FULVESTRANT STADA 250 mg oldatos injekció betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Fulvestrant STADA 250 mg oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg fulvesztrantot tartalmaz 5 ml oldatban előretöltött fecskendőként.

50 mg fulvesztrant milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

100 mg etanol (96%‑os), 100 mg benzil-alkohol és 150 mg benzil-benzoát milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

Tiszta, színtelen vagy sárga, gyakorlatilag látható részecskéktől mentes, olajos, viszkózus oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Fulvestrant STADA a következő állapotokban javallt:

• monoterápiában ösztrogénreceptor‑pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére olyan, posztmenopauzában lévő nőknél,

• akik korábban még nem részesültek endokrin terápiában, vagy

• akiknél adjuváns antiösztrogén terápia alatt, vagy azt követően relapszus következett be, vagy az antiösztrogén terápia mellett a betegség progrediál.

• palbociklibbel kombinációban a hormonreceptor (HR)-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére olyan nőknél, akik korábban endokrin kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).

Pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél a palbociklibbel történő kombinációs kezelést luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonistával kell kombinálni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt nők (beleértve az időskorúakat is)

Az ajánlott adag 500 mg havonta egyszer, valamint egy további 500 mg‑os adag két héttel a kezdő dózis után.

A fulvesztrantnak palbociklibbel kombinációban való alkalmazása esetén kérjük, olvassa el a palbociklib alkalmazási előírását is.

A fulvesztrant plusz palbociklib kombinációs kezelés megkezdése előtt, és a kezelés alatt a pre-/ perimenopauzában lévő nőket LHRH agonistákkal kell kezelni a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Adagmódosítás nem javasolt enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban (a kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc). A biztonságosságot és a hatásosságot nem vizsgálták súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin clearance < 30 ml/perc), ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Adagmódosítás nem javasolt enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Mivel ezek a betegek fokozottabb fulvesztrant hatásnak lehetnek kitéve, ezért a Fulvestrant STADA‑t esetükben óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Fulvestrant STADA biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható.

Az alkalmazás módja

Két 5 ml‑es Fulvestrant STADA injekciót kell beadni, lassú (1‑2 perc/injekció) intramuscularis injekció formájában, egymás után, egyet-egyet mindkét farizomba.

A n. ischiadicus közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a Fulvestrant STADA‑t a dorsoglutealis területen adják be.

Az adagolásra vonatkozó részletes útmutatásokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

Súlyos májkárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A fulvesztrant elővigyázatossággal alkalmazandó enyhe és közepes fokú májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3, 5.2 pont).

A fulvesztrant elővigyázatossággal alkalmazandó súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin clearance kisebb, mint 30 ml/perc).

Az intramuscularis alkalmazási mód miatt a fulvesztrant óvatosan alkalmazandó vérzékenységre hajlamos betegeknél, thrombocytopeniában, vagy antikoaguláns terápiában részesülő betegeknél.

Előrehaladott emlőrákos nőknél gyakran észleltek thromboemboliás eseményeket, és ezt a fulvesztranttal folytatott klinikai vizsgálatokban is megfigyelték (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni ilyen kockázatnak kitett betegek fulvesztrant kezelésének előírásakor.

Az injekció beadása helyén jelentkező isiászról, neuralgiáról, neuropathiás fájdalomról és perifériás neuropathiáról számoltak be a fulvesztrant injekcióval kapcsolatban. A n. ischiadicus közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a fulvesztrantot a dorsoglutealis területen adják be. (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A fulvesztrant kezelés hosszú távú, csontra gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A fulvesztrant hatásmechanizmusának köszönhetően fennáll az osteoporosis lehetséges kockázata.

A fulvesztrant hatásosságát és biztonságosságát (sem monoterápiában, sem palbociklibbel való kombinációs alkalmazásban) nem vizsgálták nagyon súlyos visceralis megbetegedésben szenvedő betegeknél.

A fulvesztrantnak palbociklibbel kombinációban való alkalmazása esetén kérjük, olvassa el a palbociklib alkalmazási előírását is.

Interferencia az ösztradiol kimutatására szolgáló antitest-vizsgálatokkal

A fulvesztrant és az ösztradiol szerkezeti hasonlósága miatt a fulvesztrant zavarhatja az antitest alapú ösztradiol-vizsgálatokat, és tévesen, emelkedett ösztradiol-értékeket mutathat.

Gyermekek és serdülők

A Fulvestrant STADA alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél, mivel biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Segédanyagok

96 százalékos etanol

Ez a készítmény 1000 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz adagonként, amely egyenértékű 12,4 V/V% alkohollal. A készítmény 500 mg‑os adagjában található alkoholmennyiség 25 ml sörnek vagy 10 ml bornak felel meg.

A készítményben található alkohol várhatóan nem lesz hatással felnőttekre.

A készítményben található alkohol befolyásolhatja más gyógyszerek hatását.

Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas.

Benzil-alkohol

Ez a gyógyszer 1000 mg benzil-alkoholt tartalmaz egy 500 mg fulvesztrantot tartalmazó adagban.

A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat.

Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).

Benzil-benzoát

Ez a gyógyszer 1500 mg benzil-benzoátot tartalmaz egy 500 mg fulvesztrantot tartalmazó adagban.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Midazolámmal (a CYP3A4 szubsztrátja) végzett interakciós klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP3A4 működését. Rifampicinnel (CYP3A4‑induktor), valamint ketokonazollal (CYP3A4‑inhibitor) végzett interakciós klinikai vizsgálatban a fulvesztrant-clearance nem változott klinikailag releváns mértékben. Ezért nem szükséges dózismódosítás azoknál a betegeknél, akik a fulvesztranttal egyidejűleg valamilyen CYP3A4‑et gátló vagy indukáló gyógyszert kapnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a fulvesztrant-kezelés alatt és az utolsó adagot követően még 2 évig.

Terhesség

A fulvesztrant ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A fulvesztrantról kimutatták, hogy patkányokban és nyulakban egyszeri intramuscularis adagok keresztüljutnak a placentán. Állatkísérletekben a fulvesztrant reproduktív toxicitást mutatott, mely a magzati fejlődési rendellenesség és a magzati elhalás incidenciájának megnövekedésében nyilvánult meg (lásd 5.3 pont). Amennyiben a beteg a Fulvestrant STADA-terápia ideje alatt teherbe esik, tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális kockázatokról, valamint a terhesség megszakadásának estleges kockázatáról.

Szoptatás

A fulvesztrant kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A fulvesztrant kiválasztódik a szoptatós patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a fulvesztrant kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. Figyelembe véve a fulvesztrant okozta súlyos mellékhatások lehetőségét a szoptatott újszülöttben, alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A fulvesztrant hatását a humán termékenységre nem vizsgálták.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A fulvesztrant nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetői, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, mivel a fulvesztrant terápia ideje alatt nagyon gyakran jelentkezik asthenia, ezen mellékhatás észlelése esetén gépjárművezetésnél, vagy gépek kezelésénél elővigyázatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Monoterápia

Ez a fejezet a klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatal utáni vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat foglalja össze. Az összevont adatbázis szerint a fulvesztrant monoterápia mellett a leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók, asthenia, émelygés és a májenzimek (ALAT, ASAT, ALP) szintjének emelkedése voltak.

A mellékhatásokat az 1. táblázatban látható gyakorisági kategóriákba sorolták, a fulvesztrant 500 mg-al kezelt csoportjában kapott adatok alapján, amelyek a [a CONFIRM- (D6997C00002), a FINDER 1- (D6997C00004), a FINDER 2- (D6997C00006) és a NEWEST- (D6997C00003)] összevont biztonságossági értékeléseiből, illetve külön a FALCON (D699BC00001) vizsgálat értékeléséből származnak. Az előbbi vizsgálatokban a fulvesztrant 500 mg‑os adagját hasonlították össze a fulvesztrant 250 mg‑os adagjával, az utóbbi vizsgálat során a fulvesztrant 500 mg-os adagját hasonlították össze az 1 mg-os anasztrozol‑kezeléssel.

Ahol az összevont biztonságossági értékelés és a FALCON vizsgálat gyakorisági adatai eltérőek, ott a legnagyobb gyakoriság kerül bemutatásra. Az 1. táblázatban található gyakoriságok minden bejelentett eseményt tekintetbe vettek, tekintet nélkül arra, hogy a vizsgáló hogyan értékelte az ok‑okozati összefüggést. Az 500 mg-os fulvesztrant-kezelés medián időtartama az összevont adatbázisból számítva (beleértve a fent említett vizsgálatokat, valamint a FALCON vizsgálatot) 6,5 hónap volt.

A mellékhatások táblázatos listája

Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakoriság és szervrendszer szerint kerülnek csoportosításra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerültek felsorolásra.

1. táblázat A fulvesztrant monoterápiával kezelt betegek esetén jelentett mellékhatások

Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Húgyúti fertőzések
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Csökkent vérlemezkeszáme
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Túlérzékenységi reakcióke
Nem gyakori	Anaphylaxiás reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Anorexiaa
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Fejfájás
Nagyon gyakori	Hőhullámoke
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Vénás thromboemboliaa
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányinger
Gyakori	Hányás, hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Emelkedett májenzimszintek (ALAT, ASAT, ALP)a
Gyakori	A bilirubinszint emelkedésea
Nem gyakori	Májelégtelenségc, f, hepatitisf, a emelkedett gamma-GT-szintf
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrkiütése
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Ízületi és musculoskeletalis fájdalomd
Gyakori	Hátfájása
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Gyakori	Hüvelyi vérzése
Nem gyakori	Hüvelyi moniliasisf, leukorrhoeaf
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Astheniaa, az injekció beadásának helyén jelentkező reakciókb
Gyakori	Perifériás neuropathiae, isiásze
Nem gyakori	Vérzés az injekció beadásának helyénf, haematoma az injekció beadásának helyénf, neuralgiac,f

^a Azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeknél a fulvesztrant hatása az alapbetegség miatt nem ítélhető meg pontosan.

^b Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók megnevezés nem foglalja magában az injekció beadásának helyén kialakuló vérzést, haematomát, isiászt, neuralgiát, perifériás neuropathiát.

^c Az eseményt a nagyobb klinikai vizsgálatokban (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST) nem észlelték. A gyakoriság számításakor a pontbecsléshez a 95%‑os konfidenciaintervallum felső határát alkalmazták. Ez 3/560‑nak adódott (ahol 560 a jelentős klinikai vizsgálatokba bevont betegek száma), ami megfelel a „nem gyakori” gyakorisági kategóriának.

^d Ide tartozik az arthralgia, kisebb gyakorisággal a musculoskeletalis fájdalom, a myalgia és a végtagfájdalom.

^e A gyakorisági kategóriában eltérés van az összevont biztonságossági adatok és a FALCON vizsgálat között.

^f A FALCON vizsgálatban nem figyeltek meg mellékhatást.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Az alább közölt leírások a III. fázisú FALCON vizsgálatból származó biztonságossági értékeléseken alapulnak, ahol 228 beteg kapott legalább egy (1) dózis fulvesztrantot, valamint 232 beteg kapott legalább egy (1) dózis anasztrozolt.

Ízületi és musculoskeletalis fájdalom

A FALCON vizsgálatban a fulvesztrant karon 65 beteg (31,2%), az anasztrozol-karon 48 beteg (24,1%) jelentett ízületi és musculoskeletalis fájdalmat, mint mellékhatást. A fulvesztrant karon lévő 65 betegből 40%‑uk (26/65) jelentette az ízületi és musculoskeletalis fájdalmat a kezelés első hónapjában, és a betegek 66,2%‑a (43/65) jelentette a kezelés első három hónapjában. Egyetlen beteg sem jelentett olyan eseményt, amely a CTCAE alapján ≥ 3 súlyossági fokú volt vagy dóziscsökkentést, az adagolás megszakítását vagy a kezelés abbahagyását tette volna szükségessé a mellékhatások miatt.

Kombinációs terápia palbociklibbel

A fulvesztrant átfogó biztonságossági profilja palbociklibbel történő kombinációs alkalmazás esetén az 517 HR‑pozitív, HER2‑negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő beteg bevonásával végzett PALOMA3 vizsgálaton alapul (lásd 5.1 pont). A leggyakoribb (≥ 20%), bármilyen súlyosságúnak jelentett mellékhatás, amit a fulvesztrantot palbociklibbel együtt kapó betegeknél jelentettek, a neutropenia, leukopenia, fertőzések, kimerültség, émelygés, vérszegénység, stomatitis, hasmenés, thrombocytopenia és hányás voltak. A leggyakoribb (≥ 2%) 3‑as vagy annál súlyosabb fokú mellékhatások a neutropenia, leukopenia, fertőzések, anaemia, ASAT emelkedés, thrombocytopenia és kimerültség voltak.

A 2. táblázat a PALOMA3‑ban jelentett mellékhatásokat mutatja be.

A betegek fulvesztrant expozíciójának medián időtartama 11,2 hónap volt a fulvesztrant plusz palbociklib-karon, és 4,8 hónap a fulvesztrant plusz placebo-karon. A palbociklib expozíció medián időtartama a fulvesztrant plusz palbociklib-karon 10,8 hónap volt.

2. táblázat A PALOMA3 vizsgálatban észlelt mellékhatások (n = 517)

Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Preferált szakkifejezéseka	Fulvesztrant + palbociklib (n = 345)		Fulvesztrant + placebo (n = 172)
Minden súlyossági fokozat n (%)	Súlyossági fokozat ≥ 3 n (%)	Minden súlyossági fokozat n (%)	Súlyossági fokozat ≥ 3 n (%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori
Fertőzésekb	188 (54,5)	19 (5,5)	60 (34,9)	6 (3,5)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Neutropeniac	290 (84,1)	240 (69,6)	6 (3,5)	0
Leukopeniad	207 (60,0)	132 (38,3)	9 (5,2)	1 (0,6)
Anaemiae	109 (31,6)	15 (4,3)	24 (14,0)	4 (2,3)
Thrombocytopeniaf	88 (25,5)	10 (2,9)	0	0
Nem gyakori
Lázas neutropenia	3 (0,9)	3 (0,9)	0	0
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Csökkent étvágy	60 (17,4)	4 (1,2)	18 (10,5)	1 (0,6)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Ízérzészavar	27 (7,8)	0	6 (3,5)	0
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori
Fokozott könnytermelés	25 (7,2)	0	2 (1,2)	0
Homályos látás	24 (7,0)	0	3 (1,7)	0
Száraz szem	15 (4,3)	0	3 (1,7)	0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori
Orrvérzés	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Émelygés	124 (35,9)	2 (0,6)	53 (30,8)	1 (0,6)
Stomatitisg	104 (30,1)	3 (0,9)	24 (14,0)	0
Hasmenés	94 (27,2)	0	35 (20,3)	2 (1,2)
Hányás	75 (21,7)	2 (0,6)	28 (16,3)	1 (0,6)
A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
Alopecia	67 (19,4)	NA	11 (6,4)	NA
Kiütésh	63 (18,3)	3 (0,9)	10 (5,8)	0
Gyakori
Száraz bőr	28 (8,1)	0	3 (1,7)	0
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori
Kimerültség	152 (44,1)	9 (2,6)	54 (31,4)	2 (1,2)
Pyrexia	47 (13,6)	1 (0,3)	10 (5,8)	0
Gyakori
Asthenia	27 (7,8)	1 (0,3)	13 (7,6)	2 (1,2)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori
Emelkedett ASAT szint	40 (11,6)	11 (3,2)	13 (7,6)	4 (2,3)
Gyakori
Emelkedett ALAT szint	30 (8,7)	7 (2,0)	10 (5,8)	1 (0,6)

ALAT = alanin‑aminotranszferáz; ASAT = aszpartát-aminotranszferáz; N/n = betegszám; NA = nem alkalmazható

^a Preferált kifejezések (PT) a MedDRA 17.1. alapján kerültek listázásra.

^b A Fertőző betegségek és parazitafertőzések magában foglal minden preferált szakkifejezést, amely az azonos elnevezésű Szervrendszer-Osztály körbe tartozik.

^c Neutropenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: neutropenia, csökkent neutrofil-sejtszám.

^d Leukopenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám.

^e Anaemia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: anaemia, csökkent haemoglobin, csökkent haematokrit.

^f Thrombocytopenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: thrombocytopenia, csökkent vérlemezkeszám.

^g Stomatitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: aftás stomatitis, cheilitis, nyelvgyulladás, nyelvfájdalom, száj fekélyesedése, nyálkahártya-gyulladás, szájfájdalom, oropharyngealis diszkomfort, oropharyngealis fájdalom, stomatitis.

^h Kiütés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bőrkiütés, maculo-papularis kiütés, viszkető kiütés, erythematosus kiütés, papularis kiütés, dermatitis, akneiform kiütés, toxicoderma.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropenia

A PALOMA3 vizsgálatban fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegek körében bármely súlyosságú neutropeniát 290 beteg (84,1%) jelentett; 3‑as súlyossági fokozatú neutropeniát 200 beteg (58,0%), és 4‑es súlyossági fokozatú neutropeniát 40 beteg (11,6%) jelentett. A fulvesztrant plusz placebo-karon (n = 172) bármely súlyosságú neutropeniát 6 beteg (3,5%) jelentett. Nem jelentettek 3‑as és 4‑es súlyossági fokozatú neutropeniát a fulvesztrant plusz placebo-karon.

A fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegeknél a bármilyen súlyosságú neutropenia első megjelenéséig eltelt medián időtartam 15 nap volt (tartomány: 13‑512), és a 3‑as súlyossági fokozatú neutropenia esetében ez 16 nap volt. Lázas neutropeniát 3 (0,9%) fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegnél jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Izolált jelentések állnak rendelkezésre embernél történt fulvesztrant-túladagolással kapcsolatban. Túladagolás esetén tüneti szupportív kezelés javasolt. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a magasabb dózisú fulvesztrant-kezeléssel értelemszerűen együtt járó, az antiösztrogén aktivitáshoz közvetlenül vagy közvetve kapcsolódó hatásokon kívül egyéb hatás nem jelentkezik (lásd 5.3 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogének, ATC kód: L02BA03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A fulvesztrant egy kompetitív ösztrogénreceptor (ER)‑antagonista, amely az ösztradiolhoz hasonló affinitással rendelkezik. A fulvesztrant blokkolja az ösztrogének trophicus hatását bármilyen részleges agonista (ösztrogénhez hasonló) aktivitás nélkül. A hatásmechanizmus az ösztrogénreceptor protein downregulációjával kapcsolatos. Klinikai vizsgálatokban, posztmenopauzában lévő, primer emlőrákban szenvedő nőknél placebóval összehasonlítva ER (ösztrogénreceptor) pozitív daganatokban a fulvesztrant szignifikánsan downregulálja az ER proteint. A progeszteronreceptor expresszió is szignifikánsan csökkent, s ez összhangban van azzal, hogy nincs intrinsic ösztrogén agonista hatása. Szintén kimutatták, hogy posztmenopauzális emlőtumorok neoadjuváns kezelése során az 500 mg fulvesztrant jelentősebb mértékben downregulálja az ER‑t és a Ki67 proliferációs markert, mint a 250 mg fulvesztrant.

Klinikai hatásosság és biztonságosság előrehaladott emlőrákban

Monoterápia

Végeztek egy III. fázisú vizsgálatot, amelyben 736 olyan, posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő vett részt, akiknek az adjuváns endokrin terápia alatt vagy után kiújult a betegsége, vagy akiknél az előrehaladott betegség miatt adott endokrin kezelést követően progresszió következett be. A vizsgálatban 423 olyan beteg vett részt, akinek antiösztrogén terápia alatt újult ki vagy progrediált a betegsége (AE alcsoport), és 313 olyan beteg, akinek aromatáz-inhibitor terápia alatt (AI alcsoport). A vizsgálat az 500 mg‑os (n = 362) és a 250 mg-os (n = 374) fulvesztrant-kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt; a fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR – objective response rate), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR – clinical benefit rate) és a teljes túlélés (OS – overall survival). A CONFIRM-vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat Az elsődleges hatásossági végpont (PFS) és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a CONFIRM vizsgálatban

Változó	A becslés típusa; kezelés összehasonlítás	fulvesztrant 500 mg (N = 362)	fulvesztrant 250 mg (N = 374)	A csoportok összehasonlítása (fulvesztrant 500 mg/fulvesztrant 250 mg)
Relatív hazárd /esélyhányados	95%-os CI	p-érték
PFS	K-M medián hónapokban; relatív hazárd
Összes beteg		6,5	5,5	0,80	0,68; 0,94	0,006
-AE alcsoport (n = 423)		8,6	5,8	0,76	0,62; 0,94	0,013
-AI alcsoport (n = 313)a		5,4	4,1	0,85	0,67; 1,08	0,195
OSb	K-M medián hónapokban; relatív hazárd
Összes beteg -AE alcsoport (n = 423) -AI alcsoport (n = 313)a		26,4 30,6 24,1	22,3 23,9 20,8	0,81 0,79 0,86	0,69; 0,96 0,63; 0,99 0,67; 1,11	0,016c 0,038c 0,241c

Változó	A becslés típusa; kezelés összehasonlítás	fulvesztrant 500 mg (N = 362)	fulvesztrant 250 mg (N = 374)	A csoportok összehasonlítása (fulvesztrant 500 mg/fulvesztrant 250 mg)
Abszolút különbség %‑ban	95%-os CI
ORRd	Objektív választ mutató betegek %-os aránya; abszolút különbség %-ban
Összes beteg		13,8	14,6	-0,8	-5,8; 6,3
-AE alcsoport (n = 296)		18,1	19,1	-1,0	-8,2; 9,3
-AI alcsoport (n = 205)a		7,3	8,3	-1,0	-5,5; 9,8
CBRe	Kedvező klinikai hatást mutató betegek %‑os aránya; abszolút különbség %-ban
Összes beteg		45,6	39,6	6,0	-1,1; 13,3
-AE alcsoport (n = 423)		52,4	45,1	7,3	-2,2; 16,6
-AI alcsoport (n = 313)a		36,2	32,3	3,9	-6,1; 15,2

^a A fulvesztrant olyan betegek esetén javallt, akiknek a betegsége antiösztrogén terápia alatt kiújult vagy progrediált.

Az AI alcsoportban kapott eredmények nem döntőek.

^b A teljes túlélés a végső túlélési elemzések során a vizsgálati adatok 75%‑os feldolgozottsága mellett került bemutatásra.

^c Nominális, nem korrigált p-értéket képeztek a kiindulási (50%‑os adatfeldolgozás melletti) és a frissített (75%‑os adatfeldolgozás melletti) túlélési elemzések között.

^d Az objektív válaszarányt azoknál a betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a kezelésre adott válasz értékelhető volt (azaz akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető volt a betegsége: 240 beteg a fulvesztrant 500 mg csoportban és 261 beteg a fulvesztrant 250 mg csoportban).

^e A legjobb objektív választ mutató betegek a teljes választ, részleges választ vagy legalább 24 hétig stabil betegséget mutató betegek közül.

PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); ORR: objektív válaszarány (objective response rate); OR: objektív válasz (objective response); CBR: kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate); CB: kedvező klinikai hatás (clinical benefit); OS: teljes túlélés (overall survival); K‑M: Kaplan-Meier; CI: konfidenciaintervallum (confidence interval); AI: aromatáz-inhibitor (aromatase inhibitor); AE: antiösztrogén (anti-estrogen).

Egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatot végeztek a fulvesztrant 500 mg-os dózisának anasztrozol 1 mg-os dózisával történő összehasonlítására, ER pozitív és/vagy PgR‑pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő olyan nők bevonásával, akik korábban nem részesültek hormonkezelésben. Összesen 462 beteget randomizáltak 1:1 arányban, hogy sorozatban kapjanak 500 mg fulvesztrant- vagy 1 mg anasztrozol-kezelést.

A randomizálást az alábbiak szerint rétegezték: a betegség stádiuma (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus), előrehaladott betegségben alkalmazott korábbi kemoterápia és mérhető kiterjedésű betegség.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit a RECIST (a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján ítéltek meg. A fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR).

A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63 év (tartomány: 36‑90) volt. A betegek többségének (87,0%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat kezdetén. A betegek 55,0%‑ának visceralis metasztázisa volt a vizsgálat megkezdésekor. Összesen a betegek 17,1%‑a kapott korábban kemoterápiás kezelést az előrehaladott betegségre. A betegek 84,2%‑ának volt mérhető kiterjedésű a betegsége.

Egységes eredményeket figyeltek meg a betegek előre meghatározott alcsoportjainak többségénél. A nem visceralis metasztázisos betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 208) a HR = 0,592 (95%‑os CI: 0,419‑0,837) volt a fulvesztrant karon az anasztrozol karhoz hasonlítva. A visceralis metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 254) a HR = 0,993 (95%‑os CI: 0,740‑1,331) volt a fulvesztran karon az anasztrozol karhoz hasonlítva. A FALCON vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat és az 1. ábra szemlélteti.

4. táblázat A FALCON vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának (PFS) és fő másodlagos hatásossági végpontjainak (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) összefoglaló eredményei

	Fulvesztrant 500 mg (N = 230)	Anasztrozol 1 mg (N = 232)
Progressziómentes túlélés
PFS események száma (%)	143 (62,2%)	166 (71,6%)
PFS relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték	HR 0,797 (0,637‑0,999) p = 0,0486
PFS medián [hónap (95%-os CI)]	16,6 (13,8, 21,0)	13,8 (12,0, 16,6)
OS események száma*	67 (29,1%)	75 (32,3%)
OS relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték	HR 0,875 (0,629‑1,217) p = 0,4277
ORR**	89 (46,1%)	88 (44,9%)
ORR esélyhányados (95%-os CI) és p-érték	OR 1,074 (0,716‑1,614) p = 0,7290
A kezelésre adott válasz (DoR) medián időtartama (hónap)	20,0	13,2
CBR	180 (78,3%)	172 (74,1%)
CBR esélyhányados (95%-os CI) és p-érték	OR 1,253 (0,815‑1,932) p = 0,3045

* (31%-ban feldolgozott adatok) – nem végleges OS-analízis

**mérhető kiterjedésű betegségben szenvedő páciensekre vonatkozik

1. ábra A progressziómentes túlélés (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) Kaplan-Meier görbéje a FALCON vizsgálatban

Két III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek összesen 851 posztmenopauzában lévő előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy azt követően, illetve az előrehaladott betegség endokrin terápiáját követően a betegség progrediált. A vizsgálatban résztvevő betegek 77%‑ának ösztrogénreceptor pozitív emlőrákja volt. Ezekben a vizsgálatokban havi 250 mg fulvesztrant és napi 1 mg anasztrozol (aromatáz-inhibitor) biztonságosságát és hatékonyságát hasonlították össze. Általánosságban, a havi 250 mg fulvesztrant legalább olyan hatékonynak bizonyult, mint az anasztrozol, a progressziómentes túlélés, az objektív válaszreakció, és a halálozásig eltelt idő tekintetében. A két kezelési csoportban ezen végpontokban statisztikailag szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A két vizsgálat kombinált analízise szerint a fulvesztrant-kezelésben részesült betegek 83%‑a progrediált, míg az anasztrozol csoportban ez az érték 85% volt. A két vizsgálat kombinált analízisében a 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a progressziómentes túlélés tekintetében 0,95 (95%-os CI: 0,82‑1,10) volt. Az objektív válaszreakció a 250 mg fulvesztranttal kezelt csoportban 19,2%, az anasztrozollal kezelt betegcsoportban 16,5% volt. A halálozásig eltelt idő középértéke 27,4 hónap volt a fulvesztranttal kezelteknél, míg 27,6 hónap az anasztrozol csoportban. A 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a halálozásig eltelt idő tekintetében 1,01 (95%-os CI: 0,86‑1,19).

Kombinációs terápia palbociklibbel

A fulvesztrant 500 mg-os dózisát 125 mg palbociklibbel kombinációban adva értékelték a fulvesztrant 500 mg és placebo kombinációjához képest egy III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2‑negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, lokálisan előrehaladott állapotú emlőrákos vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.

Összesen 521 olyan pre-/peri- és posztmenopauzában lévő nőt, akiknek az állapota adjuváns endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12 hónapon belül progrediált, vagy korábban az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 1 hónapon belül progrediált, randomizáltak 2:1 arányban a fulvesztrant plusz palbociklib, vagy fulvesztrant plusz placebo csoportba, és az alábbiak szerint rétegezték őket: dokumentált érzékenység a korábbi hormonkezelésre, menopauzális státusz a vizsgálatba való belépéskor (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH agonista goszerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptómás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknek masszív, nem kontrollált – pleuralis, pericardialis, peritonealis – folyadékgyülemük, pulmonalis lymphangitisük, és 50% feletti májérintettségük volt), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik hamarabb bekövetkezett. A kezelési karok között átjárás nem volt megengedett.

A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők alapján a fulvesztrant plusz palbociklib kar és a fulvesztrant plusz placebo kar betegei hasonlóak voltak. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57 év volt (tartomány: 29‑88). A kezelési karok mindegyikén a betegek többsége fehér volt, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában lévő. A betegek körülbelül 20%‑a volt pre-/perimenopauzában. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és a legtöbb beteg mindegyik karon korábban kemoterápiás kezelésben részesült az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) az ECOG PS besorolása 0 volt, 60%‑nak volt visceralis metasztázisa, és 60%‑uk korábban 1-nél több hormonkezelés vonalat kapott az elsődlegesen diagnosztizált betegségre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti, a RECIST 1.1 alapján megítélt PFS (progressziómentes túlélés) volt. Megerősítő PFS elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válasz (OR), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság és a fájdalom-végpontban a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration – TTD).

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%‑ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle–Peto hatásossági küszöböt (alfa = 0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A nagyobb mértékben feldolgozott, frissített hatásossági adatokat az 5. táblázat tartalmazza.

Egy 45 hónapos átlagos utánkövetési idő után 310 esemény (a randomizált betegek 60%‑a) alapján elvégezték a végső OS elemzést. A palbociklib plusz fulvesztrant-karon 6,9 hónap különbséget tapasztaltak az átlagos túlélésben a placebo plusz fulvesztrant-karhoz képest; ez az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott 0,0235‑ös (egyoldalú) szignifikanciaszint szerint. A placebo plusz fulvesztrant-karon a randomizált betegek 15,5%‑a kapott palbociklibet és egyéb CDK‑inhibitort a progressziót követő kezelésként.

A vizsgáló értékelése szerinti PFS és végső OS adatokat a PALOMA3 vizsgálatból az 5. táblázat foglalja össze. A vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 2. illetve a 3. ábra mutatja be.

5. táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció)

	Frissített elemzés (Adatlezárás: 2015. október 23.)
Fulvesztrant + palbociklib (N = 347)	Fulvesztrant + placebo (N = 174)
Progressziómentes túlélés
Medián [hónap (95%-os CI)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték	0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001
Másodlagos végpontok
OR [% (95%-os CI)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
OR (mérhető betegség) [% (95%-os CI)]	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
DOR (mérhető betegség) [hónapok (95%-os CI)]	9,2 (7,2; 10,4)	7,4 (3,9; NE)
CBR [% (95%-os CI)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Végső teljes túlélés (OS) (2018. április 13-i adatlezárás)
Események száma (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Medián [hónap (95%‑os CI)]	34,9 (28,8; 40,0)	28,0 (23,6; 34,6)
Relatív kockázat (95%‑os CI) és p‑érték†	0,814 (0,644; 1,029) p = 0,0429†*

CBR = kedvező klinikai hatás aránya; CI = konfidencia intervallum; N =  betegszám; OR = objektív válasz

A másodlagos végpont eredmények a RECIST 1.1 szerint igazolt és nem igazolt válaszokon alapulnak.

* Statisztikailag nem szignifikáns

^† A log‑rank-teszt egyoldali p‑értéke a visceralis metasztázisok jelenléte és korábbi endokrin-terápiával szembeni érzékenység szerinti randomizáció szerint rétegezve.

2. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2015. október 23‑i adatlezárás)

A fulvesztrant plusz palbociklib-karon a betegség progressziójának vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által meghatározott alcsoportban. Ez igazolható volt a pre-/perimenopauzában lévő nőknél (HR = 0,46; 95%‑os CI: 0,28; 0,75) és posztmenopauzában lévő nőknél (HR = 0,52; 95%‑os CI: 0,40; 0,66), valamint a visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR = 0,50; 95%‑os CI: 0,38; 0,65) és a nem visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR = 0,48; 95%‑os CI: 0,33; 0,71). A terápiás haszon is megfigyelhető volt függetlenül a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési vonalak számától: 0. (HR = 0,59; 95%-os CI: 0,37; 0,93), 1. (HR = 0,46; 95%‑os CI: 0,32; 0,64), 2. (HR = 0,48; 95%‑os CI: 0,30; 0,76) vagy ≥ 3. vonalbeli kezelésnél is (HR = 0,59; 95%-os CI: 0,28; 1,22).

3. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (kezelni kívánt populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2018. április 13‑i adatlezárás)

FUL = fulvesztrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

A további hatásossági eredményeket (objektív válasz és az első tumorválaszig eltelt idő), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (kezelni kívánt populáció)

	Visceralis betegség		Nem visceralis betegség
	Fulvesztrant + palbociklib (N = 206)	Fulvesztrant + placebo (N = 105)	Fulvesztrant + palbociklib (N = 141)	Fulvesztrant + placebo (N = 69)
OR [% (95%-os CI)]	35,0 (28,5; 41,9)	13,3 (7,5; 21,4)	13,5 (8,3; 20,2)	14,5 (7,2; 25,0)
TTR*, Medián [hónap (tartomány)]	3,8 (3,5–16,7)	5,4 (3,5–16,7)	3,7 (1,9–13,7)	3,6 (3,4–3,7)

*A válaszra vonatkozó végpontok igazolt és nem igazolt terápiás válaszokon alapultak.

N = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; OR = objektív válasz; TTR = az első tumorválaszig eltelt idő.

A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30 jelű életminőség-kérdőíve (QLQ) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) segítségével értékelték. A fulvesztrant plusz palbociklib-karon összesen 335 beteg, a fulvesztrant plusz placebo-karon összesen 166 beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és még legalább egy viziten a vizsgálat megkezdése után.

A rosszabbodásig eltelt időt előre meghatározták, úgymint a kiindulási érték és a kiindulás értékhez képest az első, ≥ 10 pontos emelkedés előfordulása között eltelt idő a fájdalom tüneteit mérő skálákon. A palbociklib fulvesztranttal együtt történő adása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a fulvesztrant + placebo kombinációhoz képest (medián 8,0 hónap versus 2,8 hónap); HR = 0,64; 95%‑os CI: 0,49‑0,85; p < 0,001).

A posztmenopauzális endometriumra kifejtett hatás

A preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a fulvesztrantnak stimuláló hatása van a posztmenopauzális endometriumra (lásd 5.3 pont). Egy kéthetes vizsgálatban, amelyben egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseket kezeltek napi 20 mikrogramm etinilösztradiollal, a 250 mg fulvesztrant előkezelést kapott egyének esetén az endometrium stimulációja (ultrahanggal mért endometrium vastagsággal igazolva) szignifikánsan csökkent a placebóval előkezelt csoporthoz képest.

Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 500 mg, sem a fulvesztrant 250 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást az endometrium vastagságában, az agonista hatás hiányát jelezve. Nincs bizonyíték az endometriumra kifejtett kedvezőtlen hatásra a vizsgált emlőrákos betegek esetén. Szintén nincs adat az endometrium morfológiájára vonatkozóan.

Két rövidtávú (1 és 12 hetes) vizsgálatban, melyben premenopauzás, jóindulatú nőgyógyászati betegségekben szenvedő betegeket vizsgáltak, a fulvesztrant- és placebo-csoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség az endometrium vastagságában (ultrahanggal mérve).

A csontra kifejtett hatás

Nem áll rendelkezésre adat a fulvesztrantnak a csontra gyakorolt hosszú távú hatásait illetően. Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást a szérum csont-turnover markerekben.

Gyermekek és serdülők

A Fulvestrant STADA alkalmazása gyermekeknél nem javallt. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a fulvesztrant emlőrákban végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatban tanulmányozták a fulvesztrant biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 30, 1 és 8 év közötti, McCune–Albright-szindrómával (MAS) társult progresszív pubertas praecoxban szenvedő lánynál. A gyermekek havi 4 mg/ttkg fulvesztrantot kaptak intramuscularisan. Ez a 12 hónapos vizsgálat a MAS‑végpontok sorozatát vizsgálta, és csökkenést mutatott ki a hüvelyi vérzések gyakoriságában és a csontéletkor előrehaladásának ütemében. Ebben a vizsgálatban a fulvesztrant dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal (lásd 5.2 pont). Ebben a kis kiterjesztésű vizsgálatban új biztonságossági aggály nem merült föl, de az ötéves adatok még nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A fulvesztrant elhúzódó hatású intramuscularis injekció beadását követően a fulvesztrant lassan szívódik fel, és a maximális plazmakoncentráció (C_max) körülbelül 5 nap után alakul ki. A fulvesztrant 500 mg-os adag alkalmazása már egy hónapon belül dinamikus egyensúlyi állapotú vagy ahhoz közeli vérszintet biztosít (átlag [CV]: AUC 475 [33,4%] ng×nap/ml, C_max 25,1 [35,3%] ng/ml, C_min 16,3 [25,9%] ng/ml, sorrendben). A dinamikus egyensúlyi ál·lapotban a fulvesztrant plazmakoncentrációja meglehetősen szűk sávban marad, megközelítőleg 3-szoros különbséggel a maximális és a legalacsonyabb plazmakoncentráció értékek között. Intramuscularis adagolást követően, a gyógyszer-expozíció az 50‑500 mg‑ig terjedő dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányosan változik.

Eloszlás

A fulvesztrant disztribúciója extenzív és gyors. A dinamikus egyensúlyi állapot elérése utáni nagy, megközelítőleg 3‑5 liter/kg látszólagos megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a disztribúció főleg extravascularis. A fulvesztrant nagymértékben kötődik a plazmaproteinekhez (99%). A kötődés főbb pontjai a VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) és a HDL (high density lipoprotein) frakciók. A kompetitív proteinkötődésre vonatkozóan nem történtek interakciós vizsgálatok. A nemihormon-kötő globulin (SHBG) szerepe nem meghatározott.

Biotranszformáció

A fulvesztrant metabolizmusát nem vizsgálták minden részletre kiterjedően, több lehetséges biotranszformációs út kombinációjával valósul meg, az endogén szteroidokhoz hasonlóan. Antiösztrogén vizsgálatokban a beazonosított metabolitok (17‑keton, szulfon, 3‑szulfát, 3- és 17‑glükuronid metabolitok) vagy csökkent, vagy a fulvesztranthoz hasonló aktivitást mutattak. Humán májpreparátumokkal és rekombináns humán enzimekkel folytatott vizsgálat szerint a CYP3A4 az egyetlen P450 izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában; jóllehet in vivo más, nem a P450‑en zajló transzformációs út szerepe meghatározóbbnak tűnik. In vitro adatok azt valószínűsítik, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP450 izoenzimeket.

Elimináció

A fulvesztrant főleg metabolizmus útján eliminálódik a szervezetből. Nagyobb részt a széklettel távozik, és kevesebb mint 1%‑a ürül a vizelettel. A fulvesztrant clearance értéke magas, 11 ± 1,7 ml/perc/kg, amely a májban történő nagymértékű kiválasztásra utal. Intramuscularis beadást követően a terminális felezési időt (t_1/2) az abszorpció aránya szabja meg, becslések szerint 50 nap.

Különleges betegcsoportok

III. fázisú vizsgálatok adatait felhasználó, a populációk farmakokinetikájára vonatkozó analízis alapján a fulvesztrant farmakokinetikai profilja a kor (33‑89 év), a testsúly (40‑127 kg), és a népcsoportbeli hovatartozás tekintetében nem mutatott eltérést.

Vesekárosodás

Az enyhe és közepes mértékű vesekárosodás klinikai szempontból jelentősen nem befolyásolta a fulvesztrant farmakokinetikáját.

Májkárosodás

A fulvesztrant farmakokinetikáját egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban vizsgálták enyhe és közepesen súlyos (Child‑Pugh A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő nőknél. Egy rövidebb hatástartamú, intramuscularis injekciós formát alkalmaztak nagy dózisban. Májkárosodásban szenvedő nőknél a görbe alatti terület (AUC) kb. 2,5–szeresére növekedett az egészséges egyénekéhez képest. A fulvesztranttal kezelt betegeknél az ilyen mértékű expozíció-növekedés várhatóan jól tolerálható. Súlyos májkárosodásban szenvedő (Child‑Pugh C stádiumú) nőket nem vizsgáltak.

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant farmakokinetikáját egy 30, McCune-Albright szindrómával társult progresszív pubertas praecoxban szenvedő leány bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont). A gyermekek 1 és 8 év közöttiek voltak, és havi 4 mg/ttkg fulvesztrant adagot kaptak intramuscularisan. A dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális koncentráció (C_min,ss) mértani középértéke és az AUC_ss 4,2 (standard deviáció 0,9) ng/ml illetve 3680 (standard deviáció 1020) ng×óra/ml volt. Bár az összegyűjtött adatok mennyisége korlátozott, a fulvesztrant egyensúlyi állapotban mért koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél mért értékkel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A fulvesztrant akut toxikus hatása alacsony.

Ismételt dózisú vizsgálatokban minden állatfaj jól tolerálta az egyéb formulációban adagolt fulvesztrantot. Az injekció beadásának helyén jelentkező lokális reakciókat, mint pl. izomgyulladás, granulomák, a vivőanyagnak tulajdonították, de nyulakban az izomgyulladás súlyosabb formában jelentkezett a fulvesztrant csoportban, mint a sóoldattal kezelt kontroll-csoportban. A fulvesztrant intramuscularis adagját többször is adva toxicitási vizsgálatokban patkányoknak és kutyáknak, az észlelt hatások nagyrészt az antiösztrogén hatás következményei voltak. Ez főleg a nőstények reproduktív rendszerében mutatkozott meg, de mindkét nem egyéb szerveiben is, melyek a nemi hormonokra érzékenyen reagálnak. Több különböző szövetet érintő arteritist figyeltek meg néhány kutyánál tartós (12 hónapos) adagolás után.

Kutyákkal végzett vizsgálatokban orális és intravénás adagolást követően kardiovaszkuláris hatásokat (az EKG vizsgálatban az S‑T szakasz enyhe emelkedését [orális adagolás], és egy kutyában szinusz megállást [intravénás adagolás]) tapasztaltak. Ezek a tünetek akkor jelentkeztek, amikor a fulvesztrant expozíció mértéke meghaladta a betegek esetében mért értékeket (C_max > 15-ször), ezért ennek jelentősége humán biztonságossági szempontból terápiás dózisban történő alkalmazás esetén valószínűleg nem számottevő.

A fulvesztrant genotoxikus hatást nem mutatott.

Terápiás dózishoz hasonló adagolás esetén, a szaporodásra és az embrió/magzat fejlődésére a fulvesztrant az antiösztrogén aktivitásának megfelelő hatást fejtett ki. Patkányokban reverzibilisen csökkent a nőstények termékenysége, az embrió életképessége, valamint abnormális, nehéz ellést, és a magzati fejlődési rendellenességek incidenciájának növekedését, mint pl. tarsalis flexura, tapasztaltak. Nyulakban fulvesztrant adagolása mellett vetélés következett be. A placenta tömegének megnövekedését, a beágyazódott embrió gyakoribb kilökődését tapasztalták. Nyulakban a magzati eltérések incidenciája megnőtt (a medenceöv és a 27‑es praesacralis csigolya hátrahelyeződése).

Patkányokban végzett kétéves onkogenitási vizsgálatban (intramuscularis fulvesztrant) magas, 10 mg/patkány/15 nap dózis adásakor, nőstény patkányokban a petefészekben jóindulatú granulosa sejtes tumor, a hím egyedekben pedig a testicularis Leydig-sejtes tumor megnövekedett incidenciáját tapasztalták. Egy kétéves, egerekkel végzett onkogenitási vizsgálatban (mindennapos per os alkalmazás) 150 és 500 mg/ttkg/nap adagok mellett megemelkedett a petefészek ivarléc stroma eredetű tumorainak (jó- és rosszindulatúak egyaránt) incidenciája. Az ezekre a vizsgálati eredményekre vonatkozó, hatást még nem okozó szintnél a szisztémás expozíció (AUC) patkányokban kb. 1,5‑szerese a várható humán expozíciós szintnek nőstényeknél, és 0,8‑szerese hímeknél; egereknél pedig a várható humán expozíciós szint 0,8‑szerese mind a hímeknél, mind a nőstényeknél. Az ilyen daganatok indukciója összeegyeztethető a gonadotropin-szintben bekövetkező, farmakológiai eredetű endokrin feedback változással, amit a menstruációs ciklussal bíró állatoknál az antiösztrogének idéznek elő. Ezért ezen vizsgálati eredmények nem tekinthetők relevánsnak a fulvesztrant posztmenopauzás, előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél történő alkalmazása vonatkozásában.

Környezeti kockázatbecslés

Környezeti kockázatbecslő tanulmányok azt mutatták, hogy a fulvesztrant potenciálisan káros hatással lehet a vízi környezetre (lásd 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

etanol (96 százalékos)

benzil-alkohol

benzil-benzoát

finomított ricinusolaj

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtve (2 °C‑8 °C) tárolandó és szállítandó.

Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A hűtési lánc megszakítását, azaz a 2 °C‑8 °C-tól eltérő hőmérsékleten történő tárolás és szállítás idejét a minimálisra kell csökkenteni. Ez magában foglalja, hogy kerülni kell a 30 °C‑ot meghaladó hőmérsékleten történő tárolást, valamint hogy a 25 °C alatti (de 2 °C‑8 °C fölötti) átlagos tárolási hőmérséklet nem haladhatja meg a 28 napot. Az előírttól eltérő hőmérsékleten történő tárolás után a gyógyszert azonnal vissza kell helyezni az ajánlott tárolási körülmények közé (hűtve tárolandó és szállítandó, 2 °C‑8 °C). A hűtési lánc megszakításainak a készítmény minőségére gyakorolt hatása összeadódik, és a 28 napos időszakot a Fulvestrant STADA 2 éves felhasználhatósági időtartama alatt nem szabad túllépni (lásd 6.3 pont). A 2 °C alatti hőmérséklet nem fogja a készítmény károsodását okozni, amennyiben biztosított, hogy nem tárolják -20 °C‑nál alacsonyabb hőmérsékleten.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az előretöltött fecskendő a következőkből áll: 5 ml oldatos injekciót tartalmazó, műanyag kupakkal ellátott, I‑es típusú üvegből készült üveg fecskendőtest brómbutil gumidugattyúval, polipropilén dugattyúrúddal és visszafutásgátlóval.

A Fulvestrant STADA‑nak négyféle csomagolásban kapható:

• Egy buborékcsomagolást tartalmazó doboz egy előretöltött fecskendővel, egy steril hipodermiás tűvel (BD SafetyGlide) és egy betegtájékoztatóval,

vagy

• két buborékcsomagolást tartalmazó doboz, mindkettőben egy előretöltött fecskendővel, két steril hipodermiás tűvel (BD SafetyGlide) és egy betegtájékoztatóval,

vagy

• négy buborékcsomagolást tartalmazó doboz, mind a négyben egy előretöltött fecskendővel, négy steril hipodermiás tűvel (BD SafetyGlide) és egy betegtájékoztatóval,

vagy

• hat buborékcsomagolást tartalmazó doboz, mind a hatban egy előretöltött fecskendővel, hat steril hipodermiás tűvel (BD SafetyGlide) és egy betegtájékoztatóval.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény kezelését és megsemmisítését az egyéb antineoplasztikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint, a helyi követelményeknek megfelelően kell végezni. A terhes egészségügyi személyzetnek nem szabad kezelnie és/vagy beadnia Fulvestrant STADA 250 mg oldatos injekciót.

A készítmény alkalmazására vonatkozó útmutató

A nagy térfogatú intramuscularis injekciók beadására vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően alkalmazza az injekciót.

MEGJEGYZÉS: A n. ischiadicus közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, amikor a Fulvestrant STADA‑t a dorsoglutealis területen adják be (lásd 4.4 pont).

Figyelmeztetés: Felhasználás előtt ne autoklávozza a biztonsági tűt (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle)! Az alkalmazás ideje alatt, illetve amikor a használt fecskendőt a hulladékba teszi, a kezét mindig tartsa a tű mögött!

Mindkét fecskendőre vonatkozó utasítások:

• Vegye ki a buborékcsomagolásból az üvegfecskendő hengerét, és ellenőrizze, hogy nem sérült‑e.

• Bontsa ki a biztonsági tű (SafetyGlide) külső csomagolását.

• A parenterális készítményeket alkalmazásuk előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak‑e részecskéket és hogy nincsenek‑e elszíneződve.

• Tartsa a fecskendőt függőlegesen.

• Másik kezével fogja meg a kupakot és óvatosan csavarva távolítsa el. A sterilitás megtartása érdekében ne érjen a fecskendő csúcsához. (lásd 1. ábra).

1. ábra

• Csatlakoztassa a biztonsági tűt a fecskendő Luer-Lock csatlakozójára és csavarja addig, amíg szorosan nem illeszkedik (lásd 2. ábra).

2. ábra

• Ellenőrizze, hogy a tű a Luer-Lock csatlakozójában van, mielőtt kimozdítja a függőleges síkból.

• A tű hegye sérülésének elkerülésének érdekében a tűvédő tokot egyenesen húzza le.

• Az előretöltött fecskendőt vigye a beadás helyéhez.

• Nyomja ki a levegőt a fecskendőből.

• Távolítsa el a tűvédőt.

• Lassan (1‑2 perc/injekció) intramuscularisan adja be a farizomba (glutealis terület). A használat megkönnyítése érdekében a tű metszett vége az emelőkar irányába néz (lásd 3. ábra).

3. ábra

• Rögtön a beadás után lökje meg egy ujjal az aktiválható emelőkart, hogy működésbe hozza a tűvédő szerkezetet (lásd 4. ábra).

FIGYELEM: Saját magától és másoktól tartsa el, és úgy hozza működésbe a tűvédő szerkezetet. Figyeljen a kattanásra, és nézze meg, hogy a tű hegye teljesen be van‑e fedve.

4. ábra

Megsemmisítés

Az előretöltött fecskendő csak kizárólag egyszer használható.

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a vízi környezetre. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani (lásd 5.3 pont).

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23569/01 1 × 5 ml előretöltött fecskendő buborékcsomagolásban és 1 db steril, hipodermiás tű (BD SafetyGlide)

OGYI-T-23569/02 2 × 5 ml előretöltött fecskendő buborékcsomagolásban és 2 db steril, hipodermiás tű (BD SafetyGlide)

OGYI-T-23569/03 6 × 5 ml előretöltött fecskendő buborékcsomagolásban és 6 db steril, hipodermiás tű (BD SafetyGlide)

OGYI-T-23569/04 4×5 ml előretöltött fecskendő buborékcsomagolásban és 4 db steril, hipodermiás tű (BD SafetyGlide)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. július 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. augusztus 29.