GEMCITABIN KABI 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gemcitabin Kabi 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum oldatos infúzióhoz 38 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként.

A kiszerelések mennyiségi összetételét az alábbi táblázat tartalmazza:

Kiszerelés	Hatáserősség	A gemcitabin mennyisége (hidroklorid formájában)	Az oldat térfogata
200 mg/5,26 ml	38 mg/ml	200 mg	5,26 ml
1000 mg/26,3 ml	38 mg/ml	1000 mg	26,3 ml
2000 mg/52,6 ml	38 mg/ml	2000 mg	52,6 ml

Ismert hatású segédanyagok:

3,16‑3,74 mg/ml (0,14‑0,16 mmol/ml) nátrium

30 v% (310,8 mg/ml) propilénglikol

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz

Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás, látható részecskéktől mentes oldat.

pH: 7,0‑9,0

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A gemcitabin ciszplatinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus húgyhólyag-karcinóma kezelésére javallt.

A gemcitabin lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hasnyálmirigy adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt.

A gemcitabin ciszplatinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem-kissejtes tüdőkarcinóma (non-small cell lung cancer, NSCLC) első vonalbeli kezelésére javallt. A gemcitabin monoterápia idős vagy 2-es teljesítmény (performációs) státuszú betegeknél mérlegelhető.

Gemcitabin karboplatinnal kombinált alkalmazása olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus epiteliális ovárium karcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél a platina-alapú első vonalbeli kezelést követően, legalább 6 hónapos kiújulás-mentes időszak után relapszus következett be.

Gemcitabin paklitaxellel kombinált alkalmazása olyan nem rezekábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél adjuváns ill. neoadjuváns kemoterápiát követően relapszus következett be. Az előzetes kemoterápiának antraciklint kellett tartalmaznia, hacsak klinikailag nem volt kontraindikált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A gemcitabint kizárólag a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában képzett szakorvos írhatja fel.

Adagolási javaslat:

Húgyhólyag-karcinóma

Kombinációs alkalmazás

A gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m², 30‑perces infúzióban. Ezt az adagot minden egyes 28‑napos ciklus 1., 8. és 15. napján kell beadni, ciszplatinnal kombinálva. A ciszplatin ajánlott adagja 70 mg/m², ezt a 28 napos ciklus 1. vagy 2. napján, a gemcitabin után kell beadni. Ez a 4-hetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Hasnyálmirigy-karcinóma

A gemcitabin javasolt adagja 1000 mg/m², 30‑perces intravénás infúzióban. Ezt hetente egyszer, legfeljebb 7 héten keresztül kell ismételni, majd egy hét szünet következik. Ezt követően négyhetes ciklusokban három egymást követő héten kell heti egyszer egy injekciót alkalmazni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Nem-kissejtes tüdőkarcinóma

Monoterápia

A javasolt gemcitabin dózis 1000 mg/m², 30‑perces intravénás infúzióban adva. Ezt 3 héten keresztül, hetente egyszer kell ismételni, majd egyhetes szünet következik. Ez a négyhetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Kombinációs alkalmazás

A javasolt gemcitabin dózis 1250 mg/m² testfelület, 30‑perces intravénás infúzióban adva a 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

A ciszplatint 3 hetente egyszer, 75‑100 mg/m² dózisban alkalmazzák.

Emlőkarcinóma

Kombinációs alkalmazás

A gemcitabin‑paklitaxel kombináció alkalmazása a következő módon ajánlott: minden egyes 21‑napos ciklus 1. napján 175 mg/m² paklitaxelt kell adni 3‑órás intravénás infúzióban, majd ezt követően a ciklus 1. és 8. napján 1250 mg/m² gemcitabint kapjon a beteg 30‑perces iv. infúzióban. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A gemcitabin‑paklitaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszámának legalább 1500 × 10⁶/l kell lennie.

Ováriumkarcinóma

Kombinációs alkalmazás

Karboplatinnal kombinálva a gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m², amit minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján, 30 perces intravénás infúzióban kell beadni. A gemcitabin után a karboplatint az 1. napon, az AUC 4,0 mg/ml x perc eléréséhez megfelelő adagban kell adagolni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

A toxicitás monitorozása és toxicitás miatti dózismódosítás

A dózis módosítása nem hematológiai toxicitás esetén

Időszakos fizikális vizsgálat, továbbá a vese- és májfunkció ellenőrzése szükséges a nem hematológiai toxicitás észlelése érdekében. A betegnél tapasztalt toxicitás fokától függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Általában súlyos (3‑as vagy 4‑es fokozatú) nem hematológiai toxicitás esetén, hányinger/hányás kivételével, a kezelőorvos megítélésétől függően a gemcitabin-kezelést ki kell hagyni, vagy az adagot csökkenteni kell. Az adagolást addig kell visszatartani, amíg az orvos véleménye szerint a toxicitás meg nem szűnik.

Kombinációs terápia során a ciszplatin, a karboplatin és a paklitaxel adagolásának módosítására vonatkozó információkért kérjük, olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását.

A dózis módosítása hematológiai toxicitás esetén

Kezelési ciklus indítása

Minden indikációban, minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell a beteg thrombocyta- és granulocytaszámát. A kezelési ciklus megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 × 10⁶/l és thrombocytaszáma legalább 100 000 × 10⁶/l legyen.

Egy cikluson belül

A gemcitabin dózis módosítását a cikluson belül a következő táblázatok alapján kell végrehajtani:

A gemcitabin dózisának módosítása a cikluson belül, húgyhólyag-karcinóma, NSCLC és hasnyálmirigy-karcinóma esetén, monoterápiában vagy ciszplasztinnal kombinálva
Abszolút granulocytaszám (x106/l)	Thrombocytaszám (x106/l)	Alkalmazandó gemcitabin dózis a normál adag %-ában
> 1000 és	> 100 000	100
500-1000 vagy	50 000-100 000	75
<500 vagy	<50 000	Dózis kihagyása*

*A cikluson belül a megszakított kezelés nem folytatható addig, amíg az abszolút granulocytaszám legalább 500 × 10⁶/l-re, a thrombocytaszám pedig 50 000 × 10⁶/l-re nem emelkedik.

A gemcitabin dózisának módosítása cikluson belül, emlőkarcinómában, paklitaxellel kombinálva
Abszolút granulocytaszám (x106/l)	Thrombocytaszám (x106/l)	Alkalmazandó gemcitabin dózis a normál adag %-ában
≥ 1200 és	> 75 000	100
1000-<1200 vagy	50 000-75 000	75
700-<1000 és	≥ 50 000	50
<700 vagy	<50 000	Dózis kihagyása *

* Az abbahagyott kezelés a cikluson belül nem folytatható. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődhet, ha az abszolút granulocytaszám legalább 1500 × 10⁶/l-re, a thrombocytaszám pedig 100 000× 10⁶/l-re emelkedik.

A gemcitabin dózis cikluson belüli módosítása, ováriumkarcinómában, karboplatinnal kombinált terápia során
Abszolút granulocytaszám (x106/l)	Thrombocytaszám (x106/l)	Alkalmazandó gemcitabin dózis a normál adag %-ában
> 1500 és	≥ 100 000	100
1000-1500 vagy	75 000-100 000	50
<1000 vagy	<75 000	Dózis kihagyása *

*A cikluson belül az abbahagyott kezelés nem folytatható. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, ha az abszolút granulocytaszám legalább 1500 × 10⁶/l-re, a thrombocytaszám pedig 100 000 × 10⁶/l-re emelkedik.

A soron következő ciklusokban hematológiai toxicitás miatt szükséges dózismódosítások, minden indikációra vonatkozóan

A gemcitabin dózisát az eredeti ciklus kezdő adagjának 75%-ára kell csökkenteni az alábbi hematológiai toxicitások esetén:

• Abszolút granulocytaszám <500×10⁶/l több mint 5 napon keresztül

• Abszolút granulocytaszám <100×10⁶/l több mint 3 napon keresztül

• Lázas neutropenia

• Thrombocytaszám <25 000×10⁶/l

• A kezelési ciklus egy hetet meghaladó elhalasztása toxicitás miatt.

Az alkalmazás módja

A gemcitabint a betegek az infúzió alatt jól tolerálják, a készítmény járóbeteg-ellátás keretében is adható. Amennyiben extravasatio történik, általában az infúziót azonnal le kell állítani, és egy másik vénába átkötni. A beteget a beadást követően gondos megfigyelés alatt kell tartani.

A hígítási útmutatót lásd a 6.6 pontban.

Különleges betegcsoportok

Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek

A gemcitabint máj- vagy veseelégtelenség esetén körültekintően kell alkalmazni, mivel klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy erre a betegcsoportra vonatkozóan egyértelmű dózisajánlást lehessen adni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek (65 év felett)

A gemcitabint a 65 évnél idősebb betegek jól tolerálták. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy idősek esetében – a többi betegnél már javasolt dózismódosításon kívül – az adagolás egyéb módosítására lenne szükség (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők (18 év alatt)

A gemcitabin alkalmazása 18 éven aluli gyermekeknek nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az infúziós idő megnyújtása és a gyakoribb adagolás igazoltan fokozza a toxicitást.

A gemcitabin-kezeléssel összefüggésben bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxius epidermalis necrolysist (TEN) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek, amelyek életveszélyesek vagy halálosak lehetnek. A betegeket tájékoztatni kell a bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók kialakulása tekintetében. Ha az ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a gemcitabin-kezelést azonnal abba kell hagyni.

Hematológiai toxicitás

A gemcitabin myeloszuppressziót idézhet elő, ami leukopenia, thrombocytopenia és anaemia formájában nyilvánul meg.

A gemcitabinnal kezelt betegeknél minden egyes adag előtt ellenőrizni kell a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszámot. Gyógyszer által kiváltott csontvelő-depresszió észlelésekor megfontolandó a kezelés felfüggesztése vagy módosítása (lásd 4.2 pont). A mieloszuppresszió azonban rövid ideig tart és rendszerint nem igényel dóziscsökkentést, és ritkán teszi szükségessé a kezelés felfüggesztését.

A perifériás vérkép tovább romolhat a gemcitabin adagolás befejezése után is. Károsodott csontvelő-funkciójú betegeknél óvatosan kell elkezdeni a kezelést. A többi citotoxikus kezeléshez hasonlóan mérlegelni kell a kumulatív myeloszuppresszió kockázatát, amikor a gemcitabin-kezelést egyéb kemoterápiával egyidejűleg alkalmazzák.

Máj- és vesekárosodás

A gemcitabint óvatosan kell alkalmazni máj-vagy vesefunkció-károsodásban szenvedő betegeknél, mivel a klinikai vizsgálatok alapján nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy egyértelmű dózisajánlásokat lehessen tenni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 4.2 pont).

A gemcitabin alkalmazása a meglévő májkárosodás exacerbációjához vezethet azoknál a betegeknél, akiknek májmetasztázisuk is van, vagy akiknek kórtörténetében hepatitis, alkoholizmus, illetve májcirrhosis szerepel.

A vese- és májfunkciókat (beleértve a virológiai vizsgálatokat is) időszakosan ellenőrzése szűkséges.

Egyidejű sugárterápia

Egyidejű sugárterápia (egyidejűleg vagy ≤7 nap különbséggel alkalmazva) esetén toxicitásról számoltak be (részleteket és alkalmazási javaslatot lásd a 4.5 pontban).

Élő vakcinákkal végzett oltások

Sárgaláz vakcina és egyéb élő, gyengített vakcinák alkalmazása nem javasolt gemcitabinnal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont).

Poszterior reverzíbilis encephalopathia szindróma

Potenciálisan súlyos következményekkel járó, poszterior reverzíbilis encephalopathia szindrómáról (PRES) számoltak be azoknál a betegeknél, akik a gemcitabint monoterápiában, vagy egyéb kemoterápiás szerekkel kombinációban kapták. A gemcitabinnal kezelt, PRES‑t tapasztaló betegek többségénél akut hypertoniát és görcsrohamokat is jelentettek, de egyéb, olyan tünetek is jelentkezhetnek, mint a fejfájás, letargia, zavartság és a vakság. A diagnózist lehetőleg mágneses rezonancia (MRI) vizsgálattal kell igazolni. Megfelelő szupportív intézkedések mellett a PRES jellemzően reverzíbilis volt. Amennyiben a PRES a terápia alatt alakul ki, a gemcitabint átmenetileg le kell állítani és támogató intézkedéseket kell foganatosítani, beleértve a vérnyomás ellenőrzését és a görcsrohamok elleni terápiát is.

Szív- és érrendszer

A gemcitabin-kezelés szív- és/vagy érrendszeri kockázatai miatt különös óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében cardiovascularis események szerepelnek.

Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma)

Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma) eseteit jelentettek gemcitabin monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Amennyiben korán felismerik és megfelelően kezelik a jelenséget, ez az állapot többnyire kezelhető, bár beszámoltak halálos kimenetelű esetekről is. Ez az állapot a fokozott szisztémás kapilláris áteresztést foglalja magában, mely során a folyadék és a fehérjék kiszivárognak az érpályából a szövetközi térbe. A klinikai tünetek közé tartozik a generalizált ödéma, súlygyarapodás, hypoalbuminaemia, súlyos hypotonia, akut vesekárosodás és tüdőödéma. Amennyiben a kezelés során Capillary Leak szindróma alakul ki, a gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni és szupportív terápiát kell alkalmazni. A fokozott kapilláris áteresztés előfordulhat a későbbi ciklusok során és az irodalomban felnőttkori respiratorikus distress szindrómához társítják.

Tüdő

A gemcitabin-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak pulmonális mellékhatásokról, melyek néha súlyosak voltak [pl. tüdőödéma, interstitialis pneumonitis vagy felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS)]. Amennyiben ilyen mellékhatások jelentkeznek, megfontolandó a gemcitabin-kezelés leállítása. Korai szupportív kezelés alkalmazása segítheti az állapot javítását.

Vese

Haemolytikus uraemiás szindróma

A gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél ritkán haemolyticus uraemiás szindrómának (HUS) megfelelő klinikai tünetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A HUS potenciálisan életveszélyes betegség. A microangiopathiás haemolyticus anaemia első jeleire, mint pl. a thrombocytopeniával együtt járó gyors haemoglobinszint csökkenés, a szérum bilirubin-, kreatinin-, a vér urea nitrogén- vagy LDH-szintek emelkedése, a gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni. Előfordulhat, hogy a veseelégtelenség még a kezelés leállítása után sem rendeződik, és dialízis-kezelésre lesz szükség.

Fertilitás

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak a terápia ideje alatt és a kezelés után 3 hónapig tanácsos tartózkodniuk a gyermeknemzéstől, továbbá a gemcitabin ­terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérniük spermájuk kriokonzerválásával kapcsolatosan (lásd 4.6 pont).

Nátrium

A 200 mg hatóanyag‑tartalmú készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz injekciós üvegenként, azaz lényegében nátriummentes.

Az 1000 mg hatóanyag‑tartalmú készítmény 98,36 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőttek számára javasolt 2 g maximális napi fogyasztás 4,92%-ának felel meg.

A 2000 mg hatóanyag‑tartalmú készítmény 196,72 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőttek számára javasolt 2 g maximális napi fogyasztás 9,84%-ának felel meg.

A Gemcitabin Kabi 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz propilénglikolt tartalmaz, amely az alkoholhoz hasonló tüneteket okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont).

Sugárterápia

Együttes alkalmazás (egyidejűleg vagy ≤7 nap különbséggel). – A kombinációs kezeléssel kapcsolatos toxicitás több, különböző tényezőtől függ, mint pl. a gemcitabin adagja, a gemcitabin adagolás gyakorisága, a sugárkezelés dózisa, a sugárkezelés tervezésének technikája, a célszövet és céltérfogat. A preklinikai és klinikai vizsgálatok a gemcitabint radioszenzitizáló hatásúnak mutatták. Egy klinikai vizsgálatban az 1000 mg/m² gemcitabin adagok és mellkasi sugárterápia akár 6 egymást követő héten át történő együttes alkalmazása során a nem kissejtes tüdőkarcinómás betegeknél súlyos, potenciálisan életveszélyes mucositis, főképpen oesophagitis és pneumonitis kialakulását észlelték, különösen a magas radioterápiás dózisok mellett [a medián terápiás térfogat 4795 cm³ volt]. Az ezt követően végzett vizsgálatok – pl. egy II. fázisú, nem kissejtes tüdőkarcinomában végzett vizsgálat, melyben 6 héten keresztül 66 Gy dózisú mellkasi sugárkezelés mellett négyszer 600 mg/m² gemcitabin és kétszer 80 mg/m² ciszplatin-kezelést alkalmaztak – arra utaltak, hogy ésszerű a gemcitabint csökkentett adagolásban alkalmazni a kiszámítható toxicitású egyidejű sugárkezelés mellett. Nem minden tumor típusban határozták még meg az optimális adagolást a gemcitabin és sugárterápia biztonságos együttes alkalmazásához.

Nem egyidejű (>7 nap különbséggel végzett) kezelés. – Az adatok elemzése arra utal, hogy, ha a gemcitabint a sugárkezelés előtt vagy azután több mint 7 nappal alkalmazzák, akkor a „Radiation recall”-t (az előző irradiáció által okozott bőrreakciót) leszámítva nem jelentkezik nagyobb mértékű toxicitás. Az adatok arra utalnak, hogy a gemcitabin terápia elkezdhető, mihelyt a besugárzás akut hatásai elmúltak, vagy legalább egy héttel a besugárzást követően.

A célszövetek sugárkárosodásáról (pl. oesophagitisről, colitisről és pneumonitisről) számoltak be mind az egyidejű, mind a nem egyidejű gemcitabin alkalmazás esetében.

Egyéb

Sárgaláz és egyéb gyengített, élő vakcinák alkalmazása, különösen immunszupprimált betegeknél, a szisztémás, potenciálisan halálos betegség kialakulásának kockázata miatt nem javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás fogamzóképes férfiak és nők számára

Fogamzóképes nők esetén a gemcitabin lehetséges genotoxikus hatásai miatt (lásd 5.3 pont) a terápia alatt és abbahagyását követő 6 hónapig megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni.

Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől.

Terhesség

A gemcitabin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei és a gemcitabin hatásmechanizmusa alapján a készítmény terhesség alatt nem alkalmazható, hacsak alkalmazása nem nélkülözhetetlen. A gemcitabin-kezelés alatt álló nőket figyelmeztetni kell arra, hogy ne essenek teherbe, és ha ez mégis megtörténik, erről azonnal tájékoztassák kezelőorvosukat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gemcitabin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, továbbá a szoptatott csecsemőre gyakorolt mellékhatások sem zárhatók ki. A szoptatást a gemcitabin-terápia alatt fel kell függeszteni.

Termékenység

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy a terápia ideje alatt és a kezelés után egészen 3 hónapig tartózkodjanak a gyermeknemzéstől, továbbá hogy a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően kérjenek tanácsot a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a gemcitabin enyhe, vagy mérsékelt fokú aluszékonyságot okozott, különösen alkohol egyidejű fogyasztásakor. A betegeket egészen addig el kell tanácsolni a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől, amíg be nem bizonyosodik, hogy náluk nem alakul ki aluszékonyság.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A gemcitabin-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők:

hányással vagy anélkül jelentkező hányinger, emelkedett máj transzamináz- (ASAT/ALAT) és alkalikus-foszfatáz-szint, amelyről a betegek mintegy 60%-ánál számoltak be; proteinuria és haematuria a betegek körülbelül 50%- ánál; dyspnoe a betegek 10-40%-ánál (leggyakrabban a tüdőkarcinómás betegeknél); allergiás bőrkiütések megközelítőleg a betegek 25%-ánál, viszketéssel együtt pedig a betegek mintegy 10%-ánál fordultak elő.

A mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a dózis, az infúzió sebessége és az egyes adagok beadása között eltelt idő befolyásolja (lásd 4.4 pont). Adagcsökkentést igénylő mellékhatások a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszám csökkenése (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálati adatok

A mellékhatások gyakoriságának meghatározása az alábbiak szerint történt:

Nagyon gyakori (≥1/10),

Gyakori (≥1/100 - <1/10),

Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100),

Ritka (≥1/10 000 - <1/1000),

Nagyon ritka (<1/10 000),

Nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az alábbi táblázatban szereplő mellékhatások és gyakoriságuk a klinikai vizsgálatok adataiból származnak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Gyakoriság szerinti csoportosítás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori Fertőzések Nem ismert Sepsis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Leukopenia (Neutropenia 3-as fokozat gyakorisága 19,3%; a 4-es fokozaté 6%). A csontvelő-szuppresszió általában enyhe vagy közepesen súlyos, és többnyire a granulocytaszámot érinti (lásd 4.2 pont). Thrombocytopenia Anaemia Gyakori Lázas neutropenia Nagyon ritka Thrombocytosis Thromboticus microangiopathia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka Anafilaktoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori Anorexia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Fejfájás Insomnia Aluszékonyság Nem gyakori Cerebrovascularis történés Nagyon ritka Poszterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori Főként supraventricularis természetű arrhythmiák Szívelégtelenség Ritka Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek	Ritka Perifériás vasculitis és gangrena klinikai tünetei Hypotonia Nagyon ritka Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary leak) szindróma (lásd 4.4 pont)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Dyspnoe – rendszerint enyhe, és kezelés nélkül gyorsan rendeződik Gyakori Köhögés Rhinitis Nem gyakori Interstitialis pneumonitis (lásd 4.4 pont) Bronchospasmus – rendszerint enyhe és átmeneti jellegű, de parenterális kezelést is igényelhet Ritka Tüdőödéma Felnőttkori respiratorikus distressz szindróma (lásd 4.4 pont).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Hányás Hányinger Gyakori Hasmenés Stomatitis és a szájnyálkahártya kifekélyesedése Székrekedés Nagyon ritka Ischaemias colitis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Nagyon gyakori A máj transzamináz (ASAT és ALAT) és az alkalikus foszfatázszintek emelkedése. Gyakori Emelkedett bilirubinszint Nem gyakori Súlyos hepatotoxicitás, beleértve a májelégtelenséget és halált is Ritka Emelkedett gamma-glutamil transzferáz (GGT) szint
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori Allergiás bőrreakciók, gyakran pruritusszal együtt Alopecia Gyakori Viszketés Verítékezés Ritka Súlyos bőrreakciók, beleértve a desquamatiót és a hólyagos bőrkiütéseket Kifekélyesedés Hólyag- és sebképződés Hámlás Nagyon ritka Toxikus epidermális nekrolízis Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert Pseudocellulitis Akut generalizált exantémás pusztulózis
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori Hátfájás Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Haematuria Enyhe proteinuria Nem gyakori Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) Haemolyticus uraemias szindróma (lásd 4.4 pont)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori Influenzaszerű tünetek – leggyakoribb tünetek: láz, fejfájás, hidegrázás, myalgia, asthenia és anorexia. Köhögésről, rhinitisről, levertségről, verítékezésről és alvászavarokról is beszámoltak. Oedema/perifériás oedema, beleértve az arc-oedemát is. Az oedema a kezelés leállítása után rendszerint reverzíbilis. Gyakori Láz Asthenia Hidegrázás Ritka Az injekció beadásának helyén létrejövő, rendszerint enyhe reakciók
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Ritka Irradiációs toxicitás (lásd 4.5 pont) „Radiation recall” (az előző irradiáció által okozott bőrreakció)

Kombinációs alkalmazás emlőkarcinómában

A 3-as és 4-es fokozatú hematológiai toxicitás, különösen a neutropenia gyakorisága nő a gemcitabin-paklitaxel kombináció alkalmazásakor. A fenti mellékhatások számának növekedése azonban nem jár együtt a fertőzések vagy vérzéses események incidenciájának növekedésével. A fáradékonyság és a lázas neutropenia gyakrabban fordul elő gemcitabin és paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Az anaemiával nem társuló fáradékonyság rendszerint az első kezelési ciklus után rendeződik.

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel
	Betegek száma (%)
Paklitaxel kar (N=259)		Gemcitabin+Paclitaxel kar (N=262)
3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombocytopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nem laboratóriumi rendellenességek
Lázas neutropenia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
Kimerültség	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hasmenés	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motoros neuropathia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Szenzoros neuropathia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* 7 napnál tovább fennálló, 4-es fokozatú neutropenia a betegek 12,6%-ánál fordult elő a kombinációs karon és a betegek 5,0%-ánál a paklitaxel karon.

Kombinációs alkalmazás húgyhólyag-karcinómában

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások MVAC versus gemcitabin + ciszplatin
	Betegek száma (%)
	MVAC (metotrexát, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin) kar (N=196)		Gemcitabin+ciszplatin kar (N=200)
	3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Thrombocytopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Hányinger és hányás	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Hasmenés	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekció	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinációs alkalmazás ováriumkarcinómában

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Karboplatin versus gemcitabin +karboplatin
	Betegek száma (%)
	Karboplatin kar (N=174)		Gemcitabin+karboplatin kar (N=175)
	3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Thrombocytopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Non-laboratory
Haemorrhagia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 1,8)	0 (0)
Lázas neutropenia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0)
Neutropenia nélküli fertőzés	0 (0)	0 (0,0)	0 (0)	1 (0,6)

A szenzoros neuropathia is gyakoribb volt a kombinációs karon, mint karboplatin monoterápia esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A gemcitabin túladagolásnak kezelésére nincs ismert antidotum. 5700 mg/m²-ig terjedő adagokat alkalmaztak 30-perces intravénás infúzióban minden 2. héten, klinikailag elfogadható mértékű toxicitás mellett. Túladagolás gyanúja esetén ellenőrizni kell a beteg vérképét és szükség szerint szupportív terápiát kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek; Pirimidin analógok, ATC kód: L01BC05

Citotoxikus aktivitás sejtkultúrákban

A gemcitabin jelentős citotoxikus aktivitást mutat számos patkány/egér- illetve emberi tumorsejt kultúrával szemben. Hatása fázisspecifikus, vagyis a gemcitabin elsődlegesen a DNS-t szintetizáló (S‑fázisú) sejteket pusztítja el, és bizonyos körülmények között gátolja a sejtek fejlődését a G1/S fázis határán. In vitro a gemcitabin citotoxikus hatása függ a koncentrációtól és az időtől.

Tumor-ellenes aktivitás preklinikai modellekben

Állati tumor modellekben a gemcitabin tumor-ellenes hatása az adagolási sémától függ. Ha a gemcitabint naponta adagolják, az állatoknál magas mortalitás, azonban minimális tumor-ellenes aktivitás figyelhető meg. Amennyiben azonban a gemcitabint minden harmadik vagy negyedik napon adják, akkor jelentős tumorellenes aktivitással bíró, nem-letális adagokban alkalmazható egér-tumorok egy széles spektrumával szemben.

Hatásmechanizmus

Sejtmetabolizmus és hatásmechanizmus: A gemcitabint (dFdc), ami egy pirimidin antimetabolit, a nukleozid-kinázok metabolizálják intracellulárisan, aktív difoszfát- (dFdCDP) és trifoszfát- (dFdCTP) nukleozidokká. A gemcitabin citotoxikus hatása a DNS-szintézis gátlásának köszönhető, mely a dFdCDP és dFdCTP kétféle hatásmechanizmusán keresztül valósul meg. Először a dFdCDP gátolja a ribonukleotid-reduktázt, amely egyedül felelős a DNS-szintézishez szükséges dezoxi-nukleozid trifoszfátok (dCTP-k) képződésének katalizálásáért. Az enzim dFdCDP általi gátlása általában a dezoxinukleotidok és elsősorban a dCTP koncentrációk csökkenését eredményezi. Másodsorban a dFdCTP a dCTP-vel kompetitív módon próbál beépülni a DNS-be (önpotencírozás).

A fentiekhez hasonló módon, kis mennyiségű gemcitabin az RNS-be is beépülhet. Így a dCTP intracelluláris koncentrációjának csökkenése elősegíti a dFdCTP beépülését a DNS-be. A DNS‑polimeráz-epszilon képtelen a gemcitabint eltávolítani, és a növekvő DNS-szálakat kijavítani. Miután a gemcitabin beépült a DNS-be, még egy nukleotid tevődik hozzá a növekvő DNS-láncokhoz. A hozzáadás után a további DNS-szintézis gyakorlatilag teljes mértékben gátlás alá kerül (maszkírozott lánctermináció). A DNS-be való beépülését követően úgy látszik, hogy a gemcitabin indukálja az apoptózisként ismert programozott sejthalál folyamatát.

Klinikai adatok

Húgyhólyag-karcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálat, melybe 405 előrehaladott vagy metasztatikus urothel átmeneti-sejtes karcinómában szenvedő beteget vontak be, nem mutatott ki különbséget a két kezelési kar, a gemcitabin/ciszplatin versus a metotrexát/vinblasztin/adriamicin/ciszplatin (MVAC) között a medián túlélési idő (12,8, illetve 14,8 hónap, p= 0,547), a betegség progressziójáig eltelt idő (7,4 illetve 7,6 hónap, p= 0,842) továbbá a válaszadási arány (49,4%, illetve 45,7%, p= 0,512) tekintetében. A gemcitabin és ciszplatin kombináció azonban jobb toxicitásprofilú volt, mint a MVAC.

Hasnyálmirigy-karcinóma

Egy, 126 előrehaladott vagy metasztatikus hasnyálmirigy-karcinómában szenvedő beteg részvételével végzett randomizált, III. fázisú vizsgálatban a gemcitabin statisztikailag szignifikánsan magasabb klinikai hatás- és válaszadási arányt mutatott, mint az 5-fluorouracil (23,8%, illetve 4,8%, p= 0,0022). Ezen felül a progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns módon, 0,9 hónapról 2,3 hónapra nyúlt meg (log-rank p<0,0002), továbbá a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns mértékben, 4,4 hónapról 5,7 hónapra nőtt (log-rank p<0,0024) a gemcitabinnal kezelt betegeknél, az 5‑fluorouracillal kezelt csoport betegeihez képest.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban 522 inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegnél a gemcitabin-ciszplatin kombináció statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin monoterápia (31,0% illetve 12,0%, p<0,0001). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns megnyúlását észlelték 3,7-ről 5,6 hónapra (log-rank p<0,0012) és a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns meghosszabbodását észlelték 7,6 hónapról 9,1 hónapra (log rank p<0,004) a gemcitabin/ciszplatin-csoportban, összehasonlítva a ciszplatin monoterápiában részesülő betegekkel.

Egy másik, randomizált, III. fázisú vizsgálatban 135, IIIB vagy IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő beteg kezelése során a gemcitabin és ciszplatin kombinációja statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin és etopozid kombináció (40,6% illetve 21,2%, p = 0,025). Statisztikailag jelentős növekedést - 4,3 hónapról 6,9 hónapra (p= 0,014) - tapasztaltak a progresszióig eltelt időben a gemcitabin/ciszplatin-csoportban, az etopozid/ciszplatin kombinációval kezelt betegekhez képest. A tolerabilitás mindkét kezelési karon hasonlónak bizonyult mindkét vizsgálatban.

Ováriumkarcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban, 356 előrehaladott epiteliális ovárium karcinómában szenvedő beteget (akiknél a platina-alapú terápia befejezése után legalább 6 hónappal relapsus következett be), randomizáltak gemcitabin és karboplatin (GCb) vagy karboplatin (Cb) kezelési csoportokba. A betegség progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns, 5,8 hónapról 8,6 hónapra történő meghosszabbodását (log rank p=0,0038) figyelték meg a GCb-csoportban, a Cb-csoport betegeihez képest. A válaszadási arány eltérései – 47,2% a GCb-karon versus 30,9% a Cb-karon (p= 0,0016) – és a medián túlélési idő eltérései – 18 hónap (GCb) versus 17,3 hónap (Cb) (p = 0,73) – a GCb-kar javára.

Emlőkarcinóma

Egy randomizált III. fázisú vizsgálatban 529 adjuváns/neoadjuváns kemoterápia után relapszusba kerülő inoperábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteget gemcitabin plusz paklitaxel kombinációval kezelve a betegség dokumentált progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan, 3,98 hónapról 6,14 hónapra nyúlt (log-rank p= 0,0002) a gemcitabin/paklitaxel csoportban, a csak paklitaxellel kezelt csoporthoz viszonyítva. 377 haláleset után az átlagos túlélési idő 18,6 hónap volt a gemcitabin/paklitaxel csoportban a paklitaxel-terápiával elért 15,8 hónappal szemben (log rank p= 0,0489, kockázati arány 0,82), továbbá az összesített válaszarány 41,4%, illetve 26,2% volt (p=0,0002).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gemcitabin farmakokinetikáját 353 beteg esetén, hét vizsgálatban vizsgálták. A vizsgálatokban résztvevő 121 nő és 232 férfi életkora 29-től 79 évig terjedt. A betegek kb. 45%-ánál nem-kissejtes tüdőkarcinómát, 35%-ánál pedig hasnyálmirigy-karcinómát diagnosztizáltak. A következő farmakokinetikai paramétereket találták a 0,4-1,2 órás infúzióban beadott 500-2592 mg/m²-es dózistartományban.

A plazma csúcskoncentrációk értéke (az infúzió befejezése után 5 percen belül mért értékek) 3,2‑45,5 mikrogramm/ml volt. Az anyavegyület plazmakoncentrációja a 30 perces infúzióban beadott 1000 mg/m² dózist követően az infúzió leállítása után megközelítőleg 30 percig 5 mikrogramm/ml fölötti értéken maradt és további egy óráig magasabb volt, mint 0,4 mikrogramm/ml.

Eloszlás

A centrális kompartment megoszlási térfogata nőknél 12,4 l/m², férfiaknál 17,5 l/m² (az egyéni variabilitás 91,9%) volt. A perifériás kompartment megoszlási térfogata 47,4 l/m² volt. A perifériás kompartment térfogata nemtől függetlennek mutatkozott.

A plazmafehérje kötődés elhanyagolhatónak tekinthető.

Felezési idő: Életkortól és nemtől függően 42 és 94 perc között változott. A javasolt adagolási séma esetén a gemcitabin eliminációja az infúzió kezdetét követő 5-11 órán belül gyakorlatilag befejeződik. Heti egyszeri alkalmazás esetén a gemcitabin nem kumulálódik.

Biotranszformáció

A gemcitabin a citidin-deamináz segítségével gyorsan metabolizálódik a májban, vesében, vérben és más szövetekben. A gemcitabin intracelluláris metabolizmusa gemcitabin mono-, di- és trifoszfátokat eredményez (dFdCMP, dFdCDP és dFdCTP), melyek közül a dFdCDP és dFdCTP tekinthető aktívnak. Ezek az intracelluláris metabolitok nem mutathatók ki a plazmában, illetve a vizeletben. Az elsődleges metabolit, a 2’-deoxi-2’, 2’-difluorouridin (dFdU) nem aktív, és a plazmában, illetve a vizeletben is megtalálható.

Elimináció

A szisztémás clearance nemtől és életkortól függően 29,2 l/óra/m²-től 92,2 l/óra/m²-ig terjedt, (az egyéni variabilitás 52,2% volt). A nőknél mért clearance kb. 25%-kal alacsonyabb, mint a férfiaknál mért érték. Bár a clearance gyors, az életkor előrehaladtával mind a férfiaknál, mind a nőknél csökkenni látszik. A javasolt, 30-perces infúzióban beadott 1000 mg/m² gemcitabin dózis mellett sem a férfiaknál, sem a nőknél bekövetkező clearance-csökkenés miatt nincs szükség az adag csökkentésére.

Vizelettel történő kiválasztás: a szer kevesebb, mint 10%-a ürül változatlan formában.

Renalis clearance: 2-7 l/óra/m².

A beadást követő héten az alkalmazott gemcitabin dózis 92-98%-a volt visszanyerhető, az ürített mennyiség 99%-a a vizelettel, főként dFdU formájában, és 1%-a a széklettel választódott ki.

dFdCTP kinetika

Ez a metabolit a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben található meg, és az alábbi információ ezekre a sejtekre vonatkozik. Az intracelluláris koncentrációk a beadott, 35-350 mg/m²/30 perc gemcitabin dózis arányában emelkednek, ami 0,4-5 mikrogramm/ml egyensúlyi koncentrációt eredményez. 5 mikrogramm/ml feletti gemcitabin plazmakoncentrációknál a dFdCTP szintek nem emelkednek, ami arra utal, hogy a metabolit képződése telíthető ezekben a sejtekben.

Terminális felezési ideje: 0,7-12 óra.

dFdU kinetika

Plazma csúcskoncentrációk (3-15 perccel az 1000 mg/m² dózisú, 30 perces infúzió után): 28‑52 mikrogramm/ml. Heti egyszeri adagolást követően a legalacsonyabb koncentráció: 0,07‑1,12 mikrogramm/ml, nyilvánvaló akkumuláció nélkül. Trifázisos plazmakoncentráció az idő függvényében, a terminális fázis átlagos felezési ideje 65 óra (33-84 óra).

dFdU képződése az anyavegyületből: 91%-98%.

A központi kompartment átlagos megoszlási térfogata: 18 l/m² (11-22 l/m² közötti tartomány).

Átlagos egyensúlyi megoszlási térfogata (Vss): 150 l/m² (96-228 l/m² közötti tartomány).

Szöveti megoszlás: kiterjedt.

Átlagos látszólagos clearance: 2,5 l/óra/m² (1-4 l/óra/m² közötti tartomány).

Vizelettel történő kiválasztás: teljes mértékű.

Gemcitabin és paklitaxel kombinációs terápia

A kombinációs terápia nem változtatta meg sem a gemcitabin, sem a paklitaxel farmakokinetikáját.

Gemcitabin és karboplatin kombinációs terápia

Karboplatinnal kombinációban alkalmazva a gemcitabin farmakokinetikája nem változott.

Vesekárosodás

Az enyhe-közepesen súlyos veseelégtelenség (GFR 30 ml/perc-80 ml/perc közötti érték) nem gyakorol következetes, szignifikáns hatást a gemcitabin farmakokinetikjára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egerekkel és kutyákkal végzett, legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a legfontosabb megfigyelés a haemopoeticus rendszer, adagolási sémától és dózistól függő, reverzíbilis szuppressziója volt.

Egy in vitro mutációs és egy in vivo csontvelő mikronukleusz tesztben a gemcitabin mutagénnak bizonyult. A karcinogén potenciált értékelő, hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek.

Fertilitás vizsgálatokban a gemcitabin reverzibilis hypospermatogenesist idézett elő hím egereknél. A nőstények esetében a fertilitására gyakorolt hatást nem észleltek.

Az állatkísérletek értékelése során reproduktív toxicitást, azaz születési rendellenességeket és az embrió-, valamint a magzat fejlődésére, a gesztáció folyamatára és a peri-, továbbá a postnatalis fejlődésre gyakorolt egyéb hatásokat mutattak ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

propilénglikol

makrogol 400

nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához)

sósav, tömény (E507) (a pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg:

2 év

Hígítás után (oldatos infúzió):

Kémiai és fizikai stabilitását 9 mg/ml nátrium-klorid oldattal 0,1 mg/ml és 5 mg/ml célkoncentrációra történő hígítás után bizonyítottan 7 napig őrzi meg 2 °C-8 °C-on és 25 °C hőmérsékleten.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

200 mg/5,26 ml kiszerelés

5,26 ml koncentrátum 6 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, klórbutil gumidugóval és zöld lepattintható műanyag védőlappal ellátott rollnizott alumínium kupakkal lezárva. Az injekciós üveg lehet műanyag tartóval zsugorfóliázva. Egy injekciós üveg dobozban.

A 200 mg-os kiszerelés 5,26 ml koncentrátumot tartalmaz injekciós üvegenként. 1 injekciós üveg dobozban.

1000 mg/26,3 ml kiszerelés

26,3 ml koncentrátum 30 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, klórbutil gumidugóval és kék lepattintható műanyag védőlappal ellátott rollnizott alumínium kupakkal lezárva. Az injekciós üveg lehet műanyag tartóval zsugorfóliázva. Egy injekciós üveg dobozban.

Az 1000 mg-os kiszerelés 26,3 ml koncentrátumot tartalmaz üvegenként. 1 injekciós üveg dobozban.

2000 mg/52,6 ml kiszerelés

52,6 ml koncentrátum 100 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, klórbutil gumidugóval és sárga lepattintható műanyag védőlappal ellátott rollnizott alumínium kupakkal lezárva. Az injekciós üveg lehet műanyag tartóval zsugorfóliázva. Egy injekciós üveg dobozban

A 2000 mg-os kiszerelés 52,6 ml koncentrátumot tartalmaz üvegenként. 1 injekciós üveg dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kezelés

Az infúziós oldat elkészítésekor és megsemmisítésekor a citosztatikus gyógyszerekre vonatkozó általános óvintézkedéseket be kell tartani. Terhes személyzet nem kezelheti a készítményt. Az oldatos infúzióval egy biztonsági kabinban kell dolgozni, ahol a személyzetnek védőköpenyt és kesztyűt kell viselnie. Amennyiben nem áll rendelkezésre biztonsági kabin, a felszerelést maszkkal és védőszemüveggel is ki kell egészíteni.

Ha a készítmény a szemmel érintkezésbe kerül, súlyos irritációt okozhat. A szemet azonnal és alaposan ki kell öblíteni vízzel. Amennyiben az irritáció továbbra is fennáll, orvoshoz kell fordulni. Ha a készítmény a bőrre kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel.

Utasítások a hígításhoz

A Gemcitabin Kabi 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz hígításához az egyedüli jóváhagyott oldószer a (tartósítószer nélküli) 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció.

Használat előtt a Gemcitabin Kabi 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény egy beteg számára szükséges teljes mennyiségét 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval legalább 500 ml-re kell hígítani a klinikailag releváns koncentráció eléréséhez.

A javasolt dózis (1000 mg/m² és 1250 mg/m²) és a testfelület (1,0‑2,0 m²) alapján 2 mg/ml és5 mg/ml közötti koncentráció állítható elő, a lenti táblázatban leírtak szerint:

Tájékoztatásul a hígított injekció ozmolalitása és pH tartománya is fel van tüntetve.

Test-felület (m2) (A)	Javasolt dózis (mg/m2) (B)	Kalkulált teljes dózis (mg) (AxB)	A gyógyszer kalkulált teljes térfogata (ml) [(AxB)/38]	Hígított térfogat* (ml) (C)	Végső kon-centráció (mg/ml) (AxB)/(C)	Ozmolalitás (mOsm/kg)	pH
1,0	1000	1000	26,3	500	2,0	520-620	6,0-9,0
1,0	1250	1250	32,9	500	2,5	600-700
1,2	1250	1500	39,5	500	3,0	680-780
1,4	1250	1750	46,1	500	3,5	760-860
1,5	1000	1500	39,5	500	3,0	680-780
1,6	1250	2000	52,6	500	4,0	830-930
1,8	1250	2250	59,2	500	4,5	930-1030
2,0	1000	2000	52,6	500	4,0	830-930
2,0	1250	2500	65,8	500	5,0	1020-1120

* Ugyanezen oldószerrel történő további hígítás lehetséges.

A hígításra vonatkozó következő utasításokat szigorúan be kell tartani, hogy a nemkívánatos események elkerülhetőek legyenek.

1. Az intravénás infúzióként történő beadáshoz a gemcitabin hígítását aszeptikus technikával kell végezni.

2. A parenterális gyógyszereket beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni apró részecskéket vagy elszíneződést keresve. Amennyiben apró részecskék láthatók, a készítmény nem adható be.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: XX (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Hungary Kft.

1025 Budapest,

Szépvölgyi út 6. III. em.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21719/07 1×200 mg/5,26 ml I-es típusú injekciós üvegben

OGYI-T-21719/08 1×1000 mg/26,3 ml I-es típusú injekciós üvegben

OGYI-T-21719/09 1×2000 mg/52,6 ml I-es típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. december 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. augusztus 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 7.