GEFITINIB SANDOZ 250 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gefitinib Sandoz 250 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg gefitinib filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 155,3 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Barna, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „250” mélynyomással, a másik oldal sima. A filmtabletta átmérője 11,1 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Gefitinib Sandoz monoterápiában javallott olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem kissejtes tüdőkarcinómában (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiknél fennáll az EGFR-TK (epidermális növekedési faktorreceptor-tirozinkináz) aktiváló mutációi (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Gefitinib Sandoz-kezelést onkoterápiában jártas orvosnak kell bevezetnie és felügyelnie.

Adagolás

A Gefitinib Sandoz javasolt adagolása naponta egyszer egy 250 mg-os tabletta. Amennyiben kimarad egy adag, ezt a betegnek azonnal be kell vennie, amint eszébe jut. Ha kevesebb, mint 12 óra van hátra a következő adag bevételéig, nem szabad bevennie az elfelejtett adagot. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot (egyszerre két adagot) a kihagyott adag pótlására.

Gyermekek és serdülők

A gefitinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A gefitinibnek gyermekeknél és serdülőknél NSCLC indikációban nincs releváns alkalmazása.

Májkárosodás

Cirrhosis következtében közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél megemelkedik a gefitinib plazmakoncentrációja. Ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a mellékhatásokat. A plazmakoncentráció nem emelkedett meg azoknál a betegeknél, akiknél májmetasztázisok következtében magas volt az aszpartát-transzamináz (ASAT), az alkalikus-foszfatáz-vagy a bilirubinszint (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Nem szükséges az adag módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél, amennyiben a kreatinin‑clearance > 20 ml/perc. Kevés adat áll rendelkezésre olyan betegekről, akiknél a kreatinin‑clearance ≤ 20 ml/perc, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 5.2 pont).

Idősek

A betegek életkora alapján nem szükséges adagmódosítás (lásd 5.2 pont).

Lassú CYP2D6-metabolizálók

Nem szükséges specifikus adagmódosítás olyan betegeknél, akikről tudott, hogy lassú CYP2D6‑metabolizáló genotípusok, de a mellékhatások tekintetében gondos megfigyelésük szükséges (lásd 5.2 pont).

Dózismódosítás toxicitás miatt

A beteg által nehezen elviselhető hasmenés vagy a mellékhatásként jelentkező bőrtünet eredményesen enyhíthető a terápia rövid ideig (legfeljebb 14 napig) történő megszakításával, majd ezt követően a 250 mg-os dózis visszaállításával (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a terápia megszakítását követően sem tudják tolerálni a kezelést, a gefitinibet le kell állítani és egy alternatív kezelést kell megfontolni.

Az alkalmazás módja

A tabletta szájon át vehető be, étkezés közben vagy attól függetlenül is, minden nap megközelítőleg azonos időben. A tablettát egy kis vízzel, egészben le lehet nyelni, vagy ha a tablettát a beteg nem tudja egészben bevenni, a tabletta (nem szénsavas) vízben eloszlatva is alkalmazható. Más folyadékot nem szabad használni. A tablettát széttörés nélkül kell egy fél pohár ivóvízbe dobni. A poharat időnként keverő mozdulatokkal meg kell forgatni, amíg a tabletta fel nem oldódik (ez akár 20 percig is tarthat). A teljes eloszlás után a diszperziót azonnal meg kell inni (azaz 60 percen belül). A poharat félpohárnyi vízzel ki kell öblíteni, amit szintén meg kell inni. A diszperzió nazogasztrikus szondán vagy gasztrosztómás tubuson át is beadható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mikor mérlegelik a gefitinib alkalmazását a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC kezeléseként, minden betegnél fontos megkísérelni a tumorszövet EGFR-mutációs vizsgálatát. Ha a tumorszövetminta nem értékelhető, akkor a vér- (plazma) mintából nyert keringő tumor-DNS (circulating tumour DNA; ctDNA) minta is használható.

Az álpozitív és álnegatív meghatározások elkerülése érdekében csak erős, megbízható és érzékeny, a tumor- és a keringő tumor-DNS EGFR-mutáció-státuszának meghatározására bizonyítottan alkalmas módszer(ek) használható(k) (lásd 5.1 pont).

Intersticiális tüdőbetegség (Interstitial Lung Disease, ILD)

A gefitinibbel kezelt betegek 1,3%-ánál alakult ki intersticiális tüdőbetegség (ILD), amely kezdetben akut formában jelentkezhet és néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Amennyiben a beteg a légzési tünetek súlyosbodását tapasztalja, mint pl. nehézlégzés, köhögés vagy láz jelentkezik, a gefitinib-kezelést meg kell szakítani, és a beteget azonnal ki kell vizsgálni. Amennyiben az intersticiális tüdőbetegséget diagnosztizálják, fel kell függeszteni a gefitinib alkalmazását és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.

Egy japán farmakoepidemiológiai esetkontroll vizsgálatban, melyben 3159, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő és gefitinibbel kezelt vagy kemoterápiában részesülő beteget vizsgáltak, 12 hétig tartó utánkövetési idővel, az intersticiális tüdőbetegség kialakulására vonatkozóan az alábbi rizikófaktorokat állapították meg (függetlenül attól, hogy a beteg gefitinib- vagy kemoterápiát kapott): dohányzás, gyenge teljesítménystátusz (PS [„performance status”] ≥ 2), CT-felvétellel igazolt csökkent normális tüdőszövet (≤ 50%), a közelmúltban (< 6 hónap) diagnosztizált nem kissejtes tüdőrák, korábban már fennálló intersticiális tüdőbetegség, időskor (≥ 55 év), valamint az egyidejűleg fennálló szívbetegség. A kemoterápiához viszonyítva, a gefitinib esetében az intersticiális tüdőbetegség kialakulásának megnövekedett kockázatát állapították meg, túlnyomórészt a terápia első 4 hetes periódusa alatt (korrigált esélyhányados [OR] 3,8; 95%-os CI [konfidencia intervallum] 1,9–7,7), ezután a relatív kockázat alacsonyabb volt (korrigált OR 2,5; 95%-os CI 1,1–5,8). Azon betegeknél, akiknél a gefitinib-kezelés vagy a kemoterápia ideje alatt intersticiális tüdőbetegség alakult ki, nagyobb volt a mortalitás kockázata a következő rizikófaktorok mellett: dohányzás, CT‑felvétellel igazolt csökkent normális tüdőszövet (≤ 50%), korábban már fennálló intersticiális tüdőbetegség, időskor (≥ 65 év), valamint nagykiterjedésű pleurális adhéziók (≥ 50%).

Hepatotoxicitás és májkárosodás

Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket (beleértve az alanin-aminotranszferáz, az aszpartát-aminotranszferáz és a bilirubinszint emelkedéseket) észleltek, amelyek nem gyakran hepatitisként jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Beszámoltak májelégtelenség elszigetelt eseteiről, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ezért rendszeres időközönként májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt. A gefitinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni a májfunkciós-értékek enyhe vagy közepesen súlyos változása esetén. Súlyos májfunkció-eltérés esetén fontolóra kell venni a terápia felfüggesztését.

Kimutatták, hogy cirrhosis következtében károsodott májfunkció a gefitinib plazmakoncentráció megemelkedését eredményezi (lásd 5.2 pont).

Interakciók más gyógyszerekkel

A CYP3A4-induktorok fokozhatják a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját. Így a CYP3A4-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok vagy közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a kezelés hatékonyságát, ezért kerülendő (lásd 4.5 pont).

Egyes lassú CYP2D6-metabolizáló genotípusú betegeknél egy erős CYP3A4-inhibitor‑kezelés a gefitinib plazmaszintjének emelkedését eredményezheti. CYP3A4-inhibitor-kezelés bevezetésekor a beteget gondosan figyelemmel kell kísérni a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében (lásd 4.5 pont).

A nemzetközi normalizált arány (international normalised ratio, INR) növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be egyes betegeknél, akik egyidejűleg szedtek warfarint és gefitinibet (lásd 4.5 pont). Egyidejű warfarin- és gefitinib-terápiában részesülő betegeknél a protrombinidőt, vagy az INR változását rendszeresen ellenőrizni kell.

A gyomor pH-szintjének szignifikáns tartós emelkedését eredményező gyógyszerek, pl. a protonpumpa-gátlók és a H₂-antagonisták, csökkenthetik a gefitinib biohasznosulását és plazmakoncentrációját, így ezáltal csökkenthetik a kezelés hatékonyságát. A gefitinibbel közel egyidőben, rendszeresen szedett antacidok hasonló hatást eredményezhetnek (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A II. fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján, melyben gefitinibet és vinorelbint alkalmaztak együtt, a gefitinib fokozhatja a vinorelbin neutropeniás hatását.

Az alkalmazással kapcsolatos további óvintézkedések

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal kérjen orvosi segítséget, amennyiben súlyos vagy tartósan fennálló hasmenést, hányingert, hányást vagy anorexiát tapasztal, mivel ezek indirekt módon dehidrációhoz vezethetnek. Ezeket a tüneteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont).

Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló olyan panaszok és tünetek lépnek fel, mint az akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy a szem vörössége, azonnal szemész szakorvoshoz kell irányítani.

Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, a gefitinib-kezelést meg kell szakítani, és ha a tünetek nem szűnnek meg, vagy a kezelés újrakezdésekor ismét jelentkeznek, fontolóra kell venni a kezelés végleges leállítását.

Egy I/II. fázisú vizsgálatban, amelyben a gefitinib-kezelés és a sugárterápia alkalmazását tanulmányozták újonnan diagnosztizált agytörzsi gliomában vagy részleges rezekción átesett supratentorialis malignus gliomában szenvedő gyermekeknél, a 45 bevont betegből 4 esetben (1 halálos) számoltak be központi idegrendszert érintő haemorrhagiáról. Egy további esetben jelentettek központi idegrendszert érintő haemorrhagiát, egy ependymomában szenvedő gyermeknél, aki gefitinib monoterápiás vizsgálatban vett részt. A cerebralis haemorrhagia megnövekedett kockázatát nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, gefitinib-kezelésben részesülő felnőtt betegek esetében nem állapították meg.

A gefitinibet szedő betegeknél emésztőrendszeri perforációról számoltak be. Ez a legtöbb esetben egyéb, ismert kockázati tényezőkkel is társult, köztük például szteroidokkal vagy NSAID-okkal végzett egyidejű gyógyszeres kezeléssel, az anamnézisben szereplő gastrointestinalis fekélyképződéssel, az életkorral, a dohányzással vagy a perforáció helyén lévő bélmetasztázisokkal.

A Gefitinib Sandoz nátriumot és laktózt tartalmaz.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban és glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik a készítményt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A gefitinib metabolizmusa a citokróm P450 CYP3A4 (túlnyomórészt) és a CYP2D6 izoenzimen keresztül zajlik.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a gefitinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib a p-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ennek az in vitro vizsgálati eredménynek klinikai szempontból jelentősége lenne.

A CYP3A4 működését gátló hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib clearance-ét. A CYP3A4-aktivitás erős gátlóinak (pl. ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin) egyidejű alkalmazása növelheti a gefitinib plazmakoncentrációját. Az emelkedés klinikai szempontból releváns lehet, mivel a mellékhatások dózistól és az expozíciófüggőek. Az emelkedés mértéke nagyobb lehet egyes lassú CYP2D6-metabolizáló genotípusú betegek esetén. Itrakonazollal (erős CYP3A4-inhibitor) való előzetes kezelés a gefitinib átlag AUC–értékének 80%-os növekedését eredményezte egészséges önkénteseknél. Erős CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében.

CYP2D6-inhibitorokkal való együttes alkalmazásról nincsenek adatok, de ezen enzim erős inhibitorai a gefitinib plazmakoncentrációját mintegy kétszeresére emelhetik a gyors CYP2D6-metabolizáló betegek esetén (lásd 5.2 pont). Amennyiben egyidejű erős CYP2D6-inhibitor-kezelés kerül bevezetésre, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások tekintetében.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját

A CYP3A4-induktorok növelhetik a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a plazmakoncentrációját, ezzel csökkentve a gefitinib hatásosságát. CYP3A4-induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok és közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazását kerülni kell. A rifampicinnel (erős CYP3A4-induktor) végzett előzetes kezelés egészséges önkénteseknél 83%-kal csökkentette a gefitinib átlag AUC-értékét (lásd 4.4 pont).

A gyomor pH-szintjének szignifikáns, tartós emelkedését eredményező hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját, aminek következtében csökken a gefitinib hatásossága. A nagy dózisban adott, rövid hatású antacidok hasonló hatást eredményezhetnek, ha alkalmazásuk rendszeresen a gefitinib bevételével közel egyidőben történik. A gyomor pH tartós emelkedését (≥ 5) eredményező dózisban adott ranitidin gefitinibbel együttes alkalmazása a gefitinib átlag AUC‑értékének 47%–os csökkenését eredményezte egészséges önkénteseknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a gefitinib módosíthatja

In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib korlátozott CYP2D6-gátló hatással rendelkezik. Egy, betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a gefitinibet metoprolollal (CYP2D6 szubsztrát) alkalmazták együtt. Ez a metoprolol-expozíció 35%-os emelkedését eredményezte. Ilyen mértékű emelkedés jelentőséggel bírhat a szűk terápiás indexű CYP2D6 szubsztrátok alkalmazásakor. Amennyiben a gefitinib kapcsán felmerül CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása, a CYP2D6-szubsztrát dózismódosítását meg kell fontolni, különösen azon készítmények esetén, amelyek szűk terápiás tartománnyal rendelkeznek.

A gefitinib in vitro gátolja a BCRP (Brest Cancer Resistance Protein) transzportfehérjét, de ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Egyéb lehetséges interakciók

Egyidejűleg warfarint szedő betegeknél, néhány esetben az INR növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes korú nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés ideje alatt ne essenek teherbe.

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásra vonatkozóan nincs adat a gefitinib tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Gefitinib Sandozt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gefitinib kiválasztódik-e az anyatejbe. A gefitinib és metabolitjai laktáló patkányok tejében akkumulálódtak (lásd 5.3 pont). A gefitinib ellenjavallt a szoptatás ideje alatt, ezért a szoptatást fel kell függeszteni a gefitinib-terápia idejére (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gefitinib-terápia ideje alatt astheniáról számoltak be. Ezért azok a betegek, akik ilyen tünetet tapasztalnak, fokozott óvatossággal vezessenek gépjárművet, vagy kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A III. fázisú, ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok alapján (2462, gefitinibbel kezelt beteg), a betegek több mint 20%-ánál jelentkező, leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a hasmenés és a bőrreakciók (köztük bőrkiütés, acne, bőrszárazság és pruritus). A gyógyszermellékhatások rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeznek, és általában reverzibilisek. Megközelítőleg a betegek 8%-ánál jelentkeztek súlyos gyógyszermellékhatások (általános toxicitási kritériumok/common toxicity criteria [CTC] 3-as vagy 4-es fokozat). A betegek megközelítőleg 3%-a hagyta abba a terápiát valamilyen gyógyszermellékhatás miatt.

Intersticiális tüdőbetegség a betegek 1,3%-ánál fordult elő, gyakran súlyos formában (CTC 3-4-es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázatban bemutatott biztonságossági profil a gefitinib klinikai fejlesztési program és a posztmarketing alkalmazás adatai alapján készült. Az 1. táblázatban a mellékhatásokat gyakorisági kategóriák szerint tüntettük fel a III. fázisú, ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatok (2462, gefitinib-kezelésben részesülő beteg) összesített adataiból nyert összehasonlítható mellékhatás‑jelentések incidenciája alapján, ahol ez lehetséges volt.

A nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Mellékhatások

Mellékhatások szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Anorexia, enyhe vagy közepesen súlyos (CTC 1-es vagy 2-es fokozat).
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Conjunctivitis, blepharitis, és szemszárazság*, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat).
Nem gyakori	Corneaerosio, reverzibilis, és időnként rendellenes szempilla-növekedéssel társul.
Keratitis (0,12%).
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Haemorrhagia, mint például orrvérzés vagy haematuria.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Intersticiális tüdőbetegség (1,3%), gyakran súlyos (CTC 3‑4‑es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés, többnyire enyhe vagy közepesen súlyos (CTC 1‑es vagy 2-es fokozat).
Hányás, többnyire enyhe vagy közepesen súlyos fokú (CTC 1-es vagy 2-es fokozat).
Hányinger, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat).
Stomatitis, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat).
Gyakori	Kiszáradás, hasmenés, hányinger, hányás vagy anorexia következtében.
Szájszárazság*, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat).
Nem gyakori	Pancreatitis; gastrointestinalis perforatio.
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Az alanin-aminotranszferáz szintjének emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos.
Gyakori	Az aszpartát-aminotranszferáz szint emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos.
Az össz-bilirubinszint emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos.
Nem gyakori	Hepatitis**
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrreakciók, többnyire enyhe vagy közepesen súlyosak (CTC 1-es vagy 2-es fokozat) pustulával járó bőrkiütés, esetenként viszkető, száraz bőrrel (beleértve a bőr berepedéseit is), erythemás alapon.
	Gyakori	Körömelváltozások.
		Alopecia.
		Allergiás reakciók (1,1%), például angiooedema és urticaria.
	Nem gyakori	Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma
	Ritka	Bullosus állapotok, beleértve a toxicus epidermalis necrolysist, a Stevens‑Johnson-szindrómát és erythema multiformét is.
		Cutan vasculitis.
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	A vér kreatininszintjének tüneteket nem okozó emelkedése.
		Proteinuria.
		Cystitis.
	Ritka	Haemorrhagias cystitis.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Asthenia, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat).
Gyakori	Pyrexia.

A kóros laboratóriumi értékekkel kapcsolatos gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága olyan betegek adataiból származik, akiknél a kiindulási ponton a releváns laboratóriumi paraméterek CTC 2‑es vagy annál magasabb fokú eltérése volt tapasztalható.

* Ez a mellékhatás társulhat egyéb, a gefitinib-kezelés során tapasztalt, szárazsággal járó állapottal (főleg bőrreakciók).

** Beleértve az elszigetelt bejelentéseket, amikor a májelégtelenség néhány esetben halálos kimenetelű volt.

Intersticiális tüdőbetegség (interstitial lung disease/ILD)

Az INTEREST vizsgálatban az ILD-típusú események a gefitinibcsoportban a betegek 1,4%-ánál (10 beteg), míg a docetaxelcsoportban a betegek 1,1%-ánál (8 beteg) fordultak elő. Egy ILD‑típusú esemény halálos kimenetelű volt, és ez egy gefitinib-kezelést kapó betegnél lépett fel.

Az ISEL vizsgálatban az ILD‑típusú események előfordulása a teljes vizsgálati populációban megközelítőleg 1% volt mindkét kezelési ágban. Az ILD‑típusú eseményeket túlnyomórészt ázsiai etnikumú betegeknél jelentették. Az ázsiai etnikumú betegek körében az ILD‑típusú események előfordulása 3% volt a gefitinib-, és 4% a placebo-kezelésben részesülő csoportban. Egy esetben az ILD‑típusú esemény halálos kimenetelű volt, és olyan betegnél következett be, aki placebót kapott.

Egy Japánban végzett posztmarketing ellenőrző vizsgálatban (3350 beteg) a gefitinib-kezelésben részesülő betegek körében jelentkező ILD‑típusú események jelentett aránya 5,8% volt. A halálos kimenetelű ILD‑típusú események hányada 38,6% volt.

Egy nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (IPASS), amelyet 1217, előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteg bevonásával végeztek Ázsiában, a gefitinibet hasonlították össze a kombinált karboplatin/paklitaxel kemoterápiával, elsővonalbeli terápiaként. Az ILD‑típusú események gyakorisága 2,6% volt a gefitinib, míg 1,4% a karboplatin/paklitaxel kezelési ágban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A gefitinib túladagolásának nincs specifikus kezelése. Mindazonáltal, I fázisú klinikai vizsgálatokban legfeljebb 1000 mg-os napi adagokkal is kezeltek néhány beteget. Bizonyos mellékhatások - főleg hasmenés és bőrkiütés - súlyosbodását és előfordulási gyakoriságuk megnövekedését figyelték meg. A túladagolásnak tulajdonított mellékhatások kezelése tüneti, különösen a súlyos hasmenést kell a klinikumnak megfelelően kezelni. Egy vizsgálatban korlátozott számú beteget kezeltek heti 1500‑3500 mg adaggal. Ebben a vizsgálatban a gefitinib-expozíció nem nőtt a dózis emelésével, a mellékhatások főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és megfeleltek a gefitinib ismert biztonságossági profiljának.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz-inhibitorok; ATC kód: L01EB01

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A normális és daganatos sejtek növekedési és proliferációs folyamatában kulcsfontosságú szerepet játszik az epidermális növekedési faktor (EGF) és annak receptora (EGFR [HER1; ErbB1]). Egy daganatos sejtben az EGFR-aktiváló mutáció fontos faktor a tumorsejt növekedésének elősegítésében, mivel blokkolja az apoptózist, növeli az angiogén faktorok termelődését és segíti a metasztázis‑képződés folyamatát.

A gefitinib az epidermális növekedési faktorreceptor‑tirozin-kináz szelektív, kis molekulájú inhibitora, és bármely terápiás vonalban hatékony kezelést biztosít olyan betegek számára, akiknél az EGFR‑tirozin-kináz‑aktiváló mutáció kimutatható a tumorban. Az ismert EGFR-mutáció-negatív tumorban szenvedő betegeknél nem mutatkozott klinikailag releváns hatás.

A gyakori EGFR-aktiváló mutációk (19-es exon deléció; L858R) esetében a gefitinibre mutatott érzékenységet alátámasztó szilárd terápiás válaszadatok állnak rendelkezésre. Például a progressziómentes túlélés relatív hazárdja 0,489 (95%-os CI: 0,336, 0,710) a gefitinib esetén, szemben a kettős kemoterápiás kombinációval [WJTOG3405]. Azoknál a betegeknél, akik kevésbé gyakori mutációt hordoznak, kevesebb adat áll rendelkezésre a gefitinibre adott terápiás válasz tekintetében. Az elérhető adatok azt mutatják, hogy a G719X, L861Q és S7681 mutációk szenzitizáló mutációk, a T790M mutáció önmagában, vagy a 20-as exon inzerciók önmagukban rezisztenciamechanizmusok.

Rezisztencia

A legtöbb, szenzitizáló EGFR-kináz-mutációt hordozó NSCLC tumor végül a Gefitinib Sandoz‑kezeléssel szemben rezisztenciát fejleszt ki, a betegség progressziójáig eltelt 1 éves medián időtartammal. Az esetek 60%-ában ez a rezisztencia a T790M nevű másodlagos mutációhoz kapcsolódik, melyekre a T790M mutációra specifikus TKI-k (tirozin-kináz-inhibitorok) tekinthetők következő vonalbeli kezelésnek. Az EGFR szignált gátló szerekkel történő kezelést követően kialakuló egyéb, potenciális rezisztenciamechanizmusok: a jelátvivő út megkerülése a HER2 és MET gének megsokszorozódása, illetve a PIK3CA gén mutációja. Kissejtes tüdőkarcinómára változó fenotípusról az esetek 5-10%-ában számoltak be.

Keringő tumor-DNS

Az IFUM vizsgálatban a tumor szövetminta és a plazmából nyert keringő tumor-DNS mutációstátuszát határozták meg, Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen) felhasználásával. Az 1060 szűrt betegből 652 beteg esetében volt értékelhető a keringő tumor DNS és a tumorminta is. Az objektív válaszarány (ORR) 77% (95%-os CI: 66%‑86%) volt azoknál a betegeknél, akiknél a tumor és a keringő tumor-DNS is mutáció-pozitív volt, és 60% (95%-os CI: 44%‑74%) azoknál a betegeknél, akiknél csak a tumor volt mutáció-pozitív.

2. táblázat: A tumorminták és a keringő tumor-DNS-minták kiindulási mutációstátuszának összefoglalása minden olyan beteg vonatkozásában, akinek mindkét mintája értékelhető volt.

Mérték	Definíció	IFUM arány % (CI)	IFUM N
Szenzitivitás	Azon tumor M+ esetek aránya, amelyek M+-nak bizonyultak a keringő tumor-DNS-ből is	65,7 (55,8‑74,7)	105
Specificitás	Azon tumor M- esetek aránya, amelyek M--nak bizonyultak a keringő tumor‑DNS-ből is	99,8 (99,0‑100,0)	547

Ezek az adatok megegyeznek az IPASS vizsgálatban előre tervezett, feltáró, japán alcsoport-analízis adataival (Goto 2012). A vizsgálatban a szérumból, nem pedig a plazmából nyert keringő tumor‑DNS‑t használtak az EGFR-mutáció meghatározáshoz, amelyet EGFR Mutáció Teszt Kit-tel végeztek (DxS) (N = 86). Ebben a vizsgálatban a szenzitivitás 43,1%, a specificitás pedig 100% volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Első vonalbeli kezelés

Az első vonalbeli, randomizált, III. fázisú IPASS vizsgálatot olyan előrehaladott (IIIB- vagy IV-es stádiumú), adenocarcinoma szövettani típusú, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő ázsiai¹ betegek bevonásával végezték, akik korábban enyhe dohányosok voltak (a dohányzást 15, vagy több mint 15 éve abbahagyták és a csomag év (Pack years, PY) indexük ≤ 10 volt) vagy egyáltalán nem dohányoztak (lásd 3. táblázat).

¹Kína, Hongkong, Indonézia, Japán, Malajzia, Fülöp-szigetek, Szingapúr, Tajvan, Thaiföld

3. táblázat Hatásossági mutatók a gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel IPASS vizsgálatban

Populáció	N	Objektív válaszarányok és 95%-os CI a kezelések közötti különbségrea	Elsődleges végpont Progressziómentes túlélés (PFS) a,b	Össztúlélésab
Összesített	1217	43,0% vs. 32,2% [5,3%, 16,1%]	HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m vs. 5,8 m p < 0,0001	HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m vs. 17,4m p = 0,1087
EGFR-mutáció-pozitív	261	71,2% vs. 47,3% [12,0%, 34,9%]	HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m vs. 6,3 m p < 0,0001	HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs. 21,9 m
EGFR-mutáció-negatív	176	1,1% vs. 23,5% [-32,5%, -13,3%]	HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m vs. 5,5 m p < 0,0001	HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m vs. 12,7 m
EGFR-mutáció-pozitív	780	43,3% vs. 29,2% [7,3%, 20,6%]	HR 0,68 [0,58 - 0,81] 6,6 m vs. 5,8 m p < 0,0001	HR 0,82 [0,70 - 0,96] 18,9 m vs., 17,2 m

^a Gefitinib- vs. karboplatin/paklitaxel-értékek.

^b Az ”m” a medián értékek hónapban kifejezve. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra (HR).

NR „Not reached” –Nem sikerült elérni

N Randomizált betegek száma.

HR Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az életminőségi eredmények az EGFR-mutáció-státusznak megfelelően különbözőek voltak. Az EGFR-mutáció-pozitív betegek közül szignifikánsan több gefitinibbel kezelt beteg tapasztalt javulást az életminőségben és a tüdőkarcinóma tüneteiben a karboplatin/paktitaxel-csoporttal összehasonlítva (lásd 4. táblázat).

4. táblázat Életminőségi adatok a gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel IPASS vizsgálatban

Populáció	N	FACT-L QoL javulási aránya %	LCS tünetek javulási arányaa %
Összesített	1151	(48,0% vs. 40,8%) p = 0,0148	(51,5% vs. 48,5%) p = 0,3037
EGFR-mutáció-pozitív	259	(70,2% vs. 44,5%) p < 0,0001	(75,6% vs. 53,9%) p = 0,0003
EGFR-mutáció-negatív	169	(14,6% vs. 36,3%) p = 0,0021	(20,2% vs. 47,5%) p = 0,0002

A “trial outcome index” eredményei alátámasztották a FACT-L és LCS eredményeket

^a Gefitinib Sandoz- vs. karboplatin/paklitaxel-értékek

N Életminőségi analízisre alkalmas betegek száma

QoL Quality of Life –Életminőség

FACT-L (Functional assessment of cancer therapy-lung) - Daganatellenes terápia funkcionális mérése‑Tüdő

LCS (Lung cancer subscale) – Tüdőkarcinóma alskála

Az IPASS vizsgálatban a gefitinib jobbnak bizonyult a progressziómentes túlélés, az objektív válaszarány, az életminőség és a tünetenyhítés tekintetében, de nem volt jelentős különbség az össz‑túlélésben a karboplatin/paklitaxel-kezeléshez képest azoknál a korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél a daganat EGFR‑tirozin‑kináz-aktiváló mutációt hordozott.

Korábban már kezelésben részesült betegek

A randomizált, III. fázisú, INTEREST vizsgálatban olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket vizsgáltak, akik korábban platina alapú kemoterápiát kaptak. A teljes populációra nézve nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gefitinib és a docetaxel (75 mg/m²) között a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány szempontjából (lásd 5. táblázat).

5. táblázat Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálatban, gefitinib vs. docetaxel

Populáció	N	Objektív válaszarányok és 95%-os a kezelések közötti különbségrea	Progressziómentes túlélésab	Elsődleges végpont, össztúlélésab
Összesített	1466	9,1% vs. 7,6% [-1,5%, 4,5%]	HR 1,04 [0,93,1,18] 2,2 m vs. 2,7 m p = 0,4658	HR 1,020 [0,905, 1,150]c 7,6 m vs. 8,0 m p = 0,7332
EGFR mutáció-pozitív	44	42,1% vs. 21,1% [-8,2%, 46,0%]	HR 0,16 [0,05, 0,49] 7,0 m vs. 4,1 m p = 0,0012	HR 0,83 [0,41, 1,67] 14,2 m vs. 16,6 m p = 0,6043
EGFR-mutáció-negatív	253	6,6% vs. 9,8% [-10,5%, 4,4%]	HR 1,24 [0,94,1,64] 1,7 m vs. 2,6 m p = 0,1353	HR 1,02 [0,78, 1,33] 6,4 m vs. 6,0 m p = 0,9131
Ázsiaiakc	323	19,7% vs. 8,7% [3,1%, 19,2%]	HR 0,83 [0,64,1,08] 2,9 m vs. 2,8 m p = 0,1746	HR 1,04 [0,80, 1,35] 10,4 m vs. 12,2 m p = 0,7711
Nem ázsiaiak	1143	6,2% vs. 7,3% [-4,3%, 2,0%]	HR 1,12 [0,98, 1,28] 2,0 m vs. 2,7 m p = 0,1041	HR 1,01 [0,89, 1,14] 6,9 m vs. 6,9 m p = 0,9259

^a Gefitinib- vs. docetaxel-értékek.

^b “m” = medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 96%-os konfidencia‑intervallumok a teljes túlélési kockázati arányra vonatkozóan a teljes populációban, vagy másképp a HR 95%-os konfidencia-intervallumai.

^c Konfidencia-intervallum az 1,154-es non-inferioritási határ alatt.

N A randomizált betegek száma.

HR Hazard ratio –(relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

1. és 2. ábra: Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálat nem ázsiai alcsoportjaiban

(N betegszám = randomizált betegek száma)

Össztúlélés

N beteg

1143	Összes
27	EGFR mutáció+
222	EGFR mutáció-
133	Soha nem dohányzó
1010	Valaha dohányzó
600	Adenocarcinoma
543	Nem adenocarcinoma
369	Nő
774	Férfi
	0,5		1,0	1,5		2,0
	relatív hazárd (gefitinib vs docetaxel) és 95%-os CI
Nem korrigált analízis		Protokoll szerinti populáció klinikai faktorai			Kezelésbe bevont populáció biomarker faktorai

Progressziómentes túlélés
Objektív válaszarány (%)
N beteg gefitinib vs. docetaxel
1143	6,2 vs. 7,3	Összes
27	42,9 vs. 20,0	EGFR mutáció+
222	5,5 vs. 9,1	EGFR mutáció-
133	23,7 vs. 13,3	Soha nem dohányzó
1010	3,9 vs. 6,5	Valaha dohányzó
600	9,4 vs. 9,4	Adenocarcinoma
543	2,8 vs. 5,0	Nem adenocarcinoma
369	9,8 vs. 13,1	Nő
774	4,4 vs. 4,6	Férfi
		0	0,5	1,0	1,5	2,0
relatív hazárd (gefitinib vs. docetaxel) és 95%-os CI
Nem korrigált analízis Epidermális faktor receptor populáció

A randomizált, III. fázisú, ISEL vizsgálatban olyan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek vettek részt, akik korábban már részesültek egy vagy két gyógyszeres kemoterápiás kezelésben, és az utolsó gyógyszeres terápia sem mutatkozott hatásosnak, vagy nem tolerálták. A vizsgálatban a gefitinib + teljes támogató kezelés hatását hasonlították össze a placebo + teljes támogató kezelés hatásával. A gefitinib nem növelte a túlélési időt a populáció egészét tekintve. A túlélési eredmények a dohányzási szokás és az etnikum függvényében különböztek (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Hatásossági mutatók az ISEL vizsgálatban, gefitinib vs. placebo

Populáció	N	Objektív válaszarányok és 95%-os CI a kezelések közötti különbségrea	A kezelés hatástalan	Elsődleges végpont Teljes túlélésa,b,c
Összesített	1692	8,0% vs. 1,3% [4,7%, 8,8%]	HR 0,82 [0,73, 0,92] 3,0 m vs. 2,6 m p = 0,0006	HR 0,89 [0,77,1,02] 5,6 m vs. 5,1 m p = 0,0871
EGFR-mutáció-pozitív	26	37,5% vs. 0% [-15,1%, 61,4%]	HR 0,79 [0,20, 3,12] 10,8 m vs. 3,8m p = 0,7382	HR NC NR vs. 4,3 m
EGFR mutáció negatív	189	2,6% vs. 0% [-5,6%, 7,3%]	HR 1,10 [0,78, 1,56] 2,0 m vs. 2,6 m p = 0,5771	HR 1,16 [0,79, 1,72] 3,7 m vs. 5,9 m p = 0,4449
Soha nem dohányzó	375	18,1% vs. 0% [12,3%, 24,0%]	HR 0,55 [0,42, 0,72] 5,6 m vs. 2,8 m p < 0,0001	HR 0,67 [0,49, 0,92] 8,9 m vs. 6,1 m p = 0,0124
Valaha dohányzó	1317	5,3% vs. 1,6% [1,4%, 5,7%]	HR 0,89 [0,78, 1,01] 2,7 m vs. 2,6 m p = 0,0707	HR 0,92 [0,79, 1,06] 5,0 m vs. 4,9 m p = 0,2420
Ázsiaid	342	12,4% vs. 2,1% [4,0%, 15,8%]	HR 0,69 [0,52, 0,91] 4,4 m vs. 2,2 m p = 0,0084	HR 0,66 [0,48, 0,91] 9,5 m vs. 5,5 p = 0,0100
Nem ázsiai	1350	6,8% vs 1,0% [3,5%, 7,9%]	HR 0,86 [0,76, 0,98] 2,9 m vs. 2,7 m p = 0,0197	HR 0,92 [0,80, 1,07] 5,2 m vs. 5,1 m p = 0,2942

^a Gefitinib- vs. placebo-értékek.

^b Az ”m” a medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia‑intervallumok a kockázati arányra.

^c Sávos log-rank próba a teljes populációra; a többinél Cox-féle arányos kockázati modell

^d Az ázsiai etnikum megnevezés nem foglalja magába az indiai származású betegeket, egy betegcsoport rasszbeli hovatartozására, és nem feltétlenül a születési helyre vonatkozik.

N Randomizált betegek száma

NC „Not calculated” –Nem számolt teljes túlélés-kockázati arány érték, mivel az események száma túl kevés

NR „Not reached” –Nem sikerült elérni

HR Hazard ratio –(relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az IFUM vizsgálat egy egykarú, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet EGFR-aktiváló, -szenzitizáló mutáció pozitív NSCLC-ben szenvedő, fehér bőrű betegek (N = 106) körében végeztek annak igazolására, hogy a gefitinib hatása hasonló a fehérbőrű és az ázsiai populációban. Az objektív válaszarány a vizsgálók értékelése alapján 70% volt, a progressziómentes túlélés medián értéke pedig 9,7 hónap. Ezek az adatok hasonlóak az IPASS vizsgálatban jelentett adatokhoz.

EGFR-mutáció-státusz és klinikai jellemzők

Gefitinib vizsgálatokban részt vett 786, kaukázusi beteg többvariációs analízise alapján kimutatták, hogy a soha nem dohányzó, az adenocarcinoma szövettani típus, és a nőnem, mint klinikai jellemzők, az EGFR‑mutáció-pozitív státusz független előrejelzői* (lásd 7. táblázat). Az ázsiai betegek körében szintén magasabb az EGFR-mutáció-pozitív tumorok incidenciája.

_{7. táblázat: Többvariációs logisztikus regressziós analízis eredményeinek összefoglalása azon faktorok meghatározásához, melyek függetlenül előre jelezték az EGFR-mutációk fennállását 786 kaukázusi betegnél*}

Az EGFR-mutáció jelenlétét előre jelző faktorok	p-érték	Az EGFR-mutáció valószínűsége	Pozitív előrejelzési érték (a teljes populáció 9,5%-a EGFR‑mutáció-pozitív (M+))
Dohányzási státusz	< 0,0001	6,5-ször nagyobb azoknál, akik soha nem dohányoztak, mint azoknál, akik dohányoznak vagy korábban dohányoztak	Azoknál, akik soha nem dohányoztak 70-ből 28 (40%) M+ A dohányzók vagy korábban dohányzók esetében 716-ból 47 (7%) M+
Szövettan	< 0,0001	4,4-szer nagyobb az adenocarcinoma szövettani típusúaknál, mint a nem adenocarcinoma típusúaknál	A szövettan szerint adenocarcinomában szenvedő 396 betegekből 63 (16%) M+ A szövettan szerint nem adenocarcinomában szenvedő 390 betegekből 12 (3%) M+
Nem	0,0397	1,7-szer nagyobb nők esetében, mint férfiaknál	235 nő közül 40 (17%) M+ 551 férfi közül 35 (6%) M+

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A gefitinib orális alkalmazását követően a felszívódás mérsékelten lassú, a gefitinib plazma‑csúcskoncentrációja jellemzően az alkalmazás után 3-7 óra múlva alakul ki. Az abszolút biohasznosulás átlaga karcinómában szenvedő betegeknél 59%. A gefitinib-expozíciót az étkezés nem befolyásolja jelentős mértékben. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, amelyben a gyomor pH-t 5 feletti értéken tartották, a gefitinib-expozíció 47%-kal csökkent, melynek valószínű oka, a gefitinib csökkent oldhatósága a gyomorban (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Eloszlás

A gefitinib dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogatának középértéke 1400 l, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A plazmafehérje-kötődés megközelítőleg 90%. A gefitinib a szérum albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez kötődik.

In vitro adatok szerint a gefitinib a Pg-p membrán-transzportfehérje szubsztrátja.

Biotranszformáció

In vitro adatok alapján a gefitinib oxidatív metabolizmusában főbb szerepet játszó P450 izoenzim a CYP3A4 és CYP2D6.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gefitinib a CYP2D6 működését csak korlátozott mértékben képes gátolni. A gefitinib állatokon végzett kísérletekben nem mutat enzim indukáló vagy más citokróm P450 enzimre kifejtett jelentős gátló hatást (in vitro).

Emberben a gefitinib nagymértékben metabolizálódik. A salakanyagokban öt, a plazmában nyolc metabolitot azonosítottak teljes mértékben. Fő metabolitként az O-dezmetil-gefitinibet azonosították, amely a gefitinibnél 14-szer kevésbé hatékony az EGFR-stimulált sejtnövekedés gátlásában, és egerekben sem mutat tumorsejt-növekedést gátló hatást. Ezért nem valószínű, hogy a gefitinib klinikai hatását erősíti.

In vitro kimutatták, hogy az O-dezmetil-gefitinib képződése a CYP2D6 közvetítésével történik. A CYP2D6 gefitinib metabolikus clearance-ében játszott szerepét egy klinikai vizsgálatban értékelték, CYP2D6 genotípusú egészséges önkéntesek bevonásával. A lassú metabolizálókban képződött O‑dezmetil-gefitinib szintje nem érte el a mérhető mennyiséget. A gefitinib expozíciós szintek a gyors és a lassú metabolizálók csoportjaiban is széles értékhatárok között mozogtak és átfedést mutattak, azonban a lassú metabolizálók csoportjában a gefitinib-expozíció átlaga 2-szer magasabb volt. Azoknál az egyéneknél, akiknél fennáll a CYP2D6-aktivitás hiánya, az elérhető legmagasabb átlagexpozíció klinikai jelentőséggel bírhat, mivel a mellékhatások dózis- és expozíciófüggők.

Elimináció

A gefitinib főleg a széklettel ürül metabolitok formájában, a vesén keresztül ürülő gefitinib és metabolitjai az alkalmazott dózis kevesebb, mint 4%-át teszik ki.

A gefitinib teljes plazma-clearance-e megközelítőleg 500 ml/perc és daganatos betegeknél az átlagos terminális felezési idő 41 óra. A 7-10 dózis után kialakult dinamikus egyensúlyi expozícióban, a gefitinib napi egyszeri alkalmazása 2-8-szoros akkummulációt eredményez. Dinamikus egyensúlyi állapotban a 24 órás adagolási intervallum alatt a keringő plazmakoncentráció legtöbbször a 2‑3‑szoros értéktartományban marad.

Különleges betegcsoportok

Daganatos betegek populációs farmakokinetikai adatainak elemzése során nem mutattak ki összefüggést a várható legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció és a beteg kora, testtömege, neme, etnikai hovatartozása vagy a kreatinin‑clearance (20 ml/perc felett) között.

Májkárosodás

Egy I. fázisú, nyílt vizsgálatban, amiben egyszeri 250 mg gefitinib hatását vizsgálták cirrhosis következtében (Child-Pugh osztályozás szerint) enyhe, közepesen súlyos és súlyos mértékben károsodott májfunkciójú betegeknél, az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva mindegyik betegcsoportban megemelkedett az expozíciós érték. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gefitinib-expozíció átlag 3,1-szeres növekedését figyelték meg. Egyik betegnél sem állt fenn daganatos megbetegedés, viszont mindegyikük szenvedett cirrhosisban, néhányuk hepatitisben is. Ez az expozíció-növekedés klinikai jelentőséggel bírhat, mivel a mellékhatások összefüggésben állnak a dózissal és a gefitinib-expozícióval.

A gefitinibet 41, szolid tumoros és normál májfunkciójú, illetve májmetasztázis miatt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (a kiindulási ponton mért aszpartát-aminotranszferáz, alkalikus‑foszfatáz, és bilirubinszint CTC fokozatai szerint osztályozva) szenvedő beteg bevonásával vizsgálták egy klinikai vizsgálatban. Kimutatták, hogy napi 250 mg gefitinib adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig eltelt idő, a teljes plazma-clearance (C_maxSS), és a dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíció (AUC_24SS) a normál májműködésű és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegcsoportokban hasonló volt. A májmetasztázis miatt súlyos májkárosodásban szenvedő 4 beteg adatai szerint dinamikus egyensúlyi állapotban az expozíció ezeknél a betegeknél is hasonló a normál májfunkciójú betegekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatban nem tapasztalták, de a klinikai expozíciós szintnek megfelelő expozíció mellett állatokon észlelték, és a klinikai alkalmazásra nézve jelentőséggel bírhatnak:

• A cornea epithelium atrophiája, cornea-elhomályosodás

• Renalis papillaris necrosis

• Hepatocellularis necrosis, és eosinophil sinusoid macrophag-infiltratio

Nem klinikai (in vitro) vizsgálatok szerint a gefitinib képes gátolni a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatot (pl. QT-szakasz). A klinikai tapasztalat nem mutat ok-okozati összefüggést a QT-szakasz megnyúlása és a gefitinib között.

A nőstény patkányok fogamzóképességének csökkenését figyelték meg 20 mg/kg/nap adagolás mellett.

Publikált vizsgálatokban kimutatták, hogy genetikailag módosult génállományú, EGFR-t nem expresszáló egerekben, a hám fejlődésének elmaradásával összefüggő, különböző szervrendszereket, pl. a bőrt, a gastrointestinalis traktust és a tüdőt érintő fejlődési rendellenességek jelentkeztek. Patkányoknál, a szervek kialakulásának ideje alatt, a legmagasabb dózisban (30 mg/kg/nap) alkalmazott gefitinib nem volt hatással az embryonfoetalis fejlődésre. Ugyanakkor nyulaknál, a 20 mg/kg/nap és annál magasabb dózisok a magzati testtömeg-gyarapodás csökkenését okozták. Egyik állatfajnál sem tapasztalták a vegyület okozta testi deformitást. Patkányoknál a vemhesség és az ellés időszaka alatt alkalmazva, 20 mg/kg/nap dózis mellett, a kölykök életképességének csökkenését figyelték meg.

Szoptató patkányoknál az ellés utáni 14. napon, a ¹⁴C–izotóppal jelölt gefitinib orális alkalmazását követően, a tejben 11-19-szer volt magasabb a radioaktivitás-koncentráció, mint a vérben.

A gefitinib nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy, patkányokon végzett kétéves karcinogenitási vizsgálat eredményei szerint, kizárólag a legmagasabb dózis (10 mg/kg/nap) alkalmazásakor, kismértékű, de statisztikailag szignifikáns növekedés mutatkozott a hím és nőstény egyedekben a hepatocellularis adenomák, valamint a nőstény egyedeknél a mesenterialis nyirokmirigy-haemangiosarcomák incidenciájában. Hepatocellularis adenomák kialakulását egy egereken végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatban is tapasztalták, a vizsgálat ezen elváltozás incidenciájának kismértékű emelkedését mutatta ki közepes dózis alkalmazása mellett hím egerekben, a legmagasabb dózis adása mellett pedig mind a hím, mind a nőstény egerekben. A nőstény egerek érintettsége elérte a statisztikailag szignifikáns mértéket, míg a hímeké nem. A hatástalansági szinteken, sem egereknél, sem patkányoknál, a klinikai expozícióban nem mutatkozott különbség. Ezen eredmények klinikai jelenősége nem ismert.

Egy in vitro fototoxicitási vizsgálat eredményei szerint a gefitinibnek lehet fototoxikus hatása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Kroszkarmellóz-nátrium

Povidon K30 (E1201)

Magnézium-sztearát (E470b)

Nátrium-lauril-szulfát

Poli(vinil-alkohol) (E1203)

Makrogol 3350 (E1521)

Talkum (E553b)

Titán-dioxid (E171)

Vörös vas-oxid (E172)

Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Gefitinib Sandoz 250 mg filmtabletta csomagolásának típusa:

• Alumínium-OPA/Alu/PVC adagonként perforált buborékcsomagolás, vagy

• Aluminium-OPA/Alu/PVC nem perforált buborékcsomagolás.

Kiszerelés:

30× (nem perforált buborékcsomagolás), és 30×1 db, 60×1 db, 90×1 db, 100×1 db, 120×1 db (perforált buborékcsomagolás) filmtabletta.

Többszörös kiszerelési egység: 60×1 db (2 egység 30×1 db) filmtabletta

Többszörös kiszerelési egység: 90×1 db (3 egység 30×1 db) filmtabletta

A többszörös kiszerelésű csomagolás fóliával és címkével van ellátva.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23441/01 30×1

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. október 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 18.