GANCICLOVIR ROMPHARM 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ganciclovir Rompharm 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy injekciós üveg 500 mg ganciklovirt tartalmaz.

10 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően 1 ml oldat 50 mg ganciklovirt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag: körülbelül 45 mg nátrium.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz).
Fehér vagy csaknem fehér színű por.

Az elkészített oldat pH-ja: 10,8–11,4

A felhasználásra kész, azaz elkészített és tovább hígított oldat ozmolalitása: 260–310 mOsm/kg a hígításra használt oldószertől függően.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ganciclovir Rompharm felnőtteknek és 12 éves vagy annál idősebb serdülőknek javallott:

• cytomegalovírus (CMV) betegség kezelésére immunhiányos betegeknél.

• a CMV betegség megelőzésére preemptív kezelésként, gyógyszer okozta immunszuppresszióban (például szervátültetés vagy daganatos betegség kezelésére alkalmazott kemoterápia után) szenvedő betegeknél.

A Ganciclovir Rompharm újszülött kortól javallott még:

• CMV betegség megelőzésére általános profilaxisként, gyógyszer okozta immunszuppresszióban szenvedő betegeknél (például szervátültetés vagy daganatos betegség kezelésére alkalmazott kemoterápia után).

A vírusellenes szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást figyelembe kell venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A CMV betegség kezelése

Normális veseműködésű, felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb serdülők:

- Indukciós kezelés: 5 mg/ttkg intravénás infúzió formájában 1 órán keresztül, 12 óránként, 14‑21 napig.

- Fenntartó kezelés: Immunhiányos betegeknél, akiknél fennáll a visszaesés kockázata, fenntartó kezelést lehet alkalmazni. 5 mg/ttkg-os adagot kell beadni intravénás infúzió formájában 1 óra alatt naponta egyszer, heti 7 napon keresztül, vagy 6 mg/ttkg-os adagot naponta egyszer, heti 5 napon keresztül. A fenntartó kezelés időtartamát egyénileg kell meghatározni, figyelembe véve a helyi terápiás irányelveket.

- Betegség progressziójának kezelése: Bármely betegnél, akinél a CMV betegség súlyosbodik akár a fenntartó kezelés ideje alatt, vagy a ganciklovir-kezelés elhagyása következtében, alkalmazható ismételt kezelés az indukciós kezelési séma szerint.

Gyermekek (újszülött kortól 12 éves korig):

A jelenleg rendelkezésre álló gyermekgyógyászati adatokat az 5.1 és 5.2 pontok ismertetik, azonban az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható.

A CMV betegség megelőzése preemptív terápa alkalmazásával

Normális veseműködésű felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők:

- Indukciós kezelés: 5 mg/ttkg intravénás infúzió formájában 1 órán keresztül, 12 óránként, 7‑14 napig.

- Fenntartó kezelés: 5 mg/ttkg-os adagot kell beadni 1 óra alatt intravénás infúzió formájában naponta egyszer, heti 7 napon keresztül, vagy 6 mg/ttkg-os adagot naponta egyszer, heti 5 napon keresztül. A profilaktikus kezelés időtartamát a CMV betegség kockázata alapján kell meghatározni, a helyi terápiás irányelvek figyelembevételével.

Gyermekek (újszülött kortól 12 éves korig):

A jelenleg rendelkezésre álló gyermekgyógyászati adatokat az 5.1 és 5.2 pontok ismertetik, azonban az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható.

A CMV betegség megelőzése általános profilaxis alkalmazásával

Felnőttek és 16 évesnél idősebb serdülők:

5 mg/ttkg‑os adagot kell beadni intravénás infúzió formájában 1 óra alatt naponta egyszer, heti 7 napon keresztül, vagy 6 mg/ttkg‑os adagot naponta egyszer, heti 5 napon keresztül. A kezelés időtartamát a CMV betegség kockázata alapján kell meghatározni, a helyi terápiás irányelvek figyelembevételével.

Gyermekek és serdülők (újszülött kortól 16 éves korig):

A ganciklovir napi egyszeri ajánlott adagját intravénás infúzió formájában, 1 órán keresztül kell beadni, amelyet a Mosteller BSA‑képlet szerint számított testfelszín (Budy Surface Area, BSA) alapján, és a Schwarz-képletből nyert kreatinin-clearance (CrCLS) alapján, az alább megadott egyenletek segítségével számítunk ki. Az általános profilaktikus kezelés időtartamát a CMV betegség kockázata alapján, egyénileg kell meghatározni.

Gyermekkori adag (mg) = 3 x BSA x CrCLS (a Mosteller BSA képletet és a Schwartz kreatinin-clearance képletet lásd alább).

Ha a számított Schwartz kreatinin-clearance meghaladja a 150 ml/perc/1,73m² értéket, akkor az egyenletben a 150 ml/perc/1,73m² maximális értékkel kell számolni:

ahol k = 0,33 az 1 évesnél fiatalabb, alacsony születési súlyú gyermekekre; 0,45 a 2 évesnél fiatalabb gyermekekre, 0,55 a 2 – <13 éves fiúkra és a 2 – 16 éves lányokra és 0,7 a 13 – 16 éves fiúkra vonatkozóan. 16 éves életkor felett a felnőttekre vonatkozó adagolást kell alkalmazni.

A megadott k értékek a szérum kreatininszint Jaffe-módszer szerint történő meghatározásán alapulnak, enzimatikus módszerek alkalmazása esetén korrigálásukra lehet szükség.

Javasolt a szérum-kreatininszint, a testmagasság és testtömeg rendszeres ellenőrzése, és a dózis szükség szerinti módosítása.

Speciális adagolási előírások

Vesekárosodás

Azoknál a vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (újszülött kortól 16 éves korig), akik a 3 x BSA x CrCLS dózisszámítási algoritmus alapján meghatározott dózisú ganciklovir kezelésben részesülnek, további dózismódosításra nincs szükség, mert ez a dózis a kreatinin‑clearance‑re vonatkozó kiigazítást már tartalmazza.

Azoknál a 12 éves vagy annál idősebb vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél, akiknél a CMV betegség preemptív terápiájára és kezelésére testtömeg alapján számított mg/ttkg dózist alkalmaznak, a ganciklovir mg/ttkg alapján számított adagját a kreatinin-clearance-nek megfelelően módosítani kell az alábbi táblázat szerint (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Dózismódosítás mg/ttkg alapján számított dózisban részesülő vesekárosodott betegeknél:

Kreatinin-clearance	Kezdő dózis	Fenntartó dózis
>70 ml/perc	5,0 mg/ttkg 12 óránként	5,0 mg/ttkg/nap
50-69 ml/perc	2,5 mg/ttkg 12 óránként	2,5 mg/ttkg/nap
25-49 ml/perc	2,5 mg/ttkg/nap	1,25 mg/ttkg/nap
10-24 ml/perc	1,25 mg/ttkg/nap	0,625 mg/ttkg/nap
<10 ml/perc	1,25 mg/ttkg 3-szor hetente hemodialízis után	0,625 mg/ttkg 3-szor hetente hemodialízis után

A kreatinin-clearance becsült értéke az alábbi képlet segítségével számítható ki a szérum kreatinin-szintjéből:

Férfiaknál: (140 – életkor [év]) × (testtömeg [kg])

(72) × (0,011 × szérum kreatinin [mikromol/l])

Nőknél: 0,85 × a férfi érték

Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt az adagolás módosítása, a szérum-kreatininszintet vagy a becsült kreatinin-clearance szintjét monitorozni kell.

Májkárosodás

A ganciclovir biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).

Súlyos leukopenia, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia és pancytopenia

A kezelés megkezdése előtt lásd a 4.4 pontban leírtakat.

Amennyiben a ganciklovir-kezelés alatt a vérsejtszámok jelentősen csökkennek, meg kell fontolni a hematopoietikus növekedési faktorokkal történő kezelést és/vagy a ganciklovir-kezelés szüneteltetését (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

Idősek

A ganciklovir hatásosságát és biztonságosságát időseknél nem vizsgálták. Mivel a vesefunkciók a kor előrehaladtával romlanak, a ganciklovirt idős betegeknél a vese állapotának figyelembevételével kell adagolni (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Figyelmeztetés:

A ganciklovirt legalább 1 órán keresztül intravénás infúzió formájában kell beadni, melynek koncentrációja nem haladhatja meg a 10 mg/ml-t. Nem adható gyors vagy bolus intravénás injekció formájában, mert a kialakuló túl magas plazmaszint növelheti a ganciklovir toxicitását.

Nem adható intramuscularis vagy subcutan injekcióként, mivel ez a ganciklovir oldat magas pH-értéke (kb. 11) miatt súlyos szövetirritációt okozhat (lásd 4.8 pont).

Az ajánlott adagot, alkalmazási gyakoriságot és az infúzióbeadási sebességet nem szabad túllépni.

A Ganciclovir Rompharm egy oldatos infúzióhoz való por. A Ganciclovir Rompharm a feloldást követően tiszta, színtelen oldat, ami gyakorlatilag látható részecskéktől mentes.

Az infúziót megfelelő véráramú vénába kell beadni, lehetőleg műanyag kanülön keresztül.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt

Mivel a ganciklovir emberekre potenciálisan teratogén és karcinogén hatásúnak tekintendő, felhasználása során óvatosan kell eljárni (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a valganciklovirrel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Keresztérzékenység

Mivel a ganciklovir és az aciklovir, valamint a penciklovir kémiai szerkezete hasonló, túlérzékenységi keresztreakció léphet fel ezek között a gyógyszerek között. Ezért gondosan kell eljárni, amikor a Ganciclovir Rompharm-t olyan betegeknek írják fel, akik ismerten túlérzékenyek az aciklovirre vagy a penciklovirre (vagy ezek előanyagaira, a valaciklovirre, illetve a famciklovirre).

Mutagenitás, teratogenitás, karcinogenitás, termékenység és fogamzásgátlás

A ganciklovir-kezelés megkezdése előtt a betegeket fel kell világosítani a magzatkárosodás potenciális veszélyéről. Állatkísérletekben a ganciklovir mutagénnek, teratogénnek, karcinogénnek bizonyult, valamint károsította a termékenységet. Klinikai és nem klinikai vizsgálatok alapján valószínűsíthető, hogy a ganciklovir átmenetileg vagy véglegesen gátolja a spermaképződést (lásd 4.6, 4.8 és 5.3 pontok).

A ganciklovir ezért emberre potenciálisan teratogénnek és karcinogénnek tekinthető, vagyis magzatkárosodást és tumoros elváltozást okozhat. A fogamzóképes nőket tehát tájékoztatni kell, hogy a kezelés alatt és azt követően legalább 30 napig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert. A férfi betegeket tájékoztatni kell, hogy a kezelés alatt és azt követően még legalább 90 napig alkalmazzanak mechanikus fogamzásgátló módszert, kivéve ha biztos, hogy nőpartnerüknél nem áll fenn a teherbeesés veszélye (lásd 4.6, 4.8 és 5.3 pontok).

A ganciklovir alkalmazása során különös gondossággal kell eljárni, különösen gyermekek esetében, a potenciális hosszú távú karcinogenitás és reproduktív toxicitás miatt. A kezelés előnyeit minden esetben gondosan mérlegelni kell, és az előnyöknek egyértelműen felül kell múlniuk a kockázatokat (lásd 4.2 pont). Lásd a terápiás irányelveket.

Mieloszuppresszió

A Ganciclovir Rompharm óvatosan alkalmazható már meglévő hematológiai cytopenia esetén vagy olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében gyógyszer okozta hematológiai cytopenia szerepel, továbbá azoknál, akik sugárkezelést kapnak.

Súlyos leukopeniát, neutropeniát, anaemiát, thrombocytopeniát, pancytopeniát és csontvelő‑elégtelenséget figyeltek meg ganciklovirrel kezelt betegeknél. A kezelést nem szabad elkezdeni, ha az abszolút neutrophilszám kevesebb, mint 500 sejt/mikroliter vagy a vérlemezkeszám kevesebb, mint 25 000 sejt/mikroliter vagy a haemoglobinszint alacsonyabb, mint 8 g/dl (lásd 4.2 és 4.8 pontok).

Ajánlott a teljes vérkép és vérlemezkeszám rendszeres monitorozása a terápia folyamán. Fokozott hematológiai ellenőrzés szükséges vesekárosodott betegeknél, újszülötteknél és csecsemőknél (lásd 4.8 pont). Ajánlott a kezelés első 14 napja folyamán a fehérvérsejtszám (lehetőleg a differenciál fehérvérsejtszám) meghatározása minden második nap. Azoknál a betegeknél, akik kezelés előtti neutrophilszáma alacsony (<1000 neutrophil/mikroliter), vagy akiknél leukopenia fejlődött ki korábban alkalmazott, más mielotoxikus anyagokkal történt kezelés során, valamint vesekárosodott betegeknél ezt az ellenőrzést naponta kell elvégezni.

Súlyos leukopeniában, neutropeniában, anaemiában és/vagy thrombocytopeniában szenvedő betegek esetén meg kell fontolni a hematopoietikus növekedési faktorok adását és/vagy a ganciklovir-kezelés szüneteltetését (lásd 4.2 és 4.8 pontok).

Vesekárosodás

A károsodott vesefunkciójú betegeknél fennáll a toxicitás (különösen a hematológiai toxicitás) fokozott kockázata. Az adagot csökkenteni kell (lásd 4.2 és 5.2 pontok).

Más gyógyszerekkel történő együttadás

Görcsrohamok fordultak elő olyan betegeknél, akiket imipenem-cilasztatin és ganciklovir kombinációval kezeltek. A ganciklovir nem alkalmazható együtt imipenem-cilasztatin kombinációval, kivéve, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat (lásd 4.5 pont).

A további toxicitás jeleit gondosan monitorozni kell azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg kezelnek ganciklovirrel és didanozinnal, mieloszuppresszív hatásúként ismert, vagy veseműködést befolyásoló gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 43 mg nátriumot tartalmaz 500 mg-os adagolási egységenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2% ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Probenecid

Probenecid és per os ganciklovir egyidejű alkalmazásakor statisztikailag szignifikánsan csökkent a ganciklovir renális clearance-e, ami statisztikailag szignifikáns mértékben megnövelte a gyógyszerexpozíciót. Ugyanez a hatás várható intravénás ganciklovir és probenecid egyidejű alkalmazása esetén is. A probenecidet és Ganciclovir Rompharm-t együtt szedő betegeknél ezért szigorúan monitorozni kell a ganciklovir toxicitását.

Didanozin

A didanozin plazmakoncentrációjának tartós emelkedését tapasztalták ganciklovirrel történő együttadás esetén. Napi 5 mg/ttkg és 10 mg/ttkg ganciklovirt adva intravénásan, a didanozin AUC 38% – 67%-os emelkedését tapasztalták. Klinikailag szignifikáns hatást a ganciklovir koncentrációra nem figyeltek meg. A betegeknél szigorúan ellenőrizni kell a didanozin toxicitását (lásd 4.4 pont).

Egyéb retrovírus ellenes szerek

A citokróm P450 izoenzimek nem játszanak szerepet a ganciklovir farmakokinetikájában. Következésképpen nem valószínű farmakokinetikai kölcsönhatások kialakulása proteáz-gátlókkal és nem-nukleozid reverz transzkriptáz-gátlókkal.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Imipenem-cilasztatin

Ganciklovirt és imipenem-cilasztatint együtt adva görcsrohamok jelentkeztek, ezért ezeket a szereket nem szabad együtt adni, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4 pont).

Zidovudin

A zidovudin és a ganciklovir is okozhat neutropéniát és anaemiát. Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása farmakodinámiás interakciót okozhat. Egyes betegek nem tolerálják a teljes dózissal történő egyidejű kezelést (lásd 4.4 pont).

Egyéb lehetséges gyógyszerkölcsönhatások

A toxicitás fokozódhat, ha a ganciklovirt ismerten mieloszuppresszív vagy vesekárosodást okozó gyógyszerekkel adják együtt. Beleértve a fertőzés elleni szereket (például dapszon, pentamidin, flucitozin, amfotericin B, trimetoprim/szulfametoxazol), immunszuppresszánsokat (pl. ciklosporin, takrolimusz, mikofenolát-mofetil), daganatellenes szereket (pl. vinkrisztin, vinblasztin, doxorubicin és hydroxiurea) valamint a nukleozid (pl. zidovudin, sztavudin és didanozin) és nukleotid analógokat (pl. tenofovir, adefovir). Tehát ezeket a gyógyszereket csak akkor szabad a ganciklovirrel együtt adni, ha a várható előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

Egy kisebb klinikai vizsgálat, melyet CMV profilaxis céljából legfeljebb 200 napon keresztül valganciclovir-kezelésben részesülő vesetranszplantáción átesett betegekkel végeztek, azt mutatta, hogy a valganciklovir/ganciklovir hatással volt a spermatogenezisre; csökkent spermadenzitást és -motilitást mértek a vizsgálat befejezése után. Ez a hatás reverzibilisnek mutatkozott, és megközelítőleg hat hónappal a valganciclovir‑kezelés abbahagyását követően az átlag spermadenzitás és -motilitás visszatért arra szintre, amelyet a kezelésben nem részesülő kontrollcsoportnál figyeltek meg.

Állatkísérletek során a ganciklovir a hím és a nőstény egerek termékenységét károsította, valamint egereknél, patkányoknál és kutyáknál klinikailag relevánsnak tekintett dózis alkalmazásakor gátolta a spermatogenezist, és testicularis atrophiát váltott ki.

Klinikai és nem klinikai vizsgálatok alapján valószínűsíthető, hogy a ganciklovir a humán spermatogenezis átmeneti vagy végleges gátlását okozhatja (lásd 4.4 és 5.3 pont).

Terhesség

A ganciklovir alkalmazásának biztonságosságát várandós nőknél nem igazolták. A ganciklovir azonban jól diffundál a humán placentán keresztül. Ganciklovirrel végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást és teratogenitást igazoltak (lásd 4.4 és 5.3 pontok), ezért a ganciklovir nem adható terhes nőknek, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a kezelést, és a kezelés előnye a nőre nézve meghaladja az esetleges teratogén kockázatot a magzatra nézve.

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Mivel fennáll a reproduktív toxicitás és teratogenitás veszélye, a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell, hogy a kezelés alatt és azt követően legalább 30 napig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert. A férfi betegeket tájékoztatni kell, hogy a kezelés alatt és azt követően még legalább 90 napig alkalmazzanak mechanikus fogamzásgátló módszert, kivéve, ha biztos, hogy nőpartnerüknél nem áll fenn a teherbeesés veszélye (lásd 4.4 és 5.3 pontok).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a ganciklovir kiválasztódik-e az anyatejbe. Nem lehet azonban kizárni annak a lehetőségét, hogy a ganciklovir kiválasztódik az anyatejbe és súlyos mellékhatásokat okoz a szoptatott csecsemőnél. Állatkísérletekből származó adatok azt mutatják, hogy a ganciklovir kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe. Ezért a ganciklovirrel végzett kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ganciklovir jelentősen befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A valganciklovir a ganciklovir előanyaga, ezért a valganciklovirrel összefüggő mellékhatások előfordulására a ganciklovir alkalmazásakor is számítani kell. Habár a ganciklovir szájon át alkalmazható formája már nem elérhető, az alkalmazásával kapcsolatban korábban jelentett mellékhatások fellépése az intravénás ganciklovirral kezelt betegek esetén is előfordulhat. Ezért a mellékhatásokat összefoglaló táblázatban az intravénásan és a per os alkalmazott ganciklovirrel, valamint valganciklovirrel kapcsolatban jelentett mellékhatások egyaránt szerepelnek.

A ganciklovirrel/valganciklovirrel kezelt betegeknél a legsúlyosabb és leggyakrabban előforduló mellékhatások a hematológiai reakciók, többek között a neutropenia, anaemia és a thrombocytopenia voltak (lásd 4.4 pont). Az egyéb mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza.

A mellékhatásokat összefoglaló táblázatban szereplő gyakorisági értékeket egy olyan HIV‑fertőzött betegekből álló összesített populációban (n=1704) mérték, melyben a betegek ganciklovir vagy valganciklovir fenntartó kezelésben részesültek. Ez alól kivételt képeznek az agranulocytosis, a granulocytopenia és az anafilaxiás reakció, amelyek gyakorisági adatai a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi konvenciók szerint vannak meghatározva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 ‑ <1/10), nem gyakori (≥1/1000 ‑  <1/100), ritka (≥1/10 000 ‑  <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).

A ganciclovir/valganciklovir összesített biztonságossági profilja a HIV‑betegek és a transzplantáción átesett betegek populációiban konzisztens, kivéve a retinaleválás eseteit, amelyet kizárólag CMV‑retinitisben szenvedő HIV‑betegeknél jelentettek. Az egyes mellékhatások előfordulásának gyakorisága azonban eltérő. Az intravénás ganciklovirhez társítható hasmenésnek alacsonyabb a kockázata, mint a szájon át alkalmazott valganciklovirnek. HIV‑fertőzött betegeknél gyakrabban fordul elő láz, candida-fertőzések, depresszió, súlyos neutropenia (ANC<500/mikroliter) és bőrreakciók. Gyakrabban jelentettek vese- és májműködési zavarokat szervtranszplantáción átesett betegeknél.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Gyógyszermellékhatások (MedDRA) Szervrendszer	Gyakorisági kategória
Fertőző betegségek és parazitafertőzések:
Candida-fertőzések, beleértve az orális candidiasis eseteit	Nagyon gyakori
Felsőlégúti fertőzés
Sepsis	Gyakori
Influenza
Húgyúti fertőzések
Cellulitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Neutropenia	Nagyon gyakori
Anaemia
Thrombocytopenia	Gyakori
Leukopenia
Pancytopenia
Csontvelő‑elégtelenség	Nem gyakori
Aplasticus anaemia	Ritka
Agranulocytosis*
Granulocytopenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Túlérzékenység	Gyakori
Anafilaxiás reakció*	Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Csökkent étvágy	Nagyon gyakori
Testtömeg-csökkenés	Gyakori
Pszichiátriai kórképek:
Depresszió	Gyakori
Zavartság
Nyugtalanság
Agitatio	Nem gyakori
Pszichotikus betegségek
Gondolkodási zavarok
Hallucinációk
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Fejfájás	Nagyon gyakori
Álmatlanság	Gyakori
Perifériás neuropathia
Szédülés
Paraesthesia
Hypoaesthesia
Görcsroham
Dysgeusia (az ízérzés zavara)
Tremor	Nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek:
Látásgyengülés	Gyakori
Retinaleválás
Üvegtesti homály
Szemfájdalom
Kötőhártya‑gyulladás
Macula oedema
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:
Fülfájdalom	Gyakori
Süketség	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:
Szívritmuszavar	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek
Hypotonia	Gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:
Köhögés	Nagyon gyakori
Dyspnoea
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Hasmenés	Nagyon gyakori
Émelygés
Hányás
Hasi fájdalom
Dyspepsia	Gyakori
Flatulencia
Felső abdominalis fájdalom
Székrekedés
Szájüregi fekély
Nyelészavar
Hasi feszülés
Pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetves tünetek:
Emelkedett alkalin‑foszfatáz‑szint a vérben	Gyakori
Májműködési zavar
Glutamát-oxálacetát-transzamináz‑szint emelkedés
Glutamát-piruvát-transzamináz ‑szint emelkedés
A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Dermatitis	Nagyon gyakori
Éjszakai izzadás	Gyakori
Viszketés
Bőrkiütés
Alopecia
Bőrszárazság	Nem gyakori
Csalánkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Hátfájdalom	Gyakori
Myalgia
Arthralgia
Izomgörcsök
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
Vesekárosodás	Gyakori
Vese kreatinin‑clearance csökkenés
Kreatinin‑szint növekedés a vérben
Veseelégtelenség	Nem gyakori
Haematuria
A nemi szervekel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:
Férfi meddőség	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Láz	Nagyon gyakori
Fáradtság
Az injekció beadásának helyén jelentkező reakció	Gyakori
Fájdalom
Hidegrázás
Rossz közérzet
Gyengeség
Mellkasi fájdalom	Nem gyakori

* Ezen mellékhatások gyakorisága a forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatokból származik, minden más gyakorisági kategória a klinikai vizsgálatok során nyert adatokból származik.

További információk egyes kiválasztott mellékhatásokról

Neutropenia

A neutropenia kockázatát a kezelés előtti neutrophilszám alapján nem lehet megjósolni. Neutropenia általában az indukciós kezelés első vagy második hetében alakul ki ≤ 200 mg/ttkg kumulatív dózis alkalmazása után. A sejtszám általában a kezelés leállítása vagy az adag csökkentése után 2-5 napon belül normalizálódik (lásd 4.4 pont).

Súlyos neutropenia

Sokkal gyakrabban jelentettek súlyos neutropeniát a valganciklovir fenntartó kezelésben, illetve per os vagy intravénás ganciklovir-kezelésben részesülő HIV‑betegeknél (14%), (n=1704), mint szervtranszplantáción átesett valganciklovir- vagy per os ganciklovir-kezelésben részesülő betegeknél. A transzplantációt követő 100. napig valganciklovir vagy per os ganciklovir-kezelésben részesülő betegeknél a súlyos neutropenia előfordulási gyakorisága 5% és 3% volt sorrendben, míg a transzplantációt követő 200. napig valganciklovir-kezelésben részesülő betegeknél a súlyos neutropenia előfordulási gyakorisága 10% volt.

Thrombocytopenia

Azoknál a betegeknél, akiknek alacsony a kezelés előtti vérlemezkeszáma (<100 000/mikroliter), nagyobb a thrombocytopenia kialakulásának kockázata. Az immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés következtében iatrogén immunszuppresszióban szenvedő betegek körében nagyobb a thrombocytopenia kockázata, mint az AIDS-es betegek körében (lásd 4.4 pont).

Görcsrohamok

Görcsrohamok fordultak elő olyan betegeknél, akiket imipenem-cilasztatin és ganciklovir kombinációjával kezeltek (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

Retinaleválás

Ezt a mellékhatást csak a vizsgálatokban CMV retinitis kezelésére ganciclovir-terápiában részesülő HIV‑betegeknél jelentették.

A beadás helyén fellépő reakciók

Ganciklovirrel kezelt betegeknél gyakran fordulnak elő a beadás helyén fellépő reakciók. A helyi szövetirritáció kockázatának csökkentése érdekében a Ganciclovir Rompharm-ot a 4.2 pontban ismertetett ajánlásnak megfelelően kell beadni.

Gyermekek és serdülők

Ganciklovirrel hivatalos biztonságossági vizsgálatokat 12 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknél nem végeztek, ugyanakkor a valganciklovirrel, a ganciklovir előanyagával (prodrug) szerzett tapasztalatok alapján az aktív gyógyszer általános biztonságossági profilja gyermekkorú és felnőtt betegeknél hasonló volt. Neutropenia gyakrabban fordul elő gyermekkorú betegeknél, de nincsen összefüggés a neutropenia és a fertőző mellékhatások között a gyermekpopulációban. Újszülötteknél és csecsemőknél a cytopeniák előfordulásának magasabb kockázata indokolja a vérsejtszámok gondos ellenőrzésének szükségességét ebben a korcsoportban (lásd 4.4 pont).

HIV/AIDS vagy tüneteket okozó, veleszületett CMV fertőzésben szenvedő újszülöttek vagy csecsemők valganciklovir- vagy ganciklovir-kezeléséről csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, úgy tűnik azonban, hogy a kezelés biztonságossági profilja megfelel a valganciklovir/ganciklovir ismert biztonságossági profiljának.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei

Az intravénás ganciklovir túladagolásáról szóló bejelentések, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt, a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származnak. A túladagolásról szóló jelentések többségében mellékhatást nem jelentettek, vagy az alább felsorolt mellékhatások közül jelentettek egyet vagy többet:

• Hematológiai toxicitás: mieloszuppresszió, beleértve a pancytopeniát, csontvelő-elégtelenséget, leukopeniát, neutropeniát és granulocytopeniát.

• Hepatotoxicitás: hepatitis, kóros májfunkció.

• Vesetoxicitás: a haematuria romlása olyan betegeknél, akik már előzőleg vesekárosodásban szenvedtek, akut vesekárosodás, emelkedett kreatininszint.

• Emésztőrendszeri toxicitás: hasi fájdalom, hasmenés, hányás.

• Neurotoxicitás: generalizált tremor, görcsrohamok.

A túladagoláskor alkalmazott kezelés

A hemodialízis eltávolítja a ganciklovirt, ezért a hemodialízis előnyös lehet, mert ganciklovir‑túladagolás esetén csökkenti a gyógyszerexpozíciót azoknál a betegeknél, akiknél ganciklovir‑túladagolás történt (lásd 5.2 pont).

További információk egyes különleges betegcsoportokról

Vesekárosodás: A ganciklovir túladagolása várhatóan fokozza a vesetoxicitást a vesekárosodott betegekben (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Nem áll rendelkezésre speciális információ.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, közvetlenül ható vírusellenes szerek, nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverz transzkriptáz-gátlókat

ATC kód: J05AB06

Hatásmechanizmus

A ganciklovir a 2’‑dezoxiguanozin szintetikus analógja, mely a herpeszvírusok replikációját gátolja in vitro és in vivo. Az érzékeny humán vírusok közé tartozik a humán cytomegalovírus (HCMV), a herpes simplex vírus -1 és -2 (HSV-1 és HSV-2), a humán herpes vírus -6, -7 és -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), az Epstein-Barr vírus (EBV), a varicella-zoster vírus (VZV) és a hepatitis B vírus. A klinikai vizsgálatokban a hatásosság értékelését kizárólag CMV fertőzésben szenvedő betegeken végezték.

A CMV-fertőzött sejtekben a ganciklovir először ganciklovir-monofoszfáttá foszforilálódik a vírus protein-kináz, az UL97 segítségével. A celluláris kinázok tovább foszforilálása révén ganciklovir‑trifoszfát keletkezik, mely azután lassan intracellulárisan metabolizálódik. Az extracelluláris ganciklovir eltávolítása után ez a HSV- és HCMV-fertőzött sejtekben 18 óra, illetve 6­24 óra felezési idővel történik. Minthogy a foszforiláció nagymértékben függ a virális kináztól, a ganciklovir foszforilációja elsősorban a vírus által fertőzött sejtekben történik meg.

A ganciklovir vírusszaporodást gátló hatása a virális DNS-szintézis gátlásának köszönhetően a következő módokon történik: (1) kompetitív módon gátolja a deoxiguanozin-trifoszfát DNS-polimeráz általi beépülését a vírus DNS-be, és (2) a ganciklovir-trifoszfát beépül a vírus DNS-be, így vagy megakadályozza, vagy nagyon behatárolja a vírus DNS lánc további növekedését.

Antivirális hatás

Az in vitro antivirális hatás, melyet mint ganciklovir IC50-et mértek CMV ellen, 0,08 mikromol/l (0,02 mikrogramm/ml) és 14 mikromol/l (3,57 mikrogramm/ml) közé esik.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Vírus rezisztencia

A vírusrezisztencia lehetőségére kell gondolni azoknál a betegeknél, akik ismételten csekély klinikai választ mutatnak, vagy akik tartósan ürítenek vírust a kezelés alatt.

A ganciklovirrel szembeni vírusrezisztencia alakulhat ki úgy, hogy a vírus kináz génben (UL97), mely a ganciklovir monofoszforilációjáért felelős és/vagy a virális polimeráz génben (UL54) keletkezett mutációk szelektálódnak. Azok a vírusok, melyek az UL97 génben mutációt hordoznak, csak a ganciklovirre rezisztensek, míg azok a vírusok, melyek az UL54 génben hordoznak mutációt, rezisztensek a ganciklovirre, ugyanakkor keresztrezisztenciát mutathatnak más vírusellenes szerekkel szemben, melyek szintén a vírus polimerázt támadják.

Gyermekek és serdülők

Egy prospektív vizsgálatban 36 súlyosan immunhiányos, AIDS-ben és CMV fertőzésben szenvedő gyermek (6 hónap - 16 éves kor közöttiek) napi 5 mg/ttkg intravénás ganciklovirt kapott két napig, majd per os ganciklovirt átlagosan (medián) 32 héten keresztül. A ganciklovir hatásos volt olyan toxicitási profillal, mely a felnőtteknél tapasztalt profilhoz hasonló volt. A ganciklovir hatására a CMV kimutathatósága tenyésztés vagy polimeráz láncreakció (PCR) útján csökkent. A neutropenia volt a vizsgálat során megfigyelt egyetlen súlyos mellékhatás, és bár egyik gyermek esetében sem kellett megszakítani a vizsgálatot, négy esetben volt szükség granulocyta-kolónia stimuláló faktor (G‑CSF) alkalmazására annak érdekében, hogy az abszolút neutrophilszám  400 sejt/mm³ maradjon.

Egy retrospektív vizsgálatban 122, májtranszplantáción átesett gyermekkorú beteg (16 nap – 18 éves kor közöttiek, a medián életkor 2,5 év) kapott legalább 14 napig 5 mg/ttkg intravénás ganciklovirt naponta kétszer, majd megelőző jelleggel CMV PCR vizsgálatokat végeztek. Negyvenhárom beteget soroltak CMV szempontjából magas kockázatú csoportba, 79 beteget tekintettek átlagos kockázatúnak. PCR módszerrel az alanyok 34,4%-ában találtak tünetmentes CMV fertőzést, ami nagyobb valószínűséggel fordult elő a magas kockázatú, mint az átlagos kockázatú alanyok körében (58,1% vs. 21,8%, p  0,0001). Tizenkét alanynál (9,8%) fejlődött ki a CMV betegség (8 magas kockázatú vs. 4 átlagos kockázatú, p  0,03). Három alany esetében történt a CMV kimutatásától számított 6 hónapon belül akut kilökődés, de már a CMV-t megelőzően 13 alanynál tapasztaltak kilökődést. Nem történt a CMV‑nek tulajdonítható haláleset. Az alanyok összesen 38,5%-a kapott vírusellenes szert a kiindulási posztoperatív profilaxisban kapott gyógyszert követően.

Egy retrospektív analízis során a ganciklovir biztonságosságát és hatásosságát valganciklovirrel hasonlították össze 92 vese- és/vagy májtranszplantáción átesett gyermekkorú betegben (7 hónap ‑ 18 éves kor közöttiek, medián életkor 9 év). Valamennyi gyermek 5 mg/ttkg intravénás ganciklovirt kapott a transzplantációt követően naponta kétszer, 2 héten át. A 2004 előtt kezelt gyermekek ezt követően per os ganciklovirt kaptak naponta háromszor 30 mg/ttkg/adagtól 1 g/adagig terjedő dózisban (n  41), míg a 2004 után kezelt gyermekek valganciklovirt kaptak naponta egyszer, legfeljebb 900 mg-os adagban (n  51). A CMV összesített incidenciája 16% volt (15/92 beteg). A CMV fertőzés megjelenéséig eltelt idő mindkét csoportban hasonló volt.

Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban 100 központi idegrendszeri érintettségű, tünetekkel járó, veleszületett CMV fertőzésben szenvedő újszülött (≤1 hónapos) kapott 6 héten keresztül, 12 óránként 6 mg/ttkg intravénás  ganciklovirt, vagy nem kapott kezelést. A 100 bevont beteg közül 42 felelt meg az összes vizsgálati követelménynek, és esett át audiometriás vizsgálaton mind a vizsgálat kezdetén, mind pedig a 6-hónapos ellenőrzés alkalmával. Közülük 25 beteg kapott ganciklovirt, míg 17 alany nem részesült kezelésben. A 25 ganciklovirrel kezelt beteg közül 21 főnek javult a hallása, vagy 6 hónap után is megmaradt a vizsgálat kezdetén meglévő normál hallása, szemben a kontrollcsoport betegeivel, ahol 10/17 volt az arány (84%, illetve 59% a kezelt, illetve kontrollcsoportban, p  0,06). A ganciklovirrel kezelt betegek közül senkinek nem rosszabbodott a hallása a vizsgálat kezdetétől eltelt 6 hónap alatt, szemben 7 beteggel a kontrollcsoportban (p  0,01). A kiindulástól számított 1 év elteltével 5/24 ganciklovirrel kezelt beteg és 13/19 kontrollbeteg hallása romlott (p  0,01). A vizsgálat alatt 29/46 ganciklovirrel kezelt betegnél alakult ki neutropenia, míg a kontrollbetegek esetében ugyanez az arány 9/43 volt (p  0,1). A vizsgálat során 9 haláleset történt, 3 a ganciklovir csoportban és 6 a kontrollcsoportban. Egyik haláleset sem állt összefüggésben a vizsgálati gyógyszerrel.

Egy fázis III, randomizált, kontrollált vizsgálatban 100 központi idegrendszeri érintettséggel járó, súlyos veleszületett CMV fertőzésben szenvedő újszülött (3-33 napos, medián életkor 12 nap) kapott vagy 6 mg/ttkg intravénás ganciklovirt naponta kétszer 6 héten át (n  48), vagy nem kapott vírusellenes kezelést (n  52). Azoknál az újszülötteknél, akiket ganciklovirrel kezeltek, a 6 és 12 hónapos ellenőrzéskor az idegrendszeri fejlődési eredmények jobbak voltak, mint azoknál, akik nem részesültek vírusellenes kezelésben. Jóllehet a ganciklovirrel kezelt betegek esetében kisebb volt a lemaradás és az idegrendszer fejlődési eredményeik közelebb voltak a normális értékekhez, legtöbbjük fejlődése így is elmaradt a 6 hetes, 6 hónapos, illetve 12 hónapos korban normálisnak tekintett fejlettségtől. Ebben a vizsgálatban a biztonságosságot nem értékelték.

Egy retrospektív vizsgálat a vírusellenes kezelés hatását vizsgálta a későbbi életkorban kialakuló hallásvesztésre veleszületett CMV fertőzésben szenvedő csecsemőknél (4-34 hónapos korúak, átlagos életkor 10,3±7,8 hónap, medián életkor 8 hónap). A vizsgálatba 21 csecsemőt vontak be, akiknek születéskor rendben volt a hallása, később azonban hallásvesztés alakult ki. A vírusellenes kezelés az alábbiak valamelyikéből állt:

- napi 5 mg/ttkg intravénás ganciklovir 6 héten keresztül, majd per os valganciklovir 17 mg/ttkg adagban naponta kétszer 6 héten keresztül, majd naponta egyszer 1 éves korig, vagy

- per os valganciklovir 17 mg/ttkg adagban naponta kétszer 12 hétig, majd naponta egyszer 9 hónapig.

Egyik gyermeknek sem volt szüksége cochlearis implantátumra, és a vizsgálat kezdetekor hallásvesztéssel érintett fülek 83%-ánál a hallásvesztés javult. Az egyetlen jelentett mellékhatás a neutropenia volt, és egyetlen betegnél sem kellett megszakítani a kezelést.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szisztémás expozíció (AUC_0-∞), amelyet fenőtt, májtranszplantáción átesett betegeknél, 5 mg/ttkg ganciklovir egyszeri, 1 órán keresztül adott intravénás infúziója után jelentettek átlagosan 50,6 mikrogramm×óra/ml volt (CV% 40, CV=coefficient of variation; variációs együttható). Ebben a betegcsoportban a plazma csúcskoncentráció (C_max) átlagosan 12,2 mikrogramm/ml (CV% 24) volt.

Eloszlás

Az intravénás ganciklovir megoszlási térfogata a testtömegtől függ, melynek állandósult (steady-state) értéke 0,54-0,87 l/ttkg közé esik. A ganciklovir 0,5 és 51 mikrogramm/ml koncentrációja felett a plazma-fehérje kötődése 1-2%. A ganciklovir bejut a cerebrospinalis folyadékba, ahol a mért koncentrációja elérte a plazmakoncentráció 24%-67%-át.

Biotranszformáció

A ganciklovir jelentős mértékben nem metabolizálódik.

Elimináció

A ganciklovir főleg a vesén keresztül ürül változatlan formában, glomerulus filtrációval és aktív tubuláris szekrécióval. Normális veseműködésű betegeknél az intravénásan adott ganciklovir több, mint 90%-a 24 órán belül változatlan formában volt kimutatható a vizeletben. Az átlagos szisztémás clearance 2,64  0,38 ml/perc/kg (n  15) és 4,52  2,79 ml/perc/kg (n  6) közé esett, a vese clearance pedig 2,57  0,69 ml/perc/kg (n  15) és 3,48  0,68 ml/perc/kg (n  20) között változott, ami a beadott ganciklovir 90-101%-ának felel meg. Vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél a felezési idők 2,73 ± 1,29 (n  6) és 3,98 ± 1,78 óra (n  8) közé estek.

Linearitás/nem-linearitás

Az intravénásan adott ganciklovir lineáris farmakokinetikát mutat az 1,6 - 5,0 mg/ttkg tartományban.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A ganciklovir teljes test‑clearance-e lineárisan aránylik a kreatinin-clearance-hez. Az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 2,1 ml/perc/kg, illetve 1 ml/perc/kg és 0,3 ml/perc/kg átlagos szisztémás clearance értékeket figyeltek meg. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében megnőtt az eliminációs felezési idő. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eliminációs felezési idő 10‑szeresére emelkedett (a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében szükséges dózismódosítást lásd 4.2 pontban).

Hemodializált vesekárosodott betegek

A hemodialízis egy 4-órás kezelés alatt kb. 50%-kal csökkenti a ganciklovir plazmakoncentrációt intravénás adagolás után.

Intermittáló hemodialízis folyamán a számított ganciklovir-clearance 42 és 92 ml/perc közé esett, ennek következtében az intra-dialízis felezési idő 3,3-4,5 óra volt. Az egy dialízis alkalmával eltávolított ganciklovir frakció 50-63% között változott. Folyamatos dialízis során a becsült ganciklovir-clearance értékek alacsonyabbak voltak (4,0-29,6 ml/perc), de egy dózis-intervallum alatt több ganciklovir távozott el.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A Ganciclovir Rompharm biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A májkárosodás nem befolyásolja a ganciklovir farmakokinetikáját, mert az a vesén keresztül választódik ki, ezért nincs konkrét adagolási ajánlás erre a betegcsoportra (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az intravénás (200 mg/m² dózisban alkalmazott) ganciklovir farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték májtranszplantáción (n=18) és vesetranszplantáción (n=25) átesett 3 hónapos és 16 éves kor közötti gyermekeknél egy populációs farmakokinetikai modell alkalmazásával. A kreatinin-clearance‑t (CrCL) a ganciklovir clearance statisztikailag szignifikáns kovariánsaként, a beteg testmagasságát a ganciklovir clearance, az egyensúlyi megoszlási térfogat és a perifériás megoszlási térfogat statisztikailag szignifikáns kovariánsaként azonosították. Amikor a CrCL és a testmagasság értékeit figyelembe vették a modell alkalmazásakor, az egyes korcsoportok között a ganciklovir farmakokinetikájában nyilvánvaló különbségek mutatkoztak, és sem az életkor, sem a nem, sem a beültetett szerv típusa nem volt szignifikáns kovariáns ezekben a betegcsoportokban. Az 1. táblázat a életkorok szerinti becsült farmakokinetikai paramétereket szemlélteti.

1. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek ganciklovir testfelszín (BSA) (200 mg/m²) alapján számított dózisának intravénás alkalmazása után vese- és májtranszplantáción átesett betegekre vonatkozóan mediánokban kifejezve (minimum-maximum)

	< 6 éves		6 éves ‑ < 12 éves	≥ 12 éves ‑ ≤ 16 éves
	n=17		n=9	n=17
CL(l/óra)	4,23 (2,11‑7,92)		4,03 (1,88‑7,8)	7,53 (2,89‑16,8)
Vcent (l)	1,83 (0,45‑5,05)		6,48 (3,34‑9,95)	12,1 (3,6‑18,4)
Vperiph (l)	5,81 (2,9‑11,5)		16,4 (11,3‑20,1)	27 (10,6‑39,3)
Vss (l)	8,06 (3,35‑16,6)		22,1 (14,6‑30,1)	37,9 (16,5‑57,2)
AUC0-24h (μg×óra/ml)		24,3 (14,1-38,9)	40,4 (17,7-48,6)	37,6 (19,2-80,2)
Cmax (μg/ml)	12,1 (9,17-15)		13,3 (4,73-15)	12,4 (4,57-30,8)

CL=clearance, Vcent=centrális megoszlási térfogat, Vperiph=perifériás megoszlási térfogat, Vss=egyensúlyi megoszlási térfogat

Továbbá a felnőtteknek jóváhagyott adagolási ajánlások (5 mg/ttkg intravénás infúzió 1 órán keresztül adagolva) alapján alkalmazott intravénás ganciklovir farmakokinetikáját egy 9 hónap és 12 év közötti életkorú (n=10, átlag életkor 3,1 év), normál veseműködésű csecsemőkből és gyermekekből álló kis betegcsoporton tanulmányozták. Az expozíció az átlag AUC_0∞ alapján mérve az 1. napon (n=10) és az AUC_012 alapján mérve a 14. napon (n=7) 19,4 ± 7,1, ill. 24,1 ± 14,6 g×óra/ml volt, a megfelelő C_max értékek pedig 7,59 ± 3,21 g/ml (1. nap), ill. 8,31 ± 4,9 g/ml (14. nap) voltak sorrendben. Fiatalabb gyermekeknél a testtömeg alapú adagolás mellett – amelyet ebben a vizsgálatban alkalmaztak – az expozíció alacsonyabb értékek felé mutató tendenciája volt megfigyelhető. A legfeljebb 5 éves gyermekeknél az AUC_0-∞ átlagos értéke az 1. napon (n=7) és az AUC_012 a 14. napon (n=4) 17,7 ± 5,5 és 17,1 ± 7,5 g×óra/ml volt.

A ganciklovir testfelszín (BSA) és vesefunkció (3 x BSA x CrCLS) alapján meghatározott intravénás adagolása, melyet a valganciklovir (a ganciklovir előanyaga) gyermekgyógyászati dózisszámítási algoritmusából számítanak ki, hasonló ganciklovir expozícióhoz vezet az újszülött kortól 16 éves korig terjedő gyermekgyógyászati populációkban (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: Szimulált* ganciklovir AUC_024 (g×óra/ml) értékek 3 x BSA x CrCLS képlet alapján számított dózisú (mg), 1 órán keresztül adott, ganciklovir infúzióval kezelt gyermekeknél

	 4 hónapos	 4 hónapos ‑  2 éves	 2 éves –  6 éves	 6 éves –  12 éves	 12 éves ‑  16 éves	Összes beteg
Szimulált betegek száma	781	384	86	96	126	1473
Medián	55,6	56,9	54,4	51,3	51,4	55,4
Középérték	57,1	58,0	55,1	52,6	51,8	56,4
Min	24,9	24,3	16,5	23,9	22,6	16,5
Max	124,1	133,0	105,7	115,2	94,1	133,0
betegek AUC  40 g×óra/ml értékkel	89 (11%)	38 (10%)	13 (15%)	23 (24%)	28 (22%)	191 (13%)
betegek AUC 4060 g×óra/ml értékkel	398 (51%)	195 (51%)	44 (51%)	41 (43%)	63 (50%)	741 (50%)
betegek AUC  60 g×óra/ml értékkel	294 (38%)	151 (39%)	29 (34%)	32 (33%)	35 (28%)	541 (37%)
AUC  plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület, BSA (Body surface area)  Testfelszín, CrCL  kreatinin clearance, Max   maximum, Min = Minimum. * A szimulációt egy validált gyermekpopulációs farmakokinetikai modell és demográfiai adatok alapján végezték, amelyek klinikai vizsgálatokban (n=1473) valganciklovir vagy ganciclovir kezelésben részesülő gyermekek adatait tartalmazták.

Idősek

Nem végeztek vizsgálatokat 65 évesnél idősebb betegekkel (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A ganciklovir mutagén hatású volt egér lymphoma sejteken és clastogen hatású volt emlőssejteken. Ezek az eredmények konzisztensek az egereken végzett karcinogenitási vizsgálat pozitív eredményével. A ganciklovir karcinogén hatású lehet.

A ganciklovir károsítja a fertilitást és teratogén hatású állatoknál. Állatkísérletek adatai alapján a terápiás szintnél alacsonyabb szisztémás ganciklovir expozíció a spermatogenezis gátlását váltotta ki, így valószínűnek tekinthető, hogy a ganciklovir a humán spermatogenesist gátolja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-hidroxid (a pH beállítására)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakat. Nem készíthető oldat parabéneket (parahidroxibenzoátokat) tartalmazó bakteriosztatikus vízzel, mivel ezek nem kompatibilisek a Ganciclovir Rompharm-mal és kicsapódást okozhatnak.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Elkészített oldat:

A készítmény injekcióhoz való vízben végzett feloldását követően 25 °C-on tárolva 12 órán keresztül igazoltan megőrzi a kémiai és fizikai stabilitását. Hűtőszekrényben nem tárolható. Nem fagyasztható.
Mikrobiológiai szempontok miatt az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős.

Hígítást követően:

A készítmény 2-8 °C-on tárolva 24 órán keresztül igazoltan megőrzi a kémiai és fizikai stabilitását (nem fagyasztható).

Mikrobiológiai szempontok miatt az elkészített Ganciclovir Rompharm infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolási idő 2-8 °C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás és hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú, átlátszó injekciós üveg, szürke brómbutil gumidugóval és fehér lepattintható műanyag védőlappal ellátott alumíniumkupakkal lezárva.

Egy doboz 1 db vagy 5 db injekciós üveget tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Ganciclovir Rompharm kezelése során óvatosan kell eljárni.

A ganciclovir emberekre kifejtett potenciális teratogén és karcinogén hatása miatt a készítmény kezelése során óvatosan kell eljárni. Az üvegben lévő por belégzése vagy a vele való közvetlen érintkezés, illetve az elkészített oldat bőrrel vagy a nyálkahártyákkal történő közvetlen érintkezése kerülendő. A Ganciclovir Rompharm oldat lúgos (pH kb. 11). Közvetlen érintkezés esetén a bőrt alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemet tiszta vízzel alaposan ki kell mosni.

A feloldott koncentrátum elkészítése

A liofilizált Ganciclovir Rompharm feloldása során végig aszeptikus technikát kell alkalmazni.

1. Vegye le a lepattintható kupakot, hogy szabaddá váljon a gumidugó középső része. Szívjon fel 10 ml injekcióhoz való vizet egy fecskendőbe, majd lassan jutassa be az üvegbe a gumidugó közepén keresztül, az injekciós tű hegyét az üveg fala felé tartva. Ne használjon parabéneket (parahidroxibenzoátokat) tartalmazó bakteriosztatikus vizet, mivel ezek inkompatibilisek a ganciclovirral.

2. Az injekciós üveget óvatosan forgassa körbe, hogy a por teljesen feloldódjon.

3. Az injekciós üveget néhány percig óvatosan forgatni/rázni kell, amíg teljesen tiszta oldatot nem kap.

4. A kész oldatot gondosan ellenőrizze, és győződjön meg róla, hogy a készítmény teljesen feloldódott, és gyakorlatilag látható részecskéktől mentes, mielőtt a megfelelő oldószerrel felhígítaná. A kész Ganciclovir Rompharm oldat színe a színtelentől a halvány sárgáig terjedhet.

Az elkészített koncentrátum tárolási feltételeit lásd 6.3 pontban.

A végső felhígított infúziós oldat elkészítése

Egy fecskendővel ki kell szívni az injekciós üvegből a beteg testtömege alapján kiszámított megfelelő mennyiségű oldatot, majd további hígítással megfelelő infúziós folyadékot kell készíteni. A feloldás során elkészített oldathoz adjon 100 ml oldószert. 10 mg/ml-nél nagyobb infúziós koncentráció nem javasolt.

A nátrium-klorid, az 5%-os dextróz, a Ringer oldat és a Ringer-laktát oldat kémiailag vagy fizikailag kompatibilisek a Ganciclovir Rompharm-mal.

A Ganciclovir Rompharm-t ne keverje egyéb intravénás készítményekkel.

A felhígított oldatot intravénásan kell beadni legalább egy órán keresztül, a 4.2 pontban leírtak szerint. Ne adja be intramuscularis vagy subcutan injekcióként, mert ez a ganciklovir oldat magas pH-értéke (kb. 11) miatt súlyos szövetirritációt okozhat.

A felhígított infúziós oldat tárolási feltételeit lásd 6.3 pontban.

Megsemmisítés

Az oldat csak egyszeri használatra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

SC Rompharm Company SRL

Strada Eroilor, no. 1A.

075100 Otopeni

Ilfov megye

Románia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24406/01 1× I-es típusú, átlátszó injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. június 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 19.