1. A GYÓGYSZER NEVE

Funamel 25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg exemesztán filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Fehér vagy törtfehér kerek filmtabletta egyik oldalán „25” jelzéssel és jelzés nélkül a másik oldalán.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Funamel posztmenopauzális nők, ösztrogén receptor pozitív korai invazív emlődaganatának adjuváns kezelésére javasolt, kezdeti 2‑3 éves adjuváns tamoxifen kezelés után.

A Funamel előrehaladott emlődaganat kezelésére javasolt természetes, vagy indukált posztmenopauzában lévő nők esetében, ha a beteg állapota antiösztrogén terápiát követően romlott.

Hatékonysága negatív ösztrogén receptor státuszú betegeknél nem bizonyított.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt és idős betegek

A Funamel ajánlott dózisa egy filmtabletta (25 mg) naponta egyszer szájon át étkezés után.

A korai stádiumban lévő emlődaganatban szenvedő betegek Funamel‑lel történő kezelését mindaddig folytatni kell, amíg az ötéves szekvenciális adjuváns hormonkezelés be nem fejeződik (tamoxifen és azt követően Funamel), vagy amíg tumorrecidiva ki nem alakul.

Előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegeknél a Funamel kezelést addig kell folytatni, amíg a tumor progressziója nyilvánvalóvá nem válik.

Máj- és vesekárosodás

Máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők kezelésére nem ajánlott.

4.3 Ellenjavallatok

A Funamel ellenjavallt:

• készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén

• premenopauzális nőknek

• terhes, vagy szoptató nőknek

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Funamel nem adható a premenopauzális endokrin státuszban lévő nőknek. Ezért, ha klinikailag indokolt, a posztmenopauzális státuszról LH, FSH és ösztradiol-szint méréssel kell megbizonyosodni.

A Funamel óvatosan alkalmazható máj- vagy vesekárosodott betegek esetében.

A Funamel erős ösztrogénszint-csökkentő gyógyszer, és a csont ásványi anyag sűrűségének csökkenését, valamint a csonttörések arányának növekedését figyelték meg az alkalmazást követően (lásd 5.1 pont). A Funamellel történő adjuváns kezelés megkezdésekor azoknál a nőknél, akiknek oszteoporózisa ismert, illetve akiknél az oszteoporózis kockázata fennáll, az érvényes klinikai irányelvek szerint el kell végezni a csontok állapotának értékelését. Előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél a csontsűrűséget (BMD) esetenként meghatározva kell értékelni. Bár nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a Funamel által okozott csontsűrűség csökkenés kezelésének hatására vonatkozóan, kockázati tényezők fennállása esetén a Funamellel kezelt betegeket körültekintően monitorozni kell, és az oszteoporózis megelőzését vagy kezelését el kell kezdeni.

Aromatáz gátlóval történő kezelés megkezdése előtt megfontolandó a 25‑hidoxi-D‑viatmain szint rutinszerű meghatározása, mivel korai emlődaganatban (EBC) szenvedő nőknél gyakori a súlyos hiányállapot előfordulása.

Segédanyag

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes".

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro bizonyítást nyert, hogy a gyógyszer a citokróm P450 (CYP) 3A4 és aldoketo-reduktázok segítségével metabolizálódik (lásd.5.2 pont) és nem gátolja a jelentősebb CYP izoenzimeket.

Klinikai-farmakokinetikai vizsgálatok során a CYP 3A4 specifikus gátlása ketokonazollal szignifikánsan nem befolyásolja az exemesztán farmakokinetikáját.

Egy interakciós vizsgálat során az erős CYP 450 induktor rifampicin napi 600 mg, illetve az exemesztán napi egyszeri 25 mg‑jának alkalmazására az exemesztán AUC értéke 54%‑kal és a Cmax értéke 41%‑kal csökkent. Mivel ennek a kölcsönhatásnak klinikai jelentőségét még nem vizsgálták, az ismert CYP3A4 induktorok, mint a rifampicin, antikonvulzívumok (pl. fenitoin, karbamazepin) és Hypericum perforatum (orbáncfű) tartalmú növényi készítmények, a Funamel hatékonyságát csökkenthetik.

A Funamel óvatosan adható együtt CYP3A4 útján metabolizálódó és szűk terápiás spektrumú készítményekkel. Nincs klinikai tapasztalat a Funamel és egyéb daganatellenes szerek együttes alkalmazásával kapcsolatban.

A Funamel nem adható együtt ösztrogéntartalmú gyógyszerekkel, mivel azok semlegesítik a Funamel farmakológiai hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhesség alatti exemesztán expozícióról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitását mutattak (lásd 5.3 pont). Ezért a Funamel alkalmazása terhes nőknél ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az exemesztán kiválasztódik‑e az anyatejbe. Ezért a Funamel szoptató nőknek nem adható.

Perimemopauzális státuszú vagy fogamzóképes nők

Az orvosnak meg kell beszélni a megfelelő fogamzásgátlás szükségességét a fogamzóképes nőkkel, beleértve a perimenopauzális státuszúakat és azokat is akik a közelmúltban kerültek posztmenopauzába, addig amíg posztmenopauzális státuszuk nem válik bizonyítottá (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gyógyszer szedésével kapcsolatban álmosságról, aluszékonyságról, gyengeségről és szédülésről számoltak be. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ezek a tünetek jelentkeznek, az a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges fizikai és/vagy mentális képességeiket hátrányosan befolyásolhatja.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az exemesztánt a standard 25 mg/nap adagokkal végzett összes klinikai vizsgálatban általában jól tolerálták, és a nemkívánatos hatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.

A korai emlődaganatban szenvedő, kezdeti tamoxifen adjuváns kezelés után exemesztán adjuváns kezelésben részesülő betegek körében végzett vizsgálatok során a nemkívánatos események miatt kiesett betegek aránya 7,4% volt. A leggyakrabban említett nemkívánatos hatás a hőhullám (22%), ízületi fájdalom (18%) és a fáradékonyság (16%) volt.

Az előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegek körében a nemkívánatos hatások miatt a kiesési arány 2,8% volt. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a hőhullám (14%) és az émelygés (12%) voltak.

A legtöbb nemkívánatos hatás (pl. a hőhullámok) az ösztrogénhiány normál farmakológiai következményének tulajdonítható.

A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos hatásokat az alábbi szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban ismertetjük. A gyakoriságot a következőképpen definiáljuk: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000) , nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Leukopenia (**)
Ritka	Thrombocytopenia (**)
Nem ismert	Lymphocytaszám csökkenés (**)
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Anorexia
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori	Álmatlanság
Gyakori	Depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájás
Gyakori	Szédülés, kéz-alagút szindróma
Nem gyakori	Aluszékonyság
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hányinger
Gyakori	Hasi fájdalom, hányás, székrekedés, emésztési zavar, hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori	Hepatitis (†),cholestaticus hepatitis (†)májenzim értékek emelkedése (†), a vér bilirubinszintjének emelkedése (†),a vér alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése (†)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Fokozott izzadás
Gyakori	Bőrkiütés, alopecia, urticaria, pruritus
Nem gyakori	Akut generalizált exanthemás pustulosis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Ízületi- és vázizomrendszeri fájdalom (*)
Gyakori	Oszteoporózis, csonttörés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Fáradékonyság
Gyakori	Fájdalom, perifériás ödéma
Nem gyakori	Gyengeség

^(*) Idetartoznak: ízületi fájdalom és kevésbé gyakran végtagfájdalom, osteoarthritis, hátfájdalom, arthritis, izomfájdalom és ízületi merevség.

^(**) Előrehaladott emlődaganatos betegekben ritkán thrombocytopeniáról és leukopeniáról számoltak be. Az exemesztánal kezelt betegek kb. 20%‑ánál esetenként a limfocitaszám csökkenését figyelték meg, különösen az előzőleg limfopeniában szenvedő betegeknél; azonban ezekben a betegekben az átlagos limfocita szám nem változott szignifikánsan az idő előrehaladtával, és vírusos infekciók gyakoribb kialakulását sem tapasztalták. Ezt a hatást korai emlődaganatban szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban nem észlelték.

^(†) A gyakoriságot a 3/X szabály alkalmazásával becsülték meg.

Az alábbi táblázatban a korai emlődaganat vizsgálatban (IES) előforduló, előre kiválasztott, az októl független nemkívánatos események és betegségek gyakorisága található, amelyekről a vizsgálati kezelésben részesülő betegeknél számoltak be a vizsgálat alatt, ill. a kezelés befejezése utáni 30 napon belül.

Nemkívánatos események és betegségek	Exemesztán (N = 2249)	Tamoxifen (N = 2279)
Hőhullám	491 (21,8%)	457 (20,1%)
Fáradékonyság	367 (16,3%)	344 (15,1%)
Fejfájás	305 (13,6%)	255 (11,2%)
Insomnia	290 (12,9%)	204 (9,0%)
Fokozott verítékezés	270 (12,0%)	242 (10,6%)
Nőgyógyászati eltérés	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Szédülés	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Émelygés	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporosis	116 (5,2%)	66 (2,9%)
Hüvelyi vérzés	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Egyéb primer daganat	84 (3,6%)	125 (5,3%)
Hányás	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Látászavar	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Thromboembolia	16 (0,7%)	42 (1,8%)
Oszteoporotikus törés	14 (0,6%)	12 (0,5%)
Myocardialis infarktus	13 (0,6%)	4 (0,2%)

Az IES vizsgálatban az ischemiás kardialis események előfordulási gyakorisága az exemesztán kezelési karban 4,5%, a tamoxifen karban pedig 4,2% volt. Nem észleltek szignifikáns különbséget a kardivaszkuláris események egyetlen formájánál sem, mint a hipertenzió (9,9% versus 8,4%), myocardialis infarktus (0,6% versus 0,2%) és a szívelégtelenség (1,1% versus 0,7%).

Az IES vizsgálatban a hypercholesterinaemia incidenciája magasabb volt az exemesztán esetében, mint a tamoxifen esetében (3,7% vs. 2,1%).

Egy másik korai emlődaganatban szenvedő, alacsony kockázati csoportba tartozó exemesztán (N = 73) vagy placebó (N = 73) kezelésben részesülő nőkön végzett 24 hónapos kettős vak, randomizált vizsgálatban az exemesztán átlagosan 7‑9%‑kal csökkentette a plazma HDL koleszterin szintet, míg a placebo 1%‑kal növelte. Az exemesztán csoportban az apolipoprotein A1 szint 5‑6%‑kal csökkent, míg a placebo csoportban ez a csökkenés 0‑2% volt. A többi vizsgált lipid-paraméter (összkoleszterin, trigliceridek, apolipoprotein‑B, és lipoprotein‑a) nagyon hasonló volt a két kezelési csoportban. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem tisztázott.

Az IES vizsgálatban a gyomorfekély valamivel nagyobb arányban fordult elő az exemesztán karban (0,7%) a tamoxifenhez képest (< 0,1%). Az exemesztán kezelésben részesülő és gyomorfekély kialakulását tapasztaló betegek döntő része egyidejűleg nemszteroid gyulladáscsökkentő szereket is kapott és/vagy már korábban szenvedett gyomorfekélyben.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az exemesztánnal folytatott vizsgálatokban a maximálisan 800 mg egyszeri dózist egészséges női önkéntesek, valamint posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlődaganatban szenvedő betegek a maximálisan napi 600 mg dózist jól tolerálták. Életveszélyes tüneteket kiváltó egyszeri adag emberben nem ismert. A mg/m²-re számított ajánlott egyszeri humán dózis 2000-, ill. 4000‑szerese patkányoknak, ill. kutyáknak beadva letálisnak bizonyult. Túladagolás esetén nincs megfelelő antidotum, ezért tüneti kezelést kell alkalmazni. Általános szupportív gondozás javallt, beleértve a vitális paraméterek gyakori ellenőrzését és a beteg szoros megfigyelését is.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: hormonantagonisták és rokon anyagok, enziminhibitorok, ATC kód: L02BG06

Hatásmechanizmus

Az exemesztán irreverzibilis szteroid aromatáz inhibitor, szerkezetileg rokon a természetes androszténdion szubsztráttal. Posztmenopauzában lévő nőkben az ösztrogének elsődlegesen az androgénekből képződnek a perifériás szövetek aromatáz enzimje hatására. Az ösztrogén kiiktatása az aromatáz gátlás révén hatékony és szelektív kezelési mód a posztmenopauzában lévő nők hormondependens emlődaganatában. Posztmenopauzában 5 mg per os induló dózistól kezdve az exemesztán szignifikánsan csökkenti a szérum-ösztrogén koncentrációját és a maximális szuppresszió (> 90%) 10‑25 mg adásával érhető el. A posztmenopauza idején fellépő emlődaganat kezelésében 25 mg napi dózis az egész test aromatizációját 98%‑kal csökkentette.

Az exemesztánnak nincs progesztogén vagy ösztrogén aktivitása. Főleg nagy dózisokban gyenge androgén hatást figyeltek meg, valószínűleg a 17‑hidro származéknak köszönhetően. Az exemesztánt többszöri napi dózisokban adva – akár az ACTH beadása előtt, akár utána – nem találtak jelentősebb hatást a mellékvesekéreg kortizol vagy aldoszteron bioszintézisére, ily módon igazolva szelektivitását a szteroidképzésben szereplő más enzimek vonatkozásában.

Glükokortikoid vagy mineralokortikoid pótlás ezért nem szükséges. A farmakológiai csoportra jellemző módon, a dózistól függetlenül a szérum LH és FSH szint gyenge emelkedését tapasztalták, még alacsony dózisok mellett is, feltehetően a hipofizeális feedback mechanizmus eredményeként, mivel a szérum-ösztrogénszint csökkenése posztmenopauzában lévő nőknél stimulálja a hipofízis gonadotropin elválasztását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korai stádiumban levő emlődaganat adjuváns kezelése

Egy multicentrikus, randomizált, kettősvak klinikai vizsgálatban 4724 olyan posztmenopauzális, ösztrogén receptor pozitív vagy ismeretlen receptor státuszú primer emlődaganatban szenvedő beteg vett részt, akik 2‑3 éves adjuváns tamoxifen-kezelés után betegségmentesek maradtak. Ezeket a betegeket randomizálták, és az ötéves hormonkezelés befejezéséig az egyik csoport a továbbiakban 2‑3 év exemesztán (25 mg/nap) kezelést, a másik csoport tamoxifen (20 vagy 30 mg/nap) kezelést kapott.

Az eredmények kb. 30 hónapos kezelés és 52 hónapos medián utánkövetés után azt mutatták, hogy a 2‑3 éves adjuváns tamoxifen kezelést követő exemesztán- kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a betegségmentes túlélésben a folytatólagos tamoxifen kezeléssel összehasonlítva. Az elemzés azt mutatta, hogy a vizsgált időszakban az exemesztán a tamoxifennel összehasonlítva 24%‑kal csökkentette az emlődaganat kiújulásának kockázatát (kockázati arány 0,76; p = 0,00015). Az exemesztánnak a tamoxifennel szembeni betegségmentes túlélésre gyakorolt kedvező hatása nyilvánvalóan független volt a nyirokcsomók státuszától, ill. a korábbi kemoterápiától.

Az exemesztán továbbá szignifikánsan csökkentette az ellenoldali emlődaganat kockázatát (kockázati arány 0,57; p = 0,04158).

A teljes vizsgálati betegpopuláció vonatkozásában az össztúlélés javulásának tendenciája mutatkozott exemesztán kezelés során (222 haláleset), tamoxifennel összehasonlítva (262 haláleset); a relatív arány 0,85 (lograng próba: p = 0,07362), amely a halálesetek kockázatának 15%‑os csökkenését jelenti az exemesztán javára. Amennyiben az előre meghatározott prognosztikai faktorokhoz (ösztrogénreceptor státusz, nyirokcsomó státusz, megelőző kemoterápia, hormonpótló kezelés alkalmazása és biszfoszfonátok alkalmazása) igazították az elemzést, a halál kockázatának csökkenése statisztikailag szignifikáns, 23% volt exemesztán kezelés mellett (az össztúlélés relatív arány 0,77; Wald khi négyzet próba: p = 0,0069), tamoxifennel összehasonlítva.

Az alábbi táblázatban a fő hatékonysági eredmények láthatók az összes betegre (kezelésbe bevont populáció) és az ösztrogénreceptor pozitív betegekre vonatkoztatva:

Végpont Populáció	Exemesztán Események/N (%)	Tamoxifen Események/N (%)	Relatív hazárd (95% CI)	p‑érték*
Betegségmentes túlélésa
Összes beteg ER+ betegek	354 /2352 (15,1%) 289 /2023 (14,3%)	453 /2372 (19,1%) 370 /2021 (18,3%)	0,76 (0,67-0,88) 0,75 (0,65-0,88)	0,00015 0,00030
Ellenoldali emlődaganat
Összes beteg ER+ betegek	20 /2352 (0,9%) 18 /2023 (0,95)	35 /2372 (1,5%) 33 /2021 (1,6%)	0,57 (0,33-0,99) 0,54 (0,30-0,95)	0,04158 0,03048
Emlődaganat mentesi túlélésb
Összes beteg ER+ betegek	289 /2352 (12,3%) 232 /2023 (11,5%)	373 /2372 (15,7%) 305 /2021 (15,1%)	0,76 (0,65-0,89) 0,73 (0,62-0,87)	0,00041 0,00038
Távoli kiújulás nélküli túlélésc
Összes beteg ER+ betegek	248 /2352 (10,5%) 194 /2023 (9,6%)	297 /2372 (12,5%) 242 /2021 (12,0%)	0,83 (0,70-0,98) 0,78 (0,65-0,95)	0,02621 0,01123
Össztúlélésd
Összes beteg ER+ betegek	222 /2352 (9,4%) 178 /2023 (8,8%)	262 /2372 (11,0%) 211 /2021 (10,4%)	0,85 (0,71-1,02) 0,84 (0,68-0,02)	0,07362 0,07569

* Lograng próba; ER+ betegek: ösztrogénreceptor pozitív betegek.

^a Betegségmentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulása, ill. ellenoldali emlődaganat első megjelenése vagy bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

^b Emlődaganat-mentes túlélést a betegség helyi vagy távoli kiújulásának, ill. ellenoldali emlődaganat első megjelenése vagy az emlőrák következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg.

^c Távoli kiújulás nélküli túlélést a betegség távoli kiújulásának első megjelenése vagy az emlődaganat következtében bekövetkezett haláleset alapján határozzák meg.

^d Össztúlélést bármely okból bekövetkező haláleset alapján határozzák meg.

Az ösztrogén-receptor pozitív vagy ismeretlen receptorstátuszú betegek alcsoportjának további elemzése során a kiigazítás nélküli össztúlélés relatív kockázata 0,83 volt (lograng próba: p = 0,04250), amely a halálozás kockázatának klinikailag és statisztikailag szignifikáns 17%‑os csökkenését jelenti.

A csont alvizsgálat eredményei alapján a 2‑3 éves tamoxifen-kezelés után az exemesztánnal kezelt nőknél mérsékelt csontállomány-vesztés következett be. Az egész vizsgálatban, amit 30 hónapig tartó kezelés során értékeltek, a törések előfordulásának gyakorisága nagyobb volt az exemesztánnal, mint a tamoxifennel kezelt betegeknél (4,5% versus 3,3%, p = 0,038).

Az endometrium alvizsgálat eredményei azt mutatják, hogy kétéves kezelés után az exemesztánnal kezelt csoportban az endometrium vastagsága 33%‑os medián értékkel csökkent, míg a tamoxifennel kezelt csoportban nem volt észrevehető változás. A kezelés elején észlelt endometrium megvastagodás az exemesztánnal kezelt csoportban a betegek 54%‑ában normalizálódott (< 5 mm).

Előrehaladott emlődaganat kezelése

Egy randomizált, szakmailag ellenőrzött, kontrollos klinikai vizsgálatban napi 25 mg exemesztán adása statisztikailag szignifikáns mértékben megnövelte a túlélési időt, a TTP (Time to Progression) és a TTF (Time to Treatment Failure) paramétereket a standard hormon- (megesztrol-acetát) kezeléssel összehasonlítva előrehaladott emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzális betegekben, akiknek állapota romlott az akár adjuváns terápiaként, akár az előrehaladott betegség elsővonalbeli kezelésként alkalmazott tamoxifen kezelés alatt vagy azt követően.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az exemesztán tabletta per os alkalmazását követően az exemesztán gyorsan felszívódik. A dózis nagy mennyisége szívódik fel a gyomor-béltraktusból. Az abszolút biohasznosulása emberben nem ismert, bár a kiterjedt first-pass metabolizmus várhatóan korlátozza. Hasonló hatás 5%‑os abszolút biohasznosulást eredményezett patkányokban és kutyákban. 25 mg egyszeri dózis beadását követően a 2 óra múlva elért plazmaszint csúcsértéke 18 ng/ml. Egyidejű táplálékfelvétel 40%‑kal megnöveli a biohasznosulást.

Eloszlás

Az exemesztán orális biohasznosulással nem korrigált megoszlási térfogata kb. 20000 l. A kinetika lineáris és a végső eliminációs felezési idő 24 óra. Plazmaprotein kötődése 90%‑os, és független a koncentrációtól. Sem az exemesztán, sem metabolitjai nem kötődnek a vörösvérsejtekhez. Az exemesztán ismételt adag bevitelekor váratlan módon nem akkumulálódik.

Biotranszformáció és elimináció

Az exemesztán a 6-os pozícioban lévő metiléncsoporton a CYP 3A4 izoenzim révén történő oxidációt és/vagy a 17‑es ketocsoporton az aldoketoreduktáz segítségével történő redukciót követő konjugációval metabolizálódik. Az exemesztán orális biohasznosulásra nem korrigált clearance‑e kb. 500 l/óra.

A metabolitok vagy inaktívak, vagy kevésbé aktívak az aromatáz gátlásában, mint az eredeti hatóanyag.

A vizeletben változatlanul ürülő hatóanyag a dózis 1%‑a. Egy hét alatt a ¹⁴C izotóppal jelzett exemesztán a vizelettel és a széklettel egyenlő mennyiségben (40%) eliminálódott.

Speciális betegcsoportok

Életkor

Nem találtak szignifikáns korrelációt az exemesztán szisztémás hatása és a beteg életkora között.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban (CL_CR < 30 ml/min) szenvedő betegekben az exemesztán szisztémás expozíciója az egészséges önkénteseknél kétszer magasabb volt. Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

Májkárosodás

Mérsékelt és súlyos májkárosodásban szenvedőkben az exemesztán expozíciója az egészséges önkéntesekénél kétszer-háromszor magasabb volt. Az exemesztán biztonságossági profilját figyelembe véve dózismódosítás nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológiai vizsgálatok

A patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatok eredményei, mint pl. a reproduktív és járulékos szervekre kifejtett hatások, általában az exemesztán farmakológiai hatásának tulajdonítható. Egyéb toxikológiai hatást (májon, vesén vagy központi idegrendszeren) csak a maximális humán expozíciót kellő mértékben meghaladó expozíció esetén tapasztaltak, ami azt mutatja, hogy jelentőségük a klinikai alkalmazásban csekély.

Mutagenitás

Az exemesztán nem volt genotoxikus baktériumokban (Ames teszt), V79 kínai hörcsög sejtekben, patkány hepatocytákban, ill. egér micronucleus tesztben. Bár az exemesztán in vitro lymphocytákban clastogennek bizonyult, két in vivo vizsgálatban nem mutatott ilyen hatást.

Reprodukciós toxicitás

Az exemesztán patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak bizonyult a humán 25 mg‑os dózisnak megfelelő szisztémás expozíció mellett. Teratogén hatásnak jele nem volt.

Karcinogenitás

Egy kétéves, nőstény patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban kezeléssel összefüggő tumort nem észleltek. A hím patkányoknál a vizsgálatot a 92. héten befejezték a krónikus nephropathia okozta korai elhullás miatt. Egy kétéves, egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban májtumorok fokozott gyakoriságát figyelték meg mindkét nemű állatban közepes és nagy dózisok adásakor (150, ill. 450 mg/ttkg/nap). Ezt a megfigyelést a máj mikroszómális enzimjei indukciójával kapcsolatosaknak tekintik, a hatás egérben megfigyelhető, de klinikai vizsgálatban nem. Nagy dózisoknál (450 mg/ttkg/nap) a vese tubuláris adenomák gyakoriságának növekedését is észlelték hím egerekben. Ezt az elváltozást faj- és nem specifikusnak tekintik, és a humán terápiás adagnál 63‑szor nagyobb expozíciónak megfelelő adagnál fordult elő. Egyik megfigyelt hatás sem tekinthető klinikailag relevánsnak a betegek exemesztán kezelése szempontjából.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

mannit (E421)

kopovidon

kroszpovidon

mikrokristályos cellulóz

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat:

hipromellóz (E464)

makrogol 400

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVdC/Alumínium buborékcsomagolás

10 db, 30 db, 60 db, 90 db, 100 db vagy 120 db filmtabletta (10 db‑os buborékcsomagolásban).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21427/01  -  30x
OGYI-T-21427/02  -  100x

OGYI-T-21427/03  -  10x

OGYI-T-21427/04  -  60x

OGYI-T-21427/05  -  90x

OGYI-T-21427/06  -  120x

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. szeptember 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. szeptember 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. szeptember 2.