).

1. táblázat: Magas kockázatú (pl. ortopéd‑sebészeti) beavatkozás esetén ajánlott napi egyszeri sc. adagolás:

Testtömeg (kg)	12 órával a beavatkozás előtt és után, majd a műtét után 3 napig, naponta 1‑szer		A műtét utáni 4. naptól kezdődően
Injekciónkénti térfogat (ml)	Anti‑Xa NE	Injekciónkénti térfogat (ml)	Anti‑Xa NE
<50	0,2	1900	0,3	2850
50‑69	0,3	2850	0,4	3800
70	0,4	3800	0,6	5700

Egészségügyi intézményben a Fraxiparine 1900 NE/0,2 ml dózis szükségessége esetén a Fraxiparine Multi 47 500 NE/5 ml többadagos oldatos injekció 0,2 ml kivett mennyiségét vagy a Fraxiparine 2850 NE/0,3 ml oldatos injekció 0,2 ml mennyiségét használjuk.

A kezelés időtartama legalább 10 nap.

A profilaxist minden esetben a kockázati periódus alatt, majd azt követően a beteg mobilizálásának befejezéséig kell folytatni. A profilaxis meghosszabbítása megfontolandó tartósan fennálló rizikófaktor(ok) esetén.

Belgyógyászati betegeknél:

Naponta 1 alkalommal sc. injekcióban kell alkalmazni a készítményt.

• Közepes kockázat esetén:

Akut betegség miatt ágyhoz kötött belgyógyászati betegeknél közepes rizikónak megfelelő fix dózisban (lásd 2. táblázat).

• Magas kockázat esetén:

Légzési elégtelenség és/vagy légúti fertőzés és/vagy keringési elégtelenség miatt intenzív osztályon kezelt betegeknél a nagy thrombosis‑rizikónak megfelelő, testtömegre illesztett dózisban, az alábbi táblázat szerint: (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: Közepes és magas kockázatú belgyógyászati betegeknek ajánlott napi egyszeri sc. adagolás:

Kockázat mértéke	Testtömeg (kg)	Naponta 1‑szer
Injekciós térfogat (ml)	Anti‑Xa NE
Közepes		0,3 ml	2850 NE
Magas	≤ 70 kg	0,4 ml	3800 NE
> 70 kg	0,6 ml	5700 NE

A profilaxist minden esetben a kockázati periódus alatt, majd azt követően a beteg mobilizálásának befejezéséig kell folytatni.

2. Thromboemboliás megbetegedések kezelése:

Naponta 2‑szer (12 óránként) sc. injekcióban kell alkalmazni, 10 napot nem meghaladó időtartamban (kivéve, ha az oralis antikoagulánsra történő átállás nehézkes vagy kontraindikált).

Az adagot a beteg testtömege alapján kell meghatározni és az abból kiszámított dózist kell alkalmazni (lásd 3. táblázat).

A javasolt adag 86 anti‑Xa NE/ttkg naponta 2‑szer, sc.

A hagyományos heparin‑terápiához hasonlóan, a nadroparin‑kezelést is a diagnózis felállítását követően kell megkezdeni.

3. táblázat: Thromboemboliás megbetegedések kezeléséhez ajánlott napi kétszeri (12 óránkénti) adagolás:

Testtömeg (kg)	Naponta 2‑szer, általában 10 napon keresztül
Injekciónkénti térfogat (ml)	Anti‑Xa NE
< 50	0,4	3800
50‑59	0,5	4750
60‑69	0,6	5700
70‑79	0,7	6650
80‑89	0,8	7600
≥ 90	0,9	8550

Amennyiben az adagnak a testtömeghez való illesztése szükségessé teszi, a beadandó térfogatot is módosítani kell, azaz a fecskendő függőleges helyzetében a dugattyút a megfelelő beosztásra kell állítani.

40 kg alatti, illetve 100 kg feletti testtömegű betegek kezelésére vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat (hatástalansággal vagy vérzés esetleges kialakulásával számolni kell). Ezen betegek kezelését fokozott ellenőrzés mellett kell végezni.

Laboratóriumi ellenőrzés: lásd 4.2 és 4.4 pont.

10 napnál hosszabb ideig nem szabad alkalmazni.

Az orális antikoaguláns terápiát – hacsak nem kontraindikált – minél előbb el kell kezdeni. A nadroparin‑kezelést a terápiás INR‑érték beállásáig folytatni kell.

Instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus kezelése:

Sc. injekcióban naponta 2‑szer (12 óránként) 86 anti‑Xa NE/ttkg alkalmazandó – kezdő iv. bolus adása után – melyet kisdózisú oralis acetilszalicilsavval (naponta 75‑325 mg) együtt kell alkalmazni.

A kezdő adag iv. bolusban 86 anti‑Xa NE/ttkg, melyet közvetlenül 86 anti‑Xa NE/ttkg sc. nadroparin injekció követ.

Az átlagos kezelési idő 6 nap. A dózist a testtömeghez kell illeszteni a 4. táblázat alapján.

4. táblázat: Instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus kezelésére ajánlott adagolás:

Testtömeg (kg)	Kezdő iv. bolus	Sc. injekció (12 óránként) Az első sc. injekció közvetlenül az iv. bolus után adandó	Anti‑Xa NE
< 50	0,4 ml	0,4 ml	3800
50‑59	0,5 ml	0,5 ml	4750
60‑69	0,6 ml	0,6 ml	5700
70‑79	0,7 ml	0,7 ml	6650
80‑89	0,8 ml	0,8 ml	7600
90‑99	0,9 ml	0,9 ml	8550
≥ 100	1,0 ml	1,0 ml	9500

40 kg alatti, illetve 100 kg feletti testtömegű betegek kezelésére vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat (hatástalansággal vagy vérzés esetleges kialakulásával számolni kell). Ezen betegek kezelését fokozott ellenőrzés mellett kell végezni.

Laboratóriumi ellenőrzés: lásd 4.2 és 4.4 pont.

Ha a beteg állapota miatt thrombolyticus kezelés válik szükségessé, a nadroparin‑kezelés felfüggesztése javasolt, mivel együttes alkalmazásukra nincs klinikai tapasztalat.

3. Haemodialysis alatt az extracorporalis keringés okozta thrombosis megelőzése:

Intravascularisan, a dializáló kör artériás szárába kell beadni.

A dózis optimalizálása minden egyes betegnél egyénenként szükséges, figyelembe véve a dialysis technikai feltételeit is.

Tájékoztató kezdő dózis:

Vérzésveszély nélküli betegeknek a dialysis kezdetén 65 anti‑Xa NE/ttkg nadroparin adandó a dializáló kör artériás szárába (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Vérzésveszély nélküli haemodializált betegek számára ajánlott adagolás:

Testtömeg (kg)	A dialysis kezdetekor az artériás szárba adandó nadroparin
Injekciónkénti térfogat (ml)	Anti‑Xa NE
< 50	0,3	2850
50‑69	0,4	3800
≥ 70	0,6	5700

Ez a dózis rendszerint 4 órás dialysishez elegendő. Ha a dialysis folyamata 4 óránál tovább tart, további kisebb dózis adása válhat szükségessé.

A további dialysiseknél a dózist a korábban megismert hatásosság alapján kell illeszteni.

Azoknak a haemodializált betegeknek, akiknél fokozottan fennáll a vérzés vagy progresszív vérzéses rendellenesség veszélye, felére csökkentett adagot kell alkalmazni.

A betegeknél a dialysisek teljes időtartama alatt gondosan figyelni kell a vérzések jeleit, illetve a bealvadást a dialysis körben.

Gyermekek és serdülők

A nadroparin alkalmazása gyermekeknek és serdülőknek nem ajánlott, mivel nincs elegendő, a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adat a 18 éves kor alatti betegek adagolásának megállapításához.

A Fraxiparine Multi többadagos injekciók adása ‑ mivel benzil‑alkoholt tartalmaznak – 3 éves kor alatti gyermekeknek kontraindikált.

Idősek

Időskorúaknál nem szükséges az adagolás módosítása, kivéve, ha a veseműködés károsodott. A kezelés megkezdése előtt ajánlott a veseműködés ellenőrzése (lásd alább Vesekárosodás és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Thromboemboliás megbetegedések profilaxisa

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance ≥ 50 ml/perc) nem szükséges az adagot csökkenteni.

A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetén nagyobb a nadroparin‑expozíció. Ezeknél a betegeknél fokozott a thromboembolia és haemorrhagia kockázata.

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance 30‑50 ml/perc között), amennyiben a kezelőorvos a thromboembolia és haemorrhagia egyéni kockázatát figyelembe véve szükségesnek látja a dózis csökkentését, úgy az adag 25‑33%‑kal csökkentendő (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) az adagot 25‑33%‑kal kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Thromboemboliás megbetegedések, instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus kezelése

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc) nem szükséges az adagot csökkenteni.

A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetén nagyobb a nadroparin‑expozíció. Ezeknél a betegeknél fokozott a thromboembolia és haemorrhagia kockázata.

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance 30‑50 ml/perc között), amennyiben a kezelőorvos a thromboembolia és haemorrhagia egyéni kockázatát figyelembe véve szükségesnek látja a dózis csökkentését, úgy az adag 25‑33%‑kal csökkentendő (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodás esetén a nadroparin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.

2. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, a nadroparinnal, továbbá a heparinnal vagy annak származékaival – ideértve más kis molekulatömegű heparinokat is – vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Nadroparin‑kezelés mellett kialakult thrombocytopenia az anamnézisben (lásd 4.4 pont).

• A haemostasis zavaraival összefüggő aktív vérzés, vagy a vérzés fokozott kockázata, kivéve a heparinnal nem összefüggő disseminált intravascularis coagulopathiát.

• Vérzésre hajlamosító szervkárosodások (pl. aktív peptikus fekély).

• Akut agyi vérzéses katasztrófák.

• Akut infekciós endocarditis.

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) ‑ thromboemboliás megbetegedés, instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus miatt kezelt betegek esetében.

• 3 éves kor alatti gyermekek esetében nem alkalmazhatók a Fraxiparine Multi többadagos injekciók, mivel benzil‑alkoholt tartalmaznak (egyébként a készítmény adása nem ajánlott gyermekeknek és serdülőknek (lásd 4.2 pont).

• Kis molekulatömegű heparinok (LMWH) terápiás alkalmazásakor (thromboemboliás betegségek kezelése) az elektív műtéti eljárások során a locoregionalis anaesthesia kontraindikált.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A különféle kis molekulatömegű heparinok (LMWH) koncentrációját gyógyszerkészítményenként – az előállítóktól függően – különböző mértékegységekben fejezik ki, ezért minden egyes LMWH gyógyszerkészítmény adagolási előírására fokozottan figyelni kell, és az abban foglaltakat szigorúan be kell tartani. Az LMWH‑k nem használhatók kölcsönös helyettesítésre. Annak ellenére, hogy a különböző LMWH készítmények koncentrációját anti‑Xa nemzetközi egységekben (NE) fejezik ki, a hatásosságuk nem korlátozódik egyedül az anti‑Xa‑aktivitásra. Nem szabad az egyik LMWH adagolását egy másik LMWH készítményre alkalmazni, mivel az adagolást specifikus klinikai vizsgálatok alapján validálták.

Heparin‑indukálta thrombocytopenia

A heparin‑indukálta thrombocytopenia jelentkezésének lehetősége miatt, a nadroparin‑kezelés alatt a thrombocytaszámot végig ellenőrizni kell.

Ritkán előfordulhat thrombocytopenia, amely esetenként súlyos, és artériás vagy vénás thrombosissal társulhat. Erre a diagnózisra is gondolni kell a következő esetekben:

‑ thrombocytopenia;

‑ a thrombocytaszám szignifikáns (a kiinduló értékhez képest 30‑50%‑os) csökkenése;

‑ a kezdeti thrombosis rosszabbodása a kezelés ideje alatt;

‑ thrombosis kialakulása a kezelés alatt;

‑ disseminált intravascularis coagulatio.

Ilyen esetben a nadroparin‑kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Ezek a hatások valószínűleg immunológiai‑allergiás természetűek, és első kezelés esetén többnyire az alkalmazás 5. és 21. napja között jelentkeznek, de sokkal korábban is előfordulhatnak, ha az anamnézisben heparin‑indukálta thrombocytopenia szerepel.

Ha az anamnézisben heparin (standard vagy kis molekulatömegű) hatására fellépő thrombocytopenia szerepel, szükség esetén mérlegelhető a nadroparin alkalmazása. Ilyen esetekben gondos klinikai megfigyelés szükséges, és a thrombocytaszámot legalább naponta egyszer meg kell határozni. Thrombocytopenia észlelése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni.

Ha a heparin (standard vagy kis molekulatömegű) adása során thrombocytopenia fordul elő, mérlegelni lehet más típusú antithromboticum alkalmazását. Ha ez nem oldható meg, és heparin adása indokolt, megkísérelhető egy másik kis molekulatömegű heparin‑készítmény alkalmazása. Ilyen esetben a thrombocytaszám legalább naponkénti ellenőrzése és a kezelés mielőbbi befejezése szükséges, mivel a kezdeti thrombocytopenia esetenként a helyettesítő kezelés alatt is folytatódott (lásd 4.3 pont).

Az in vitro thrombocyta‑aggregatiós teszteknek csak korlátozott értékük van a heparin‑okozta thrombocytopenia diagnózisánál.

A fokozott vérzésveszély miatt a nadroparin fokozott óvatossággal alkalmazható a következő esetekben:

‑ májkárosodás;

‑ súlyos artériás hypertonia;

‑ peptikus fekély, vagy más, vérzésre hajlamosító szervkárosodás az anamnézisben;

‑ a chorio‑retina vascularis rendellenességei;

‑ az agy, a gerincvelő, ill. a szem műtéteit követő postoperativ időszak.

Vesekárosodás

A nadroparin elsősorban a veséken keresztül választódik ki, ennek következtében vesekárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb a nadroparin‑expozíció (lásd 5.2 pont – Vesekárosodás). Károsodott vesefunkciójú betegeknél fokozott a vérzési kockázat, így kezelésük során óvatosan kell eljárni.

Annak eldöntéséhez, hogy 30‑50 ml/perc kreatinin‑clearance esetén szükséges‑e a dózist csökkenteni, az orvosnak minden betegnél egyénileg kell mérlegelnie a vérzés kockázatát, összevetve a thromboembolia kockázatával (lásd 4.2 pont).

Idősek

Idős betegek esetében a kezelés megkezdése előtt a vesefunkció ellenőrzése javasolt (lásd 4.3 pont).

Hyperkalaemia

A heparin gátolja a mellékvesekéreg aldoszteron szekrécióját, ami hyperkalaemiához vezet, különösen azon betegekben, akikben a plazma K⁺‑szint emelkedett, ill. akiknek nagy a kockázatuk a plazma K⁺‑szintjének emelkedésére, pl. diabetes mellitus, krónikus vesekárosodás, előzetesen meglévő metabolikus acidosis esetén, valamint olyan gyógyszerek szedése mellett, amelyek növelhetik a K⁺‑szintet (pl. angiotenzin‑konvertáló‑enzim (ACE)‑gátlók, nem‑szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑k)).

A hyperkalaemia kockázata a kezelés előrehaladtával növekedni látszik, azonban ez rendszerint reverzibilis.

A veszélyeztetett betegek esetében a plazma K⁺‑szintet monitorozni kell.

Spinalis/epiduralis anaesthesia/lumbalpunctio és egyidejűleg adott gyógyszerek

Spinalis vagy epiduralis anaesthesiában részesülő betegeknél az alacsony molekulatömegű heparinok alkalmazása ritkán haematomával szövődik, amely tartósan fennálló vagy állandósuló paralysishez vezethet. A spinalis/epiduralis haematomák kockázata fokozódik epiduralis kanül alkalmazásakor, ill. együttesen alkalmazott olyan gyógyszerek hatására, melyek a haemostasist befolyásolhatják (nem‑szteroid gyulladásgátlók, thrombocyta‑aggregatio‑gátlók, egyéb antikoagulánsok). A kockázat szintén növekszik trauma vagy ismételt epiduralis‑, illetve lumbalpunctio során.

Ezért neuroaxialis blokád és antikoaguláns terápia együttes alkalmazásáról az egyéni előny/kockázat gondos mérlegelése után kell dönteni az alábbi szituációkban:

‑ a már antikoagulánsokkal kezelt betegeknél a neuroaxialis blokád előnyeit gondosan mérlegelni kell a várható kockázattal szemben.

‑ a neuroaxialis blokáddal végzett elektív műtétek tervezésekor mérlegelni kell az antikoaguláns kezelés előnyeit a várható kockázattal szemben.

Lumbalpunctcio, spinalis anaesthesia vagy epiduralis anaesthesia esetén a nadroparin injekció beadása és a spinalis/epiduralis katéter vagy tű behelyezése, ill. eltávolítása között minimum 12 órának kell eltelnie profilaktikus dózis alkalmazásakor, illetve 24 órának terápiás dózis adásakor. Vesekárosodás esetén ennél hosszabb időtartammal érdemes számolni. A következő dózis beadására nem kerülhet sor minimum 4 órás időtartam eltelte előtt. A nadroparin ismételt beadását a sebészeti beavatkozás befejezéséig el kell halasztani.

Neurológiai károsodás, úgymint hátfájás, szenzoros és motoros funkciókiesés (érzéketlenség és gyengeség az alsó végtagokban), bél‑ és/vagy húgyhólyag‑diszfunkció irányában a betegeket gyakran kell monitorozni. Neurológiai probléma előfordulásakor azt mielőbb kezelni kell. A szakszemélyzetet ki kell képezni az ilyen jelek és tünetek észlelésére. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal tájékoztassák kezelőorvosukat, ha a fentiekben felsoroltak bármelyikét észlelik.

Ha spinalis haematoma jeleit vagy tüneteit gyanítják, sürgős diagnózis és kezelés szükséges, beleértve a gerincvelő dekompresszióját. Ha jelentős vagy nyilvánvaló vérzés fordult elő a katéter behelyezése során, a heparin‑kezelés megkezdése/folytatása előtt gondosan értékelni kell az előny/kockázat arányt.

Szalicilátok, nem‑szteroid gyulladásgátlók és thrombocyta‑aggregatio‑gátlók

A vénás thromboemboliás betegségek kezelése és megelőzése, ill. a haemodialysis alatti thrombosis megelőzése céljából a nadroparin együttes alkalmazása szalicilátokkal, nem‑szteroid gyulladásgátlókkal vagy a thrombocyta‑aggregatiót gátló szerekkel nem ajánlott, mivel azok növelhetik a vérzésveszélyt. Ha ilyen kombináció alkalmazása elkerülhetetlen, gondos klinikai és biológiai monitorozás szükséges.

Instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a nadroparint legfeljebb napi 325 mg acetilszalicilsavval kombinációban alkalmazták (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Bőrelhalás

Bőrelhalást nagyon ritkán jelentettek. Általában purpurával vagy infiltrált, illetve fájdalmas erythematosus duzzanattal kezdődik, általános tünetekkel vagy anélkül. Ilyen esetekben a kezelést azonnal meg kell szakítani.

Latex gumi allergia

Az előretöltött fecskendő tűvédő kupakja természetes szárított latex gumit tartalmazhat, amely arra érzékenyeknél allergiás reakciót okozhat.

Benzil-alkohol

A Fraxiparine Multi 9 mg benzil-alhokolt tartalmaz milliliterenként, ami allergiás reakciókat okozhat. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A nadroparin óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akik orálisan alkalmazott antikoagulánsokat, szisztémás (glüko)kortikoszteroidokat és dextránokat kapnak. Ha nadroparinnal kezelt betegnek kezdik adagolni az orális antikoagulánst, a nadroparin alkalmazását addig kell folytatni, amíg Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) a kívánt értéken stabilizálódik.

Az acetilszalicilsav (illetve egyéb szalicilátok), a nem‑szteroid gyulladásgátlók és a thombocyta‑aggregatio‑gátlók egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mert fokozhatják a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).

Instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a nadroparint legfeljebb napi 325 mg acetilszalicilsavval kombinációban alkalmazták (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5. Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a nadroparin termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

Terhesség

Állatokon végzett vizsgálatokban nem észleltek teratogén vagy foetotoxikus hatást. Azonban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a nadroparin placentán való átjutásáról terhes nőkben. Ezért a nadroparin alkalmazása terhesség alatt nem javasolt, kivéve, ha a várható terápiás előnyök meghaladják a lehetséges kockázatot.

Szoptatás

Kevés az adat a nadroparin kiválasztódásáról az anyatejbe. Ezért alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nincsenek adatok a nadroparin hatásáról a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbiakban a nemkívánatos hatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva.

A mellékhatások gyakoriság szerinti osztályozása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑  1/10), nem gyakori ( 1/1000 ‑  1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑  1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: vérzések megjelenése különböző helyeken (beleértve a spinalis haematomát is), főleg olyan betegeknél, akiknél más rizikófaktorok is fennállnak (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Ritka: thrombocytopenia (beleértve a heparin‑indukálta thrombocytopeniát) (lásd 4.4 pont), thrombocytosis.

Nagyon ritka: eosinophilia, amely a kezelés abbahagyását követően reverzibilis.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka: allergiás reakciók (köztük angiooedema és bőrreakciók), anaphylactoid reakció.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert: fejfájás, migrén.

Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon ritka: heparin‑indukálta aldoszteron‑szuppresszióval összefüggő reverzibilis hyperkalaemia, különösen veszélyeztetett betegeknél (lásd 4.4 pont).

Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori: a transzamináz‑értékek emelkedése, amely általában átmeneti.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon ritka: priapismus.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Ritka: kiütés, urticaria, erythema, pruritus

Nagyon ritka: bőrnecrosis, rendszerint az injekció beadásának helyén (lásd 4.4 pont)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: kis haematoma az injekció beadási helyén.

Egyes esetekben tömött csomók megjelenését észlelték, amelyek nem tartalmaztak heparin cystát. Ezek a csomók általában eltűnnek néhány nap alatt.

Gyakori: reakciók az injekció beadási helyén.

Ritka: calcinosis az injekció beadási helyén.

A calcinosis gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akiknél rendellenes a kalcium‑foszfát anyagcsere, így a krónikus veseelégtelenség egyes eseteiben.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás legfőbb tünete a haemorrhagia. Ilyen esetben a thrombocytaszám és más alvadási paraméterek meghatározása szükséges. Kisebb vérzések ritkán igényelnek speciális kezelést, és általában elegendő a nadroparin adagok csökkentése.

Kezelés: súlyos esetekben protamin‑szulfát alkalmazása mérlegelhető. Ez nagymértékben semlegesíti a nadroparin antikoaguláns hatását, de némi anti‑Xa‑aktivitás megmarad.

0,6 ml protamin‑szulfát kb. 0,1 ml (950 anti‑Xa NE) nadroparint semlegesít. A beadandó protamin mennyiségénél figyelembe kell venni a nadroparin beadásától eltelt időt, és esetleg csökkenteni kell a protamin adagját.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithromboticus gyógyszerek - heparin csoport.

ATC kód: B01A B06

Hatásmechanizmus

A nadroparin standard heparinból specifikus körülmények között depolimerizált, kis molekulatömegű heparin kalciumsója (4300 Dalton átlag molekulatömegű glikózaminoglikán‑frakció).

A nadroparin nagy affinitással kötődik az antithrombin III (ATIII) plazmaproteinhez. Ennek a kötődésnek az eredménye a Xa‑faktor fokozott gátlása, ami szerepet játszik a nadroparin erős antithromboticus potenciáljában. A nadroparin antithromboticus aktivitásához hozzájáruló egyéb mechanizmusok: a TFPI (tissue factor pathway inhibitor) stimulációja, a fibrinolysis aktiválása a szöveti plazminogén‑aktivátor endothel sejtekből történő közvetlen felszabadításával, továbbá a haemorheologiai paraméterek megváltoztatása (a vér viszkozitásának csökkenése, a thrombocyta‑ és a granulocyta‑membrán fluiditásának növekedése).

Farmakodinámiás hatások

A nadroparin erős anti‑Xa‑faktor‑ és gyenge anti‑IIa‑faktoraktivitással rendelkezik. Egyaránt van azonnali és tartós antithromboticus hatása.

A frakcionálatlan heparinhoz képest kisebb a hatása a thrombocyta‑funkcióra és ‑aggregatióra, és csak csekély hatása van a primer haemostasisra.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A farmakokinetikai paramétereket a biológiai aktivitás, vagyis az anti‑Xa‑aktivitás alapján határozták meg.

Felszívódás

Sc. alkalmazást követően az anti‑Xa‑aktivitás kb. 3‑5 óra alatt (t_max) éri el a csúcsértékét (C_max).

A biohasznosulás csaknem teljes (kb. 88%).

Iv. injekció után a plazma anti‑Xa szintje kevesebb mint 10 perc alatt éri el a csúcsértéket, a felezési idő 2 óra körül van.

Elimináció

Az eliminációs felezési idő sc. adást követően kb. 3,5 óra..

Különleges betegcsoportok

Idősek

A veseműködés általában csökken az életkorral, és ennek következtében időskorban lassul az elimináció (lásd alább Vesekárosodás). Ebben a korcsoportban gondolni kell a vesekárosodás lehetőségére, és az adagolást megfelelően módosítani kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben az iv. alkalmazott nadroparin farmakokinetikáját vizsgálták különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, korrelációt figyeltek meg a nadroparin‑clearance és a kreatinin‑clearance között. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance 36‑43 ml/perc) az átlagos AUC‑érték és felezési idő 52%‑kal, ill. 39%‑kal emelkedett, összehasonlítva az egészséges önkéntesek adataival. Ezekben a betegekben a nadroparin átlagos plazmaclearance‑e a normál érték 63%‑ára csökkent. A vizsgálat során nagy, egyének közötti variabilitást figyeltek meg. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance 10‑20 ml/perc) az átlagos AUC‑érték és felezési idő 95%‑kal, ill. 112%‑kal emelkedett, összehasonlítva az egészséges önkéntesek adataival. Súlyos vesekárosodás esetén a plazmaclearance a normál veseműködésű betegeknél mért érték 50%‑ára csökkent. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance 3‑6 ml/perc), akiket haemodialysissel kezeltek, az átlagos AUC‑érték és a felezési idő 62%‑kal, ill. 65%‑kal emelkedett, összehasonlítva az egészséges önkéntesek adataival. Haemodialysisben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazmaclearance a normál veseműködésű betegeknél mért érték 67%‑ára csökkent (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási, mutagenitási, reprodukciós toxicitási – vizsgálatokból származó nem‑klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Oldatos injekciók:

kalcium‑hidroxid oldat (pH beállítására),

hígított sósav (pH beállítására),

injekcióhoz való víz.

Többadagos oldatos injekciók:

benzil‑alkohol,

kalcium‑hidroxid oldat (pH beállítására),

hígított sósav (pH beállítására),

injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Egyéb készítményekkel nem elegyíthető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

A Fraxiparine Multi többadagos injekciók az injekciós üveg felbontásától számított 28 napig alkalmazhatók.

4. Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

A Fraxiparine Multi többadagos injekció az injekciós üveg felbontás után szobahőmérsékleten (max. +25 °C) 28 napig tárolható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fraxiparine 2850 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

0,3 ml oldat biztonsági hengerrel ellátott egyszer használatos előretöltött üvegfecskendőbe töltve. A fecskendő műanyag rúdja sárgászöld színű.

10 db vagy 50 db előretöltött biztonsági fecskendő buborékcsomagolásban és dobozban.

Fraxiparine 3800 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

0,4 ml oldat biztonsági hengerrel ellátott egyszer használatos előretöltött üvegfecskendőbe töltve. A fecskendő műanyag rúdja narancssárga színű.

10 db vagy 50 db előretöltött biztonsági fecskendő buborékcsomagolásban és dobozban.

Fraxiparine 5700 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

0,6 ml oldat biztonsági hengerrel ellátott egyszer használatos előretöltött üvegfecskendőbe töltve. A fecskendő műanyag rúdja vörösesbarna színű.

10 db vagy 50 db előretöltött biztonsági fecskendő buborékcsomagolásban és dobozban.

Fraxiparine 7600 NE/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

0,8 ml oldat biztonsági hengerrel ellátott egyszer használatos előretöltött üvegfecskendőbe töltve. A fecskendő műanyag rúdja zöld színű.

10 db előretöltött biztonsági fecskendő buborékcsomagolásban és dobozban.

Fraxiparine 9500 NE/1,0 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

1,0 ml oldat biztonsági hengerrel ellátott egyszer használatos előretöltött üvegfecskendőbe töltve. A fecskendő műanyag rúdja lila színű.

10 db előretöltött biztonsági fecskendő buborékcsomagolásban és dobozban.

Fraxiparine Multi 47 500 NE/5 ml többadagos oldatos injekció

5 ml injekciós oldat klórbutil gumidugóval és lepattintható sárgászöld műanyag védőlappal ellátott, rollnizott alumínium kupakkal lezárt, színtelen injekciós üvegbe töltve.

10 db injekciós üveg hőformázott műanyag tálcában vagy papír tálcában és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A nadroparin oldatos injekciót beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nem láthatók‑e benne részecskék vagy nincs‑e elszíneződve (a Fraxiparine injekciók és a Fraxiparine Multi többadagos injekció esetében a halványsárga, a halvány sárgás‑barna, a halvány barna szín sem számít elszíneződésnek).

A fecskendők csak egyszer használhatók, a megmaradt oldatot meg kell semmisíteni.

A többadagos injekciós üvegekről a lepattintható műanyag védőlapot le kell venni, az alumíniumkupaknak csak a közepét kell eltávolítani, hogy a gumidugó látható legyen. A gumidugót fertőtleníteni kell a tű beszúrása előtt.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II/1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg‑ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI‑T‑6770/02 Fraxiparine 2850 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 10×

OGYI‑T‑6770/09 Fraxiparine 2850 NE/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 50×

OGYI‑T‑6770/03 Fraxiparine 3800 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 10×

OGYI‑T‑6770/10 Fraxiparine 3800 NE/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 50×

OGYI‑T‑6770/04 Fraxiparine 5700 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 10×

OGYI‑T‑6770/11 Fraxiparine 5700 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 50×

OGYI‑T‑6770/05 Fraxiparine 7600 NE/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 10×

OGYI‑T‑6770/06 Fraxiparine 9500 NE/1,0 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 10×

OGYI‑T‑6770/07 Fraxiparine Multi 47500 NE/5 ml többadagos oldatos injekció 10×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

• Oldatos injekciók: 1999. február 25.

• Fraxiparine Multi: 2000. július 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

• Oldatos injekciók: 2009.október 5.

• Fraxiparine Multi: 2009. október 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. július 24.