1. A GYÓGYSZER NEVE

Gadograf 1,0 mmol/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos injekció milliliterenként 604,72 mg gadobutrolt (1,0 mmol gadobutrol 157,25 mg gadolíniumot tartalmaz) tartalmaz.

1 db 7,5 ml-es injekciós üveg 4535,4 mg gadobutrolt tartalmaz.

1 db 15 ml-es injekciós üveg 9070,8 mg gadobutrolt tartalmaz.

1 db 30 ml-es injekciós üveg: 18141,6 mg gadobutrolt tartalmaz.

1 db 65 ml-es injekciós üveg 39306,8 mg gadobutrolt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok: Az oldat 0,00056 mmol (megfelel 0,013 mg-nak) nátriumot tartalmaz milliliterenként (lásd 4.4 pont).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Tiszta, színtelen vagy enyhén sárga oldat.

Fizikai-kémiai sajátosságai:

Ozmolalitás 37° C-on: 1603 mOsm/kg víz

Viszkozitás 37° C-on: 4,96 mPa·s

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. A Gadograf felnőtteknél, serdülőknél és bármilyen korú gyermekeknél (beleértve az időre született újszülötteket is) alkalmazható a következő célokra:

• Kontraszterősítés cranialis és spinalis mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatokhoz (MRI‑hez).

• A fokális léziók beningus vagy malignus osztályozásnak a bizonyítására, a máj vagy a vese kontraszterősített MRI-vizsgálatában olyan betegek esetében, akiknél gyanított vagy bizonyított a léziók jelenléte.

• Kontraszterősítés mágneses rezonanciával végzett angiográfiában (CE-MRA).

A Gadograf a teljes test patológiájának MRI-vizsgálatára is alkalmazható.

Elősegíti a strukturális eltérések és léziók felismerését, valamint az egészséges és patológiás szövetek megkülönböztetését.

A Gadograf csak abban az esetben alkalmazható, ha az általa kapott diagnosztikai információ nélkülözhetetlen, és kontrasztanyag nélküli mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálattal (MRI) nem biztosítható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Gadograf oldatos injekciót csak a klinikai MRI-gyakorlattal rendelkező egészségügyi szakemberek adhatják be.

Az alkalmazás módja

Kizárólag intravénás alkalmazásra.

A szükséges adagot intravénás bolus injekció formájában kell beadni.

A kontraszterősítéses MRI-vizsgálat közvetlenül ez után kezdődhet (röviddel az injekciót követően, annak függvényében, milyen pulzusszekvenciát és vizsgálati protokollt használnak).

Az optimális jelerősítés CE-MRA esetén a Gadograf injekció beadását követő első artériás fázisban, a központi idegrendszert érintő indikációkban az injekció beadását követő 15 percben észlelhető (attól függően milyen típusú elváltozást vagy szövetet vizsgálnak).

Elsősorban T₁-súlyozott szekvenciák alkalmasak a kontraszterősítéses vizsgálat elvégzésére.

Kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása mindig a beteg fekvő testhelyzetében történjék, ha lehetséges. Beadás után a beteget legalább fél óráig megfigyelés alatt kell tartani, mivel a gyakorlat azt mutatja, hogy a nemkívánatos hatások nagy része ebben az időszakban jelentkezik (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazásra vonatkozó utasítások:

A Gadograf oldatos injekció egyszeri alkalmazásra szánt gyógyszer.

A kontrasztanyagot használat előtt vizuálisan meg kell vizsgálni.

A Gadograf jelentős elszíneződés, szemcsés anyag jelenléte vagy hibás tároló üveg esetén nem használható. Az egy vizsgálat alatt fel nem használt kontrasztanyagot el kell dobni.

A Gadograf kizárólag közvetlenül az alkalmazás előtt szívható fel a fecskendőbe.

A gumidugót soha nem szabad egynél többször átszúrni.

Amennyiben ezt a gyógyszert automata rendszerrel használják, az orvosi eszköz gyártójának felelőssége, hogy igazolja az eszköz tervezett használatra való alkalmasságát.

Szigorúan követni kell az eszköz gyártójának további utasításait.

Adagolás

A diagnosztikai célnak megfelelő, kontrasztfokozást biztosító, legalacsonyabb dózist kell alkalmazni. A dózist a beteg testtömege alapján kell kiszámítani, és ez nem haladhatja meg az ebben a pontban részletezett, testtömegkilogrammonkénti ajánlott dózist.

Felnőttek:

Cranialis és spinalis MRI

Az ajánlott adag felnőttek számára 0,1 mmol testtömegkilogrammonként (mmol/ttkg). Ez ttkg-onként 0,1 ml 1,0 M-os Gadograf injekciónak felel meg.

A kontrasztanyagos MRI-vizsgálat negativitása ellenére, ha klinikailag megalapozott valamely elváltozás fennállásának gyanúja, illetve ha a léziók számára, méretére, kiterjedésére vonatkozó pontosabb információ befolyásolhatja a beteg kezelését, további, maximum 0,2 ml/ttkg dózisú injekció alkalmazható az első injekció beadását követő 30 percen belül.

Teljestest‑MRI (kivéve MRA):

Általában testtömegkilogrammonként 0,1 ml Gadograf alkalmazása elegendő a klinikai kérdés megválaszolásához.

Kontraszterősített mágneses rezonanciás angiográfia (CE-MRA)

Egy látómező ábrázolására: 7,5 ml, a 75 kg-nál kisebb testtömegű beteg esetén,

10 ml, a 75 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű beteg esetében. (ez megfelel 0,1‑0,15 mmol/ttkg mennyiségnek).

Egynél több látómező ábrázolására: 15 ml, a 75 kg-nál kisebb testtömegű beteg esetén,

20 ml, a 75 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű beteg esetében. (ez megfelel 0,2‑0,3 mmol/ttkg mennyiségnek)

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás:

A Gadograf súlyosan beszűkült vesefunkció (GFR < 30 ml/perc/1,73m²) esetén és a májtranszplantált betegeknél a perioperativ időszakban csak az előny/kockázat arány gondos mérlegelése után alkalmazható, és csak akkor, ha a diagnosztikus információ alapvető fontosságú, és kontraszterősítést nem alkalmazó MRI‑vizsgálattal nem szerezhető meg (lásd 4.4 pont). Ha a Gadograf alkalmazása szükséges, a dózis nem haladhatja meg a 0,1 mmol/ttkg-ot. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a Gadograf injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két beadás között legalább 7 nap eltelt.

Gyermekek és serdülők:

Bármilyen korú gyermek (beleértve az időre született újszülötteket is), valamint serdülő esetében az ajánlott dózis 0,1 mmol/ttkg gadobutrol (ez 0,1 ml/ttkg Gadograf-fal egyenértékű) minden indikációban (lásd 4.1. pont).

Újszülöttek 4 hetes korig és kisgyermekek 1 éves korig

A 4 hetesnél fiatalabb újszülöttek és az 1 évesnél fiatalabb kisgyermekek vesefunkciója még éretlen, ezért a Gadograf alkalmazása ezeknél a betegeknél csak körültekintő mérlegelést követően és legfeljebb 0,1 mmol/ttkg dózisban alkalmazható. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a Gadograf injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két beadás között legalább 7 nap eltelt.

Idősek (65 éves vagy idősebb):

Dózismódosításra nincs szükség. Időseknek elővigyázatossággal adandó (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Gadograf szűk lumenű vénákba történő befecskendezése közben mellékhatások jelentkezhetnek, mint pl. bőrpír és duzzanat.

A mágneseses rezonancián alapuló képalkotó eljárások során általánosan alkalmazott biztonsági óvintézkedések, különösképpen a ferromágneses anyagok kizárására vonatkozó óvintézkedés, a Gadograf alkalmazása során is érvényesek.

Hiperszenzitivitás

Egyéb intravénásan alkalmazott kontrasztanyagokhoz hasonlóan, a Gadograf cardiovascularis, respiratiós vagy a bőrön jelentkező, esetenként súlyos tünetekben, akár shockban is megnyilvánuló, anaphylactoid/túlérzékenységi vagy egyéb idioszinkráziás reakciókat válthat ki. Általában a cardiovascularis betegségben szenvedő betegek fogékonyabbak a súlyos vagy akár halálos kimenetelű súlyos túlérzékenységi reakciókra.

A túlérzékenységi reakció kockázata fokozott az alábbi esetekben:

• korábbi érzékenység kontrasztanyagra;

• a kórtörténetben szereplő asthma bronchiale;

• a kórtörténetben szereplő allergiás megbetegedés.

Allergiás hajlamú betegek esetén a Gadograf alkalmazása előtt gondosan mérlegelni kell a vizsgálat előny/kockázat arányát.

Általában ezek a reakciók a kontrasztanyag beadása utáni első fél órában jelentkeznek, ezért javasolt a betegek kezelés utáni megfigyelése.

Készenlétben kell tartani a túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereket, és fel kell készülni – szükség esetén – a sürgősségi beavatkozásra (lásd 4.2 pont).

Ritka esetben megfigyeltek késői típusú (órákkal vagy akár napokkal később fellépő) allergiás reakciókat (lásd 4.8 pont).

Vesekárosodás

A Gadograf alkalmazása előtt valamennyi betegnél ajánlott laboratóriumi vizsgálatot végezni a beszűkült vesefunkció kiszűrésére.

Súlyos akut, vagy krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR < 30 ml/perc/1,73m²) egyes gadolíniumtartalmú kontrasztanyagok alkalmazásával összefüggésben nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) kialakulásáról számoltak be. A májtranszplantált betegek különösen veszélyeztetettek, mivel az akut veseelégtelenség előfordulási aránya magas ebben a betegcsoportban.

Mivel a Gadograf alkalmazása esetén fennáll az NSF lehetősége, a készítmény súlyos vesekárosodás esetén és a májtranszplantáció perioperatív szakaszában kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható, és kizárólag akkor, ha a diagnosztikus információ alapvetően fontos, és nem kontraszterősítéses MRI‑vizsgálattal nem szerezhető meg.

A Gadograf alkalmazását követően rövid idővel végzett hemodialízis hasznos lehet a Gadograf szervezetből való eltávolítása szempontjából. Nincs olyan bizonyíték azonban, mely indokolná a hemodialízis alkalmazását az NSF megelőzése, vagy kezelése érdekében olyan betegeknél, akik még nem állnak hemodialízis-kezelés alatt.

Újszülöttek és kisgyermekek

A 4 hetesnél fiatalabb újszülöttek és az 1 évesnél fiatalabb kisgyermekek vesefunkciója még éretlen, ezért a Gadograf ezeknél a betegeknél csak körültekintő mérlegelést követően alkalmazható.

Idősek

Mivel a gadobutrol vese-clearance-értéke idős betegekben csökkent lehet, 65 év feletti betegek esetében különösen fontos a veseműködési zavar kiszűrése.

Görcsrohammal járó betegségek

Hasonlóan egyéb gadolíniumot tartalmazó kontrasztanyagokhoz, különös óvatosság szükséges fokozott görcskészségű betegek esetében.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként (átlagos dózis alapján, 70 kg-os betegnek), azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a gadobutrol tekintetében. Nagy dózisok ismételt adagolása mellett az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

A Gadograf-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a gadobutrol alkalmazását.

Szoptatás

A gadolíniumtartalmú kontrasztanyagok igen kis mennyiségben választódnak ki az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejbe kiválasztódó kis mennyiség és a bélből történő kis mértékű felszívódás miatt a klinikai dózisok alkalmazása esetén nem kell számítani a csecsemőkön megjelenő hatással. A szoptatás folytatásáról, vagy a Gadograf beadása után 24 órára történő felfüggesztéséről az orvosnak és a szoptató anyának kell dönteni.

Termékenység

Az állatkísérletek nem mutatják a termékenység károsodását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Gadograf átfogó biztonságossági profiljának alapját klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 6300 betegre vonatkozó adat és a forgalomba hozatalt követő jelentések képezik.

A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (≥ 0,5 %) azon betegek körében, akiknél Gadograf kontrasztanyagot alkalmaztak, a fejfájás, a hányinger és a szédülés volt.

A legsúlyosabb mellékhatások azon betegek körében, akiknél Gadograf kontrasztanyagot alkalmaztak, a szívmegállás és a súlyos anaphylactoid reakciók (beleértve légzésleállás és anaphylaxiás shock) voltak.

Később jelentkező (órákkal vagy napokkal később fellépő) anaphylactoid reakciókat ritkán figyeltek meg (lásd 4.4 pont).

A nemkívánatos hatások legnagyobb része enyhe-közepes súlyosságú volt.

A Gadograf alkalmazásakor megfigyelt mellékhatásokat a következő táblázat tartalmazza, a MedDRA-szervrendszerek szerinti osztályozással. Az adott reakció, szinonimái és a vele összefüggő tünetek leírására legmegfelelőbb MedDRA-kifejezés szerepel a táblázatban.

A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások a gyakoriságuk alapján kerültek besorolásra. A gyakorisági csoportok definíciója a következő: gyakori ( 1/100 - < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100), ritka ( 1/10 000 - < 1/1000). A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások, amelyek gyakorisága nem becsülhető meg, a „nem ismert” oszlopban szerepelnek.

Adott gyakorisági csoportba tartozó nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.

1. Táblázat: Klinikai vizsgálatok során megfigyelt és forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások a Gadograf alkalmazásával összefüggésben

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenység/ anaphylactoid reakció,1,2, (pl. anaphylactoid shock1,3, keringési collapsus1,3, légzésleállás1,3, pulmonalis oedema1,3 bronchospasmus3, cyanosis3, oropharyngealis dysphagia1,3, laryngealis oedema3, hypotonia1, vérnyomás-emelkedés3, mellkasi fájdalom3, urticaria, arc‑oedema, angiooedema3, conjunctivitis3, szemhéj-oedema, kipirulás, hyperhidrosis3, köhögés3, tüsszögés3, égő érzés3, pallor3)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Szédülés Dysgeusia Paraesthesia	Eszméletvesztés1 Convulsio Parosmia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Tachycardia Palpitatio	Szívmegállás1
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Dyspnoea1
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Hányás	Szájszárazság
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei		Erythema Pruritus (beleértve generalizált pruritus) Bőrkiütés (beleértve generalizált, macularis, papularis, pruriticus bőrkiütés)		Nephrogen szisztémás fibrosis (NSF)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Az injekció beadásának helyén fellépő reakció4 Melegérzet	Rossz közérzet Hidegérzet

¹ életveszélyes és/vagy halálos eseteket is jelentettek a mellékhatás következményeként

² a klinikai vizsgálatok során a „túlérzékenység/anaphylactoid reakció” alatt felsorolt egyes tünetek gyakorisága soha nem volt nagyobb, mint ritka gyakoriságú (kivéve az urticaria‑t)

³ csak a forgalomba hozatalt követően jelentett túlérzékenységi/anaphylactoid reakció (gyakoriság: nem ismert)

⁴ az injekció beadásának helyén fellépő reakció (különböző típusai) a következő kifejezéseket foglalja magában: a beadás helyén fellépő extravasatio, a beadás helyén fellépő égő érzés, a beadás helyén fellépő hidegérzet, a beadás helyén fellépő melegérzet, a beadás helyén fellépő erythema vagy bőrkiütés, a beadás helyén fellépő fájdalom, a beadás helyén fellépő haematoma.

Azok a betegek, akik allergiás hajlamúak, gyakrabban szenvednek túlérzékenységi reakciótól, mint mások.

A Gadograf alkalmazásával összefüggésben, egyes elkülönített esetekben nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) előfordulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

A vesefunkciós paraméterek változását – beleértve a szérumkeratinin-emelkedést – figyelték meg a Gadograf beadása után.

Gyermekek és serdülők

Két egyszeres dózisú, I/III-as fázisú klinikai vizsgálat alapján, mely 138 fő 2‑17 éves korú, illetve 44 fő 0‑<2 éves korú gyermekbetegre terjedt ki (lásd 5.1 pont), a mellékhatások előre várt gyakorisága, típusa és súlyossága bármely korú gyermeknél (beleértve az időre született újszülötteket is) hasonló a felnőttekre vonatkozó ismert mellékhatásprofilhoz. Mindezt egy több mint 1100 gyermek és serdülő bevonásával lezajlott IV-es fázisú vizsgálat eredményei és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések támasztják alá.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A maximális napi egyszeri adag 1,5 mmol/ttkg gadobutrol igazoltan jól tolerálható.

A klinikai használat során túladagolás okozta intoxikációt eddig még nem jelentettek.

Véletlen túladagolás esetében elővigyázatosssági intézkedésként a cardiovascularis monitorozás (beleértve EKG készítését is) és a veseműködés ellenőrzése javasolt.

A Gadograf a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél hemodialízissel eltávolítható. Három dialíziskezelés után a kontrasztanyag körülbelül 98%-a kiürül a szervezetből. Ugyanakkor, nincs olyan bizonyíték, mely alátámasztaná, hogy a hemodialízis alkalmas lenne a nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) megelőzésére.

5. Farmakológiai TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: paramágneses kontrasztanyagok; ATC kód: V08C A09

Hatásmechanizmus

A kontrasztfokozó hatást a gadobutrol közvetíti, amely a gadolínium (III) és a makrociklusos dihidroxi‑hidroximetilpropil‑tetraazaciklododekán‑triecetsav (butrol) semleges (nem ionos) vegyülete.

Farmakodinámiás hatások

A gadobutrol paramágneses hatásának (relaxivitás) – in vitro, humán vérben/plazmában, fiziológiás körülmények között és klinikailag releváns (1,5 és 3,0 T) mágneses erőtérnél mért értéke 3,47 ‑ 4,97 l/mmol/másodperc tartományban van.

Klinikai dózisban alkalmazva a gadobutrol kifejezett relaxivitása a sejtközötti folyadéktérben található protonok relaxációs idejének rövidülését eredményezi.

A gadobutrol-komplex stabilitását in vitro, fiziológiás körülmények között (natív humán szérumban, pH=7,4 és 37°C mellett) 15 napos időtartamú vizsgálat során tanulmányozták. A gadobutrolból felszabadult gadolíniumion mennyisége a meghatározási határérték (azaz a teljes gadolínium 0,1 mol%-a) alatt volt, ami a gadobutrol-komplex vegyületének – vizsgált körülmények mellett fennálló – nagyfokú stabilitását igazolja.

Klinikai hatásosság

Egy, a májat tanulmányozó III. fázisú kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban a kombinált pre- és posztkontraszt-MRI átlagos érzékenysége a léziók kimutatása és a gyanított rosszindulatú májléziók osztályozása során 79%, specificitása 81% volt a Gadograf‑fal kezelt betegek körében (betegalapú analízis).

Egy, a vesét tanulmányozó III.  fázisú kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban a rosszindulatú és jóindulatú veseléziók osztályozásában az átlagos érzékenység (betegalapú analízis során) 91%, (lézióalapú analízis során) 85% volt. Az átlagos specificitás betegalapú analízis során 52%, lézióalapú analízis során 82% volt.

A prekontrasztos és a kombinált pre- és posztkontrasztos MRI közötti érzékenységnövekedés Gadograf‑fal kezelt betegek körében 33% volt a májvizsgálatban (betegalapú analízis) és 18% a vesevizsgálatban (mind beteg-, mind lézióalapú analízis). A prekontrasztos és a kombinált pre- és posztkontrasztos MRI közötti specificitásnövekedés 9% volt a májvizsgálatban (betegalapú analízis), míg a vesevizsgálatban nem volt növekedés (mind beteg-, mind lézióalapú analízis).

Az eredmények nem tájékoztatott értékelők által végzett vizsgálatok átlageredményei.

Egy egyénen belüli, keresztezett (crossover) összehasonlítás céljából 132 betegen végzett klinikai vizsgálatban az agyi neoplasticus kontraszthalmozó elváltozások megjelenítésére a Gadograf‑ot a gadoterát‑megluminhoz hasonlították (a dózis mindkét esetben 0,1 mmol/ttkg volt).

Az elsődleges hatásossági végpont az volt, hogy a nem tájékoztatott kiértékelők (blinded reader) mediánja összességében a Gadograf‑ot vagy a gadoterát‑meglumint részesíti-e előnyben. A Gadograf szuperioritását a p= 0,0004 érték mutatta. Részletezve az eredményeket, a Gadograf‑ot 42 beteg (32%) esetében találták előnyösnek, összehasonlítva a gadoterát‑megluminnal, ami 16 beteg esetében (12%) bizonyult előnyösebbnek. 74 betegnél (56%) nem preferálták egyik kontrasztanyagot sem a másikkal szemben.

A másodlagos változóként vizsgált lézió agyszövethez viszonyított kontraszthalmozása (lesion‑to‑brain ratio) statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a Gadograf esetén (p< 0,0003). A jelerősítés százaléka magasabb volt a Gadograf esetén a gadoterát‑megluminhoz képest, az eltérés a nem tájékoztatott értékelők alapján statisztikailag szignifikáns volt (p< 0,0003).

A kontraszt/zaj arány tekintetében nincs statisztikailag szignifikáns eltérés a Gadograf (129) és a gadoterát‑meglumin (98) között.

Gyermekek és serdülők

Két egyszeres dózisú I./III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek: 138 fő gyermekgyógyászati beteg bevonásával, akiknél CE‑MRI-t végeztek a központi idegrendszeren, illetve CE-MRA-t a májon vagy a veséken, valamint egy 44 fő 0‑<2 éves korú gyermek (beleértve az időre született újszülötteket is) bevonásával végzett vizsgálatot, ahol rutinszerű (bármely testtájékot érintő) CE‑MRI-t végeztek. A vizsgálatok során értékelt valamennyi paraméter igazolta a diagnosztikai hatékonyságot és a növekedést a diagnosztikai megbízhatóságban. Nem mutatkoztak különbségek sem az egyes pediátriai korcsoportok között, sem pedig a felnőtt csoporthoz képest. A Gadograf jól tolerálható volt ezen vizsgálatok során, a gadobutrol biztonságossági profilja megegyezett a felnőttekével.

Klinikai biztonságosság:

A Gadovist különböző indikációkban történő alkalmazását követően észlelt nemkívánatos események típusát és gyakoriságát széleskörű, nemzetközi, előre tervezett, beavatkozással nem járó vizsgálatban (GARDIAN) értékelték. A gyógyszerbiztonságossági populáció 23 708 betegből állt, amelyben minden korosztály képviselve volt, beleértve a gyermekeket (n = 1142; 4,8%) és az időseket (n = 4330; 18,3% 65-80 év között és n = 526; 2,2% 80 év vagy afölött). A medián életkor 51,9 év volt.

Kétszázkét (202) beteg (0,9%) összesen 251 nemkívánatos eseményről (AE) számolt be, és 170 fő (0,7%) jelentett 215 olyan eseményt, amelyeket mellékhatásnak (ADR) minősítettek. Ez utóbbiak többsége (97,7%) enyhe vagy közepes intenzitású volt.

A leggyakoribb dokumentált mellékhatás a hányinger (0,3%), hányás (0,1%) és szédülés (0,1%) volt. A mellékhatások aránya nőknél 0,9%, férfiaknál 0,6% volt. Nem volt különbség a mellékhatásarányban a gadobutrol dózisa alapján. A 170, mellékhatást tapasztaló betegből négynél (0,02%) alakult ki súlyos mellékhatás; egy esemény (anafilaxiás sokk) halálos kimenetelű volt.

A gyermekgyógyászati populációban 1142 gyermekből 8-nál (0,7%) jelentettek nemkívánatos eseményt (AE). Hat gyermek esetében (0,5%) ezeket gyógyszermellékhatásnak (ADR) minősítették.

Vesekárosodás:

Egy előre tervezett, farmako-epidemiológiai vizsgálatban (GRIP), amelynek célja a nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) vesekárosodásban szenvedő betegeknél való kialakulása kockázati mértékének tanulmányozása volt, 908 – különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő – betegnél alkalmaztak az engedélyezett, szokásos dózisban Gadograf-ot kontraszterősítéses MR-vizsgálatok kivitelezéséhez.

Minden beteg, beleértve a súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/perc/1,73 m²) szenvedő 234 főt, akik korábban nem kaptak más gadobutrol-hatóanyagtartalmú (GBCA) készítményt, két éven keresztül utánkövetésben vettek részt az NSF-re utaló jelek és tünetek kialakulásának észlelése érdekében. A vizsgálatba bevont betegek egyikénél sem alakult ki NSF.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Az intravénás alkalmazás után a gadobutrol gyorsan eloszlik az extracelluláris térben. Fehérjékhez való kötődése elhanyagolható mértékű. A gadobutrol farmakokinetikája dózisarányos az embereknél. Maximum 0,4 mmol/ttkg gadobutrol adag után a plazmaszint bifázisos módon csökken. Humán vizsgálatokban 0,1 mmol/ttkg gadobutrol adagnál 2 perccel az injekció beadását követően átlagosan 0,59 mmol/l gadobutrol-koncentráció, míg 60 perccel az injekció beadását követően 0,3 mmol/l gadobutrol-koncentráció volt mérhető a plazmában.

Biotranszformáció

Nem mutattak ki metabolitokat sem a vérplazmában, sem a vizeletben.

Elimináció

Az alkalmazott adagnak több mint 50%-a az intravénás alkalmazást követő 2 órán belül, az adag több mint 90%-a 12 órán belül távozott a vizelettel, 1,8 órás átlagos terminális felezési idővel (1,3‑2,1 óra), a vesén keresztül történő eliminációs sebességnek megfelelően. 0,1 mmol/ttkg gadobutrol adag esetén átlagosan az adag 100,3 ± 2,6%‑a kiválasztódott a beadást követő 72 órán belül. Egészséges egyénekben a gadobutrol veseclearance-értéke 1,1‑1,7 ml/perc/kg, ez így összevethető az inulin veseclearance-értékével, amely azt támasztja alá, hogy a gadobutrol glomerulus filtratióval eliminálódik. A gadobutrolnak a széklettel kevesebb, mint 0,1%-a eliminálódott.

Különleges betegcsoportok jellemzői

Gyermekek és serdülők

A gadobutrol általános farmakokinetikai (PK) profilja a 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében megegyezik a felnőttekével (lásd 4.2 pont).

Két egyszeres dózisú I./III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek 18 év alatti pediátriai betegeken. 130 fő 2-<18 éves és 43 fő 0‑<2 éves korú gyermek (beleértve az időre született újszülötteket is) farmakokinetikai adatait értékelték.

A gadobutrol farmakokinetikai (PK) profilja a gyermekek minden korosztályában hasonló a felnőttekéhez, így a görbe alatti terület (AUC), a testtömegre normalizált plazma-clearance (CL_tot), a megoszlási térfogat (V_ss), továbbá az eliminációs felezési idő és a kiürülési ráta.

A beadott dózis körülbelül 99%-a (mediánérték) választódott ki a vizeletbe 6 órán belül (ez az adat a 2‑<18 éves korosztály adataiból származik).

Idősek (65 éves, vagy idősebb):

A vesefunkció korral járó fiziológiás változásai következtében az egészséges idős (65 éves, vagy idősebb) önkéntesek szisztémás expozíciója férfiak esetében megközelítőleg 33%‑kal, nők esetében megközelítőleg 54%‑kal növekedett, a terminális felezési idő férfiak esetében megközelítőleg 33%‑kal, nők esetében megközelítőleg 58%‑kal növekedett. A plazma-clearance férfiak esetében megközelítőleg 25%‑kal, nők esetében megközelítőleg 35%‑kal csökkent. A vizeletből a beadott dózis 24 órán belül kinyerhető. Nem volt különbség az idős és a nem idős egészséges önkéntesek között.

Vesekárosodás

Csökkent vesefunkciójú betegeknél a gadobutrol szérum-felezésiideje a csökkent glomerulusfiltráció következtében meghosszabbodik. Az átlagos terminális felezési idő 5,8 órára hosszabbodott közepes vesekárosodású betegeknél (80 > CL_CR > 30 ml/perc), míg a súlyosan károsodott vesefunkciójú betegek (CL_CR < 30 ml/perc) esetében, akik nem részesülnek hemodialízis‑kezelésben, 17,6 órára hosszabbodott. A szérum-clearance az enyhe és közepes vesekárosodású betegeknél (80 > CL_CR > 30 ml/perc) 0,49 ml/perc/kg értékre, míg a súlyosan károsodott vesefunkciójú betegek (CL_CR < 30 ml/perc) esetében, akik nem részesülnek hemodialízis‑kezelésben, 0,16 ml/perc/kg értékre csökkent. A vizeletből a kontrasztanyag teljes mennyiségének visszanyerése enyhén vagy közepesen súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél 72 órán belül következett be. A súlyosan károsodott vesefunkciójú betegek esetében 5 napon belül a beadott adagnak körülbelül a 80%-át nyerték vissza a vizeletből (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Azon betegek esetén, akiknél szükséges hemodialízis‑kezelés, a harmadik hemodialízis-kezelést követően a gadobutrol szinte teljesen kiürült a szérumból.

5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Reprodukciós toxikológiai vizsgálatokban az ismételt intravénás adagolás patkányoknál és nyulaknál az embryonalis fejlődés retardációját, patkányoknál, nyulaknál és majmoknál az embryoletalitás növekedését okozta a humán diagnosztikus adag 8‑16‑szoros (testfelszínre vonatkoztatva) vagy 25‑50‑szeres (testtömegre vonatkoztatva) dózisszintjei esetében. Nem ismert azonban, hogy ezek a hatások az egyszeri alkalmazás esetén is fellépnek-e. Az újszülött és fiatal patkányokon végzett egyszeri- és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok nem utaltak arra, hogy különleges kockázat lenne várható bármely gyermekcsoportban, beleértve az időre született újszülötteket és a kisgyermekeket is.

A szoptató patkányoknak intravénásan adott, radioaktívan jelölt gadobutrol-adagjának kevesebb, mint 0,1%‑a jutott át az újszülöttekbe a tejjel.

Orális adagolás estén a felszívódás nagyon alacsony volt patkányoknál, a dózis vizelettel kiválasztott hányada alapján körülbelül 5%.

Preklinikai cardiovascularis farmakológiai biztonságossági vizsgálatokban – az alkalmazott dózis függvényében – átmeneti vérnyomás‑emelkedést, valamint a szívizom kontraktilitásának fokozódását figyelték meg. Embereken ezek a hatások nem voltak megfigyelhetők.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kalcium-nátrium-butrol,

trometamol,

sósav 1N (pH beállításához),

injekcióhoz való víz.

6.2. Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3. Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az injekciós üveg első felbontása után:

Az egy vizsgálat során fel nem használt készítményt el kell dobni. A készítmény kémiai, fizikai és mikrobiológiai szempontból 20-25°C-on tárolva 24 óráig használható fel. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért.

6.4. Különleges tárolási elõírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7,5 ml, 15 ml vagy 30 ml oldatos injekció, klórbutil elasztomer gumidugóval és rolnizott alumíniumkupakkal lezárt, I-es típusú injekciós üvegben.

65 ml oldatos injekció, klórbutil elasztomer gumidugóval és rolnizott alumíniumkupakkal lezárt, II-es típusú injekciós üvegben.

Kiszerelések:

1 db vagy 10 db injekciós üveg, mely 7,5 ml, 15 ml vagy 30 ml oldatos injekciót tartalmaz.

1 db vagy 10 db injekciós üveg 65 ml oldatos injekcióval.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az egy vizsgálat során fel nem használt kontrasztanyagot el kell dobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Annak érdekében, hogy a felhasznált gadolíniumtartalmú kontrasztanyag pontosan beazonosítható legyen, az injekciós üvegeken lévő leválasztható betegkövető címkét be kell ragasztani a beteg dokumentációjába. A felhasznált adagot szintén dokumentálni kell. Elektronikus kórlap használata esetén a termék nevét, gyártási számát és a dózist rögzíteni kell a beteg kórlapjába.

Megjegyzés: X (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1.

51373 Leverkusen

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23583/01 1×7,5 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23583/02 10×7,5 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23583/03 1×15 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23583/04 10×15 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23583/05 1×30 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23583/06 10×30 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23583/07 1×65 ml II-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23583/08 10×65 ml II-es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. szeptember 30.