1. A GYÓGYSZER NEVE

Fulvesztrant Accord 250 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos injekció előretöltött fecskendőben 50 mg fulvesztrantot tartalmaz milliliterenként.

250 mg fulvesztrant 5 ml oldatban, előretöltött fecskendőben.

Ismert hatású segédanyagok (5 ml oldatban):

96%-os etanol (500 mg)

Benzil-alkohol (500 mg)

Benzil-benzoát (750 mg)

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (oldatos injekció).

Tiszta, színtelen vagy sárga viszkózus oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Fulvesztrant Accord az alábbi állapotok kezelésére javallt:

• monoterápiában, posztmenopauzában lévő nőknél, ösztrogénreceptor-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére, ha:

  • korábban endokrin-kezelést nem alkalmaztak a betegnél vagy

  • adjuváns antiösztrogén kezelés alatt vagy után relapszus következett be, vagy az antiösztrogén kezelés mellett a betegség progrediált.

• palbociklibbel kombinációban, posztmenopauzában lévő nőknél, hormon receptor (HR) pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére, ha korábban endokrin kezelést alkalmaztak (lásd 5.1 pont).

Pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél a palbociklibbel kombinációban alkalmazott Fulvesztrant Accord kezelést luteinizáló hormont felszabadító hormon (LHRH) agonistával kell kiegészíteni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt nők (beleértve az időseket is)

Az ajánlott adag 500 mg havonta egyszer, valamint egy további 500 mg-os adag két héttel a kezdő dózis után.

A Fulvesztrant Accord palbociklibbel kombinációban történő alkalmazása esetén, kérjük, olvassa el a palbociklib alkalmazási előírását is.

A Fulvesztrant Accord palbociklibbel kombinációban történő alkalmazása előtt és alatt a pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél LHRH agonista kezelést is kell alkalmazni a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően.

Speciális populációk

Vesekárosodás

Adagmódosítás nem javasolt enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (a kreatinin clearance > 30 ml/perc). A biztonságosságot és a hatásosságot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (a kreatinin clearance <30 ml/perc), ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Adagmódosítás nem javasolt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Mivel ezek a betegek fokozottabb fulvesztrant hatásnak lehetnek kitéve, ezért a Fulvesztrant Accord-ot esetükben óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Fulvesztrant Accord biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja:

Két 5 ml-es injekciót kell beadni, lassú (1-2 perc/injekció) intramuscularis injekció formájában, egymás után, egyet az egyik, egyet a másik farizomba.

A n. ischiadicus közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, amikor a Fulvesztrant Accord-ot a dorsoglutealis területen adják be.

Az adagolásra vonatkozó részletes útmutatásokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

Súlyos májkárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Fulvesztrant Accord elővigyázatossággal alkalmazandó enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3, 5.2 pont).

A Fulvesztrant Accord elővigyázatossággal alkalmazandó súlyos vesekárosodásban (a kreatinin clearance kisebb, mint 30 ml/perc).

Az intramuscularis alkalmazási mód miatt a Fulvesztrant Accord óvatosan alkalmazandó vérzékenységre hajlamos betegeknél, thrombocytopeniában, vagy antikoaguláns terápiában részesülő betegeknél.

Előrehaladott emlőrákos nőknél gyakran észleltek thromboemboliás eseményeket, és ezt a fulvesztranttal folytatott klinikai vizsgálatokban is megfigyelték (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni ilyen kockázatnak kitett betegek fulvesztrant-kezelésének előírásakor.

Az injekció beadása helyén jelentkező isiászról, neuralgiáról, neuropathiás fájdalomról és perifériás neuropathiáról számoltak be a Fulvesztrant Accord injekcióval kapcsolatban. A n. ischiadicus közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, amikor a Fulvesztrant Accord-ot a dorsoglutealis területen adják be (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A fulvesztrant-kezelés hosszú távú, csontra gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A fulvesztrant hatásmechanizmusának köszönhetően fennáll az osteoporosis lehetséges kockázata.

A Fulvesztrant Accord hatásosságát és biztonságosságát (önmagában vagy palbociklibbel kombinációban alkalmazva) még nem vizsgálták kritikus visceralis megbetegedés esetén.

A Fulvesztrant Accord palbociklibbel kombinációban történő alkalmazása esetén, kérjük, olvassa el a palbociklib alkalmazási előírását is.

Interferencia az ösztradiol kimutatására szolgáló antitest-vizsgálatokkal

A fulvesztrant és az ösztradiol szerkezeti hasonlósága miatt a fulvesztrant zavarhatja az antitest alapú ösztradiol-vizsgálatokat, és tévesen, emelkedett ösztradiol-értékeket mutathat.

Gyermekek és serdülők

A Fulvesztrant Accord alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serülőknél, mivel biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Segédanyagok

Etanol

Ez a gyógyszer 10 térfogat % etanolt (alkohol) tartalmaz, injekciónként legfeljebb 500 mg-ot, amely 10 ml sörnek vagy 4 ml bornak felel meg. Alkoholizmus fennállása esetén a gyógyszer ártalmas. Magas rizikófaktorú betegeknél, (pl. májbetegségben vagy epilepsziában szenvedőknél) a gyógyszer alkalmazása megfontolandó.

Benzil-alkohol

Ez a gyógyszer 500 mg benzil-alkoholt tartalmaz egy 5 ml-es előretöltött fecskendőben, amely 100 mg/ml koncentrációnak felel meg. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Nagy mennyiség csak körültekintően és szükség esetén alkalmazható, különösen májkárosodás vagy vesekárosodás esetén az akkumuláció és a toxicitás (metabolikus acidózis) kockázata miatt.

Benzil-benzoát

Ez a gyógyszer 750 mg benzil-benzoátot tartalmaz injekciónként, amely 150 mg/ml koncentrációnak felel meg.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Midazolammal (a CYP3A4 szubsztrátja) végzett interakciós klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP 3A4 működését. Rifampicinnel (CYP3A4-induktor), valamint ketokonazollal (CYP3A4 inhibitor) végzett interakciós klinikai vizsgálatban a fulvesztrant-clearance nem változott klinikailag releváns mértékben. Ezért nem szükséges adagmódosítás azoknál a betegeknél, akik a fulvesztranttal egyidejűleg valamilyen CYP3A4 gátló vagy indukáló gyógyszert kapnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Fulvesztrant Accord-kezelés alatt és az utolsó adagot követően még 2 évig.

Terhesség

A Fulvesztrant Accord ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A fulvesztrantról kimutatták, hogy patkányokban és nyulakban egyszeri intramuscularis adagok keresztüljutnak a placentán. Állatkísérletekben a fulvesztrant reproduktív toxicitást mutatott, mely a magzati fejlődési rendellenességben és a magzati elhalás incidenciájának megnövekedésében nyilvánult meg (lásd 5.3 pont). Amennyiben a beteg a fulvesztrant-terápia ideje alatt teherbe esik, tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális kockázatokról, valamint a terhesség megszakadásának esetleges kockázatáról.

Szoptatás

A Fulvesztrant Accord kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A fulvesztrant kiválasztódik a szoptatós patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a fulvesztrant kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Figyelembe véve a fulvesztrant okozta súlyos mellékhatások lehetőségét a szoptatott újszülöttben, alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A Fulvesztrant Accord hatását a humán termékenységre nem vizsgálták.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Fulvesztrant Accord nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetői, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, mivel a Fulvesztrant Accord terápia ideje alatt nagyon gyakran jelentkezik asthenia, ezen mellékhatás észlelése esetén gépjárművezetésnél, vagy gépek kezelésénél elővigyázatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Monoterápia

Ez a fejezet a klinikai vizsgálatokból, poszt-marketing vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat foglalja össze. Az összevont adatbázis szerint a fulvesztrant monoterápia mellett leggyakrabban jelentett mellékhatások: az injekció beadásának helyén jelentkező reakció, asthenia, émelygés és a májenzimek (GPT [ALAT], GOT [ASAT], ALP) szintjének emelkedése voltak.

A mellékhatásokat az 1. táblázatban látható gyakorisági kategóriákba sorolták a fulvesztrant 500 mg-mal kezelt csoportjában kapott adatok alapján, melyek a CONFIRM- (D6997C00002), a FINDER 1- (D6997C00004), a FINDER 2- (D6997C00006) és a NEWEST- (D6997C00003) vizsgálatok összevont biztonságossági értékeléseiből vagy a FALCON (D699BC00001) vizsgálat adataiból származnak, amelyben a fulvesztrant 500 mg-os adagjával végzett kezelést hasonlították össze 1 mg anasztrozol-kezeléssel. Ahol az előfordulási gyakoriság eltért az összevont biztonságossági elemzésben és a FALCON vizsgálatban, ott a magasabb előfordulási gyakoriságot vették figyelembe. Az 1. táblázatban található gyakoriságok minden bejelentett eseményt figyelembe vettek, tekintet nélkül arra, hogy a vizsgáló hogyan értékelte az ok-okozati összefüggést. Az 500 mg-os fulvesztrant-kezelés medián időtartama az összevont adatbázisból számítva (ideértve a fent említett FALCON vizsgálatot is) 6,5 hónap volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakoriság és szervrendszer szerint kerülnek csoportosításra. A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100 – <1/10), Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerültek felsorolásra.

1. táblázat – Fulvesztrant monoterápia során jelentett mellékhatások

Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Húgyúti fertőzések
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Csökkent vérlemezkeszáme
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Túlérzékenységi reakcióke
Nem gyakori	Anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Anorexiaa
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Fejfájás
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hőhullámoke
Gyakori	Vénás thromboemboliaa
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Émelygés
Gyakori	Hányás, hasmenés
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Nagyon gyakori	Emelkedett májenzimszintek (GPT, GOT, ALP)a
Gyakori	A bilirubinszint emelkedésea
Nem gyakori	Májelégtelenségc,f, hepatitisf, a gamma-GT szint emelkedésef
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Kiütése
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Ízületi és csont-és izomrendszeri fájdalomd
Gyakori	Hátfájása
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Gyakori	Hüvelyi vérzése
Nem gyakori	Hüvelyi moniliasisf, leukorrhoeaf
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Astheniaa, az injekció beadásának helyén jelentkező reakciókb
Gyakori	Perifériás neuropathiae, ischiase
Nem gyakori	Vérzés az injekció beadásának helyénf, haematoma az injekció beadásának helyénf, neuralgiac, f,

^a Azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeknél a fulvesztrant hatása az alapbetegség miatt nem ítélhető meg pontosan.

^b Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók megnevezés alá nem tartoznak a következők: az injekció beadásának helyén kialakuló vérzés, haematoma, isiász, neuralgia, perifériás neuropathia.

^c Az eseményt a nagyobb klinikai vizsgálatokban (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST) nem észlelték. A gyakoriság számításakor a pontbecsléshez a 95%-os konfidencia intervallum felső határát alkalmazták. Ez 3/560-nak adódott (ahol 560 a jelentős klinikai vizsgálatokba bevont betegek száma), ami megfelel a „nem gyakori” gyakorisági kategóriának.

^d Beleértve az arthralgiát, kevésbé gyakori előfordulással a csont- és izomrendszeri fájdalmat, a myalgiát és a végtagfájdalmat.

^e A gyakorisági kategóriában eltérés van az összesített biztonságossági adatkészlet és a FALCON vizsgálat között.

^f Nem figyelték meg a mellékhatást a FALCON vizsgálatban.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Az alábbi leírások a III. fázisú FALCON vizsgálat biztonságossági elemzései alapján készültek, ahol 228 beteg legalább egy (1) dózis fulvesztrant-kezelést, és 232 beteg legalább egy (1) dózis anasztrozol-kezelést kapott.

Ízületi, csont- és izomrendszeri fájdalom

A FALCON vizsgálatban 65 (31,2%) beteg számolt be ízületi, illetve csont- és izomrendszeri fájdalomról a fulvesztrant csoportban és 48 (24,1%) beteg jelentett ízületi, illetve csont- és izomrendszeri fájdalmat az anasztrozol csoportban. A fulvesztrant csoport 65 betege közül 40%-nál (26/65) fordult elő ízületi, illetve csont- és izomrendszeri fájdalom a kezelés első hónapjában, és 66,2%-nál (43/65) az első három hónapban. Egy betegnél sem fordult elő CTCAE ≥3 súlyossági fokú esemény, és nem volt szükség dóziscsökkentésre, az adagolás megszakítására vagy a kezelés felfüggesztésére ilyen mellékhatás miatt.

Kombinációs kezelés palbociklibbel

A palbociklibbel kombinációban alkalmazott fulvesztrant kezelés átfogó biztonságossági profilja 517 HR‑pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő beteg adatain alapul, akik részt vettek a randomizált PALOMA-3 vizsgálatban (lásd 5.1 pont). A palbociklibbel kombinációban alkalmazott fulvesztrant kezelés leggyakoribb (≥20%) mellékhatásai súlyossági fokozattól függetlenül a neutropenia, leukopenia, fertőzések, fáradtság, émelygés, anaemia, stomatitis, hasmenés, thrombocytopenia és hányás voltak. A leggyakoribb (≥2%) ≥3 súlyossági fokú mellékhatások a neutropenia, leukopenia, , fertőzések, anaemia, emelkedett ASAT (SGOT) szint, thrombocytopenia és fáradtság voltak.

A 2. táblázatban a PALOMA3 vizsgálatban előforduló mellékhatások szerepelnek.

A fulvesztrant-kezelés átlagos időtartama 11,2 hónap volt a fulvesztrant + palbociklib kezelési csoportban és 4,8 hónap volt a fulvesztrant + placebo csoportban. A palbociklib-kezelés átlagos időtartama a fulvesztrant + palbociklib kezelési csoportban 10,8 hónap volt.

2. táblázat Mellékhatások a PALOMA3 vizsgálat alapján (N=517)

Szervrendszerek Gyakoriság Előnyben részesített kifejezésa	Fulvesztrant + Palbociklib (N=345)		Fulvesztrant + placebo (N=172)
Minden súlyossági fokozat n (%)	Súlyossági fokozat ≥ 3 n (%)	Minden súlyossági fokozat n (%)	Súlyossági fokozat ≥ 3 n (%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori
Fertőzésekb	188 (54,5)	19 (5,5)	60 (34,9)	6 (3.5)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Neutropeniac	290 (84,1)	240 (69,6)	6 (3,5)	0
Leukopeniad	207 (60,0)	132 (38,3)	9 (5,2)	1 (0,6)
Anaemiae	109 (31,6)	15 (4,3)	24 (14,0)	4 (2,3)
Thrombocytopeniaf	88 (25,5)	10 (2,9)	0 (0,0)	0
Nem gyakori
Lázas neutropenia	3 (0,9)	3 (0,9)	0	0
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Csökkent étvágy	60 (17,4)	4 (1,2)	18 (10,5)	1 (0,6)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Ízérzészavar	27 (7,8)	0	6 (3,5)	0
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori
Fokozott könnytermelés	25 (7,2)	0	2 (1,2)	0
Homályos látás	24 (7,0)	0	3 (1,7)	0
Szemszárazság	15 (4,3)	0	3 (1,7)	0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori
Orrvérzés	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Émelygés	124 (35,9)	2 (0,6)	53 (30,8)	1 (0,6)
Stomatitisg	104 (30,1)	3 (0,9)	24 (14,0)	0
Hasmenés	94 (27,2)	0	35 (20,3)	2 (1,2)
Hányás	75 (21,7)	2 (0,6)	28 (16.3)	1 (0,6)
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
Alopecia	67 (19,4)	NA	11 (6,4)	NA
Kiütésh	63 (18,3)	3 (0,9)	10 (5,8)	0
Gyakori
Száraz bőr	28 (8,1)	0	3 (1,7)	0
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori
Fáradtság	152 (44,1)	9 (2,6)	54 (31,4)	2 (1,2)
Láz	47 (13,6)	1 (0,3)	10 (5,8)	0
Gyakori
Asthenia	27 (7,8)	1 (0,3)	13 (7,6)	2 (1.2)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori
Emelkedett GOT-szint	40 (11,6)	11 (3,2)	13 (7,6)	4 (2,3)
Gyakori
Emelkedett GPT-szint	30 (8,7)	7 (2,0)	10 (5,8)	1 (0,6)

GPT=glutamát-piruvát-transzamináz; GOT=glutamát-oxálacetát-transzamináz; N/n=betegszám; NA=nem alkalmazható

^a Az előnyben részesített kifejezések (Preferred Terms, PTs) a MedDRA 17.1 alapján szerepelnek a táblázatban.

^b A fertőzések közé tartozik minden előnyben részesített kifejezés, amely a szervrendszerek szerint a Fertőző betegségek és parazitafertőzések kategóriába tartozik.

^c A neutropenia az alábbi előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: neutropenia, csökkent neutrophil sejtszám.

^d A leukopenia az alábbi előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám.

^e Az anaemia az alábbi előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: anaemia, csökkent haemoglobinszint, csökkent haematokrit-érték.

^f A thrombocytopenia az alábbi előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: thrombocytopenia, csökkent vérlemezkeszám.

^g A stomatitis az alábbi előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: stomatitis aphtosa, cheilitis, glossitis, nyelvfájdalom, fekélyek a szájüregben, nyálkahártya-gyulladás, fájdalom a szájüregben, oropharyngealis diszkomfort, oropharyngealis fájdalom, stomatitis.

^h A kiütés az alábbi előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: kiütés, maculopapulosus kiütés, viszkető kiütés, erythematosus kiütés, papulosus kiütés, dermatitis, acneszerű dermatitis, toxikus bőr-erupciók.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropenia

A fulvesztrant-kezelést palbociklibbel kombinációban kapó betegeknél a PALOMA3 vizsgálatban bármilyen súlyosságú neutropenia 290 (84,1%) betegnél fordult elő, 3. súlyossági fokú neutropenia 200 (58,0%) betegnél jelentkezett, és 4. súlyossági fokú neutropenia 40 (11,6%) betegnél jelentkezett. A fulvesztrant + placebo kezelési csoportban (n=172) bármilyen neutropenia 6 (3,5%) esetben alakult ki, . A fulvesztrant + placebo kezelési csoportban 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia nem volt.

A fulvesztrant-kezelést palbociklibbel kombinációban kapó betegeknél az első bármilyen súlyosságú neutropeniás epizód 15 nap alatt alakult ki (tartomány: 13–-512), ez az időszak ≥3. súlyossági fokú neutropenia esetén 16 nap volt.

Lázas neutropeniát 3 (0,9%) fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegnél jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Izolált esetekben jelentettek túladagolást a Fulvesztrant Accord alkalmazásakor. Túladagolás esetén szupportív tüneti kezelés javasolt. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a fulvesztrant magasabb dózisainak adásakor az antiösztrogén aktivitáshoz közvetlenül vagy közvetve kapcsolódó hatásokon kívül egyéb hatás nem mutatkozik (lásd 5.3 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogének, ATC kód: L02BA03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A fulvesztrant egy kompetitív ösztrogénreceptor-antagonista, amely az ösztradiolhoz hasonló affinitással rendelkezik. A fulvesztrant blokkolja az ösztrogén trophicus hatását bármilyen részleges agonista (ösztrogénhez hasonló) aktivitás nélkül. A hatásmechanizmus az ösztrogénreceptor (ER)-proteinszint downregulációjával kapcsolatos. Klinikai vizsgálatokban, posztmenopauzában lévő, primer emlőrákban szenvedő nőknél placebóval összehasonlítva ER (ösztrogénreceptor) pozitív daganatokban a fulvesztrant szignifikánsan downregulálja az ER proteint. A progeszteronreceptor expresszió is szignifikánsan csökkent, s ez összhangban van azzal, hogy nincs intrinsic ösztrogén agonista hatása. Szintén kimutatták, hogy poszmenopauzális emlőtumorok neoadjuváns kezelése során az 500 mg fulvesztrant jelentősebb mértékben downregulálja az ER-t és a Ki67 proliferációs markert, mint a 250 mg fulvesztrant.

Klinikai hatásosság és biztonságosság előrehaladott emlőrákban

Monoterápia

Végeztek egy III. fázisú vizsgálatot, amelyben 736 olyan, posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő vett részt, akiknek az adjuváns endokrin terápia alatt vagy után kiújult a betegsége, vagy akiknél az előrehaladott betegség miatt adott endokrin kezelést követően progresszió következett be. A vizsgálatban 423 olyan beteg vett részt, akinek antiösztrogén terápia alatt újult ki vagy progrediált a betegsége (AE alcsoport), és 313 olyan beteg, akinek aromatáz-inhibitor terápia alatt (AI alcsoport). A vizsgálat az 500 mg-os (n=362) és a 250 mg-os (n=374) fulvesztrant-kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, a fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR – objective response rate), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR – clinical benefit rate) és a teljes túlélés (OS – overall survival). A CONFIRM-vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat Az elsődleges hatásossági végpont (PFS) és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a CONFIRM vizsgálatban

Változó	A becslés típusa; kezelés összehasonlítás	fulvesztrant 500 mg (N=362)	fulvesztrant 250 mg (N=374)	A csoportok összehasonlítása (fulvesztrant 500 mg/fulvesztrant 250 mg)
Relatív hazárd /esélyhányados	95%-os CI	p-érték
PFS	K-M medián hónapokban; relatív hazárd
Összes beteg		6,5	5,5	0,80	0,68; 0,94	0,006
-AE alcsoport (n=423)		8,6	5,8	0,76	0,62; 0,94	0,013
-AI alcsoport (n=313)a		5,4	4,1	0,85	0,67; 1,08	0,195
OSb	K-M medián hónapokban; relatív hazárd
Összes beteg		26,4	22,3	0,81	0,69; 0,96	0,016c
-AE alcsoport (n=423)		30,6	23,9	0,79	0,63; 0,99	0,038c
-AI alcsoport (n=313)a		24,1	20,8	0,86	0,67; 1,11	0,241c
Változó	A becslés típusa; kezelés összehasonlítás	fulvesztrant 500 mg (N=362)	fulvesztrant 250 mg (N=374)	A csoportok összehasonlítása (fulvesztrant 500 mg/fulvesztrant 250 mg)
Abszolút különbség %-ban	95%-os CI
ORRd	Objektív választ mutató betegek %-os aránya; abszolút különbség %-ban
Összes beteg		13,8	14,6	-0,8	-5,8; 6,3
-AE alcsoport (n=296)		18,1	19,1	-1,0	-8,2; 9,3
-AI alcsoport (n=205)a		7,3	8,3	-1,0	-5,5; 9,8
CBRe	Kedvező klinikai hatást mutató betegek %-os aránya; abszolút különbség %-ban
Összes beteg		45,6	39,6	6,0	-1,1; 13,3
-AE alcsoport (n=423)		52,4	45,1	7,3	-2,2; 16,6
-AI alcsoport (n=313)a		36,2	32,3	3,9	-6,1; 15,2

^a A fulvesztrant olyan betegek esetén javallt, akiknek a betegsége antiösztrogén terápia alatt kiújult vagy progrediált. Az AI alcsoportban kapott eredmények nem döntőek.

^b A teljes túlélés a végső túlélési elemzések során a vizsgálati adatok 75%-os feldolgozottsága mellett került bemutatásra.

^c Nominális, nem korrigált p-értéket képeztek a kiindulási (50%-os adatfeldolgozás melletti) és a frissített (75%-os adatfeldolgozás melletti) túlélési elemzések között.

^d Az objektív válaszarányt azoknál a betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a kezelésre adott válasz értékelhető volt (azaz akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető volt a betegsége: 540 beteg a fulvesztrant 500 mg csoportban és 261 beteg a fulvesztrant 250 mg csoportban).

^e A legjobb objektív választ mutató betegek a teljes választ, részleges választ vagy legalább 24 hétig stabil betegséget mutató betegek közül.

PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); ORR: objektív válaszarány (objective response rate); OR: objektív válasz (objective response); CBR: kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate); CB: kedvező klinikai hatás (clinical benefit); OS: teljes túlélés (overall survival); K-M: Kaplan-Meier; CI: konfidencia-intervallum (confidence interval); AI: aromatáz-inhibitor (aromatase inhibitor); AE: antiösztrogén (anti-estrogen)

Egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, multicentrikus vizsgálatban összehasonlították az 500 mg fulvesztrant és 1 mg anasztrozol kezelést olyan posztmenopauzában lévő nőknél, akik ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedtek és korábban nem kaptak hormonkezelést. Összesen 462 beteget randomizáltak 1:1 arányban sorozatos fulvesztrant 500 mg vagy az anasztrozol 1 mg kezelésre.

A randomizációt a betegség súlyossága szerint (helyileg előrehaladott vagy metasztatikus), előrehaladott betegség esetén az előzetesen alkalmazott kemoterápia és mérhető kiterjedésű betegség szerint rétegezték.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit a RECIST (a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján ítéltek meg. A fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR).

A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63 év (tartomány: 36–90) volt. A betegek többségének (87,0%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat kezdetén. A betegek ötvenöt százalékának (55,0%-ának) visceralis metasztázisa volt a vizsgálat megkezdésekor. Összesen a betegek 17,1%-a kapott korábban kemoterápiás kezelést az előrehaladott betegségre. A betegek 84,2%-ának volt mérhető kiterjedésű a betegsége.

Egységes eredményeket figyeltek meg a betegek előre meghatározott alcsoportjainak többségénél. A nem visceralis metasztázisos betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 208) a HR = 0,592 (95%-os CI: 0,419–0,837) volt a fulvesztrant karon az anasztrozol karhoz viszonyítva. A visceralis metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 254) a HR = 0,993 (95%-os CI: 0,740–1,331) volt a fulvesztrant karon az anasztrozol karhoz viszonyítva. A FALCON vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat és az 1. ábra szemlélteti.

4. táblázat A FALCON vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának (PFS) és fő másodlagos hatásossági végpontjainak (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) összefoglaló eredményei

	Fulvesztrant 500 mg (N = 230)		Anasztrozol 1 mg (N = 232)
Progressziómentes túlélés
PFS események száma (%)	143 (62,2%)	166 (71,6%)
PFS relatív kockázat (95%-os CI) és	HR 0,797 (0,637–0,999)
p-érték	p = 0,0486
PFS medián [hónap (95%-os CI)]	16,6 (13,8–21,0)	13,8 (12,0–16,6)
OS események száma*	67 (29,1%)	75 (32,3%)
OS relatív kockázat (95%-os CI) és	HR 0,875 (0,629–1,217)
p-érték	p = 0,4277
ORR**	89 (46,1%)	88 (44,9%)
ORR esélyhányados (95%-os CI) és	OR 1,074 (0,716–1,614)
p-érték	p = 0,7290
A kezelésre adott válasz (DoR) medián időtartama (hónapok)	20,0	13,2
CBR	180 (78,3%)	172 (74,1%)
CBR esélyhányados (95% CI) és	OR 1,253 (0,815–1,932)
p-érték	p = 0,3045

*(31%-ban feldolgozott adatok) – nem végleges OS-elemzés

**mérhető kiterjedésű betegségben szenvedő betegeknél

1. ábra A progressziómentes túlélés (a vizsgáló értékelése szerint, kezelni kívánt populáció esetén) Kaplan-Meier görbéje – FALCON vizsgálat

A randomizáció óta eltelt idő (hónap)

Kezelés ——— Fluvesztrant 500 mg (N = 230) Anasztrozol 1 mg (N = 230)

Veszélyeztetett betegek száma

FUL500	230	187	171	150	124	110	96	81	63	44	24	11	2	0
ANAS1	232	194	162	139	120	102	84	60	45	31	22	10	0	0

Két III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek összesen 851 posztmenopauzában lévő előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy azt követően, illetve az előrehaladott betegség endokrin terápiáját követően a betegség progrediált. A vizsgálatban résztvevő betegek 77%-ának ösztrogén receptor pozitív emlőrákja volt. Ezekben a vizsgálatokban havi 250 mg fulvesztrant és napi 1 mg anasztrozol (aromatáz-inhibitor) biztonságosságát és hatékonyságát hasonlították össze. Általánosságban, a havi 250 mg fulvesztrant legalább olyan hatékonynak bizonyult, mint az anasztrozol, a progressziómentes túlélés, az objektív válaszreakció, és a halálozásig eltelt idő tekintetében. A két kezelési csoportban ezen végpontokban statisztikailag szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A két vizsgálat kombinált analízise szerint a fulvesztrant kezelésben részesült betegek 83%-a progrediált, míg az anasztrozol csoportban ez az érték 85% volt. A két vizsgálat kombinált analízisében a 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a progressziómentes túlélés tekintetében 0,95 (95%-os CI: 0,82 – 1,10) volt. Az objektív válaszreakció a 250 mg fulvesztranttal kezelt csoportban 19,2%, az anasztrozollal kezelt betegcsoportban 16,5% volt. A halálozásig eltelt idő középértéke 27,4 hónap volt a fulvesztranttal kezelteknél, míg 27,6 hónap az anasztrozol csoportban. A 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a halálozásig eltelt idő tekintetében 1,01 (95%-os CI: 0,86 – 1,19).

Kombinációs kezelés palbociklibbel

A fulvesztrant 500 mg-os dózisát 125 mg palbociklibbel kombinációban adva értékelték a fulvesztrant 500 mg és placebo kombinációjához képest egy III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, helyileg előrehaladott állapotú emlőrákos vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.

Összesen 521 olyan pre-/peri- és posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 2:1 arányban a fulvesztrant plusz palbociklib vagy fulvesztrant plusz placebo csoportba, akiknek az állapota az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12 hónapon belül progrediált, vagy korábban az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 1 hónapon belül progrediált. A betegeket a korábbi hormonkezelésre való dokumentált érzékenység, a vizsgálatba való belépéskor a menopauzális státusz (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte szerint rétegezték. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista goszerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis terjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknél masszív, nem kontrollált ‑ pleuralis, pericardialis, peritonealis ‑ folyadékgyülem, pulmonalis lymphangitis és 50% feletti májérintettség volt jelen), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, az elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig, ‑ amelyik hamarabb bekövetkezett ‑, kapták a kijelölt kezelést.

A kezelési csoportok közötti átjárás nem volt megengedett.

A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők nem különböztek a fulvesztrant plusz palbociklib kar és a fulvesztrant plusz placebo kar betegeinél. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57 év volt (tartomány: 29–88). A kezelési csoportok mindegyikén a betegek többsége fehérbőrű, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában lévő volt. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-/perimenopauzában. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és a legtöbb beteg mindegyik karon korábban kemoterápiás kezelésben részesült az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) ECOG PS pontszáma 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és a betegek 60%-a kapott korábban 1-nél több hormonkezelési protokollt az elsődlegesen diagnosztizált betegségre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti, a RECIST 1.1 alapján megítélt PFS volt. Megerősítő PFS elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válasz (OR), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság, és a fájdalom-végpont esetén a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration, TTD).

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle–Peto hatásossági küszöböt (α = 0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A nagyobb mértékben feldolgozott, frissített hatásossági adatokat az 5. táblázat tartalmazza.

Negyvenöt hónap medián utánkövetési idő elteltével, elvégezték a teljes túlélés (OS) végső analízisét, 310 esemény (a randomizált betegek 60%‑a) alapján. A medián OS tekintetében 6,9 hónapos különbség mutatkozott a palbociklib plusz fulvesztrant-karon, a placebo plusz fulvestrant-karral összehasonlítva. Ez az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott 0,0235 (egyoldalú) szignifikancia szinten. A placebo plusz fulvesztrant-karon a randomizált betegek 15,5%‑a kapott palbociklibet és más CDK‑inhibitorokat progresszió utáni kezelésként.

A PALOMA3 vizsgálatból származó, a vizsgálatot végzők által értékelt PFS és végső OS adatokat az 5. táblázat mutatja be. A releváns Kaplan-Meier görbéket a 2. és a 3. ábra mutatja be.

5. táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei – (a vizsgáló szerinti értékelés, beválogatás szerinti populáció)

	Frissített elemzés (2015. október 23-ig)
Fulvesztrant plusz palbociklib (N = 347)	Fulvesztrant plusz placebo (N = 174)
Progressziómentes túlélés
Medián [hónap (95%-os CI)]	11,2 (9,5–12,9)	4,6 (3,5–5,6)
Kockázati arány (95%-os CI) és p-érték	0,497 (0,398–0,620), p <0,000001
Másodlagos végpontok
OR [% (95%-os CI)]	26,2 (21,7–31,2)	13,8 (9,0–19,8)
OR (mérhető kiterjedésű betegség) [% (95%-os CI)]	33,7 (28,1–39,7)	17,4 (11,5–24,8)
DOR (mérhető kiterjedésű betegség) [hónap (95%-os CI)]	9,2 (7,2–10,4)	7,4 (3,9–NE)
CBR [% (95%-os CI)]	68,0 (62,8–72,9)	39,7 (32,3–47,3)
Végső teljes túlélés (OS) (2018. április 13-ával bezárólag)
Események száma (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Medián [hónap (95%-os CI)]	34,9 (28,8–40,0)	28,0 (23,6–34,6)
Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték†	0,814 (0,644–1,029) p=0,0429†*

CBR=kedvező klinikai hatás aránya; CI=konfidencia intervallum; N=betegszám; OR=objektív válasz;

A másodlagos végpont eredményei a RECIST 1.1 szerinti megerősített és nem megerősített válaszokon alapulnak,

* Statisztikailag nem szignifikáns.

† A visceralis metasztázisok jelenléte és az előzetes endokrin terápiára való érzékenység szerint rétegezett lograng próbából származó egyoldalú p-érték, randomizációnként.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

2. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje (a vizsgáló szerinti értékelés, beválogatás szerinti populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2015. október 23-ai adatlezárás)

PAL+FUL 347	276	245	215	189	168	137	69	38	12	2	1
PCB+FUL 174	112	83	62	51	43	29	15	11	4	1

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

A fulvesztrant plusz palbociklib-karon a betegek minden egyes alcsoportjában, a sztratifikációs faktorok és kiindulási jellemzők alapján meghatározott betegség‑progresszió, illetve elhalálozás kockázatának csökkenését figyelték meg. Ez nyilvánvaló volt a pre-/perimenopausalis nőkre (HR 0,46 [95%‑os CI: 0,28, 0,75]) és a postmenopausalis nőkre vonatkozóan (HR 0,52 [95%‑os CI: 0,40, 0,66]), azoknál, akiknél a betegség visceralis metasztázist adott (HR 0,50 [95%‑os CI: 0,38, 0,65]), valamint azoknál, akiknél a metasztázis nem visceralis elhelyezkedésű volt (HR 0,48 [95%-os CI: 0,33, 0,71]). A metasztázisok tekintetében előny volt megfigyelhető az előző vonalbeli kezelésektől függetlenül is, nevezetesen 0 (HR 0,59 [95% CI‑os: 0,37, 0,93]), 1 (HR 0,46 [95%‑os CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR 0,48 [95%‑os CI: 0,30, 0,76]), vagy ≥3 vonalbeli (HR 0,59 [95%‑os CI: 0,28, 1,22]) kezelés esetében.

3. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje (beválogatás szerinti populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2018. április 13-ai adatlezárás)

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

A további hatásossági eredményeket (OR és TTR), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek, a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (beválogatás szerinti populáció)

	Visceralis betegség		Nem visceralis betegég
	Fulvesztrant plusz palbociklib (N = 206)	Fulvesztrant plusz placebo (N = 105)	Fulvesztrant plusz palbociklib (N = 141)	Fulvesztrant plusz placebo (N = 69)
OR [% (95%-os CI)]	35,0 (28,5–41,9)	13,3 (7,5–21,4)	13,5 (8,3–20,2)	14,5 (7,2–25,0)
TTR*, medián [hónap (tartomány)]	3,8 (3,5–16,7)	5,4 (3,5–16,7)	3,7 (1,9–13,7)	3,6 (3,4–3,7)

*A válaszra vonatkozó eredmények igazolt és nem igazolt terápiás válaszokon alapultak.

N=betegszám; CI=konfidencia intervallum; OR=objektív válasz; TTR=az első tumorválaszig eltelt idő (time to first tumour response).

A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30 jelű életminőség-kérdőíve (QLQ) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) segítségével értékelték. A fulvesztrant plusz palbociklib-karon összesen 335 beteg, a fulvesztrant plusz placebo-karon összesen 166 beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és még legalább egy viziten a vizsgálat megkezdése után.

A rosszabbodásig eltelt időt előre meghatározták, úgymint a kiindulási érték és a kiindulás értékhez képest az első, ≥10 pontos emelkedés előfordulása között eltelt idő a fájdalom tüneteit mérő skálákon. A palbociklib fulvesztranttal történő együttadása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a fulvesztrant plusz placebo kombinációhoz képest (medián 8,0 hónap versus 2,8 hónap); HR=0,64 [95%-os CI: 0,49–0,85]; p<0,001).

A posztmenopauzális endometriumra kifejtett hatás

A preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a fulvesztrantnak stimuláló hatása van a posztmenopauzális endometriumra (lásd 5.3 pont). Egy kéthetes vizsgálatban, amelyben egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseket kezeltek napi 20 μg etinilösztradiollal, a 250 mg fulvesztrant előkezelést kapott egyének esetén az endometrium stimulációja (ultrahanggal mért endometrium-vastagsággal igazolva) szignifikánsan csökkent a placebóval előkezelt csoporthoz képest.

Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást az endometrium vastagságában, az agonista hatás hiányát jelezve. Nincs bizonyíték az endometriumra kifejtett kedvezőtlen hatásra a vizsgált emlőrákos betegek esetén. Szintén nincs adat az endometrium morfológiájára vonatkozóan.

Két rövid távú (1 és 12 hetes) vizsgálatban, melyben premenopauzás, jóindulatú nőgyógyászati betegségekben szenvedő betegeket vizsgáltak, a fulvesztrant- és placebo-csoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség az endometrium vastagságában (ultrahanggal mérve).

A csontra kifejtett hatás

Nem áll rendelkezésre adat a fulvesztrantnak a csontra gyakorolt hosszú távú hatásait illetően. Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást a szérum csont-turnover markerekben.

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javallt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a fulvesztrant emlőrákban végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatban tanulmányozták a fulvesztrant biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 30, 1 és 8 év közötti, McCune–Albright-szindrómával (MAS) társult progresszív pubertaspraecox-ban szenvedő leánynál. A gyermekek havi 4 mg/ttkg fulvesztrantot kaptak intramuscularisan. Ez a 12 hónapos vizsgálat a MAS-végpontok sorozatát vizsgálta és csökkenést mutatott ki a hüvelyi vérzések gyakoriságában és a csontéletkor előrehaladásának ütemében. Ebben a vizsgálatban a fulvesztrant egyensúlyi állapotban mért minimális koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal (lásd 5.2 pont). Ebben a kis kiterjesztésű vizsgálatban új biztonságossági aggály nem merült föl, de az ötéves adatok még nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A fulvesztrant elhúzódó hatású intramusculáris injekció beadását követően a fulvesztrant lassan szívódik ^{fel, és a maximális plazmakoncentráció (C}max^{) körülbelül 5 nap után alakul ki. A fulvesztrant 500 mg-os} adag alkalmazása már egy hónapon belül dinamikus egyensúlyi állapotú vagy ahhoz közeli vérszintet biztosít (átlag [CV]: AUC 475 [33,4%] ngnap/ml, C_max 25,1 [35,3%] ng/ml, C_min 16,3 [25,9%] ng/ml, sorrendben). Az egyensúlyi állapotban a fulvesztrant plazmakoncentrációja meglehetősen szűk sávban marad, megközelítőleg 3-szoros különbséggel a maximális és a legalacsonyabb plazmakoncentráció értékek között. Intramuscularis adagolást követően, a gyógyszerexpozíció az 50-500 mg-ig terjedő dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányosan változik.

Eloszlás

A fulvesztrant disztribúciója extenzív és gyors. Az egyensúlyi állapot elérése utáni nagy, megközelítőleg 3-5 liter/ttkg látszólagos megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a disztribúció főleg extravascularis. A fulvesztrant nagymértékben kötődik a plazma proteinhez (99%). A kötődés főbb pontjai a VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) és a HDL (high density lipoprotein) frakciók. A kompetitív proteinkötődésre vonatkozóan nem történtek interakciós vizsgálatok. A nemi hormon kötő globulin (SHBG) szerepe nem meghatározott.

Biotranszformáció

A fulvesztrant metabolizmusát nem vizsgálták minden részletre kiterjedően, több lehetséges biotranszformációs út kombinációjával valósul meg, az endogén szteroidokhoz hasonlóan. Antiösztrogén vizsgálatokban a beazonosított metabolitok (17-keton, szulfon, 3-szulfát, 3- és 17-glükuronid metabolitok) vagy csökkent, vagy a fulvesztranthoz hasonló aktivitást mutattak. Humán májpreparátumokkal és rekombináns humán enzimekkel folytatott vizsgálat szerint a CYP 3A4 az egyetlen P450 izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában, jóllehet in vivo más, nem a P450-en zajló transzformációs út szerepe meghatározóbbnak tűnik. In vitro adatok azt valószínűsítik, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP450 izoenzimeket.

Elimináció

A fulvesztrant főleg metabolizmus útján eliminálódik a szervezetből. Nagyobb részt a széklettel távozik, és kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel. A fulvesztrant clearance értéke magas,111,7 ml/perc/ttkg, amely a májban történő nagymértékű kiválasztásra utal. A terminális felezési időt ^(t1/2^{) az abszorpció aránya szabja meg, becslések szerint 50 nap.}

Speciális betegpopulációk

Fázis III. vizsgálatok adatait felhasználó, a populációk farmakokinetikájára vonatkozó analízis alapján a fulvesztrant farmakokinetikai profilja a kor (33-89 év), a testsúly (40-127 kg), és a népcsoportbeli hovatartozás tekintetében nem mutatott eltérést.

Vesekárosodás

Az enyhe és közepes mértékű vesekárosodás klinikai szempontból jelentősen nem befolyásolta a fulvesztrant farmakokinetikáját.

Májkárosodás

A fulvesztrant farmakokinetikáját egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban vizsgálták enyhe és közepesen súlyos („Child-Pugh” A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egy rövidebb hatástartamú, intramuscularis injekciós formát alkalmaztak nagy dózisban. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a görbe alatti terület (AUC) kb. 2,5–szeresére növekedett az egészséges egyénekéhez képest. A fulvesztranttal kezelt betegeknél az ilyen mértékű expozíció-növekedés várhatóan jól tolerálható. Súlyos májkárosodásban szenvedő („Child-Pugh” C stádiumú) betegeket nem vizsgáltak.

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant farmakokinetikáját egy 30, McCune–Albright-szindrómával társult progresszív pubertás praecox-ban szenvedő leány bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont). A gyermekek 1 és 8 év közöttiek voltak és havi 4 mg/ttkg fulvesztrant adagot kaptak intarmuscularisan. Az egyensúlyi állapotú minimális koncentráció (C_min,ss) mértani középértéke és az AUCss 4,2 (standard deviáció 0,9) ng/ml illetve 3680 (standard deviáció 1020) ng×hr/ml volt. Bár az összegyűjtött adatok mennyisége korlátozott, a fulvesztrant egyensúlyi állapotban mért koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél mért értékekkel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A fulvesztrant akut toxikus hatása alacsony.

Ismételt dózisú vizsgálatokban minden állatfaj jól tolerálta a fulvesztrant 250 mg oldatos injekciót és az egyéb formulációban adagolt fulvesztrantot. Az injekció beadásának helyén jelentkező lokális reakciókat, mint pl. izomgyulladás, granulomák, a vivőanyagnak tulajdonították, de nyulakban az izomgyulladás súlyosabb formában jelentkezett a fulvesztrant-csoportban, mint a sóoldattal kezeltkontroll-csoportban. A fulvesztrant intramuscularis adagját többször is adva toxicitási vizsgálatokban patkányoknak és kutyáknak, az észlelt hatások nagyrészt az antiösztrogén hatás következményei voltak. Ez főleg a nőstények reproduktív rendszerében mutatkozott meg, de mindkét nem egyéb szerveiben is, melyek a nemi hormonokra érzékenyen reagálnak. Több különböző szövetet érintő arteritist figyeltek meg néhány kutyánál tartós (12 hónapos) adagolás után.

Kutyákkal végzett vizsgálatokban orális és intravénás adagolást követően kardiovaszkuláris hatásokat (az EKG vizsgálatban az S‑T szakasz enyhe emelkedése orális adagolás és egy kutyában szinusz megállást intravénás adagolás) tapasztaltak. Ezek a tünetek akkor jelentkeztek, amikor a fulvesztrant ^{expozíció mértéke meghaladta a betegek esetében mért értékeket (C}max^{ 15-ször), ezért ennek} jelentősége humán biztonságossági szempontból terápiás dózisban történő alkalmazás esetén valószínűleg nem számottevő.

A fulvesztrant genotoxikus hatást nem mutatott.

Terápiás dózishoz hasonló adagolás esetén, a szaporodásra és az embrió/magzat fejlődésére a fulvesztrant az antiösztrogén aktivitásának megfelelő hatást fejtett ki. Patkányokban reverzibilisen csökkent a nőstények termékenysége, az embrió életképessége, valamint abnormális, nehéz ellést, és a magzati fejlődési rendellenességek incidenciájának növekedését, mint pl. tarsalisflexura, tapasztaltak. Nyulakban fulvesztrant adagolása mellett vetélés következett be. A placenta tömegének megnövekedését, a beágyazódott embrió gyakoribb kilökődését tapasztalták. Nyulakban a magzati eltérések incidenciája megnőtt (a medenceöv és a 27-es praesacralis csigolya hátrahelyeződése).

Patkányokban végzett kétéves onkogenitási vizsgálatban (intramuscularis fulvesztrant) magas, 10 mg/patkány/15 nap dózis adásakor, nőstény patkányokban a petefészekben jóindulatú granulosa sejtes tumor, a hím egyedekben pedig a testicularis Leydig-sejtes tumor megnövekedett incidenciáját tapasztalták. Egy kétéves, egerekkel végzett onkogenitási vizsgálatban (mindennapos per os alkalmazás) 150 és 500 mg/ttkg/nap adagok mellett megemelkedett a petefészek ivarléc stroma eredetű tumorainak (jó- és rosszindulatúak egyaránt) incidenciája. Az ezekre a vizsgálati eredményekre vonatkozó, hatást még nem okozó szintnél a szisztémás expozíció (AUC) patkányokban kb. 1,5-szerese a várható humán expozíciós szintnek nőstényeknél és 0,8-szerese hímeknél; egereknél pedig a várható humán expozíciós szint 0,8-szerese mind a hímeknél, mind a nőstényeknél. Az ilyen daganatok indukciója összeegyeztethető a gonadotropinszintben bekövetkező, farmakológiai eredetű endokrin feedback változással, amit a menstruációs ciklussal bíró állatoknál az anti-ösztrogének idéznek elő. Ezért ezen vizsgálati eredmények nem tekinthetők relevánsnak a fulvesztrant posztmenopauzás, előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél történő alkalmazása vonatkozásában.

Környezeti kockázatbecslés (ERA)

Környezeti kockázatbecslő tanulmányok azt mutatták, hogy a fulvesztrant potenciálisan káros hatással lehet a vízi környezetre (lásd 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

etanol (96 százalékos)

benzil-alkohol

benzil-benzoát

finomított ricinusolaj

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a készítmény nem keverhető másik készítménnyel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Különleges tárolási előírások

Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó.

A 2 – 8 °C-tól eltérő hőmérsékleten történő tárolást korlátozni kell. Ez magában foglalja, hogy kerülni kell a 30 °C-ot meghaladó hőmérsékleten történő tárolást, valamint, hogy a 25 °C alatti (de 2 – 8 °C fölötti) átlagos tárolási hőmérséklet nem haladhatja meg a 28 napot. Az előírttól eltérő hőmérsékleten történő tárolás után a gyógyszert azonnal vissza kell helyezni az ajánlott tárolási körülmények közé (hűtve tárolandó és szállítandó, 2 °C – 8 °C). A tárolási körülményektől való eltéréseknek a készítmény minőségére gyakorolt hatása összeadódik, és a 28 napos időszakot a Fulvesztrant Accord 250 mg oldatos injekció 2 éves felhasználhatósági időtartama alatt nem szabad túllépni (lásd 6.3 pont). A 2 °C alatti hőmérséklet nem fogja a készítmény károsodását okozni, amennyiben biztosított, hogy nem tárolják -20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten.

Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés a következőket tartalmazza:

250 mg fulvesztrantot 5 ml oldatban tartalmazó, színtelen, I. típusú üvegből készült előretöltött fecskendő gumidugóval és dugattyúrúddal, illetve garanciazárást biztosító zárral lezárva.

A csomagolás tartalmaz egy biztonsági injekciós tűt (BD SafetyGlide®) is, amelyet a fecskendőhöz kell csatlakoztatni.

Egy csomag Fulvesztrant Accord 250 mg oldatos injekció két db egyszer használatos előretöltött fecskendőt tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény alkalmazására vonatkozó útmutató

Figyelmeztetés: Felhasználás előtt ne autoklávozza a biztonsági tűt. Az alkalmazás ideje alatt, illetve amikor a használt fecskendőt a hulladékba teszi, a kezét mindig tartsa a tű mögött!

Az előretöltött fecskendők BD SafetyGlide® biztonsági tűvel vannak ellátva.

MEGJEGYZÉS: A n. ischiadicus közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, amikor a Fulvesztrant Accord 250 mg oldatos injekciót a dorsoglutealis területen adják be (lásd 4.4 pont).

Mindkét fecskendőre vonatkozó utasítások:

- Óvatosan vegye ki a tálcából az üvegfecskendő hengerét és ellenőrizze, hogy nem sérült-e. - Csavarja le a fecskendő Luer-csatlakozóján lévő garanciazáras műanyag kupakot és távolítsa el a gumidugóval együtt (lásd 1. ábra).	1. ábra
- Bontsa ki a biztonsági tű (BD SafetyGlide®) külső csomagolását. Illessze a biztonsági tűt a Luer-csatlakozóhoz (lásd 2. ábra). - Csavarja a biztonsági tűt a fecskendő Luer-csatlakozójára, amíg szilárdan nem rögzül. - Hogy a tű hegyének sérülését elkerülje, a tűvédő tokot egyenesen húzza le. - Az előretöltött fecskendőt vigye a beadás helyéhez. - Távolítsa el a tűvédőt. - A parenterális készítményeket alkalmazásuk előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e részecskéket és hogy nem színeződtek-e el. - Nyomja ki a levegőt a fecskendőből.	2. ábra
- Lassan (1-2 perc/injekció) intramuscularisan adja be a farizomba. A használat megkönnyítése érdekében a tű metszett vége az emelőkar irányába néz (lásd 3. ábra).	3. ábra
- Közvetlenül a beadás után hozza működésbe a biztonsági mechanizmust úgy, hogy nyomja előre egy ujjal az emelőkart, amíg a tű hegye teljesen be nincs fedve (lásd 4. ábra). FIGYELEM: Amikor működésbe hozza a tűvédőt, tartsa el magától és másoktól is! Figyeljen a kattanásra, és nézze meg, hogy a tű hegye teljesen be van-e fedve.	4. ábra

Megsemmisítés

Az előretöltött fecskendő csak egyszer használható.

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a vízi környezetre. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

1. Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYJOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7

02-677 Varsó

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYSZÁMA(I)

OGYI-T-23565/01 2×5 ml I. típusú üvegből készült előretöltött fecskendő és egy biztonsági injekcióstű (BD SafetyGlide®)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. június 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. február 9.