1. A GYÓGYSZER NEVE

Gefitinib Zentiva 250 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg gefitinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

163,5 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Barna, kerek, mindkét oldalán domború, 11,13±0,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „LP 100” jelölés, másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Gefitinib Zentiva monoterápiában javallott olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiknél fennáll az EGFR-TK (epidermális növekedési faktorreceptor-tirozinkináz) aktiváló mutációi (lásd 4.4 pont).

2. Adagolás és alkalmazás

A Gefitinib Zentiva-kezelést onkoterápiában jártas orvosnak kell bevezetnie és felügyelnie.

Adagolás

A Gefitinib Zentiva javasolt adagja naponta egyszer egy 250 mg-os tabletta. Amennyiben egy gefitinib dózis kimarad, a betegnek azonnal be kell vennie, amint eszébe jut. Ha kevesebb, mint 12 óra van hátra a következő adag bevételéig, nem szabad bevennie az elfelejtett adagot. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot (egyszerre két adagot) a kihagyott adag pótlására.

Gyermekek és serdülők

A Gefitinib Zentiva biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A gefitinibnek gyermekeknél és serdülőknél NSCLC indikációban nincs releváns alkalmazása.

Májkárosodás

Cirrhosis következtében közepes vagy súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél a gefitinib plazmakoncentrációja megemelkedik. Ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a nemkívánatos eseményeket. A plazmakoncentráció nem emelkedett meg azoknál a betegeknél, akiknél a májmetasztázisok következtében az aszpartát-transzamináz- (ASAT), az alkalikus-foszfatáz- vagy a bilirubinszint magas volt (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Adagmódosítás nem szükséges vesekárosodásban szenvedő betegeknél, amennyiben a kreatinin‑clearance > 20 ml/perc. Kevés adat áll rendelkezésre olyan betegekről, akiknél a kreatinin‑clearance ≤ 20 ml/perc, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 5.2 pont).

Idősek

A betegek életkora alapján adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Lassú CYP2D6-metabolizálók

Specifikus adagmódosítás nem szükséges olyan betegeknél, akikről tudott, hogy lassú CYP2D6‑metabolizáló genotípusok, de a nemkívánatos események tekintetében gondos megfigyelésük szükséges (lásd 5.2 pont).

Dózismódosítás toxicitás miatt

A beteg által nehezen elviselhető hasmenés vagy bőrtünet, mint mellékhatás eredményesen enyhíthető a kezelés rövid ideig (legfeljebb 14 napig) történő megszakításával, majd ezt követően a 250 mg-os dózis visszaállításával (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a terápia megszakítását követően sem tudják tolerálni a kezelést, a gefitinib-terápiát nem szabad folytatni, hanem egy alternatív kezelést kell választani.

Az alkalmazással kapcsolatos tudnivalók

A tabletta szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, minden nap megközelítőleg azonos időben. A tablettát egy kis vízzel, egészben le lehet nyelni. Ha a tabletta egészben való alkalmazása nem lehetséges, a tabletta (nem szénsavas) vízben eloszlatva is alkalmazható. Más folyadékot nem szabad használni. A tablettát széttörés nélkül kell egy fél pohár ivóvízbe dobni. A poharat időnként keverő mozdulatokkal meg kell forgatni, amíg a tabletta el nem oszlik (ez akár 20 percig is tarthat). A teljes eloszlás után a diszperziót azonnal meg kell inni (azaz 60 percen belül). A poharat félpohárnyi vízzel ki kell öblíteni, amit szintén meg kell inni. A diszperzió nazogasztrikus szondán vagy gasztrosztómás tubuson át is beadható.

2. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

2. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mikor mérlegelik a Gefitinib Zentiva alkalmazását a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC kezeléseként, minden betegnél fontos megkísérelni a tumorszövet EGFR-mutációs vizsgálatát. Ha a tumorszövetminta nem értékelhető, akkor a vér- (plazma-) mintából nyert keringő tumor-DNS (circulating tumour DNA; ctDNA) minta is használható.

Az álpozitív és álnegatív meghatározások elkerülése érdekében csak erős, megbízható és érzékeny, a tumor- és a keringő tumor-DNS EGFR-mutáció-státuszának meghatározására bizonyítottan alkalmas módszer(ek) használható(k) (lásd 5.1 pont).

Intersticiális tüdőbetegség (Interstitial Lung Disease, ILD)

A gefitinibbel kezelt betegek 1,3%-ánál alakult ki intersticiális tüdőbetegség, amely kezdetben akut formában jelentkezhet,és néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Amennyiben a beteg a légzési tünetek súlyosbodását tapasztalja, mint pl. nehézlégzés, köhögés vagy láz, a Gefitinib Zentiva-kezelést meg kell szakítani, és a beteget azonnal ki kell vizsgálni. Amennyiben az intersticiális tüdőbetegséget diagnosztizálják, fel kell függeszteni a Gefitinib Zentiva alkalmazását és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.

Egy japán farmakoepidemiológiai esetkontroll vizsgálatban, melyben 3159 nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő és gefitinibbel kezelt vagy kemoterápiában részesülő beteget vizsgáltak, 12 hétig tartó utánkövetési idővel, az intersticiális tüdőbetegség kialakulására vonatkozóan az alábbi rizikó faktorokat állapították meg (függetlenül attól, hogy a beteget gefitinibbel kezelték vagy kemoterápiában részesült-e): dohányzás, gyenge teljesítménystátusz (PS [„performance status”] ≥ 2), CT-felvétellel igazolt csökkent normális tüdőszövet (≤ 50%), a közelmúltban diagnosztizált nem‑kissejtes tüdőrák (< 6 hónap), korábban már fennálló intersticiális tüdőbetegség, idős kor (≥ 55 év), valamint az egyidejűleg fennálló szívbetegség. A kemoterápiához viszonyítva, a gefitinib esetében az intersticiális tüdőbetegség kialakulásának megnövekedett kockázatát állapították meg, túlnyomórészt a terápia első 4 hetes periódusa alatt (korrigált OR [odds ratio – esélyhányados]: 3,8; 95%-os CI [confidence interval – megbízhatósági intervallum]: 1,9–7,7), ezután a relatív kockázat alacsonyabb volt (korrigált OR: 2,5; 95%-os CI: 1,1–5,8). Azon betegek között, akiknél a gefitinib‑kezelés vagy a kemoterápia ideje alatt intersticiális tüdőbetegség alakult ki, a mortalitás kockázata nagyobb volt a következő rizikó faktorok mellett: dohányzás, CT-felvétellel igazolt csökkent normális tüdőszövet (≤ 50%), korábban már fennálló intersticiális tüdőbetegség, idős kor (≥ 65 év), valamint nagykiterjedésű pleurális adhéziók (≥ 50%).

Hepatotoxicitás és májkárosodás

A májfunkciós vizsgálatoki eredményekben eltéréseket (beleértve az alanin-aminotranszferáz, az aszpartát-aminotranszferáz és a bilirubinszint emelkedéseket) észleltek, amelyek nem gyakran hepatitisként jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Voltak májelégtelenségről szóló, elszigetelt beszámolók, ami néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezért rendszeres időközönként májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt. A gefitinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni a májfunkció-értékek enyhe vagy közepes mértékű változása esetén. Súlyos májfunkció-eltérés esetén a terápia felfüggesztését kell fontolóra venni.

Kimutatták, hogy cirrhosis következtében károsodott májfunkció a gefitinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezi (lásd 5.2 pont).

Interakciók más gyógyszerekkel

A CYP3A4-induktorok fokozhatják a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját. Így a CYP3A4-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok vagy közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a kezelés hatékonyságát, ezért azt kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Egyes lassú CYP2D6-metabolizáló genotípusú betegeknél egy erős CYP3A4-inhibitorral történő kezelés a gefitinib plazmaszintjének emelkedését eredményezheti. Egy CYP3A4-inhibitor-kezelés bevezetésekor a beteget szorosan ellenőrizni kell a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében (lásd 4.5 pont).

A nemzetközi normalizált arány (international normalised ratio, INR) növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be egyes, warfarint gefitinibbel együtt szedő betegeknél (lásd 4.5 pont). Egyidejű warfarin- és gefitinib-terápiában részesülő betegeknél a protrombinidő, vagy az INR változását rendszeresen ellenőrizni kell.

A gyomor pH-szintjének szignifikáns tartós emelkedését eredményező gyógyszerek, pl. a ^{protonpumpa-gátlók és a H}₂^{-antagonisták, csökkenthetik a gefitinib biohasznosulását és} plazmakoncentrációját, és ezáltal csökkenthetik a kezelés hatékonyságát. A gefitinibbel közel egyidőben, rendszeresen szedett antacidok hasonló hatást eredményezhetnek (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A II. fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján, melyben a gefitinibet és a vinorelbint együttesen alkalmazták, a gefitinib fokozhatja a vinorelbin neutropeniás hatását.

Az alkalmazással kapcsolatos további óvintézkedések

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben a következőket tapasztalja: súlyos vagy tartósan fennálló hasmenés, hányinger, hányás vagy anorexia, mivel ezek indirekt módon dehidrációhoz vezethetnek. Ezeket a tüneteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont).

Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló panaszok és tünetek lépnek fel, mint az akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy a szem vörössége, azonnal szemész szakorvoshoz kell irányítani.

Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, a gefitinib-kezelést meg kell szakítani, és ha a tünetek nem szűnnek meg, vagy a kezelés újrakezdésekor ismét jelentkeznek, fontolóra kell venni a kezelés végleges leállítását.

Egy I/II. fázisú vizsgálatban, amelyben a gefitinib-kezelés és a sugárterápia alkalmazását tanulmányozták újonnan diagnosztizált agytörzsi gliomában vagy részleges rezekción átesett supratentorialis malignus gliomában szenvedő gyermekeknél, a 45 bevont betegből 4 esetben (1 halálos) számoltak be központi idegrendszert érintő haemorrhagiáról. Egy további esetben jelentettek központi idegrendszert érintő haemorrhagiát, egy gefitinib monoterápiás vizsgálatban részt vett ependymomában szenvedő gyermeknél. A cerebralis haemorrhagia megnövekedett kockázatát nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, gefitinib-kezelésben részesülő felnőtt betegek esetében nem állapították meg.

A gefitinibet szedő betegeknél emésztőrendszeri perforációról számoltak be. A legtöbb esetben ez egyéb, ismert kockázati tényezőkkel is társult, köztük például szteroidokkal vagy NSAID-okkal végzett egyidejű gyógyszeres kezeléssel, az anamnézisben szereplő gastrointestinalis fekélyképződéssel, az életkorral, a dohányzással vagy a perforáció helyén lévő bélmetasztázisokkal.

Laktóz

A Gefitinib Zentiva laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

2. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A gefitinib metabolizmusa a citokróm P450 CYP3A4 (túlnyomórészt) és a CYP2D6 izoenzimeken keresztül zajlik.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a gefitinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib a p-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ennek az in vitro vizsgálati eredménynek klinikai szempontból jelentősége lenne.

A CYP3A4 működését gátló hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib clearance-ét. A CYP3A4-aktivitás erős gátlóinak (pl. ketokonazol, poszakonazol, vorikonazol, proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin) egyidejű alkalmazása növelheti a gefitinib plazmakoncentrációját. Az emelkedés klinikai szempontból releváns lehet, mivel a mellékhatások dózis- és expozíciófüggőek. Az emelkedés mértéke nagyobb lehet egyes lassú CYP2D6-metabolizáló genotípusú betegek esetén. Itrakonazollal (erős CYP3A4-inhibitor) való előzetes kezelés a gefitinib átlag AUC–értékének 80%-os növekedését eredményezte egészséges önkénteseknél. Erős CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében.

CYP2D6-inhibitorokkal való együttes alkalmazásról nincsenek adatok, de ezen enzim erős inhibitorai a gefitinib plazmakoncentrációját mintegy kétszeresére emelhetik a gyors CYP2D6-metabolizáló betegek esetén (lásd 5.2 pont). Amennyiben egy egyidejű erős CYP2D6-inhibitor-kezelés kerül bevezetésre, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások tekintetében.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját

A CYP3A4-induktorok növelhetik a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a plazmakoncentrációját, így csökkentve a gefitinib hatékonyságát. CYP3A4-induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok és orbáncfű/Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazását kerülni kell. A rifampicinnel (erős CYP3A4-induktor) való előzetes kezelés egészséges önkénteseknél 83%-kal csökkentette a gefitinib átlag AUC-értékét (lásd 4.4 pont).

A gyomor pH-szintjének szignifikáns tartós emelkedését eredményező hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját, csökkentve így a gefitinib hatékonyságát. A nagy dózisban adott, rövid hatású antacidok hasonló hatást eredményezhetnek, ha alkalmazásuk rendszeresen a gefitinib adásával közel egyidőben történik. A ranitidinnek, a gasztrikus pH tartós emelkedését (≥ 5) eredményező dózisban, gefitinibbel történő együttes alkalmazása a gefitinib átlag AUC–értékének 47%–os csökkenését eredményezte egészséges önkéntesekben (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a gefitinib módosíthatja

In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib CYP2D6-gátló hatása korlátozott. Egy betegeken végzett klinikai vizsgálatban gefitinibet alkalmaztak együtt metoprolollal (CYP2D6-szubsztrát). Ez a metoprolol-expozíció 35%-os emelkedését eredményezte. Ilyen mértékű emelkedés jelentősséggel bírhat a szűk terápiás indexű CYP2D6-szubsztrátok alkalmazásakor. Amennyiben a gefitinib kapcsán felmerül CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása, a CYP2D6-szubsztrát dózismódosítását meg kell fontolni, különösen szűk terápiás tartományú készítmények esetén.

A gefitinib in vitro gátolja a BCRP (Brest Cancer Resistance Protein) transzportfehérjét, de ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Egyéb lehetséges interakciók

Egyidejűleg warfarint szedő betegeknél, néhány esetben az INR növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

2. Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés ideje alatt ne essenek teherbe.

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat a gefitinib tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Gefitinib Zentiva-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gefitinib kiválasztódik-e az anyatejbe. A gefitinib és a gefitinib metabolitjai laktáló patkányok tejében akkumulálódtak (lásd 5.3 pont). A gefitinib ellenjavallt a szoptatás ideje alatt, ezért a szoptatást fel kell függeszteni a gefitinib-terápia idejére (lásd 4.3 pont).

2. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gefitinib-terápia ideje alatt astheniáról számoltak be. Ezért azok a betegek, akik ilyen tünetet tapasztalnak, fokozott óvatossággal vezessenek, vagy kezeljenek gépeket.

2. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A III. fázisú ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatokból származó (2462 gefitinibbel kezelt beteg) összesített adatok alapján, a betegek több mint 20%-ánál jelentkező, leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a hasmenés és a bőrreakciók (köztük bőrkiütés, acne, bőrszárazság és pruritus). A gyógyszermellékhatások rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeznek, és általában reverzibilisek. Megközelítőleg a betegek 8%-ánál jelentkeztek súlyos gyógyszermellékhatások (common toxicity criteria (CTC) 3-as vagy 4-es fokozat). Valamely gyógyszermellékhatás miatt a betegek megközelítőleg 3%-a hagyta abba a terápiát.

Intersticiális tüdőbetegség a betegek 1,3%-ánál fordult elő, gyakran súlyos formában (CTC 3-4-es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázatban bemutatott biztonságossági profil a gefitinib klinikai fejlesztési program és a posztmarketing alkalmazás adatai alapján készült. Az 1. táblázatban a mellékhatásokat gyakorisági kategóriák szerint tüntettük fel a III. fázisú ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatok (2462 gefitinib-kezelésben részesülő beteg) összesített adataiból nyert összehasonlítható mellékhatás‑jelentések incidenciája alapján, ahol ez lehetséges volt.

A nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Mellékhatások

Mellékhatások szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Anorexia, enyhe vagy közepesen súlyos (CTC 1-es vagy 2-es fokozat)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Conjunctivitis, blepharitis és szemszárazság*, többnyire enyhe (CTC szerinti 1-es fokozat)
Nem gyakori	Corneaerosio, reverzibilis, és időnként rendellenes szempilla-növekedéssel társul
	Keratitis (0,12%)
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Haemorrhagia, mint például orrvérzés vagy haematuria
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Intersticiális tüdőbetegség (1,3%), gyakran súlyos (CTC 3-4-es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés, többnyire enyhe vagy közepesen súlyos (CTC 1-es vagy 2-es fokozat)
		Hányás, többnyire enyhe vagy közepesen súlyos fokú (CTC 1-es vagy 2-es fokozat)
		Hányinger, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat)
		Stomatitis, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat)
Gyakori	Kiszáradás, hasmenés, hányinger, hányás vagy anorexia következtében
Szájszárazság*, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat)
Nem gyakori	Pancreatitis.
	Emésztőrendszeri perforáció
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Az alanin-aminotranszferáz szintjének emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos
Gyakori	Az aszpartát-aminotranszferáz-szint emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos
	A teljes bilirubinszint emelkedése, főként enyhe vagy közepesen súlyos
Nem gyakori	Hepatitis**
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrreakciók, többnyire enyhe vagy közepesen súlyosak (CTC 1-es vagy 2-es fokozat), pustulával járó bőrkiütés, esetenként viszkető, száraz bőrrel (beleértve a bőr berepedéseit is), erythemás alapon
Gyakori	Körömelváltozások
	Alopecia
	Allergiás reakciók (1,1%), például angiooedema és urticaria
Nem gyakori	Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma
Ritka	Bullosus állapotok, beleértve a toxicus epidermalis necrolysist, a Stevens–Johnson-szindrómát és erythema multiformét is
	Cutan vasculitis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	A vér kreatininszintjének tüneteket nem okozó emelkedése
		Proteinuria
		Cystitis
Ritka	Haemorrhagiás cystitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Asthenia, többnyire enyhe (CTC 1-es fokozat)
Gyakori	Pyrexia

A kóros laboratóriumi értékekkel kapcsolatos gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága olyan betegek adataiból származik, akiknél a kiindulási ponton a releváns laboratóriumi paraméterek CTC 2‑es vagy annál magasabb fokú eltérése volt tapasztalható.

* Ez a mellékhatás társulhat egyéb, a gefitinib kezelés során tapasztalt, szárazsággal járó állapottal (főleg bőrreakciók).

** Beleértve a májelégtelenségről szóló, elszigetelt bejelentéseket, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt.

Intersticiális tüdőbetegség (ILD)

Az INTEREST vizsgálatban az intersticiális tüdőbetegség-típusú események a gefitinibcsoportban a betegek 1,4%-ánál (10 beteg), míg a docetaxelcsoportban a betegek 1,1%-ánál (8 beteg) fordultak elő. Egy esetben az ILD-típusú esemény halálos kimenetelű volt, és ez egy gefitinib-kezelést kapó betegnél lépett fel.

Az ISEL vizsgálatban az ILD-típusú események előfordulása a teljes vizsgált populációban megközelítőleg 1% volt mindkét kezelési ágban. Az ILD-típusú eseményeket túlnyomórészt ázsiai etnikumú betegek esetében jelentették. Az ázsiai etnikumú betegek körében az ILD-típusú események előfordulása 3% volt a gefitinib-, és 4% a placebokezelésben részesülő csoportban. Egy esetben az ILD-típusú esemény halálos kimenetelű volt, a beteg placebokezelés alatt állt.

Egy Japánban végzett posztmarketing surveillance vizsgálat (3350 beteg) szerint a gefitinib‑kezelésben részesülő betegek körében jelentkező ILD-típusú események jelentett aránya 5,8% volt. A halálos kimenetelű ILD-típusú események hányada 38,6% volt.

Egy nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (IPASS), amelyet 1217 előrehaladott, nem‑kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteg bevonásával végeztek Ázsiában, a gefitinib-kezelést hasonlították össze a kombinált karboplatin/paklitaxel kemoterápiával elsővonalbeli terápiaként. Az ILD-típusú események gyakorisága 2,6% volt a gefitinib míg 1,4% a karboplatin/paklitaxel kezelési ágban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

2. Túladagolás

A gefitinib túladagolásának nincs specifikus kezelése. Mindazonáltal, I. fázisú klinikai vizsgálatokban akár még 1000 mg-os napi adagokkal is kezeltek néhány beteget. Bizonyos mellékhatások – főleg hasmenés és bőrkiütés - súlyosbodását és előfordulási gyakoriságuk megnövekedését figyelték meg. A túladagolásnak tulajdonított mellékhatások kezelése tüneti, különösen a súlyos hasmenést kell a klinikumnak megfelelően kezelni. Egy vizsgálatban korlátozott számú beteget kezeltek heti 1500‑3500 mg-os adaggal. Ebben a vizsgálatban a gefitinib-expozíció nem nőtt a dózis emelésével, a nemkívánatos események főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és megfeleltek a gefitinib ismert biztonságossági profiljának.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok;

ATC kód: L01EB01

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A normális és daganatos sejtek növekedési és proliferációs folyamatában kulcsfontosságú szerepet játszik az epidermális növekedési faktor (EGF) és annak receptora (EGFR [HER1; ErbB1]). Egy daganatos sejtben az EGFR-aktiváló mutáció fontos faktor a tumoros sejtnövekedés elősegítésében, blokkolva az apoptózist, növelve az angiogén faktorok termelődését és segítve a metasztázis-képződés folyamatát.

A gefitinib az epidermális növekedési faktorreceptor-tirozin-kináz szelektív, kis molekulájú inhibitora, és bármely terápiás vonalban hatékony kezelést biztosít olyan betegek számára, akiknél az EGFR‑tirozin-kináz-aktiváló mutációi kimutathatók a tumorban. Az ismert EGFR–mutáció-negatív tumorban szenvedő betegek esetén klinikailag releváns hatás nem mutatkozott.

A gyakori EGFR-aktiváló mutációk (19-es exon deléció; L858R) esetében a gefitinibre mutatott érzékenységet alátámasztó szilárd terápiás válaszadatok állnak rendelkezésre. Például a progressziómentes túlélés relatív hazárdja 0,489 (95%-os CI: 0,336–0,710) a gefitinib esetén, szemben a kettős kemoterápiás kombinációval [WJTOG3405]. Azoknál a betegeknél, akik kevésbé gyakori mutációt hordoznak, kevesebb adat áll rendelkezésre a gefitinibre adott terápiás válasz tekintetében. Az elérhető adatok azt mutatják, hogy a G719X, L861Q és S7681 mutációk szenzitizáló mutációk, a T790M mutáció önmagában, vagy a 20-as exon inzerciók önmagukban rezisztenciamechanizmusok.

Rezisztencia

A legtöbb, szenzitizáló EGFR-kináz-mutációt hordozó NSCLC tumor végül a gefitinib-kezeléssel szemben rezisztenciát fejleszt ki, a betegség progressziójáig eltelt 1 éves medián időtartammal. Az esetek 60%-ában ez a rezisztencia a T790M nevű másodlagos mutációhoz kapcsolódik, melyekre a T790M mutációra specifikus TKI-k (tirozin-kináz-inhibitorok) tekinthetők következő vonalbeli kezelésnek. Az EGFR- szignált gátló szerekkel történő kezelést követően kialakuló egyéb, potenciális rezisztenciamechanizmusok: a jelátvivő út megkerülése a HER2 és MET gének megsokszorozódása, illetve a PIK3CA gén mutációja. Kissejtes tüdőkarcinómára változó fenotípusról az esetek 5‑10%‑ában számoltak be.

Keringő tumor-DNS (ctDNA)

Az IFUM vizsgálatban a tumorszövetminta és a plazmából nyert keringő tumor-DNS mutációstátuszát határozták meg, Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen) felhasználásával. Az 1060 szűrt betegből 652 beteg esetében volt értékelhető a keringő tumor-DNS és a tumorminta is. Az objektív válaszadási arány (ORR) 77% (95%-os CI: 66%–86%) volt azoknál a betegeknél, akiknél a tumor és a keringő tumor-DNS is mutáció pozitív volt, és 60% (95%-os CI: 44%–74%) azoknál a betegeknél, akiknél csak a tumor volt mutáció pozitív.

2. táblázat: A tumorminták és a keringő tumor-DNS-minták kiindulási mutációstátuszának összefoglalása minden olyan beteg vonatkozásában, akinek mindkét mintája értékelhető volt

Mérték	Definíció	IFUM arány % (CI)	IFUM N
Szenzitivitás	Azon tumor M+ esetek aránya, amelyek M+-nak bizonyultak a ctDNA-ból is	65,7 (55,8–74,7)	105
Specificitás	Azon tumor M– esetek aránya, amelyek M–-nak bizonyultak a ctDNA-ból is	99,8 (99,0–100,0)	547

Ezek az adatok megegyeznek az IPASS vizsgálatban előre tervezett, feltáró, japán alcsoport-analízis adataival (Goto 2012). A vizsgálatban a szérumból, nem pedig a plazmából nyert keringő tumor‑DNS‑t használtak az EGFR-mutáció meghatározáshoz, amelyet EGFR Mutáció Teszt Kit-tel végeztek (DxS) (N  =  86). Ebben a vizsgálatban a szenzitivitás 43,1%, a specificitás pedig 100% volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Elsővonalbeli kezelés

Az első vonalbeli, randomizált, III. fázisú IPASS vizsgálatot olyan előrehaladott (III.B- vagy IV-es stádiumú), adenocarcinoma szövettani típusú, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő ázsiai¹ betegek bevonásával végezték, akik korábban enyhe dohányosok voltak (a dohányzást 15, vagy több mint 15 éve abbahagyták és a csomag-év (Pack years, PY) indexük ≤ 10 volt) vagy egyáltalán nem dohányoztak (lásd 3. táblázat).

¹Kína, Hongkong, Indonézia, Japán, Malajzia, Fülöp-szigetek, Szingapúr, Tajvan, Thaiföld táblázat

3. táblázat: Hatásossági mutatók az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel

Populáció	N	Objektív válaszadási arányok és 95%-os CI a kezelések közötti különbségrea	Elsődleges végpont Progressziómentes túlélésa,b	Teljes túlélésa,b
Teljes	1217	43,0% vs. 32,2% [5,3%–16,1%]	HR 0,74 [0,65–0,85] 5,7 h vs. 5,8 h p < 0,0001	HR 0,90 [0,79–1,02] 18,8 h vs. 17,4 h p = 0,1087
EGFR‑mutáció‑pozitív	261	71,2% vs. 47,3% [12,0%–34,9%]	HR 0,48 [0,36–0,64] 9,5 h vs. 6,3 h p < 0,0001	HR 1,00 [0,76–1,33] 21,6 h vs. 21,9 h
EGFR‑mutáció-negatív	176	1,1% vs. 23,5% [-32,5%– -13,3%]	HR 2,85 [2,05–3,98] 1,5 h vs. 5,5 h p < 0,0001	HR 1,18 [0,86–1,63] 11,2 h vs. 12,7 h
EGFR mutáció-ismeretlen	780	43,3% vs. 29,2% [7,3%–20,6%]	HR 0,68 [0,58–0,81] 6,6 h vs. 5,8 h p < 0,0001	HR 0,82 [0,70–0,96] 18,9 h vs. 17,2 h

^a Gefitinib-értékek vs. karboplatin/paclitaxel-értékek.

^b A ”h” a medián értékek hónapban kifejezve. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra (HR).

NR „Not reached” –Nem sikerült elérni N Randomizált betegek száma.

HR Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az életminőségi eredmények az EGFR-mutáció-státusznak megfelelően különbözőek voltak. Az EGFR-mutáció-pozitív betegek közül szignifikánsabb több gefitinibbel kezelt beteg tapasztalt javulást az életminőségben és a tüdőkarcinóma tüneteiben a karboplatin/paktitaxel-csoporttal összehasonlítva (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Életminőségi adatok az IPASS vizsgálatban, gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel

Populáció	N	FACT-L QoL javulási aránya %	LCS tünetek javulási arányaa %
Teljes	1151	(48,0% vs. 40,8%) p = 0,0148	(51,5% vs. 48,5%) p = 0,3037
EGFR-mutáció-pozitív	259	(70,2% vs. 44,5%) p < 0,0001	(75,6% vs. 53,9%) p = 0,0003
EGFR-mutáció-negatív	169	(14,6% vs. 36,3%) p = 0,0021	(20,2% vs. 47,5%) p = 0,0002

A “trial outcome index” eredményei a FACT-L és LCS eredményeket alátámasztották

^a Gefitinib-értékek vs. karboplatin/paclitaxel-értékek

N Életminőségi analízisre alkalmas betegek száma

QoL Quality of life – Életminőség

FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung – Daganatellenes terápia funkcionális mérése – Tüdő

LCS Lung cancer subscale – Tüdőkarcinóma alskála

Az IPASS vizsgálatban a gefitinib jobbnak bizonyult a progressziómentes túlélés, az objektív válaszadási arány, az életminőség és a tünetenyhítés tekintetében, de nem volt jelentős különbség a teljes túlélésben a karboplatin/paclitaxel-kezeléshez képest azoknál a korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél a daganat EGFR‑tirozin‑kináz-aktiváló mutációt hordozott.

Korábban már kezelésben részesült betegek

A randomizált, III. fázisú INTEREST vizsgálatban olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket vizsgáltak, akik korábban platinaalapú kemoterápiát kaptak. A teljes populációra nézve nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gefitinib és a docetaxel (75 mg/m²) között a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés és az objektív válaszadási arány szempontjából (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálatban, gefitinib vs. docetaxel

Popuáció	N	Objektív válaszadási arányok és 95%-os CI a kezelések közötti különbségrea	Progressziómentes túlélésa,b	Elsődleges végpont teljes túlélésa,b
Teljes	1466	9,1% vs. 7,6% [-1,5%–4,5%]	HR 1,04 [0,93–1,18] 2,2 h vs. 2,7 h p = 0,4658	HR 1,020 [0,905–1,150] 7,6 h vs. 8,0 h p = 0,7332
EGFR-mutáció-pozitív	44	42,1% vs. 21,1% [-8,2%–46,0%]	HR 0,16 [0,05–0,49] 7,0 h vs. 4,1 h p = 0,0012	HR 0,83 [0,41–1,67] 14,2 h vs. 16,6 h p = 0,6043
EGFR-mutáció-negatív	253	6,6% vs. 9,8% [-10,5%–4,4%]	HR 1,24 [0,94–1,64] 1,7 h vs. 2,6 h p = 0,1353	HR 1,02 [0,78–1,33] 6,4 h vs. 6,0 h p = 0,9131
Ázsiaiakc	323	19,7% vs. 8,7% [3,1%–19,2%]	HR 0,83 [0,64–1,08] 2,9 h vs. 2,8 h p = 0,1746	HR 1,04 [0,80–1,35] 10,4 h vs. 12,2 h p = 0,7711
Nem-ázsiaiak	1143	6,2% vs. 7,3% [-4,3%–2,0%]	HR 1,12 [0,98–1,28] 2,0 h vs. 2,7 h p = 0,1041	HR 1,01 [0,89–1,14] 6,9 h vs. 6,9 h p = 0,9259

^a Gefitinib-értékek vs. docetaxel-értékek.

^b “h”  =  medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 96%-os konfidencia‑intervallumok a teljes túlélési kockázati arányra vonatkozóan a teljes populációban, vagy másképp a HR 95%-os konfidencia-intervallumai.

^c Konfidencia-intervallum az 1,154-es non-inferioritási határ alatt.

N A randomizált betegek száma.

HR Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

1. és 2. ábra: Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálat nem-ázsiai alcsoportjaiban (N betegszám = randomizált betegek száma)

A randomizált, III. fázisú ISEL vizsgálatban olyan előrehaladott nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek vettek részt, akik korábban már részesültek egy vagy két gyógyszeres kemoterápiás kezelésben, és az utolsó gyógyszeres terápia sem mutatkozott hatásosnak, vagy nem tolerálták. A vizsgálatban a gefitinib + teljes támogató kezelés hatását hasonlították össze a placebo + teljes támogató kezelés hatásával. A gefitinib nem növelte a túlélési időt a populáció egészét tekintve. A túlélési eredmények a dohányzási szokás és az etnikum függvényében különböztek (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Hatásossági mutatók az ISEL vizsgálatban, gefitinib vs. placebo

Populáció	N	Objektív válaszadási arányok és 95%-os CI a kezelések közötti különbségrea	A kezelés hatástalanságáig eltelt időa,b	Elsődleges végpont teljes túlélésa,b,c
Teljes	1692	8,0% vs. 1,3% [4,7%–8,8%]	HR 0,82 [0,73–0,92] 3,0 h vs. 2,6 h p = 0,0006	HR 0,89 [0,77–1,02] 5,6 h vs. 5,1 h p = 0,0871
EGFR-mutáció-pozitív	26	37,5% vs. 0% [-15,1%–61,4%]	HR 0,79 [0,20–3,12] 10,8 h vs. 3,8 h p = 0,7382	HR NC NR vs. 4,3 h
EGFR-mutáció-negatív	189	2,6% vs. 0% [-5,6%–7,3%]	HR 1,10 [0,78–1,56] 2,0 h vs. 2,6 h p = 0,5771	HR 1,16 [0,79–1,72] 3,7 h vs. 5,9 h p = 0,4449
Soha nem dohányzó	375	18,1% vs. 0% [12,3%–24,0%]	HR 0,55 [0,42–0,72] 5,6 h vs. 2,8 h p<0,0001	HR 0,67 [0,49–0,92] 8,9 h vs. 6,1 h p = 0,0124
Valaha dohányzó	1317	5,3% vs. 1,6% [1,4%–5,7%]	HR 0,89 [0,78–1,01] 2,7 h vs. 2,6 h p = 0,0707	HR 0,92 [0,79–1,06] 5,0 h vs. 4,9 h p = 0,2420
Ázsiaid	342	12,4% vs. 2,1% [4,0%–15,8%]	HR 0,69 [0,52–0,91] 4,4 h vs. 2,2 h p = 0,0084	HR 0,66 [0,48–0,91] 9,5 h vs. 5,5 h p = 0,0100
Nem-ázsiai	1350	6,8% vs. 1,0% [3,5%–7,9%]	HR 0,86 [0,76–0,98] 2,9 h vs. 2,7 h p = 0,0197	HR 0,92 [0,80–1,07] 5,2 h vs. 5,1 h p = 0,2942

^a Gefitinib- vs. placeboértékek.

^b A ”h” a medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia‑intervallumok a kockázati arányra.

^c Sávos log-rank próba a teljes populációra; a többinél Cox-féle arányos kockázati modell.

^d Az ázsiai etnikum megnevezés nem foglalja magába az indiai származású betegeket, egy betegcsoport rasszbeli hovatartozására, és nem feltétlenül a születési helyre vonatkozik.

N Randomizált betegek száma.

NC „Not calculated” – Nem számolt teljes túlélés-kockázati arány érték, mivel az események száma túl kevés.

NR „Not reached” – Nem sikerült elérni.

HR Hazard ratio – (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára).

Az IFUM vizsgálat egy egykarú, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet EGFR-aktiváló, -szenzitizáló mutáció-pozitív NSCLC-ben szenvedő, fehérbőrű betegek (N = 106) körében végeztek annak igazolására, hogy a gefitinib hatása hasonló a fehérbőrű és az ázsiai populációban. Az ORR a vizsgálók értékelése alapján 70% volt, a medián PFS pedig 9,7 hónap. Ezek az adatok hasonlóak az IPASS vizsgálatban jelentett adatokhoz.

EGFR-mutáció-státusz és klinikai jellemzők

Gefitinib vizsgálatokban részt vett 786 kaukázusi beteg többvariációs analízise alapján kimutatták, hogy a soha nem dohányzó, az adenocarcinoma szövettani típus, és a nőnem, mint klinikai jellemzők, az EGFR-mutáció-pozitív státusz független előrejelzői* (lásd 7. táblázat). Az ázsiai betegek körében szintén magasabb az EGFR-mutáció-pozitív tumorok incidenciája.

7. táblázat: Többvariációs logisztikus regressziós analízis eredményeinek összefoglalása azon faktorok meghatározásához, melyek függetlenül előrejelezték az EGFR-mutációk fennállását 786 kaukázusi betegnél*

Az EGFR-mutáció jelenlétét előrejelző faktorok	p-érték	EGFR-mutáció valószínűsége	Pozitív előrejelzési érték (a teljes populáció 9,5%-a EGFR‑mutáció-pozitív (M+))
Dohányzási státusz	< 0,0001	6,5-ször nagyobb azoknál akik soha nem dohányoztak, mint azoknál akik dohányoznak vagy korábban dohányoztak	Azoknál akik soha nem dohányoztak 70-ből 28 (40%) M+ A dohányzók vagy korábban dohányzók esetében 716-ból 47 (7%) M+
Szövettan	< 0,0001	4,4-szer nagyobb az adenocarcinoma szövettani típusúaknál, mint a nem adenocarcinoma típusúaknál	A szövettan szerint adenocarcinomában szenvedő 396 betegekből 63 (16%) M+ A szövettan szerint nem adenocarcinomában szenvedő 390 betegekből 12 (3%) M+
Nem	0,0397	1,7-szer nagyobb nők esetében, mint férfiaknál	235 nő közül 40 (17%) M+ 551 férfi közül 35 (6%) M+

*a következő vizsgálatokból: INTEREST, ISEL, INTACT 1 és 2, IDEAL 1 és 2, INVITE

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A gefitinib orális alkalmazását követően a felszívódás mérsékelten lassú, a gefitinib plazma‑csúcskoncentrációja jellemzően az alkalmazás után 3-7 óra múlva alakul ki. Az abszolút biohasznosulás átlaga karcinómában szenvedő betegekben 59%. A gefitinib-expozíciót az étkezés nem befolyásolja jelentős mértékben. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban, amelyben a gyomor pH-t 5 feletti értéken tartották, a gefitinib-expozíció 47%-kal csökkent, melynek valószínű oka, a gefitinib csökkent oldhatósága a gyomorban (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Eloszlás

A gefitinib steady-state eloszlási térfogatának átlaga 1400 l, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A plazmafehérje-kötődés megközelítőleg 90%. A gefitinib a szérumalbuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG) kötődik.

In vitro adatok szerint a gefitinib a Pg-p membrán-transzportfehérje szubsztrátja.

Biotranszformáció

In vitro adatok alapján a gefitinib oxidatív metabolizmusában főbb szerepet játszó P450 izoenzim a CYP3A4 és CYP2D6.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gefitinib a CYP2D6 működését csak korlátozott mértékben képes gátolni. A gefitinib állatokon végzett kísérletekben nem mutat enzim indukáló, vagy más citokróm P450 enzimre kifejtett jelentős gátló hatást (in vitro).

Emberben a gefitinib nagymértékben metabolizálódik. A salakanyagokban öt, a plazmában nyolc metabolitot azonosítottak teljes mértékben. Fő metabolitként az O-dezmetil-gefitinibet azonosították, amely a gefitinibnél 14-szer kevésbé hatékony az EGFR-stimulált sejtnövekedés gátlásában, és egerekben sem mutat tumorsejt-növekedést gátló hatást. Ezért nem valószínű, hogy a gefitinib klinikai hatását erősíti.

In vitro kimutatták, hogy az O-dezmetil-gefitinib képződése a CYP2D6 közvetítésével történik. A CYP2D6-nak a gefitinib metabolikus clearance-ében játszott szerepét egy klinikai vizsgálatban értékelték, CYP2D6 genotípusú egészséges önkéntesek bevonásával. A lassú metabolizálókban képződött O-dezmetil-gefitinib szintje nem érte el a mérhető mennyiséget. A gefitinib expozíciós szintek a gyors és a lassú metabolizálók csoportjaiban is széles értékhatárok között mozogtak és átfedést mutattak, azonban a gyengén metabolizálók csoportjában a gefitinib-expozíció átlaga 2-szer magasabb volt. Azoknál az egyéneknél, akiknél fennáll a CYP2D6-aktivitás hiánya, az elérhető legmagasabb átlagexpozíció klinikai jelentősséggel bírhat, mivel a mellékhatások dózis- és expozíciófüggőek.

Elimináció

A gefitinib főleg a széklettel ürül metabolitok formájában, a vesén keresztül ürülő gefitinib és metabolitjai az alkalmazott dózis kevesebb, mint 4%-át teszik ki.

A gefitinib teljes plazma-clearance-e megközelítőleg 500 ml/perc és daganatos betegeknél az átlagos terminális felezési idő 41 óra. A 7-10 dózis után kialakult steady-state expozícióban, a gefitinib napi egyszeri alkalmazása 2-8-szoros akkummulációt eredményez. Steady-state állapotban a 24 órás adagolási intervallum alatt a keringő plazmakoncentráció legtöbbször a 2-3-szoros értéktartományban marad.

Különleges betegcsoportok

Daganatos betegek populációs farmakokinetikai adatainak elemzése során nem mutattak ki összefüggést a várható legalacsonyabb steady-state plazmakoncentráció és a beteg kora, testsúlya, neme, etnikai hovatartozása vagy a kreatinin-clearance (20 ml/perc felett) között.

Májkárosodás

Egy I. fázisú, nyílt vizsgálatban, amiben egyszeri 250 mg gefitinib hatását vizsgálták cirrhosis következtében enyhe, közepesen súlyos és súlyos mértékben károsodott májfunkciójú (Child-Pugh osztályozás szerint) betegeknél, az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva mindegyik betegcsoportban megemelkedett az expozíciós érték. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gefitinib-expozíció átlag 3,1-szeres növekedését figyelték meg. Egyik betegnél sem állt fenn karcinómás megbetegedés, viszont cirrhosisban mindegyikük szenvedett, néhányuk hepatitisben is. Ez az expozíció-növekedés klinikai jelentősséggel bírhat, mivel a mellékhatások összefüggésben állnak a dózissal és a gefitinib-expozícióval.

A gefitinibet 41 szolid tumoros és normál májfunkciójú, illetve májmetasztázis miatt közepesen súlyos, vagy súlyos májkárosodásban (a kiindulási ponton mért aszpartát-aminotranszferáz, alkalikus‑foszfatáz, és bilirubinszint CTC fokozatai szerint osztályozva) szenvedő beteg bevonásával vizsgálták egy klinikai vizsgálatban. Kimutatták, hogy napi 250 mg gefitinib adagolását követően a ^{steady-state kialakulásáig eltelt idő, a teljes plazma-clearance (C}_maxSS^{), és a} dinamikus egyensúlyi állapotban mért ^{expozíció (AUC}_24SS^{) a normál májműködésű és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő} betegcsoportokban hasonló volt. A májmetasztázis miatt súlyos májkárosodásban szenvedő 4 beteg adatai szerint a steady-state expozíció ezeknél a betegeknél is hasonló a normál májfunkciójú betegekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatban nem tapasztalták, de a klinikai expozíciós szintnek megfelelő expozíció mellett állatokon észlelték, és a klinikai alkalmazásra nézve jelentősséggel bírhatnak:

• A cornea epithelium atrophiája, cornea-elhomályosodás

• Renális papilláris necrosis

• Hepatocellularis necrosis, és eosinophil sinusoid macrophag-infiltráció

Nem klinikai (in vitro) vizsgálatok szerint a gefitinib képes a kardiális akciós potenciál repolarizációs folyamatot gátolni (pl. QT-szakasz). A klinikai tapasztalat nem mutat ok-okozati összefüggést a QT‑szakasz megnyúlása és a gefitinib között.

A nőstény patkányok fogamzóképességének csökkenését figyelték meg 20 mg/kg/nap adagolás mellett.

Publikált vizsgálatokban kimutatták, hogy genetikailag módosult génállományú, EGFR-t nem expresszáló egerekben, a hám fejlődésének elmaradásával összefüggő, különböző szervrendszereket, pl. a bőrt, a gastrointestinalis traktust és a tüdőt érintő fejlődési rendellenességek jelentkeztek.

Patkányoknál, a szervek kialakulásának ideje alatt, a legmagasabb dózisban (30 mg/kg/nap) alkalmazott gefitinib nem volt hatással az embryonfoetalis fejlődésére. Ugyanakkor nyulaknál, a 20 mg/kg/nap és annál magasabb dózisok a magzati testsúlygyarapodás csökkenését okozták. Egyik állatfajnál sem tapasztaltak vegyület okozta testi deformitást. Patkányoknál a vemhesség és az ellés időszaka alatt alkalmazva, 20 mg/kg/nap dózis mellett, a kölykök életképességének csökkenését figyelték meg.

Szoptató patkányoknál az ellés utáni 14. napon ¹⁴C–izotóppal jelölt gefitinib orális alkalmazását követően, a tejben 11-19-szer volt magasabb a radioaktivitás-koncentráció, mint a vérben.

A gefitinib nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy patkányokon végzett két éves karcinogenitási vizsgálat eredményei szerint, kizárólag a legmagasabb dózis alkalmazásakor (10 mg/kg/nap), kismértékű, de statisztikailag szignifikáns növekedés mutatkozott a hím és nőstény egyedekben a hepatocellularis adenomák, valamint a nőstény egyedeken a mesenterialis nyirokmirigy-haemangiosarcomák incidenciájában. Hepatocellularis adenomák kialakulását egy egereken végzett két éves karcinogenitási vizsgálatban is tapasztalták, a vizsgálat ezen elváltozás incidenciájának kismértékű emelkedését mutatta ki közepes dózis alkalmazása mellett hím egerekben, a legmagasabb dózis adása mellett pedig mind a hím, mind a nőstény egerekben. A nőstény egerek érintettsége elérte a statisztikailag szignifikáns mértéket, míg a hímeké nem. A hatástalansági szinteken, sem egereknél, sem patkányoknál, a klinikai expozícióban nem mutatkozott különbség. Ezen eredmények klinikai jelenősége nem ismert.

Egy in vitro fototoxicitási vizsgálat eredményei szerint a gefitinibnek lehet fototoxikus hatása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Kroszkarmellóz-nátrium (E466)

Povidon K30 (E1201)

Nátrium-lauril-szulfát

Magnézium-sztearát

Tabletta bevonat

Poli(vinil-alkohol) (E1203)

Makrogol 3350 (E1521)

Talkum (E553b)

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PE/PVDC-Al buborékcsomagolás, amely 10 tablettát tartalmaz. Három buborékcsomagolás PET/Al/PE tasakban, dobozban.

Kiszerelés: 30 db filmtabletta.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.,

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy,

102 37, Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23442/01 30×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. október 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. augusztus 4.