1. A GYÓGYSZER NEVE

Gefitinib Genepharm 250 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg gefitinib tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: 50 mg laktózt tartalmaz tablettánként (laktóz-monohidrát formájában). 3,86 mg nátriumot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Barna, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „G” nyomattal, a másik oldal sima. Átmérője megközelítőleg 11,1 mm,

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Gefitinib Genepharm monoterápiában javallott olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiknél fennáll az EGFR-TK (epidermális növekedési faktor receptor-tirozinkináz) aktiváló mutáció (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Gefitinib Genepharm-kezelést onkoterápiában jártas orvosnak kell bevezetnie és felügyelnie.

Adagolás

A Gefitinib Genepharm javasolt adagja naponta egyszer egy 250 mg-os tabletta. Amennyiben egy gefitinib dózis kimarad, a betegnek azonnal be kell vennie, amint eszébe jut. Ha kevesebb, mint 12 óra van hátra a következő adag bevételéig, nem szabad bevennie az elfelejtett adagot. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot (egyszerre két adagot) a kihagyott adag pótlására.

Gyermekek és serdülők

A Gefitinib Genepharm biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A gefitinibnek gyermekeknél NSCLC javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Májkárosodás

Cirrhosis következtében közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél a gefitinib plazmakoncentrációja megemelkedik. Ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a nemkívánatos eseményeket. A plazmakoncentráció nem emelkedett meg azoknál a betegeknél, akiknél a májmetasztázisok következtében az aszpartát-transzamináz- SGOT(ASAT), az alkalikus-foszfatáz- vagy a bilirubinszint magas volt (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Dózismódosítás nem szükséges vesekárosodásban szenvedő betegeknél, amennyiben a kreatinin clearance > 20 ml/perc. Kevés adat áll rendelkezésre olyan betegekről, akiknél a kreatinin clearance ≤ 20 ml/perc, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 5.2 pont).

Idősek

A betegek életkora alapján dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Lassú CYP2D6 metabolizálók

Specifikus dózismódosítás nem szükséges olyan betegeknél, akikről tudott, hogy lassú CYP2D6 metabolizáló genotípusok, de a nemkívánatos események tekintetében gondos megfigyelésük szükséges (lásd 5.2 pont).

Dózismódosítás toxicitás miatt

A beteg által nehezen elviselhető, mellékhatásként jelentkező hasmenés vagy bőrtünetek, eredményesen enyhíthetők a kezelés rövid ideig (legfeljebb 14 napig) történő megszakításával, majd ezt követően a 250 mg-os dózis visszaállításával (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a terápia megszakítását követően sem tudják tolerálni a kezelést, a gefitinib terápiát nem szabad folytatni, hanem másik kezelési alternatívát kell választani.

Az alkalmazás módja

A tabletta szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, minden nap megközelítőleg azonos időben. A tablettát egy kis vízzel, egészben le lehet nyelni. Ha a tabletta egészben való alkalmazása nem lehetséges, a tabletta (nem szénsavas) vízben eloszlatva is beadható. Más folyadékot nem szabad használni. A tablettát széttörés nélkül kell egy fél pohár ivóvízbe dobni. A poharat időnként keverő mozdulatokkal meg kell forgatni, amíg a tabletta el nem oszlik (ez akár 20 percig is tarthat). A teljes eloszlatás után a diszperziót azonnal meg kell inni (azaz 60 percen belül). A poharat félpohárnyi vízzel ki kell öblíteni, amit szintén meg kell inni. A diszperzió nazogasztrikus szondán vagy gasztrosztómiás tubuson át is beadható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Gefitinib Genepharm lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC kezelése során történő alkalmazásának mérlegelésekor fontos, hogy lehetőség szerint minden egyes betegnél történjen meg a a tumorszövet EGFR-mutáció státuszának meghatározása. Ha a tumor szövetminta nem értékelhető, akkor a vér (plazma) mintából nyert keringő tumor DNS (circulating tumour DNA; ctDNA) minta is használható.

Az álpozitív és álnegatív eredmények elkerülése érdekében csak robusztus, megbízható és érzékeny, a tumor és a keringő tumor-DNS EGFR-mutáció státuszának meghatározására bizonyítottan alkalmas módszer(ek) használható(k) (lásd 5.1 pont).

Intersticiális tüdőbetegség (Interstitial Lung Disease, ILD)

A gefitinibbel kezelt betegek 1,3%-ánál alakult ki intersticiális tüdőbetegség, amely kezdetben akut formában jelentkezhet, és néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Amennyiben a beteg a respiratorikus tünetek súlyosbodását tapasztalja, mint pl. nehézlégzés, köhögés vagy láz, a Gefitinib Genepharm-kezelést meg kell szakítani, és a beteget azonnal ki kell vizsgálni. Amennyiben az intersticiális tüdőbetegséget diagnosztizálják, fel kell függeszteni a Gefitinib Genepharm alkalmazását és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.

Egy japán farmako-epidemiológiai esetkontroll vizsgálatban, melyben 3159 nem kissejtes tüdőrákban szenvedő és gefitinibbel kezelt vagy kemoterápiában részesülő beteget vizsgáltak, 12 hétig tartó utánkövetési idővel, az intersticiális tüdőbetegség kialakulására vonatkozóan az alábbi rizikófaktorokat állapították meg (függetlenül attól, hogy a beteget gefitinibbel kezelték vagy kemoterápiában részesült-e): dohányzás, gyenge teljesítménystátusz (PS („performance status”) ≥ 2), CT-felvétellel igazolt csökkent tüdőparenchyma (≤ 50%), a közelmúltban diagnosztizált nem kissejtes tüdőrák (< 6 hónap), korábban már fennálló intersticiális tüdőbetegség, idős kor (≥ 55 év), valamint az egyidejűleg fennálló szívbetegség. A kemoterápiához viszonyítva, a gefitinib esetében az intersticiális tüdőbetegség kialakulásának megnövekedett kockázatát állapították meg, túlnyomórészt a terápia első 4 hetes periódusa alatt (korrigált OR [odds ratio - esélyhányados] 3,8; 95% CI [confidence interval – megbízhatósági intervallum] 1,9–7,7), ezután a relatív kockázat alacsonyabb volt (korrigált OR 2,5; 95% CI 1,1–5,8). Azon betegek között, akiknél a Gefitinib Genepharm kezelés vagy a kemoterápia ideje alatt intersticiális tüdőbetegség alakult ki, a mortalitás kockázata nagyobb volt a következő rizikófaktorok mellett: dohányzás, CT-felvétellel igazolt csökkent tüdőparenchyma (≤ 50%), korábban már fennálló intersticiális tüdőbetegség, idős kor (≥ 65 év), valamint nagy kiterjedésű pleuralis adhéziók (≥ 50%).

Hepatotoxicitás és májkárosodás

A májfunkciós vizsgálatoki eredményekben eltéréseket (beleértve az alanin-aminotranszferáz, az aszpartát-aminotranszferáz és a bilirubinszint emelkedéseket) észleltek, amelyek nem gyakran hepatitisként jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Izolált esetekben májelégtelenséget jelentettek, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt, ezért rendszeres időközönként májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt. A gefitinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni a májfunkciós értékek enyhe vagy közepes mértékű változása esetén. Súlyos májfunkció-eltérés esetén a terápia felfüggesztését kell fontolóra venni.

Kimutatták, hogy cirrhosis következtében károsodott májfunkció a gefitinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezi (lásd 5.2 pont).

Interakciók más gyógyszerekkel

A CYP3A4 induktorok fokozhatják a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját. Így a CYP3A4 induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok vagy közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a kezelés hatékonyságát, ezért azt kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Egyes lassú CYP2D6 metabolizáló genotípusú betegeknél egy erős CYP3A4 inhibitorral történő kezelés a gefitinib plazmaszintjének emelkedését eredményezheti. A CYP3A4 inhibitor kezelés bevezetésekor a beteget szorosan monitorozni kell a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében (lásd 4.5 pont).

Emelkedett INR-értékről (nemzetközi normalizált arány, international normalised ratio) és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be egyes, warfarint gefitinibbel együtt szedő betegeknél (lásd 4.5 pont).

Egyidejű warfarin és gefitinib terápiában részesülő betegeknél a protrombin-időt, vagy az INR-értékeket monitorozni kell.

Azok a gyógyszerek, amelyek a gyomor pH-értékének szignifikáns, tartós emelkedését okozzák, pl. a ^{protonpumpa-gátlók és a H}2^{-antagonisták, csökkenthetik a gefitinib biohasznosulását és} plazmakoncentrációját, és ezáltal csökkenthetik a kezelés hatékonyságát. A gefitinibbel közel egyidőben, rendszeresen szedett antacidok hasonló hatást eredményezhetnek (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A II. fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján, melyben a gefitinibet és a vinorelbint együttesen alkalmazták, a gefitinib fokozhatja a vinorelbin neutropeniás hatását.

Laktóz

A Gefitinib Genepharm laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz hiányban és glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A Gefitinib Genepharm kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Az alkalmazással kapcsolatos további óvintézkedések

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben a következőket tapasztalja: súlyos vagy tartósan fennálló hasmenés, hányinger, hányás vagy étvágytalanság, mivel ezek indirekt módon dehidrációhoz vezethetnek. Ezeket a tüneteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont).

Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló jelek és tünetek lépnek fel, mint az akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy a szem vörössége, azonnal szemész szakorvoshoz kell irányítani.

Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, a gefitinib-kezelést meg kell szakítani, és ha a tünetek nem szűnnek meg, vagy a kezelés újrakezdésekor ismét jelentkeznek, fontolóra kell venni a kezelés végleges leállítását.

Egy I/II fázisú vizsgálatban, amelyben a gefitinib-kezelés és a sugárterápia alkalmazását tanulmányozták újonnan diagnosztizált agytörzsi gliomában vagy részleges rezekción átesett supratentorialis malignus gliomában szenvedő gyermekeknél, a 45 bevont betegből 4 esetben (1 halálos) számoltak be központi idegrendszert érintő haemorrhagiáról. Egy további esetben jelentettek központi idegrendszert érintő haemorrhagiát, egy gefitinib monoterápiás vizsgálatban részt vett ependymomában szenvedő gyermeknél. A cerebrális haemorrhagia megnövekedett kockázatát nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, gefitinib kezelésben részesülő felnőtt betegek esetében nem állapították meg.

A gefitinibet szedő betegeknél gastrointestinalis perforatióról számoltak be. A legtöbb esetben ez egyéb, ismert kockázati tényezőkkel is társult, köztük például szteroidokkal vagy NSAID-okkal végzett egyidejű gyógyszeres kezeléssel, az anamnaesisben szereplő gastrointestinalis fekélyképződéssel, az életkorral, a dohányzással vagy a perforatio helyén lévő bélmetasztázisokkal.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A gefitinib metabolizmusa a citokróm P450 CYP3A4 (túlnyomórészt) és a CYP2D6 izoenzimen keresztül zajlik.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a gefitinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib a p-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ennek az in vitro vizsgálati eredménynek klinikai szempontból jelentősége lenne.

A CYP3A4 működését gátló hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib clearance-ét. A CYP3A4 aktivitás erős gátlóinak (pl. ketokonazol, poszakonazol, vorikonazol, proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin) egyidejű alkalmazása növelheti a gefitinib plazmakoncentrációját. Az emelkedés klinikai szempontból releváns lehet, mivel a mellékhatások dózis és expozíciófüggőek. Az emelkedés mértéke nagyobb lehet egyes lassú CYP2D6 metabolizáló genotípusú betegek esetén. Itrakonazollal (erős CYP3A4 inhibitor) való előzetes kezelés a gefitinib átlag AUC–értékének 80%-os növekedését eredményezte egészséges önkénteseknél. Erős CYP3A4 inhibitorokkal való együttes alkalmazás esetén a beteget gondos figyelemmel kell kísérni a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében.

CYP2D6 inhibitorokkal való együttes alkalmazásról nincsenek adatok, de ezen enzim erős inhibitorai a gefitinib plazmakoncentrációját mintegy kétszeresére emelhetik a gyors CYP2D6 metabolizáló betegek esetén (lásd 5.2 pont). Erős CYP2D6 inhibitor kombinációs terápia bevezetésekor a mellékhatások tekintetében a beteget gondos figyelemmel kell kísérni.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját

A CYP3A4 induktorok növelhetik a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a plazmakoncentrációját, így csökkentve a gefitinib hatásosságát. CYP3A4 induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok és közönséges orbáncfű/ Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazását kerülni kell. A rifampicinnel (erős CYP3A4 induktor) történő előzetes kezelés egészséges önkénteseknél 83%-kal csökkentette a gefitinib átlag AUC-értékét (lásd 4.4 pont).

A gyomor pH-értékének szignifikáns tartós emelkedését eredményező hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját, így csökkentve a gefitinib hatásosságát. A nagy dózisban adott, rövid hatású antacidok hasonló hatást eredményezhetnek, ha alkalmazásuk rendszeresen a gefitinib adásával közel egyidőben történik. A ranitidinnek, a gasztrikus pH tartós emelkedését (≥ 5) eredményező dózisban, gefitinibbel történő együttes alkalmazása a gefitinib átlag AUC–értékének 47%–os csökkenését eredményezte egészséges önkéntesekben (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a gefitinib módosíthatja

In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib CYP2D6 gátló hatása korlátozott. Egy, betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban gefitinibet alkalmaztak együtt metoprolollal (CYP2D6 szubsztrát). Ez a metoprolol expozíció 35%-os emelkedését eredményezte. Ilyen mértékű emelkedés jelentőséggel bírhat a szűk terápiás indexű CYP2D6 szubsztrátok alkalmazásakor. Amennyiben felmerül CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása gefitinibbel, a CYP2D6 szubsztrát dózismódosítását meg kell fontolni, különösen szűk terápiás ablakú készítmények esetén.

A gefitinib in vitro gátolja a BCRP (Brest Cancer Resistance Protein) transzportfehérjét, de ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Egyéb lehetséges interakciók

Egyidejűleg warfarint szedő betegeknél, néhány esetben az INR növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés ideje alatt ne essenek teherbe.

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat a gefitinib tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A gefitinibet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gefitinib kiválasztódik-e az anyatejbe. A gefitinib és a gefitinib metabolitjai laktáló patkányok tejében akkumulálódtak (lásd 5.3 pont). A gefitinib ellenjavallt a szoptatás ideje alatt, ezért a szoptatást fel kell függeszteni a gefitinib terápia idejére (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gefitinib terápia ideje alatt astheniáról számoltak be. Ezért azok a betegek, akik ilyen tünetet tapasztalnak, fokozott óvatossággal vezessenek, vagy kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A III. fázisú ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatokból származó (2462 gefitinibbel kezelt beteg) összesített adatok alapján, a betegek több mint 20%-ánál jelentkező, leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a hasmenés és a bőrreakciók (például bőrkiütés, acne, bőrszárazság és pruritus). A gyógyszermellékhatások rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeznek, és általában reverzibilisek. Megközelítőleg a betegek 8%-ánál jelentkeztek súlyos gyógyszermellékhatások (common toxicity criteria (CTC) 3-as vagy 4-es fokozat). Valamely gyógyszermellékhatás miatt a betegek megközelítőleg 3%-a hagyta abba a terápiát.

Intersticiális tüdőbetegség a betegek 1,3%-ánál fordult elő, gyakran súlyos formában (CTC 3-4-es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázatban bemutatott biztonságossági profil a gefitinib klinikai fejlesztési program és a posztmarketing alkalmazás adatai alapján készült. Az 1. táblázatban a mellékhatásokat gyakorisági kategóriák szerint tüntettük fel a III. fázisú ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatok (2462 Gefitinib Genepharm-kezelésben részesülő beteg) összesített adataiból nyert összehasonlítható mellékhatás jelentések incidenciája alapján, ahol ez lehetséges volt.

A nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100); ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Mellékhatások

Mellékhatások szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Anorexia, enyhe vagy közepesen súlyos (CTC 1-es vagy 2-es fokozat)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Conjunctivitis, blepharitis és szemszárazság*, többnyire enyhe (CTC szerinti 1-es fokozat)
Nem gyakori	Corneaerosio, reverzibilis, és időnként rendellenes szempilla-növekedéssel társul
	Keratitis (0,12%)
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Haemorrhagia, mint például orrvérzés vagy haematuria
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Intersticiális tüdőbetegség (1,3%), gyakran súlyos (CTC 3-4-es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés, többnyire enyhe vagy közepesen súlyos (CTC 1-es vagy 2-es fokozat)
		Hányás, többnyire enyhe vagy közepesen súlyos fokú (CTC 1-es vagy 2-es fokozat)
		Hányinger, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat)
		Stomatitis, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat)
	Gyakori	Kiszáradás, hasmenés, hányinger, hányás vagy étvágytalanság következtében
		Szájszárazság*, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat)
	Nem gyakori	Pancreatitis.
		Emésztőrendszeri perforáció
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Az alanin-aminotranszferáz szintjének emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos
Gyakori	Az aszpartát-aminotranszferáz-szint emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos
	A teljes bilirubinszint emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos
Nem gyakori	Hepatitis**
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrreakciók, többnyire enyhe vagy közepesen súlyosak (CTC 1-es vagy 2-es fokozat), pustulával járó bőrkiütés, esetenként viszkető, száraz bőrrel (beleértve a bőr berepedéseit is), erythemás alapon
Gyakori	Körömelváltozások
	Alopecia
	Allergiás reakciók (1,1%), például angiooedema és urticaria
Nem gyakori	Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma
Ritka	Bullosus állapotok, beleértve a toxicus epidermalis necrolysist, a Stevens–Johnson-szindrómát és erythema multiformét is
	Cutan vasculitis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	A vér kreatininszintjének tüneteket nem okozó emelkedése
		Proteinuria
		Cystitis
	Ritka	Haemorrhagiás cystitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Asthenia, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat)
Gyakori	Láz

A kóros laboratóriumi értékekkel kapcsolatos gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága olyan betegek adataiból származik, akiknél a kiindulási ponton a releváns laboratóriumi paraméterek CTC 2-es vagy annál magasabb fokú eltérése volt tapasztalható.

*Ez a mellékhatás társulhat egyéb, a gefitinib kezelés során tapasztalt, szárazsággal járó állapottal (főleg bőrreakciók).

** Beleértve a májelégtelenségről szóló, elszigetelt bejelentéseket, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt.

Intersticiális tüdőbetegség (ILD)

Az INTEREST vizsgálatban az intersticiális tüdőbetegség típusú események a gefitinib-csoportban a betegek 1,4%-ánál (10 beteg), míg a docetaxel-csoportban a betegek 1,1%-ánál (8 beteg) fordultak elő.

Egy esetben az intersticiális tüdőbetegség típusú esemény halálos kimenetelű volt, a beteg gefitinib kezelés alatt állt.

Az ISEL vizsgálatban az intersticiális tüdőbetegség típusú esemény előfordulás a teljes vizsgált populációban megközelítőleg 1% volt mindkét kezelési ágban. Az intersticiális tüdőbetegség típusú eseményeket túlnyomórészt ázsiai etnikumú betegek esetében jelentették. Az ázsiai etnikumú betegek körében az intersticiális tüdőbetegség típusú események előfordulása 3% volt a gefitinib, és 4% a placebo kezelésben részesülő csoportban. Egy esetben az intersticiális tüdőbetegség típusú esemény halálos kimenetelű volt, a beteg placebo kezelés alatt állt.

Egy Japánban végzett posztmarketing surveillance vizsgálat (3350 beteg) szerint a gefitinib-kezelésben részesülő betegek körében jelentkező intersticiális tüdőbetegség típusú események jelentett aránya 5,8% volt. A halálos kimenetelű intersticiális tüdőbetegség típusú események hányada 38,6% volt.

Egy nyílt, III. fázisú klinikai vizsgálatban (IPASS), amelyet 1217 előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteg bevonásával végeztek Ázsiában, a Gefitinib Genepharm-kezelést hasonlították össze a kombinált karboplatin/paklitaxel kemoterápiával elsővonalbeli terápiaként. Az intersticiális tüdőbetegség típusú események gyakorisága 2,6% volt a Gefitinib Genepharm míg 1,4% a karboplatin/paklitaxel kezelési ágban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A gefitinib túladagolásának nincs specifikus kezelése. Mindazonáltal, I. fázisú klinikai vizsgálatokban korlátozott számú beteg esetében 1000 mg volt a maximális napi dózis. Bizonyos mellékhatások – főleg hasmenés és bőrkiütés - súlyosbodását és előfordulási gyakoriságának megnövekedését figyelték meg. A túladagolásnak tulajdonított mellékhatások kezelése tüneti, különösen súlyos hasmenés esetén kell a klinikumnak megfelelően kell kezelni a beteget. Egy vizsgálatban heti 1500–3500 mg-os dózissal kezeltek korlátozott számú beteget. Ebben a vizsgálatban a gefitinib-expozíció nem nőtt a dózis emelésével, a nemkívánatos események főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és megfeleltek a gefitinib ismert biztonságossági profiljának.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok; ATC kód: L01EB01

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A normális és daganatos sejtek növekedési és proliferációs folyamatában kulcsfontosságú szerepet játszik az epidermális növekedési faktor (EGF) és annak receptora (EGFR [HER1; ErbB1]). A daganatos sejtben az EGFR aktiváló mutáció fontos faktor a tumoros sejtnövekedés elősegítésében, blokkolva az apoptózist, növelve az angiogén faktorok termelődését és segítve a metasztázis képződés folyamatát.

A gefitinib kis molekulájú, tirozin-kináz szelektív inhibitora az epidermális növekedési faktor receptornak, és bármely terápiás vonalban hatékony kezelést biztosít olyan betegek számára, akiknél az EGFR tirozin-kináz-aktiváló mutációja kimutatható a tumorban. EGFR-mutáció-negatív tumorban szenvedő betegek esetén klinikailag releváns hatás nem mutatkozott.

A gyakori EGFR aktiváló mutációk (19-es exon deléció; L858R) esetében a gefitinibre mutatott érzékenységet alátámasztó robusztus, a válaszadásra vonatkozó adatok állnak rendelkezésre. Például a progressziómentes túlélés relatív hazárdja (95%-os CI) 0,489 (0,336, 0,710) a gefitinib esetén, szemben a kettős kemoterápiás kombinációval [WJTOG3405]. Azoknál a betegeknél, akik kevésbé gyakori mutációt hordoznak, kevesebb adat áll rendelkezésre a gefitinibre adott terápiás válasz tekintetében. Az elérhető adatok azt mutatják, hogy a G719X, L861Q és S7681 mutációk szenzitizáló mutációk, a T790M mutáció önmagában, vagy a 20-as exon inzerciók önmagukban rezisztencia mechanizmusok.

Rezisztencia

A legtöbb szenzitizáló EGFR kináz mutációt hordozó NSCLC tumor végül a gefitinib-kezeléssel szemben rezisztenciát fejleszt ki, a betegség progressziójáig eltelt 1 éves medián időtartammal. Az esetek 60%-ában ez a rezisztencia a T790M nevű másodlagos mutációhoz kapcsolódik, melyekre a T790M mutációra specifikus TKI-k (tirozin-kináz-inhibitorok) tekinthetők következő vonalbeli kezelésnek. Az EGFR-szignált gátló hatóanyagokkal történő kezelést követően kialakuló egyéb, potenciális rezisztencia-mechanizmusok: a jelátvivő út megkerülése a HER2 és MET gének megsokszorozódása, illetve a PIK3CA gén mutációja. Kissejtes tüdőkarcinómára váltó fenotípusról az esetek5-10%-ában számoltak be.

Keringő tumor-DNS (ctDNA)

Az IFUM vizsgálatban a tumorszövet minta és a plazmából nyert keringő tumor-DNS-mutáció státuszát határozták meg, Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen) felhasználásával. Az 1060 szűrt betegből 652 beteg esetében volt értékelhető a keringő tumor-DNS és a tumorminta is. Az objektív válaszadási arány (ORR) 77% (95%-os CI: 66% – 86%) volt azoknál a betegeknél, akiknél a tumor és a keringő tumor-DNS is mutáció-pozitív volt, és 60% (95%-os CI: 44% – 74%) azoknál a betegeknél, akiknél csak a tumor volt mutáció-pozitív.

2. táblázat: A tumorminták és a keringő tumor DNS minták kiindulási mutáció státuszának összefoglalása minden olyan beteg vonatkozásában, akinek mindkét mintája értékelhető volt

Mérték	Definíció	IFUM arány % (CI)	IFUM N
Szenzitivitás	Azon tumor M+ esetek aránya, amelyek M+-nak bizonyultak a ctDNA-ból is	65,7 (55,8, 74,7)	105
Specificitás	Azon tumor M- esetek aránya, amelyek M--nak bizonyultak a ctDNA-ból is	99,8 (99,0, 100,0)	547

Ezek az adatok megegyeznek az IPASS vizsgálatban előre tervezett, feltáró, japán alcsoport-analízis adataival (Goto 2012). A vizsgálatban a szérumból, nem pedig a plazmából nyert keringő tumor DNS-t használtak az EGFR mutáció meghatározáshoz, amelyet EGFR Mutáció Teszt Kit-tel végeztek (DxS) (N= 86). A vizsgálatban a szenzitivitás 43,1%, specificitás pedig 100% volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Elsővonalbeli kezelés

Az elsővonalbeli, randomizált, III. fázisú IPASS vizsgálatot olyan előrehaladott (III B vagy IV-es stádiumú), adenocarcinoma szövettani típusú, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő ázsiai¹ betegek bevonásával végezték, akik korábban enyhe dohányosok voltak (a dohányzást 15, vagy több mint 15 éve abbahagyták és a csomag év (Pack years, PY) indexük ≤10 volt) vagy egyáltalán nem dohányoztak (lásd 3. táblázat).

¹Kína, Hongkong, Indonézia, Japán, Malajzia, Fülöp-szigetek, Szingapúr, Tajvan, Thaiföld

3. táblázat: Hatásossági mutatók az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs karboplatin/paklitaxelPopuláció	N	Objektív válaszadási arányok és 95% CI a kezelések közötti különbségrea	Elsődleges végpont Progressziómentes túlélésa,b	Teljes túlélésa,b
Teljes	1217	43,0% vs. 32,2% [5,3%, 16,1%]	HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m vs. 5,8 m p < 0,0001	HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m vs. 17, 4m p = 0,1087
EGFR‑mutáció‑pozitív	261	71,2% vs. 47,3% [12,0%, 34,9%]	HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m vs. 6,3 m p < 0,0001	HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs. 21,9 m
EGFR‑mutáció-negatív	176	1,1% vs. 23,5% [-32,5%, -13,3%]	HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m vs. 5,5 m p < 0,0001	HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m vs. 12,7 m
EGFR mutáció-ismeretlen	780	43,3% vs. 29,2% [7,3%, 20,6%]	HR 0,68 [0,58 to 0,81] 6,6 m vs. 5,8 m p < 0,0001	HR 0,82 [0,70 to 0,96] 18,9 m vs., 17,2 m

^a Gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel értékek.

^b Az „m” a medián értékek hónapban kifejezve. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra (HR).

N Randomizált betegek száma.

HR Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az életminőségi eredmények az EGFR mutáció státusznak megfelelően különbözőek voltak. Az EGFR mutáció pozitív betegek közül szignifikánsabb több gefitinibbel kezelt beteg tapasztalt javulást az életminőségben és a tüdőkarcinóma tüneteiben a karboplatin/paktitaxel csoporttal összehasonlítva (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Életminőségi adatok az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs karboplatin/paklitaxel

Populáció	N	FACT-L QoL javulási aránya %	LCS tünetek javulási arányaa %
Teljes	1151	(48,0% vs. 40,8%) p = 0,0148	(51,5% vs. 48,5%) p = 0,3037
EGFR-mutáció-pozitív	259	(70,2% vs. 44,5%) p < 0,0001	(75,6% vs. 53,9%) p = 0,0003
EGFR-mutáció-negatív	169	(14,6% vs. 36,3%) p = 0,0021	(20,2% vs. 47,5%) p = 0,0002

A “trial outcome index” eredményei a FACT-L és LCS eredményeket alátámasztották

^a Gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel értékek

N Életminőségi analízisre alkalmas betegek száma

QoL Quality of life – Életminőség

FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung, Tüdő-daganatellenes terápia funkcionális mérése

LCS Lung cancer subscale – Tüdőkarcinóma alskála

Az IPASS vizsgálatban a gefitinib jobbnak bizonyult a progressziómentes túlélés, az objektív válaszadási arány, az életminőség és a tünetenyhítés tekintetében, de nem volt jelentős különbség a teljes túlélésben a karboplatin/paklitaxel kezeléshez képest azoknál a korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél a daganat EGFR tirozin-kináz aktiváló mutációt hordozott.

Korábban már kezelésben részesült betegek

A randomizált, III. fázisú INTEREST vizsgálatban olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket vizsgáltak, akik korábban platina alapú kemoterápiát kaptak. A teljes populációra nézve nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gefitinib és a docetaxel (75 mg/m²) között a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés és az objektív válaszadási arány szempontjából (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálatban, gefitinib vs docetaxel

Populáció	N	Objektív válaszadási arányok és 95% CI a kezelések közötti különbségrea	Elsődleges végpont Progressziómentes túlélésa,b	Teljes túlélésa,b
Teljes	1466	9,1% vs. 7,6% [-1,5%, 4,5%]	HR 1,04 [0,93, 1,18] 2,2 m vs. 2,7 m p = 0,4658	HR 1,020 [0,905, 1,150] 7,6 m vs. 8,0 m p = 0,7332
EGFR-mutáció-pozitív	44	42,1% vs. 21,1% [-8,2%, 46,0%]	HR 0,16 [0,05, 0,49] 7,0 m vs. 4,1 m p = 0,0012	HR 0,83 [0,41, 1,67] 14,2 m vs. 16,6 m p = 0,6043
EGFR-mutáció-negatív	253	6,6% vs. 9,8% [-10,5%, 4,4%]	HR 1,24 [0,94, 1,64] 1,7 m vs. 2,6 m p = 0,1353	HR 1,02 [0,78, 1,33] 6,4 m vs. 6,0 m p = 0,9131
Ázsiaiakc	323	19,7% vs. 8,7% [3,1%, 19,2%]	HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 m vs. 2,8 m p = 0,1746	HR 1,04 [0,80, 1,35] 10,4 m vs. 12,2 m p = 0,7711
Nem ázsiaiak	1143	6,2% vs. 7,3% [-4,3%, 2,0%]	HR 1,12 [0,98, 1,28] 2,0 m vs. 2,7 m p = 0,1041	HR 1,01 [0,89, 1,14] 6,9 m vs. 6,9 m p = 0,9259

^a Gefitinib vs. docetaxel értékek.

b Az „m” a medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 96%-os konfidencia-intervallumok a teljes túlélési kockázati arányra vonatkozóan a teljes populációban, vagy másképp a HR 95%-os konfidencia-intervallumai.

^c Konfidencia intervallum az 1,154-es non-inferioritási határ alatt.

N A randomizált betegek száma.

HR Hazard ratio (relatív hazárd <1 a gefitinib javára)

1. és 2. ábra: Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálat nem-ázsiai alcsoportjaiban (N betegszám = randomizált betegek száma)

Teljes túlélés

N Betegszám

1143

27

222

133

1010

600

543

369

774

0,5 1,0 1,5 2,0

relatív hazárd (gefitinib vs docetaxel) és 95% CI

Nem korrigált analízis Protokoll szerinti populáció klinikai faktorai Kezelésbe bevont populáció biomarker faktorai

Progressziómentes túlélés

Objektív válaszadási arány (%)

^{N Betegszám} gefitinib v. docetaxel

1143	6,2 v. 7,3	Összes
27	42,9 v. 20,0	EGFR mutáció+
222	5,5 v. 9,1	EGFR mutáció-
133	23,7 v. 13,3	Soha nem dohányzó
1010	3,9 v. 6,5	Valaha dohányzó
600	9,4 v. 9,4	Adenocarcinoma
543	2,8 v. 5,0	Nem adenocarcinoma
369	9,8 v. 13,1	Nő
774	4,4 v. 4,6	Férfi

0 0,5 1,0 1,5 2,0

relatív hazárd (gefitinib vs docetaxel) és 95% CI

Nem korrigált analízis Epidermális faktor receptor populáció

A randomizált, III. fázisú ISEL vizsgálatban olyan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek vettek részt, akik korábban már részesültek egy vagy két gyógyszeres kemoterápiás kezelésben, és az utolsó gyógyszeres terápia sem mutatkozott hatékonynak, vagy nem tolerálták. A vizsgálatban a gefitinib + teljes támogató kezelés hatását hasonlították össze a placebo + teljes támogató kezelés hatásával. A gefitinib nem növelte a túlélési időt a populáció egészét tekintve. A túlélési eredmények a dohányzási szokás és az etnikum függvényében különböztek (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Hatásossági mutatók az ISEL vizsgálatban, gefitinib vs. placebo

Populáció	N	Objektív válaszadási arányok és 95 CI% a kezelések közötti különbségrea	A kezelés hatástalanságáig eltelt időa,b	Elsődleges végpont teljes túlélésa,b,c
Teljes	1692	8,0% vs. 1,3% [4,7%, 8,8%]	HR 0,82 [0,73, 0,92] 3,0 m vs. 2,6 m p = 0,0006	HR 0,89 [0,77, 1,02] 5,6 m vs. 5,1 m p = 0,0871
EGFR-mutáció-pozitív	26	37,5% vs. 0% [-15,1%, 61,4%]	HR 0,79 [0,20, 3,12] 10,8 m vs. 3,8m p = 0,7382	HR NC NR vs. 4,3 m
EGFR-mutáció-negatív	189	2,6% vs. 0% [-5,6%, 7,3%]	HR 1,10 [0,78, 1,56] 2,0 m vs. 2,6 m p = 0,5771	HR 1,16 [0,79, 1,72] 3,7 m vs. 5,9 m p = 0,4449
Soha nem dohányzó	375	18,1% vs. 0% [12,3%, 24,0%]	HR 0,55 [0,42, 0,72] 5,6 m vs. 2,8 m p<0,0001	HR 0,67 [0,49, 0,92] 8,9 m vs. 6,1 m p = 0,0124
Valaha dohányzó	1317	5,3% vs. 1,6% [1,4%, 5,7%]	HR 0,89 [0,78, 1,01] 2,7 m vs. 2,6 m p = 0,0707	HR 0,92 [0,79, 1,06] 5,0 m vs. 4,9 m p = 0,2420
Ázsiaid	342	12,4% vs. 2,1% [4,0%, 15,8%]	HR 0,69 [0,52, 0,91] 4,4 m vs. 2,2 m p = 0,0084	HR 0,66 [0,48, 0,91] 9,5 m vs. 5,5 m p = 0,0100
Nem ázsiai	1350	6,8% vs. 1,0% [3,5%, 7,9%]	HR 0,86 [0,76, 0,98] 2,9 m vs. 2,7 m p = 0,0197	HR 0,92 [0,80, 1,07] 5,2 m vs. 5,1 m p = 0,2942

^a GEFITINIB GENEPHARM vs. placebo értékek.

^b Az „m” a medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra.

^c Sávos log-rank próba a teljes populációra; a többinél Cox-féle arányos kockázati modell

^d Az ázsiai etnikum megnevezés nem foglalja magába az indiai származású betegeket, egy betegcsoport rasszbeli hovatartozására, és nem feltétlenül a születési helyre vonatkozik.

N Randomizált betegek száma

NC „Not calculated” – Nem számolt teljes túlélés-kockázati arány érték, mivel az események száma túl kevés NR „

Not reached” – Nem sikerült elérni

HR Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az IFUM vizsgálat egy egykarú, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet EGFR aktiváló, szenzitizáló mutáció pozitív NSCLC-ben szenvedő, fehérbőrű betegek (N = 106) körében végeztek annak igazolására, hogy a gefitinib hatása hasonló a kaukázusi és az ázsiai populációban. Az ORR a vizsgálók értékelése alapján 70% volt, a medián PFS pedig 9,7 hónap. Ezek az adatok hasonlóak az IPASS vizsgálatban jelentett adatokhoz.

EGFR mutáció státusz és klinikai jellemzők

Gefitinib vizsgálatokban részt vett 786 kaukázusi beteg többvariációs analízise alapján kimutatták, hogy a nem dohányzók, az adenocarcinoma szövettípus, és a női betegek klinikai jellemzői az EGFR mutáció-pozitív státusz független előrejelzői* (lásd 7. táblázat). Az ázsiai betegek körében szintén magasabb az EGFR mutáció-pozitív tumorok incidenciája.

7. táblázat: Többvariációs logisztikus regressziós analízis eredményeinek összefoglalása azon faktorok meghatározásához, melyek függetlenül előrejelezték az EGFR mutációk fennállását 786 kaukázusi betegnél*

Az EGFR-mutáció jelenlétét előrejelző faktorok	p-érték	EGFR-mutáció valószínűsége	Pozitív előrejelzési érték (a teljes populáció 9,5%-a EGFR‑mutáció-pozitív (M+))
Dohányzási státusz	<0,0001	6,5-ször nagyobb azoknál, akik soha nem dohányoztak, mint azoknál akik dohányoznak vagy korábban dohányoztak	Azoknál, akik soha nem dohányoztak 70-ből 28 (40%) M+ A dohányzók vagy korábban dohányzók esetében 716-ból 47 (7%) M+
Szövettan	<0,0001	4,4-szer nagyobb az adenocarcinoma szövettani típusúaknál, mint a nem adenocarcinoma típusúaknál	A szövettan szerint adenocarcinomában szenvedő 396 betegekből 63 (16%) M+ A szövettan szerint nem adenocarcinomában szenvedő 390 betegekből 12 (3%) M+
Nem	0,0397	1,7-szer nagyobb nők esetében, mint férfiaknál	235 nő közül 40 (17%) M+ 551 férfi közül 35 (6%) M+

*a következő vizsgálatokból: INTEREST, ISEL, INTACT 1 és 2, IDEAL 1 és 2, INVITE

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A gefitinib orális alkalmazását követően a felszívódás mérsékelten lassú, a gefitinib plazma-csúcskoncentrációja jellemzően az alkalmazás után 3-7 óra múlva alakul ki. Az abszolút biohasznosulás átlaga karcinómában szenvedő betegekben 59%. A gefitinib expozíciót az étkezés nem befolyásolja jelentős mértékben. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban, amelyben a gyomor pH-t 5 feletti értéken tartották, a gefitinib expozíció 47%-kal csökkent, melynek valószínű oka, a gefitinib csökkent oldhatósága a gyomorban (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Eloszlás

A gefitinib steady-state eloszlási térfogatának átlaga 1400 l, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A plazmafehérje-kötődés megközelítőleg 90%. A gefitinib a szérumalbuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG) kötődik.

In vitro adatok szerint a gefitinib a Pg-p membrán transzportfehérje szubsztrátja.

Biotranszformáció

In vitro adatok alapján a gefitinib oxidatív metabolizmusában főbb szerepet játszó P450 izoenzim a CYP3A4 és CYP2D6.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gefitinib a CYP2D6 működését csak korlátozott mértékben képes gátolni. A gefitinib állatokon végzett kísérletekben nem mutat enzim indukáló vagy más citokróm P450 enzimre kifejtett jelentős gátló hatást (in vitro).

Emberben a gefitinib nagymértékben metabolizálódik. A salakanyagokban öt, a plazmában nyolc metabolitot azonosítottak teljes mértékben. Fő metabolitként az O-dezmetil-gefitinibet azonosították, amely a gefitinibnél 14-szer kevésbé hatékony az EGFR-stimulált sejtnövekedés gátlásában, és egerekben sem mutat tumorsejt növekedés gátló hatást. Ezért nem valószínű, hogy a gefitinib klinikai hatását erősíti.

In vitro kimutatták, hogy az O-dezmetil-gefitinib képződése a CYP2D6 közvetítésével történik. A CYP2D6-nak a gefitinib metabolikus clearance-ében játszott szerepét egy klinikai vizsgálatban értékelték, CYP2D6 genotípusú egészséges önkéntesek bevonásával. A lassú metabolizálókban képződött O-dezmetil-gefitinib szintje nem érte el a mérhető mennyiséget. A gefitinib expozíciós szintek a gyors és a lassú metabolizálók csoportjaiban is széles értékhatárok között mozogtak és átfedést mutattak, azonban a gyengén metabolizálók csoportjában a gefitinib expozíció átlaga 2-szer magasabb volt. Azoknál az egyéneknél, akiknél fennáll a CYP2D6 aktivitás hiánya, az elérhető legmagasabb átlag expozíció klinikai jelentősséggel bírhat, mivel a mellékhatások dózis- és expozíciófüggőek.

Elimináció

A gefitinib főleg a széklettel ürül metabolitok formájában, a vesén keresztül ürülő gefitinib és metabolitjai az alkalmazott dózis kevesebb, mint 4%-át teszik ki.

A gefitinib teljes plazma clearance-e megközelítőleg 500 ml/perc és daganatos betegeknél az átlagos terminális felezési idő 41 óra. A 7-10 dózis után kialakult steady-state expozícióban, a gefitinib napi egyszeri alkalmazása 2-8-szoros akkummulációt eredményez. Steady-state állapotban a 24-órás adagolási intervallum alatt a keringő plazmakoncentráció legtöbbször a 2-3-szoros értéktartományban marad.

Különleges betegcsoportok

Daganatos betegek populációs farmakokinetikai adatainak elemzése során nem mutattak ki összefüggést a várható legalacsonyabb steady-state plazmakoncentráció és a beteg kora, testsúlya, neme, etnikai hovatartozása vagy a kreatinin clearance (20 ml/perc felett) között.

Májkárosodás

Egy I. fázisú, nyílt vizsgálatban, amiben egyszeri 250 mg gefitinib hatását vizsgálták cirrhosis következtében enyhe, közepesen súlyos és súlyos mértékben károsodott májfunkciójú (Child-Pugh osztályozás szerint) betegeknél, az egészséges kontroll csoporthoz viszonyítva mindegyik betegcsoportban megemelkedett az expozíciós érték. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gefitinib expozíció átlag 3,1-szeres növekedését figyelték meg. Egyik betegnél sem állt fenn karcinómás megbetegedés, viszont cirrhosisban mindegyikük szenvedett, néhányuk hepatitisben is. Ez az expozíció-növekedés klinikai jelentősséggel bírhat, mivel a mellékhatások összefüggésben állnak a dózissal és a gefitinib expozícióval.

A gefitinibet 41 szolid tumoros és normál májfunkciójú, illetve májmetasztázis miatt közepesen súlyos, vagy súlyos májkárosodásban (a kiindulási ponton mért aszpartát-aminotranszferáz, alkalikus-foszfatáz, és bilirubinszint CTC fokozatai szerint osztályozva) szenvedő beteg bevonásával vizsgálták egy klinikai vizsgálatban. Kimutatták, hogy napi 250 mg gefitinib adagolását követően a ^{steady-state kialakulásáig eltelt idő, a teljes plazma clearance (C}maxSS^{), és a steady-state expozíció (AUC}24SS^{) a normál májműködésű és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő} betegcsoportokban hasonló volt. A májmetasztázis miatt súlyos májkárosodásban szenvedő 4 beteg adatai szerint a steady-state expozíció ezeknél a betegeknél is hasonló a normál májfunkciójú betegekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatban nem tapasztalták, de a klinikai expozíciós szintnek megfelelő expozíció mellett állatokon észlelték, és a klinikai alkalmazásra nézve jelentősséggel bírhatnak:

• A cornea epithelium atrophiája, cornea elhomályosodás

• Renális papilláris necrosis

• Hepatocelluláris necrosis, és eosinophil sinusoid macrophag infiltratio

Nem klinikai (in vitro) vizsgálatok szerint a gefitinib képes a kardiális akciós potenciál repolarizációs folyamatot gátolni (pl. QT-szakasz). A klinikai tapasztalat nem mutat ok-okozati összefüggést a QT-szakasz megnyúlása és a gefitinib között.

A nőstény patkányok fogamzóképességének csökkenését figyelték meg 20 mg/kg/nap adagolás mellett.

Publikált vizsgálatokban kimutatták, hogy genetikailag módosult génállományú, EGFR receptorral nem rendelkező, egerekben, a hám fejlődésének elmaradásával összefüggő, különböző szervrendszereket, pl. a bőrt, a gastrointestinalis traktust és a tüdőt érintő fejlődési rendellenességek jelentkeztek. Patkányoknál, a szervek kialakulásának ideje alatt, a legmagasabb dózisban (30 mg/kg/nap) alkalmazott gefitinib nem volt hatással az embrionális magzat fejlődésére. Ugyanakkor nyulaknál, a 20 mg/kg/nap és annál magasabb dózisok a magzati testsúlygyarapodás csökkenését okozták. Egyik állatfajnál sem tapasztaltak vegyület okozta testi deformitást. Patkányoknál a vemhesség és az ellés időszaka alatt alkalmazva 20 mg/kg/nap dózis mellett a kölykök életképességének csökkenését figyelték meg.

Szoptató patkányoknál az ellés utáni 14. napon ¹⁴C–izotóppal jelölt gefitinib orális alkalmazását követően, a tejben 11-19-szer volt magasabb a radioaktivitás koncentráció, mint a vérben.

A gefitinib nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy patkányokon végzett kétéves karcinogenitási vizsgálat eredményei szerint, kizárólag a legmagasabb dózis alkalmazásakor (10 mg/kg/nap), kismértékű, de statisztikailag szignifikáns növekedés mutatkozott a hím és nőstény egyedekben a hepatocelluláris adenomák, valamint a nőstény egyedeken a mesenteriális nyirokmirigy haemangiosarcomák incidenciájában. Hepatocelluláris adenomák kialakulását egy egereken végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatban is tapasztalták, a vizsgálat ezen elváltozás incidenciájának kismértékű emelkedését mutatta ki közepes dózis alkalmazása mellett hím egerekben, a legmagasabb dózis adása mellett pedig mind a hím mind nőstény egerekben. A nőstény egerek érintettsége elérte a statisztikailag szignifikáns mértéket, míg a hímeké nem. A hatástalansági szinteken, sem egereknél, sem patkányoknál, a klinikai expozícióban nem mutatkozott különbség. Ezen eredmények klinikai jelenősége nem ismert.

Egy in vitro fototoxicitási vizsgálat eredményei szerint a gefitinibnek lehet fototoxikus hatása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz, 101. típus

laktóz-monohidrát

kroszpovidon, A típus

povidon K30

nátrium-lauril-szulfát

mikrokristályos cellulóz, 102. típus

karboximetilkeményítő-nátrium (Atípus)

magnézium-sztearát

Filmbevonat

poli(vinil-alkohol) (E1203)

talkum (E553b)

vörös vas-oxid (E172)

glicerin-monokaprilokaprát, 1. típus

titán-dioxid (E171)

nátrium-lauril-szulfát

sárga vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

36 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolás vagy PVC/PCTFE (Aclar)/alumínium buborékcsomagolás.

Kiszerelés: 30 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Genepharm S.A

18th km Marathonos Avenue

153 51, Pallini,

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23753/01 30× PVC/alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23753/02 30× PVC/PCTFE (Aclar)/alumínium buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. szeptember 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. április 1.