FULVESTRANT EVER PHARMA 250 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg fulvesztrantot tartalmaz 5 ml oldatban, előretöltött fecskendőben.

50 mg fulvesztrantot tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok

Ez a gyógyszer 500 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz fecskendőnként, amely egyenértékű 10 térfogat% alkohollal.

Ez a gyógyszer 500 mg benzil-alkoholt tartalmaz fecskendőnként, ami 100 mg/ml-nek felel meg.

Ez a gyógyszer 750 mg benzil-benzoátot tartalmaz fecskendőnként, ami 150 mg/ml-nek felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

Tiszta, színtelen vagy sárga, gyakorlatilag részecskementes, viszkózus oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Fulvestrant EVER Pharma a következő állapotokban javallt:

• monoterápiában ösztrogénreceptor-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére olyan posztmenopauzában lévő nőknél,

• akik korábban még nem részesültek endokrin terápiában, vagy

• akiknél az adjuváns antiösztrogén-terápia alatt, vagy azt követően relapszus következett be, vagy az antiösztrogén-terápia mellett a betegség progrediál.

• palbociklibbel kombinációban a hormonreceptor (HR)-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére olyan nőknél, akik korábban endokrin kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).

Pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél a palbociklibbel történő kombinációs kezelést luteinizálóhormon-felszabadító hormon (LHRH)-agonistával kell kombinálni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttkorú nők (beleértve idősebbeket is):

Az ajánlott adag 500 mg havonta egyszer, valamint egy további 500 mg-os adag két héttel a kezdő dózis után.

A Fulvestrant EVER Pharma palbociklibbel kombinációban történő alkalmazása esetén kérjük, olvassa el a palbociklib alkalmazási előírását is.

A Fulvestrant EVER Pharma és palbociklib kombinációs kezelés megkezdése előtt, és a kezelés alatt a pre-/perimenopauzában lévő nőket LHRH-agonistákkal kell kezelni a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Adagmódosítás nem javasolt enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance >30 ml/perc). A biztonságosságot és a hatásosságot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <30 ml/perc), ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Adagmódosítás nem javasolt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Mivel ezek a betegek fokozottabb fulvesztrant-hatásnak lehetnek kitéve, ezért a Fulvestrant EVER Pharma oldatos injekciót esetükben körültekintéssel kell alkalmazni. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható.

Az alkalmazás módja

Két egymást követő Fulvestrant EVER Pharma 5 ml-es injekció adandó lassú (1-2 perc/injekció) intramuscularis injekció formájában az egyik, illetve a másik farizomba (glutealis terület).

A mögöttes ülőideg közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a Fulvestrant EVER Pharma oldatos injekciót a dorsoglutealis oldalon adják be.

Az adagolásra vonatkozó részletes útmutatásokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

Súlyos májkárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Fulvestrant EVER Pharma elővigyázatossággal alkalmazandó enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3, 5.2 pont).

A Fulvestrant EVER Pharma elővigyázatossággal alkalmazandó súlyos vesekárosodásban (a kreatinin clearance kisebb mint 30 ml/perc).

Az intramuscularis alkalmazási mód miatt a Fulvestrant EVER Pharma elővigyázatossággal alkalmazandó vérzékenységre hajlamos betegeknél, thrombocytopeniában vagy antikoaguláns-terápiában részesülő betegeknél.

Előrehaladott emlőrákos nőknél gyakran észleltek thromboemboliás eseményeket, és ezt a fulvesztranttal végzett klinikai vizsgálatokban is megfigyelték (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni ilyen kockázatnak kitett betegek Fulvestrant EVER Pharma-kezelésének előírásakor.

Az injekció beadása helyén jelentkező isiászról, neuralgiáról, neuropathiás fájdalomról és perifériás neuropathiáról számoltak be a fulvesztrant-injekcióval kapcsolatban. A mögöttes ülőideg közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a Fulvestrant EVER Pharma készítményt a dorsoglutealis oldalon adják be (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A készítmény egy fecskendőjében található alkoholmennyiség kevesebb mint 10 ml sörnek vagy 4 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.

Magas rizikófaktorú betegek (pl. májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó.

A Fulvestrant EVER Pharma egy fecskendője 500 mg benzil-alkoholt tartalmaz, ami 100 mg/ml‑nek felel meg. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Nagy mennyiségben elővigyázatossággal és csak szükség esetén alkalmazandó, különösen máj- és vesebetegségben szenvedő betegek esetében, mivel az alkalmazott benzil-alkohol felhalmozódhat a beteg szervezetében és káros mellékhatásokat (metabolikus acidózis) okozhat.

Ez a gyógyszer 750 mg benzil-benzoátot tartalmaz fecskendőnként, ami 150 mg/ml‑nek felel meg.

A fulvesztrant-kezelés hosszú távú, csontra gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A fulvesztrant hatásmechanizmusának köszönhetően fennáll az osteoporosis lehetséges kockázata.

A fulvesztrant hatásosságát és biztonságosságát (sem monoterápiában, sem palbociklibbel történő kombinációs alkalmazásban) nem vizsgálták nagyon súlyos visceralis megbetegedésben szenvedő betegeknél.

A Fulvestrant EVER Pharma palbociklibbel kombinációban történő alkalmazása esetén kérjük, olvassa el a palbociklib alkalmazási előírását is.

Interferencia az ösztradiol antitest alapú vizsgálataival

A fulvesztrant és az ösztradiol szerkezeti hasonlósága miatt a fulvesztrant zavarhatja az antitest alapú ösztradiol-vizsgálatokat, és tévesen emelkedett ösztradiol-szinteket mutathat.

Gyermekek és serdülők

A Fulvestrant EVER Pharma alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serülőknél, mivel biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem igazolták (lásd 5.1 pont). A Fulvestrant EVER Pharma benzil-alkoholt tartalmaz. A mellékhatások kockázata nagyobb fiatal gyermekeknél, az alkalmazott benzil-alkohol felhalmozódása miatt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Midazolámmal (a CYP3A4 szubsztrátja) végzett klinikai interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP 3A4 működését. Rifampicinnel (CYP3A4-induktor), valamint ketokonazollal (CYP3A4-inhibitor) végzett klinikai interakciós vizsgálatban a fulvesztrant-clearance klinikailag releváns mértékben nem változott.

Ezért adagmódosítás nem szükséges azoknál a betegeknél, akik fulvesztranttal egyidejűleg valamely CYP3A4-gátló vagy -indukáló gyógyszert kapnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Fulvestrant EVER Pharma-kezelés alatt és az utolsó adagot követően még 2 évig.

Terhesség

A Fulvestrant EVER Pharma ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A fulvesztrantról kimutatták, hogy patkányoknál és nyulaknál az egyszeri intramuscularis adagok keresztüljutnak a placentán.

Állatkísérletekben a fulvesztrant reproduktív toxicitást mutatott, ami többek között a magzati fejlődési rendellenesség és elhalás incidenciájának megnövekedésében nyilvánult meg (lásd 5.3 pont). Amennyiben a beteg a Fulvestrant EVER Pharma-terápia ideje alatt teherbe esik, tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális veszélyről, valamint a terhesség megszakadásának lehetséges kockázatáról.

Szoptatás

A Fulvestrant EVER Pharma-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A fulvesztrant kiválasztódik a szoptatós patkányok tejébe. Nem ismeretes, hogy a humán anyatejbe is kiválasztódik-e. Figyelembe véve a fulvesztrant okozta súlyos mellékhatások lehetőségét a szoptatott újszülöttnél, alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A fulvesztrant hatását a termékenységre humán vonatkozásban nem vizsgálták.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Fulvestrant EVER Pharma nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel azonban a fulvesztrant-terápia ideje alatt nagyon gyakran jelentkezik asthenia, ennek a mellékhatásnak az észlelése esetén gépjárművezetésnél vagy gépek kezelésénél elővigyázatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Monoterápia

Ez a fejezet a klinikai vizsgálatokból, a forgalmazás megkezdése utáni (posztmarketing) vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat foglalja össze. Az összevont adatbázis szerint a fulvesztrant-monoterápia mellett a leggyakrabban jelentett mellékhatások: az injekció beadásának helyén jelentkező reakció, asthenia, émelygés és a májenzimek (GPT, GOT, ALP) szintjének emelkedése voltak.

Az 1. táblázatban a mellékhatások következő gyakorisági kategóriáit számították ki a fulvesztrant 500 mg-ot kapó kezelési csoportjára kapott adatok alapján, amelyek a fulvesztrant 500 mg-os kezelést a fulvesztrant 250 mg-os kezeléssel összehasonlító vizsgálatok [CONFIRM (D6997C00002), a FINDER 1 (D6997C00004), a FINDER 2 (D6997C00006) és a NEWEST (D6997C00003)] összevont biztonságossági értékeléseiből, illetve külön a FALCON (D699BC00001) vizsgálat értékeléséből származnak. Az utóbbi vizsgálat során a fulvesztrant 500 mg-os adagját hasonlították össze az 1 mg-os anasztrozol-kezeléssel. Ahol az összevont biztonságossági értékelés és a FALCON vizsgálat gyakorisági adatai eltérőek, ott a legnagyobb gyakoriság kerül feltüntetésre. Az 1. táblázatban található gyakoriságok minden bejelentett eseményt figyelembe vettek, tekintet nélkül arra, hogy a vizsgáló hogyan értékelte az ok-okozati összefüggést. Az 500 mg-os fulvesztrant-kezelés medián időtartama az összevont adatbázisból számítva (beleértve a fent említett vizsgálatokat, valamint a FALCON vizsgálatot) 6,5 hónap volt.

A mellékhatások táblázatos listája

Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakoriság és szervrendszer szerint kerülnek csoportosításra. A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100 – <1/10), Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerültek felsorolásra.

1. táblázat Fulvesztrant-monoterápiával kezelt betegek esetében jelentett mellékhatások

Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Húgyúti fertőzések
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Csökkent vérlemezkeszáme
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Túlérzékenységi reakcióke
Nem gyakori	Anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Étvágytalansága
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Fejfájás
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hőhullámoke
Gyakori	Vénás thromboemboliaa
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányinger
Gyakori	Hányás, hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Emelkedett májenzimszintek (GPT, GOT, ALP) a
Gyakori	Emelkedett bilirubinszinta
Nem gyakori	Májelégtelenségc,f, hepatitisf, Emelkedett gamma-GT-szintf
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Kiütése
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Ízületi és musculoskeletalis fájdalomd
Gyakori	Hátfájása
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Gyakori	Hüvelyi vérzése
Nem gyakori	Hüvelyi moniliasisf, leukorrhoeaf
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Gyengeséga Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciókb
Gyakori	Perifériás neuropathiae, isiásze
Nem gyakori	Vérzés az injekció beadásának helyénf, haematoma az injekció beadásának helyénf, neuralgiac,f

1. Azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeknél a fulvesztrant közreműködésének pontos mértéke az alapbetegség miatt nem ítélhető meg.

2. Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók megnevezés nem foglalja magában az injekció beadásának helyén kialakuló vérzést, haematomát, isiászt, neuralgiát, perifériás neuropathiát.

3. Az eseményt a jelentős klinikai vizsgálatokban (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST) nem észlelték. A gyakoriság számításakor a pontbecsléshez a 95%-os konfidenciaintervallum felső határát alkalmazták. Ez 3/560-nak adódott (ahol 560 a jelentős klinikai vizsgálatokba bevont betegek száma), ami megfelel a „nem gyakori” gyakorisági kategóriának.

4. Ide tartozik az arthralgia, és kisebb gyakorisággal a musculoskeletalis fájdalom, myalgia és végtagfájdalom.

5. A gyakorisági kategóriában eltérés van az összevont biztonságossági adatok és a FALCON vizsgálat között.

6. A FALCON vizsgálatban nem figyeltek meg mellékhatást.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Az alább közölt leírások a III. fázisú FALCON vizsgálatból származó biztonságossági értékeléseken alapulnak, ahol 228 beteg kapott legalább egy (1) dózis fulvesztrantot, illetve 232 beteg kapott legalább egy (1) dózis anasztrozolt.

Ízületi és musculoskeletalis fájdalom

A FALCON vizsgálatban a fulvesztrant-karon 65 beteg (31,2%), az anasztrozol-karon 48 beteg (24,1%) jelentett ízületi és musculoskeletalis fájdalmat, mint mellékhatást. A fulvesztrant-karon lévő 65 beteg 40%-a (26/65) jelentett ízületi és musculoskeletalis fájdalmat a kezelés első hónapjában, és 66,2%-a (43/65) a kezelés első három hónapjában. Egyetlen beteg sem jelentett olyan eseményt, amely a CTCAE alapján ≥3 súlyossági fokú volt vagy dóziscsökkentést, az adagolás megszakítását vagy a kezelés abbahagyását tette volna szükségessé a mellékhatások miatt.

Kombinációs terápia palbociklibbel

A fulvesztrant átfogó biztonságossági profilja palbociklibbel történő kombinációs alkalmazás esetén az 517 HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő beteg bevonásával végzett PALOMA3 vizsgálaton alapul (lásd 5.1 pont). A leggyakoribb (≥20%), bármilyen súlyosságúnak jelentett mellékhatás, amit a fulvesztrantot palbociklibbel együtt kapó betegeknél jelentettek, a neutropenia, leukopenia, fertőzések, kimerültség, émelygés, vérszegénység, stomatitis, hasmenés, thrombocytopenia és hányás voltak. A leggyakoribb (≥2%) 3-as vagy annál súlyosabb fokú mellékhatások a neutropenia, leukopenia, fertőzések, anaemia, GOT-emelkedés, thrombocytopenia, és kimerültség voltak.

A 2. táblázat a PALOMA3-ban jelentett mellékhatásokat mutatja be.

A betegek fulvesztrant-expozíciójának medián időtartama 11,2 hónap volt a fulvesztrant plusz palbociklib-karon, és 4,8 hónap a fulvesztrant plusz placebo-karon. A palbociklib-expozíció medián időtartama a fulvesztrant plusz palbociklib-karon 10,8 hónap volt.

2. táblázat A PALOMA-3 vizsgálatban észlelt mellékhatások (n=517)

Szervrendszerek Gyakoriság Preferált szakkifejezéseka	Fulvesztrant + palbociklib (n=345)		Fulvesztrant + placebo (n=172)
Minden súlyossági fokozat n (%)	Súlyossági fokozat ≥3 n (%)	Minden súlyossági fokozat n (%)	Súlyossági fokozat ≥ 3 n (%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori
Fertőzésekb	188 (54,5)	19 (5,5)	60 (34,9)	6 (3,5)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Neutropeniac	290 (84,1)	240 (69,6)	6 (3,5)	0
Leukopeniad	207 (60,0)	132 (38,3)	9 (5,2)	1 (0,6)
Anaemiae	109 (31,6)	15 (4,3)	24 (14,0)	4 (2,3)
Thrombocytopeniaf	88 (25,5)	10 (2,9)	0	0
Nem gyakori
Lázas neutropenia	3 (0,9)	3 (0,9)	0	0
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Csökkent étvágy	60 (17,4)	4 (1,2)	18 (10,5)	1 (0,6)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Ízérzészavar	27 (7,8)	0	6 (3,5)	0
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori
Fokozott könnytermelés	25 (7,2)	0	2 (1,2)	0
Homályos látás	24 (7,0)	0	3 (1,7)	0
Szemszárazság	15 (4,3)	0	3 (1,7)	0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori
Orrvérzés	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Hányinger	124 (35,9)	2 (0,6)	53 (30,8)	1 (0,6)
Stomatitisg	104 (30,1)	3 (0,9)	24 (14,0)	0
Hasmenés	94 (27,2)	0	35 (20,3)	2 (1,2)
Hányás	75 (21,7)	2 (0,6)	28 (16,3)	1 (0,6)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
Alopecia	67 (19,4)	NA	11 (6,4)	NA
Bőrkiütésh	63 (18,3)	3 (0,9)	10 (5,8)	0
Gyakori
Száraz bőr	28 (8,1)	0	3 (1,7)	0
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori
Kimerültség	152 (44,1)	9 (2,6)	54 (31,4)	2 (1,2)
Pyrexia	47 (13,6)	1 (0,3)	10 (5,8)	0
Gyakori
Asthenia	27 (7,8)	1 (0,3)	13 (7,6)	2 (1,2)
Vizsgálatok
Nagyon gyakori
Emelkedett GOT-szint	40 (11,6)	11 (3,2)	13 (7,6)	4 (2,3)
Gyakori
Emelkedett GPT-szint	30 (8,7)	7 (2,0)	10 (5,8)	1 (0,6)

GPT= glutamát-piruvát-transzamináz; GOT= glutamát-oxálacetát-transzamináz; n=betegszám, NA=nem alkalmazható

^a Preferált kifejezések (PT) a MedDRA 17.1. alapján kerültek listázásra.

^b A „fertőzések” magában foglal minden preferált szakkifejezést, amely a Fertőző betegségek és parazitafertőzések elnevezésű szervrendszeri kategória körébe tartozik.

^c A neutropenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: neutropenia, csökkent neutrofil-sejtszám.

^d A leukopenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám.

e Az anaemia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: anaemia, csökkent haemoglobin, csökkent haematocrit.

6. A thrombocytopenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: thrombocytopenia, csökkent vérlemezkeszám.

7. A stomatitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: aftás stomatitis, cheilitis, nyelvgyulladás, nyelvfájdalom, száj fekélyesedése, nyálkahártya-gyulladás, szájfájdalom, oropharyngealis diszkomfort, oropharyngealis fájdalom, stomatitis.

8. A bőrkiütés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bőrkiütés, makulo-papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, papularis bőrkiütés, dermatitis, akneiform dermatitis, toxikoderma.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropenia

A PALOMA3 vizsgálatban fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegek körében bármely súlyosságú neutropeniát 290 beteg (84,1%) jelentett; 3-as súlyossági fokozatú neutropeniát 200 beteg (58,0%), és 4-es súlyossági fokozatú neutropeniát 40 beteg (11,6%) jelentett. A fulvesztrant plusz placebo karon (n=172) bármely súlyosságú neutropeniát 6 beteg (3,5%) jelentett. Nem jelentettek 3-as és 4-es súlyossági fokozatú neutropeniát a fulvesztrant plusz placebo karon.

A fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegeknél a bármilyen súlyosságú neutropenia első megjelenéséig eltelt medián időtartam 15 nap volt (tartomány: 13–512 nap), és a 3-as súlyossági fokozatú neutropenia esetében ez 16 nap volt. Lázas neutropeniát 3 (0,9%) fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegnél jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Néhány elszigetelt bejelentés áll rendelkezésre embernél történt fulvesztrant-túladagolással kapcsolatban. Túladagolás esetén tüneti szupportív kezelés javasolt.

Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy csak az antiösztrogén aktivitással direkt vagy indirekt módon összefüggő hatások vannak bizonyíthatóan kapcsolatban a magasabb fulvesztrant-dózisokkal (lásd 5.3 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogének, ATC kód: L02BA03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A fulvesztrant kompetitív ösztrogénreceptor-antagonista, amely az ösztradioléhoz hasonló affinitással rendelkezik. A fulvesztrant blokkolja az ösztrogén trofikus hatását anélkül, hogy bármiféle részleges agonista (ösztrogénszerű) aktivitása lenne. A hatásmechanizmus az ösztrogénreceptor- (ER) protein downregulációjával kapcsolatos.

Klinikai vizsgálatokban, posztmenopauzában lévő, primer emlőrákban szenvedő nőknél placebóval összehasonlítva ER- (ösztrogénreceptor) pozitív daganatokban a fulvesztrant szignifikánsan downregulálja az ER-proteint. A progeszteronreceptor-expresszió is szignifikánsan csökkent, s ez összhangban van azzal, hogy nincs intrinsic ösztrogén-agonista hatása. Szintén megmutatkozott, hogy postmenopausalis emlőtumorok neoadjuváns kezelése során az 500 mg fulvesztrant jelentősebb mértékben downregulálja az ER-t és a Ki67 proliferációs markert, mint a 250 mg fulvesztrant.

Klinikai hatásosság és biztonságosság előrehaladott emlőrákban

Monoterápia

Végeztek egy III. fázisú vizsgálatot, amelyben 736 olyan posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő vett részt, akiknek az adjuváns endokrinterápia alatt vagy után kiújult a betegsége, vagy akiknél az előrehaladott betegség miatt adott endokrinkezelést követően progresszió következett be. A vizsgálatban 423 olyan beteg vett részt, akiknek antiösztrogén-terápia alatt újult ki vagy progrediált a betegsége (AE alcsoport), és 313 olyan beteg, akiknek aromatázinhibitor-terápia alatt (AI alcsoport). A vizsgálat az 500 mg-os (n=362) és a 250 mg-os (n=374) fulvesztrant-kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, a fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR – objective response rate), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR – clinical benefit rate) és a teljes túlélés (OS – overall survival). A CONFIRM vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.

3 . táblázat Az elsődleges hatásossági végpont (PFS) és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a CONFIRM vizsgálatban

Változó	A becslés típusa; kezelés összehasonlítás	Fulvesztrant 500 mg (N=362	Fulvesztrant 250 mg (N=374)	A csoportok összehasonlítása (Fulvesztrant 500 mg/ Fulvesztrant 250 mg
Relatív hazard/ esélyhányados		95%-os CI	p-érték
PFS	K-M medián hónapokban; relatív hazárd
Összes beteg -AE alcsoport (n=423) -AI alcsoport (n=313)a		6,5 8,6 5,4	5,5 5,8 4,1	0,80 0,76 0,85		0,68; 0,94 0,62; 0,94 0,67; 1,08	0,006 0,013 0,195
OSb	K-M medián hónapokban; relatív hazárd
Összes beteg -AE alcsoport (n=423) -AI alcsoport (n=313)a		26,4 30,6 24,1	22,3 23,9 20,8	0,81 0,79 0,86		0,69; 0,96 0,63; 0,99 0,67; 1,11	0,016c 0,038c 0,241c
Változó	A becslés típusa; kezelés összehasonlítás	Fulvesztrant 500 mg (N=362)	Fulvesztrant 250 mg (N=374)	A csoportok összehasonlítása (Fulvesztrant 500 mg/ Fulvesztrant 250 mg)
				Abszolút különbség %-ban	95%-os CI
ORRd	Objektív választ mutató betegek %-os aránya; abszolút különbség %‑ban
Összes beteg -AE alcsoport (n=296) -AI alcsoport (n=205)a		13,8 18,1 7,3	14,6 19,1 8,3	-0,8 -1,0 -1,0		-5,8; 6,3 -8,2; 9,3 -5,5; 9,8
CBRe	Kedvező klinikai hatást mutató betegek %-os aránya; abszolút különbség %-ban
Összes beteg -AE alcsoport (n=423) -AI alcsoport (n=313)a		45,6 52,4 36,2	39,6 45,1 32,3	6,0 7,3 3,9		-1,1; 13,3 -2,2; 16,6 -6,1; 15,2

1. A fulvesztrant olyan betegek esetén javallt, akiknek a betegsége antiösztrogén-terápia alatt kiújult vagy progrediált. Az AI alcsoportban kapott eredmények nem döntőek.

2. A teljes túlélés a végső túlélési elemzések során a vizsgálati adatok 75%-os feldolgozottsága mellett került bemutatásra.

3. Nominális, nem korrigált p-értéket képeztek a kiindulási (50%-os adatfeldolgozás melletti) és a frissített (75%-os adatfeldolgozás melletti) túlélési elemzések között.

4. Az objektív válaszarányt azoknál a betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a kezelésre adott válasz értékelhető volt (azaz akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető volt a betegsége: 540 beteg a fulvesztrant 500 mg csoportban és 261 beteg a fulvesztrant 250 mg csoportban.

5. A legjobb objektív választ mutató betegek a teljes választ, részleges választ vagy legalább 24 hónapig stabil betegséget mutató betegek közül.

PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); ORR: objektív válaszarány (objective response rate); OR: objektív válasz (objective response); CBR: kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate); CB: kedvező klinikai hatás (clinical benefit); OS: teljes túlélés (overall survival); K-M: Kaplan-Meier; CI:  konfidenciaintervallum (confidence interval); AI: aromatáz-inhibitor (aromatase inhibitor); AE: antiösztrogén (anti-estrogen)

Egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatot végeztek a fulvesztrant 500 mg-os dózisának anasztrozol 1 mg-os dózisával történő összehasonlítására, ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő olyan nők bevonásával, akik korábban nem részesültek hormonkezelésben. Összesen 462 beteget randomizáltak 1:1 arányban, hogy sorozatban kapjanak 500 mg fulvesztrant- vagy 1 mg anasztrozol-kezelést.

A randomizálást az alábbiak szerint rétegezték: a betegség stádiuma (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus), előrehaladott betegségben alkalmazott korábbi kemoterápia és mérhető kiterjedésű betegség.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit a RECIST (a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján ítéltek meg. A fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response, ORR).

A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63 év (tartomány: 36-90) volt. A betegek többségének (87,0%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat kezdetén. A betegek 55,0%-ának visceralis metasztázisa volt a vizsgálat megkezdésekor. Összesen a betegek 17,1%-a kapott korábban kemoterápiás kezelést az előrehaladott betegségre. A betegek 84,2%-ának volt mérhető kiterjedésű a betegsége.

Egységes eredményeket figyeltek meg a betegek előre meghatározott alcsoportjainak többségénél. A nem visceralis metasztázisos betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál (n=208) a HR=0,592 (95%-os CI: 0,419-0,837) volt a fulvesztrant-karon az anasztrozol-karhoz hasonlítva. A visceralis metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjánál (n=254) a HR=0,993 (95%-os CI: 0,740-1,331) volt a fulvesztrant-karon az anasztrozol-karhoz hasonlítva. A FALCON vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat és az 1. ábra szemlélteti.

4. táblázat A FALCON vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának (PFS) és fő másodlagos hatásossági végpontjainak (a vizsgáló szerinti értékelés, beválogatás szerinti populáció) összefoglaló eredményei

	Fulvesztrant 500 mg (N=230)	Anasztrozol 1 mg (N=232)
Progressziómentes túlélés
PFS események száma (%)	143 (62,2%)	166 (71,6%)
PFS relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték	HR 0,797 (0,637 – 0,999) p = 0,0486
PFS medián [hónap (95%-os CI)]	16,6 (13,8-21,0)	13,8 (12,0-16,6)
OS-események száma*	67 (29,1%)	75 (32,3%)
OS relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték	HR 0,875 (0,629 – 1,217) p = 0,4277
ORR**	89 (46,1%)	88 (44,9%)
ORR-esélyhányados (95%-os CI) és p-érték	OR 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290
A kezelésre adott válasz (DoR) median időtartama (hónap)	20,0	13,2
CBR	180 (78,3%)	172 (74,1%)
CBR-esélyhányados (95%-os CI) és p-érték	OR 1,253 (0,815 – 1,932) p = 0,3045

*(31%-ban feldolgozott adatok) – nem végleges OS-analízis

**mérhető kiterjedésű betegségben szenvedő páciensekre vonatkozik

1. ábra A progressziómentes túlélés (a vizsgáló szerinti értékelés, beválogatás szerinti populáció) Kaplan-Meier görbéje a FALCON vizsgálatban

Randomizáció óta eltelt idő (hónapok)

Kezelés

——— Fulvesztrant 500 mg (N=230)

- - - - - - Anasztrozol 1 mg (N=232

Veszélyeztetett betegek száma
FUL500	230	187	171	150	124	110	96	81	63	44	24	11	2	0
ANAS1	232	194	162	139	120	102	84	60	45	31	22	10	0	0

Két III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek, összesen 851 posztmenopauzában lévő előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az adjuváns endokrinkezelés alatt vagy azt követően, illetve az előrehaladott betegség endokrinterápiáját követően a betegség progrediált. A vizsgálatban részt vevő betegek 77%-ának ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákja volt. Ezekben a vizsgálatokban havi 250 mg fulvesztrant és napi 1 mg anasztrozol (aromatáz-inhibitor) biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze. Általánosságban, a havi 250 mg fulvesztrant legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint az anasztrozol, a progressziómentes túlélés, az objektív válaszreakció és a halálozásig eltelt idő tekintetében. A két kezelési csoportban ezen végpontokban statisztikailag szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A két vizsgálat kombinált analízise szerint a fulvesztrant-kezelésben részesült betegek 83%-a progrediált, míg az anasztrozol-csoportban ez az érték 85% volt. A két vizsgálat kombinált analízisében a 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a progressziómentes túlélés tekintetében 0,95 (95%-os CI: 0,82 – 1,10) volt. Az objektív válaszreakció a 250 mg fulvesztranttal kezelt csoportban 19,2%, az anasztrozollal kezelt betegcsoportban 16,5% volt. A halálozásig eltelt idő középértéke 27,4 hónap volt a fulvesztranttal kezelteknél, míg 27,6 hónap az anasztrozol-csoportban. A 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatívkockázat-értéke (hazard ratio) a halálozásig eltelt idő tekintetében 1,01 (95%‑os CI: 0,86 – 1,19).

Kombinációs terápia palbociklibbel

A fulvesztrant 500 mg-os dózisát 125 mg palbociklibbel kombinációban adva értékelték a fulvesztrant 500 mg és placebo kombinációjához képest egy III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2‑negatív, kuratív célú reszekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, lokálisan előrehaladott állapotú emlőrákos vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopausalis státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrinkezelés után progrediált.

Összesen 521 olyan pre-/peri- és posztmenopauzában lévő nőt, akiknek az állapota adjuváns endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12 hónapon belül progrediált, vagy korábban az előrehaladott betegségben adott endokrinkezelés alatt vagy annak befejezését követően 1 hónapon belül progrediált, randomizáltak 2:1 arányban a fulvesztrant plusz palbociklib, vagy fulvesztrant plusz placebo csoportba, és az alábbiak szerint rétegezték őket: dokumentált érzékenység a korábbi hormonkezelésre, menopausalis státusz a vizsgálatba való belépéskor (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista goszerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknek masszív, nem kontrollált – pleuralis, pericardialis, peritonealis – folyadékgyülemük, pulmonalis lymphangitisük és 50% feletti májérintettségük volt), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik hamarabb bekövetkezett. A kezelési karok között átjárás nem volt megengedett.

A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők alapján a fulvesztrant plusz palbociklib kar és a fulvesztrant plusz placebo kar betegei hasonlóak voltak. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57 év volt (tartomány: 29-88). A kezelési karok mindegyikén a betegek többsége fehér volt, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában lévő. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-/perimenopauzában. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és a legtöbb beteg mindegyik karon korábban kemoterápiás kezelésben részesült az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) az ECOG PS besorolása 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és 60%-uk korábban 1-nél több hormonkezelés-vonalat kapott az elsődlegesen diagnosztizált betegségre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti, a RECIST 1.1 alapján megítélt PFS (progressziómentes túlélés) volt. Megerősítő PFS-elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válasz (OR), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság és a fájdalom-végpontban a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration – TTD).

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle–Peto hatásossági küszöböt (α=0,00135) azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A nagyobb mértékben feldolgozott, frissített hatásossági adatokat az 5. táblázat tartalmazza.

Egy 45 hónapos átlagos utánkövetési idő után 310 esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján elvégezték a végső OS elemzést. A palbociklib plusz fulvesztrant karon 6,9 hónap különbséget tapasztaltak az átlagos túlélésben a placebo plusz fulvesztrant karhoz képest; ez az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott 0,0235-ös (egyoldalú) szignifikanciaszint szerint. A placebo plusz fulvesztrant karon a randomizált betegek 15,5%-a kapott palbociklibet és egyéb CDK-inhibitort a progressziót követő kezelésként.

A vizsgáló értékelése szerinti PFS- és végső OS-adatokat a PALOMA3 vizsgálatból az 5. táblázat foglalja össze. A vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 2. illetve a 3. ábra mutatja be.

5. táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei (a vizsgáló szerinti értékelés, beválogatás szerinti populáció)

	Frissített elemzés (Adatlezárás: 2015. október 23.)
	Fulvesztrant + palbociklib (n=347)	Fulvesztrant + placebo (n=174)
Progressziómentes túlélés
Medián [hónap (95%-os CI)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték	0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001
Másodlagos végpontok
OR [% (95%-os CI)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
OR (mérhető betegség) [% (95%-os CI)]	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95%-os CI)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Végső teljes túlélés (OS) (2018. április 13-i adatlezárás)
Események száma (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Medián [hónap (95%-os CI)]	34,9 (28,8, 40,0)	28,0 (23,6, 34,6)
Relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték†	0,814 (0,644, 1,029) p=0,0429†*

CBR=kedvező klinikai hatás aránya; CI= konfidenciaintervallum; n= betegszám; OR= objektív válasz

A másodlagos végpont eredmények a RECIST 1.1 szerint igazolt és nem igazolt válaszokon alapulnak.

*Statisztikailag nem szignifikáns

† A visceralis metasztazisok jelenléte és korábbi endokrin-terápiával szembeni érzékenység szerinti randomizáció szerint rétegzett, egyoldalas lograng-próba p-értéke.

2. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (a vizsgáló szerinti értékelés, beválogatás szerinti populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2015. október 23-i adatlezárás)

A fulvesztrant plusz palbociklib karon a betegség progressziójának vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által meghatározott alcsoportban. Ez igazolható volt a pre-/perimenopauzában lévő nőknél (HR=0,46; 95%‑os CI: 0,28; 0,75) és posztmenopauzában lévő nőknél (HR=0,52; 95%-os CI: 0,40; 0,66), valamint a visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,50; 95%-os CI: 0,38; 0,65) és a nem visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,48; 95%-os CI: 0,33; 0,71). A terápiás haszon is megfigyelhető volt függetlenül a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési vonalak számától: 0. (HR=0,59; 95%-os CI: 0,37; 0,93), 1. (HR=0,46; 95%-os CI: 0,32; 0,64), 2. (HR=0,48; 95%-os CI: 0,30; 0,76) vagy ≥3. vonalbeli kezelésnél is (HR=0,59; 95%-os CI: 0,28; 1,22).

3. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválogatás szerinti populáció)
   – PALOMA3 vizsgálat (2018. április 13-i adatlezárás)

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

A további hatásossági eredményeket (objektív válasz és az első tumorválaszig eltelt idő), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (beválogatás szerinti populáció)

	Visceralis betegség		Nem visceralis betegség
	Fulvesztrant + palbociklib (n=206)	Fulvesztrant + placebo (n=105)	Fulvesztrant + palbociklib (n=141)	Fulvesztrant + placebo (n=69)
OR [% (95%-os CI)]	28,0 (21,7-34,3)	6,7 (2,7-13,3)	11,3 (6,6-17,8)	11,6 (5,1-21,6)
TTR*, medián [hónap (tartomány)]	3,8 (3,5-14,0)	3,6 (3,5-7,4)	3,7 (1,9-5,7)	3,6 (3,4-3,7)

*A válaszra vonatkozó végpontok igazolt és nem igazolt terápiás válaszokon alapultak.

n=betegszám; CI=konfidenciaintervallum; OR=objektív válasz; TTR=az első tumorválaszig eltelt idő.

A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30 jelű életminőség-kérdőíve (QLQ) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) segítségével értékelték. A fulvesztrant plusz palbociklib karon összesen 335 beteg, a fulvesztrant plusz placebo karon összesen 166 beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor, és még legalább egy viziten a vizsgálat megkezdése után.

A rosszabbodásig eltelt időt előre meghatározták, úgy mint a kiindulási érték és a kiindulás értékhez képest az első, ≥10 pontos emelkedés előfordulása között eltelt idő a fájdalom tüneteit mérő skálákon. A palbociklib fulvesztranttal együtt történő adása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a fulvesztrant + placebo kombinációhoz képest (medián 8,0 hónap versus 2,8 hónap); HR=0,64; 95%-os CI: 0,49-0,85; p<0,001).

A postmenopausalis endometriumra kifejtett hatás

A preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a fulvesztrantnak stimuláló hatása van a postmenopausalis endometriumra (lásd 5.3 pont). Egy kéthetes vizsgálatban, amelyben egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseket kezeltek napi 20 μg etinilösztradiollal, a 250 mg fulvesztranttal való előkezelést kapott egyének esetén az endometrium stimulációja (ultrahanggal mért endometrium-vastagsággal igazolva) szignifikánsan csökkent a placebóval előkezelt csoporthoz képest.

Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást az endometrium vastagságában, az agonista hatás hiányát jelezve. Nincs bizonyíték az endometriumra kifejtett kedvezőtlen hatásra a vizsgált emlőrákos betegek esetén. Szintén nincs adat az endometrium morfológiájára vonatkozóan.

Két rövidtávú (1 és 12 hetes) vizsgálatban, melyben premenopauzás, jóindulatú nőgyógyászati betegségekben szenvedő betegeket vizsgáltak, a fulvesztrant- és placebo-csoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség az endometrium vastagságában (ultrahanggal mérve).

A csontokra kifejtett hatás

Nem áll rendelkezésre adat a fulvesztrantnak a csontokra gyakorolt hosszú távú hatásait illetően. Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást a szérum csont-turnover-markereiben.

Gyermekek és serdülők

A Fulvestrant EVER Pharma oldatos injekció alkalmazásának gyermekeknél nincs javallata.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a fulvesztrant emlőrákban végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatban tanulmányozták a fulvesztrant biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 30, 1 és 8 év közötti, McCune–Albright-szindrómával (MAS) társult progresszív pubertas praecoxban szenvedő leánynál. A gyermekek havi 4 mg/ttkg fulvesztrantot kaptak intramuscularisan. Ez a 12 hónapos vizsgálat a MAS-végpontok sorozatát vizsgálta, és csökkenést mutatott ki a hüvelyi vérzések gyakoriságában és a csontéletkor előrehaladásának ütemében. Ebben a vizsgálatban a fulvesztrant egyensúlyi állapotú minimális koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal (lásd 5.2 pont). Ebben a kis vizsgálatban új biztonságossági aggály nem merült föl, de az ötéves adatok még nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A fulvesztrant elhúzódó hatású intramuscularis injekció beadását követően a fulvesztrant lassan szívódik fel, és a maximális plazmakoncentráció (C_max) körülbelül 5 nap után alakul ki. A fulvesztrant 500 mg-os adagjának alkalmazása már egy hónapon belül dinamikus egyensúlyi állapotú vagy ahhoz közeli vérszintet biztosít (átlag [CV]: AUC 475 [33,4%] ng×nap/ml, C_max 25,1 [35,3%] ng/ml, C_min 16,3 [25,9%] ng/ml, sorrendben). Az egyensúlyi állapotban a fulvesztrant plazmakoncentrációja meglehetősen szűk sávban marad, megközelítőleg 3-szoros különbséggel a maximális és a legalacsonyabb plazmakoncentráció-értékek között. Intramuscularis adagolást követően, a gyógyszer-expozíció az 50-500 mg-os dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányosan változik.

Eloszlás

A fulvesztrant eloszlása nagymértékű és gyors. Az egyensúlyi állapot elérése utáni nagy, megközelítőleg 3-5 liter/kg látszólagos megoszlási térfogat azt jelzi, hogy az eloszlás főleg extravascularis. A fulvesztrant nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (99%). A kötődés főbb pontjai a VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) és a HDL (high density lipoprotein) frakciók. A kompetitív proteinkötődésre vonatkozóan nem történtek interakciós vizsgálatok. A nemihormonkötő globulin (SHBG) szerepe nem meghatározott.

Biotranszformáció

A fulvesztrant metabolizmusát nem vizsgálták minden részletre kiterjedően, több lehetséges biotranszformációs út kombinációjával valósul meg, az endogén szteroidokhoz hasonlóan.

Antiösztrogén-vizsgálatokban a beazonosított metabolitok (17-keton, szulfon, 3-szulfát, 3- és 17‑glükuronid metabolitok) vagy csökkent, vagy a fulvesztranthoz hasonló hatást mutattak. Humán májpreparátumokkal és rekombináns humán enzimekkel folytatott vizsgálat szerint a CYP3A4 az egyetlen P450-izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában, jóllehet in vivo más, nem a P450-en zajló transzformációs út szerepe meghatározóbbnak tűnik. In vitro adatok azt valószínűsítik, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP450-izoenzimeket.

Elimináció

A fulvesztrant főleg metabolizmus útján eliminálódik a szervezetből. Nagyobbrészt a széklettel távozik, és kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel. A fulvesztrant clearance-értéke magas, 11±1,7 ml/perc/kg, ami a májban történő nagymértékű kiválasztásra utal. A terminális felezési időt (t_1/2) az abszorpció aránya szabja meg, becslések szerint 50 nap.

Különleges betegcsoportok

III. fázisú vizsgálatok adatait felhasználó, a populációk farmakokinetikájára vonatkozó analízis alapján a fulvesztrant farmakokinetikai profilja a kor (33–89 év), a testtömeg (40–127 kg) és a rassz szerinti hovatartozás tekintetében nem mutatott eltérést.

Vesekárosodás

Az enyhe és közepes mértékű vesekárosodás klinikai szempontból jelentősen nem befolyásolta a fulvesztrant farmakokinetikáját.

Májkárosodás

A fulvesztrant farmakokinetikáját egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban vizsgálták enyhe és közepesen súlyos („Child-Pugh” A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő nőknél. Egy rövidebb hatástartamú, intramuscularis injekciós formát alkalmaztak nagy dózisban. Májkárosodásban szenvedő nőknél a görbe alatti terület (AUC) kb. 2,5‑szeresére növekedett az egészséges egyénekéhez képest. A fulvesztranttal kezelt betegeknél az ilyen mértékű expozíció-növekedés várhatóan jól tolerálható. Súlyos májkárosodásban szenvedő („Child-Pugh” C stádiumú) nőket nem vizsgáltak.

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant farmakokinetikáját egy 30, McCune–Albright-szindrómával társult progresszív pubertás praecoxban szenvedő leány bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont). A gyermekek 1 és 8 év közöttiek voltak, és havi 4 mg/ttkg fulvesztrant-adagot kaptak intarmuscularisan. Az egyensúlyi állapotú minimális koncentráció (C_min,ss) mértani középértéke és az AUC_ss 4,2 (szórás: 0,9) ng/ml illetve 3680 (szórás: 1020) ng×óra/ml volt. Bár az összegyűjtött adatok mennyisége korlátozott, a fulvesztrant egyensúlyi állapotú koncentrációi gyermekeknél a felnőttekével megegyezőnek mutatkoznak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A fulvesztrant akut toxikus hatása alacsony.

Ismételt dózisú vizsgálatokban minden állatfaj jól tolerálta az originális fulvesztrant-hatóanyagú készítményt és az egyéb gyógyszerformaként adagolt fulvesztrantot. Az injekció beadásának helyén jelentkező lokális reakciókat, mint pl. izomgyulladás, granulomák, a vivőanyagnak tulajdonították, de nyulaknál az izomgyulladás súlyosabb formában jelentkezett a fulvesztrant-csoportban, mint a sóoldattal kezelt kontrollcsoportban. Toxicitási vizsgálatokban a fulvesztrant többszöri, intramuscularis adagolásakor a patkányoknál és a kutyáknál észlelt hatások nagyrészt az antiösztrogén hatás következményei voltak. Ez főleg a nőstények reproduktív rendszerében mutatkozott meg, de mindkét nem egyéb olyan szerveiben is, amelyek a nemi hormonokra érzékenyen reagálnak. Több különböző szövetet érintő arteritist figyeltek meg néhány kutyánál, tartós (12 hónapos) adagolás után.

Kutyákkal végzett vizsgálatokban orális és intravénás adagolást követően cardiovascularis hatásokat (az EKG-vizsgálatban az ST-szakasz enyhe emelkedését [orális adagolás] észlelték, és egy kutyánál szinuszmegállást [intravénás adagolás]) tapasztaltak. Ezek a tünetek akkor jelentkeztek, amikor a fulvesztrant-expozíció mértéke meghaladta a betegek estében mért értékeket (C_max >15-ször), ezért ennek jelentősége humán biztonságossági szempontból, terápiás dózisban történő alkalmazás esetén valószínűleg nem számottevő.

A fulvesztrant genotoxikus hatást nem mutatott.

Terápiás dózishoz hasonló adagolás esetén a szaporodásra és az embrió/magzat fejlődésére a fulvesztrant az antiösztrogén aktivitásának megfelelő hatást fejtett ki. Patkányoknál reverzibilisen csökkent a nőstények termékenysége, az embrió életképessége, illetve abnormális, nehéz ellést figyeltek meg, valamint a magzati fejlődési rendellenességek incidenciájának növekedését, mint pl. tarsalis flexura, tapasztalták. Nyulaknál fulvesztrant adagolása mellett vetélés következett be. A placenta tömegének megnövekedését, a beágyazódott embrió gyakoribb kilökődését tapasztalták. Nyulaknál a magzati eltérések incidenciája megnőtt (a medenceöv és a 27-es praesacralis csigolya hátrahelyeződése).

Patkányokon végzett kétéves onkogenitási vizsgálatban (intramuscularisan alkalmazott fulvesztrant) magas, 10 mg/patkány/15 nap dózis adásakor nőstény patkányoknál a petefészekben jóindulatú granulosa-sejtes tumor, a hím egyedeknél pedig a testicularis Leydig-sejtes tumor megnövekedett incidenciáját tapasztalták. Egy kétéves, egerekkel végzett onkogenitási vizsgálatban (mindennapos per os alkalmazás) 150 és 500 mg/ttkg/nap adagok mellett megemelkedett a petefészek ivarléc-stroma eredetű tumorainak (jó- és rosszindulatúak egyaránt) incidenciája. Az ezekre a vizsgálati eredményekre vonatkozó, hatást még nem okozó szintnél a szisztémás expozíció (AUC) patkányoknál kb. 1,5-szerese a várható humán expozíciós szintnek nőstényeknél és 0,8-szerese hímeknél; egereknél pedig a várható humán expozíciós szint 0,8-szerese mind a hímeknél, mind a nőstényeknél. Az ilyen daganatok indukciója összeegyeztethető a gonadotropin-szintben bekövetkező, farmakológiai eredetű endokrin-feedback-változással, amit a menstruációs ciklussal bíró állatoknál az antiösztrogének idéznek elő. Ezért ezek a vizsgálati eredmények nem tekinthetők relevánsnak a fulvesztrant posztmenopauzás, előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél történő alkalmazása vonatkozásában.

Környezeti kockázatbecslés

Környezeti kockázatbecslő tanulmányok azt mutatták, hogy a fulvesztrant potenciálisan káros hatással lehet a vízi környezetre (lásd 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

etanol (96%-os)

benzil-alkohol

benzil-benzoát

natív ricinusolaj

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A BD SafetyGlide a Becton Dickinson and Company védjegye, és CE-jelöléssel rendelkezik: CE 0050.

Az előretöltött fecskendős kiszerelés az alábbiakat tartalmazza:

Egy darab színtelen I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendő, brómbutil gumidugattyúval, dugattyúrúddal, visszafutásgátlóval és garanciazáras lezárással, amely 5 ml Fulvestrant EVER Pharma injekciós oldatot tartalmaz.

A csomagolás a fecskendőhöz rögzítendő 0,8 mm×40 mm-es (21G×1½ hüvelyk) biztonsági injekciós tűt (BD SafetyGlide™) is tartalmazza.

Vagy:

Két darab színtelen I-es típusú üvegből készült elüretötltött fecskendő, brómbutil gumidugattyúval, dugattyúrúddal, visszafutásgátlóval és garanciazáras lezárással, amelyek egyenként 5 ml Fulvestrant EVER Pharma injekciós oldatot tartalmaznak.

A csomagolás az egyes fecskendőkhöz rögzítendő 0,8 mm×40 mm-es (21G×1½ hüvelyk) biztonsági injekciós tűket (BD SafetyGlide™) is tartalmazza.

Gyűjtőcsomagolás: 4 db (2 × 2 db) vagy 6 db (3 × 2 db) előretöltött fecskendőt (mindegyik 5 ml) tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény alkalmazására vonatkozó útmutatások

Az injekciót a nagy térfogatú intramuscularis injekciók beadására vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően kell beadni.

FIGYELEM: A mögöttes ülőideg közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a Fulvestrant EVER Pharma oldatos injekciót a dorsoglutealis oldalon adják be (lásd 4.4 pont).

Figyelmeztetés: Felhasználás előtt ne autoklávozza a biztonsági tűt (BD SafetyGlide™ Shielding Hypodermic Needle). A keze az alkalmazás alatt, illetve a használt fecskendő eldobásakor mindig a tű mögött helyezkedjen el.

Az egy vagy két fecskendő mindegyike esetén:

Óvatosan vegye ki a tűt és a fecskendőt a csomagolásból, és ellenőrizze, hogy nem sérült-e. Bontsa ki a biztonsági tű (BD SafetyGlide) külső csomagolását. A parenterális oldatokat az alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e részecskéket, és hogy nincsenek-e elszíneződve.
Távolítsa el a védősapkát a fecskendő hengerének csúcsáról. A sterilitás megtartása érdekében ne érjen a fecskendő csúcsához.
Csatlakoztassa a biztonsági tűt a fecskendő Luer-lock csatlakozójára.
Csavarja el a tűt, hogy az rázáródjon a Luer-csatlakozóra. Csavarja mindaddig, amíg szorosan nem illeszkedik.
A tűhegy sérülésének elkerülése érdekében a tűvédő sapkát egyenesen húzza le.
Távolítsa el a tűvédő tokot.
Miközben a fecskendőt a tű hegyével felfelé tartja, nyomja be a dugattyút annyira, hogy a gyógyszer a fecskendő csúcsáig emelkedjen. Nem szabad, hogy a fecskendőben légbuborék maradjon.
Lassan (1-2 perc/injekció) intramuscularisan adja be az injekciót a farizomba (glutealis terület). A felhasználást megkönnyíti, hogy a tű metszett vége az emelőkar irányába néz.
A beadás után azonnal lökje előre egy ujjal az aktiválható emelőkart, hogy működésbe hozza a tűvédő szerkezetet.
FIGYELEM: Saját magától és másoktól eltartva hozza működésbe a tűvédő szerkezetet. Figyeljen a kattanásra, és nézze meg, hogy a tű hegye teljesen el van-e takarva.

Megsemmisítés

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszer használható.

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a vízi környezetre.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23440/01 1×5 ml előretöltött fecskendőben

OGYI-T-23440/02 2×5 ml előretöltött fecskendőben

OGYI-T-23440/03 3×(2×5 ml) előretöltött fecskendőben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. szeptember 27.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. február 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. február 8.