GEMCITABINE ACCORD 1 g por oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gemcitabine Accord 200 mg por oldatos infúzióhoz

Gemcitabine Accord 1 g por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg gemcitabin (gemcitabin- hidroklorid formájában) injekciós üvegenként.

1 g gemcitabin (gemcitabin- hidroklorid formájában) injekciós üvegenként.

Elkészítés után az oldat gemcitabin tartalma 38 mg/ml.

Segédanyagok

3,5 mg (<1 mmol) nátriumot tartalmaz 200 mg-os injekciós üvegenként.

17,5 mg (<1 mmol) nátriumot tartalmaz 1 g-os injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz.

Fehér- majdnem fehér liofilizátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A gemcitabin lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus húgyhólyagrák kezelésére javasolt ciszplatinnal kombinációban.

A gemcitabin olyan betegek kezelésére javasolt, akik lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus hasnyálmirigy-adenocarcinomában szenvednek.

A gemcitabin a ciszplatinnal kombinációban az elsővonalbeli kezelés olyan betegek esetében, akik lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvednek. Gemcitabin monoterápia alkalmazása megfontolandó időskorú, vagy a 2-es teljesítmény (performációs) státuszú betegeknél.

A gemcitabin lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus epiteliális petefészekrákban szenvedő betegek kezelésére javasolt karboplatinnal kombinációban alkalmazva olyan betegeknél, akiknél a platina-alapú elsővonalbeli kezelést követő legalább 6 hónapos kiújulás-mentes időszak után relapszus következett be.

A gemcitabin a paklitaxellel kombinálva olyan nem rezekábilis, lokálisan recidiváló, vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek kezelésére javasolt, akiknél adjuváns/neoadjuváns kemoterápiát követően relapszus következett be. Az előzetes kemoterápiának antraciklint kell tartalmazni, kivéve, ha az klinikailag kontraindikált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A gemcitabint csak daganatellenes kemoterápiában képzett szakorvos írjhatja fel.

Adagolási javaslat

Húgyhólyagrák

Kombinációs alkalmazás

A gemcitabin ajánlott dózisa 1000 mg/m² 30 perces infúzióban.

A dózist minden egyes 28-napos ciklus 1., 8. és 15. napján kell beadni ciszplatinnal kombinálva.

A ciszplatint 70 mg/m² javasolt adózisban a gemcitabint követően kell alkalmazni, minden 28-napos ciklus 1. vagy 2. napján. Ezt a négyhetes ciklust aztán ismétlődik. Dóziscsökkentés ciklusonként vagy cikluson belül is történhet, attól függően, hogy milyen mértékű toxicitás jelentkezik a betegnél.

Hasnyálmirigyrák

A gemcitabin ajánlott dózisa 1000 mg/m² 30 perces intravénás infúzióban. Ezt meg kell ismételni hetente egyszer legfeljebb 7 hétig, majd egy hét szünet következik. Az ezt követő ciklusok során heti egyszeri injekciót kell adni, minden 4 hétből három egymást követő héten át. Dózis-csökkentés ciklusonként, vagy cikluson belül is történhet, attól függően, hogy milyen mértékű toxicitás jelentkezik a betegnél.

Nem kissejtes tüdőrák

Monoterápia

A gemcitabin ajánlott dózisa 1000 mg/m² 30 perces intravénás infúzióban. Ezt kell ismételni hetente egyszer 3 hétig, amelyet egy hét szünet követ. Ezt a 4 hetes ciklust kell ismételni. Dózis-csökkentés ciklusonként, vagy cikluson belül is történhet, attól függően, hogy milyen mértékű toxicitás jelentkezik a betegnél.

Kombinációs alkalmazás

A gemcitabin ajánlott dózisa 1250 mg/m² testfelület, egy 30 perces intravénás infúzióban beadva a 21‑napos kezelési ciklus 1. és 8. napján. Dózis-csökkentés ciklusonként, vagy cikluson belül is történhet, attól függően, hogy milyen mértékű toxicitás jelentkezik a betegnél.

A ciszplatin alkalmazása 75-100 mg/m² dózisban történik minden 3 hétben egyszer.

Emlőrák

Kombinációs alkalmazás

A gemcitabin-paklitaxel kombináció alkalmazásakor a paklitaxel javasolt (175 mg/m²) dózisát minden 21-napos ciklus 1. napján, körülbelül 3 órás intravénás infúzióban kell beadni, ezt követi a gemcitabin (1250 mg/m²) beadása 30 perces intravénás infúzióval a ciklus 1. és 8. napján.

Dóziscsökkentés ciklusonként vagy cikluson belül is történhet, attól függően, hogy milyen mértékű toxicitás jelentkezik a betegnél. A beteg abszolút granulocytaszáma a gemcitabin+ paklitaxel együttest kezelést megelőzően minimum 1 500 (x 10⁶/l) legyen.

Petefészekrák

Kombinációs alkalmazás

A gemcitabin karboplatinnal kombinációban történő alkalmazásakor 1000 mg/m² gemcitabin alkalmazása javasolt a 21-napos ciklus 1. és 8. napján, 30 perces intravénás infúzióként beadva. A karboplatin beadása a gemcitabin után történik az 1. napon a cél görbe alatti terület (AUC) 4,0 mg/ml perc eléréséhez szükséges dózisban. Dóziscsökkentés ciklusonként, vagy cikluson belül is történhet, attól függően milyen mértékű toxicitás jelentkezik a betegnél.

A toxicitás monitorozása és a toxicitás következtében történő dózismódosítás

Dózismódosítás nem haematologiai toxicitás esetén

Időszakosan fizikai vizsgálatot, vese- és májfunkció ellenőrzést kell végezni a nem haematologiai toxicitás kimutatásához. Lehetséges a ciklusonkénti, vagy az egyes cikluson belüli dóziscsökkentés alkalmazása attól függően, hogy milyen fokozatú toxicitás jelentkezik a betegnél. Általánosságban súlyos (3 vagy 4 fokozatú) nem haematologiai toxicitás esetén, - émelygést/hányást kivéve - a gemcitabin terápiát ki kell hagyni, vagy csökkenteni kell a kezelőorvos megítélése szerint. A dózisokat addig kell visszatartani, amíg az orvos véleménye szerint a toxicitás meg nem szűnik.

A kombinációs terápia során a ciszplatin, karboplatin és paklitaxel dózismódosítására vonatkozó információkért kérjük, olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását.

Dózismódosítás haematologiai toxicitás esetén

A ciklus indítása

Minden indikációban minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell a beteg thrombocyta- és granulocytaszámát. A betegeknek a ciklus megkezdése előtt az abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (x 10⁶/l), a thrombocytaszáma 100 000 (x 10⁶/l) legyen.

Egy cikluson belül

A gemcitabin dózismódosítását egy cikluson belül a következő táblázatnak megfelelően kell végrehajtani:

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása húgyhólyagrák, NSCLC és hasnyálmirigyrák esetén monoterápiában vagy ciszplatinnal kombinálva
Abszolút granulocytaszám (x 106/l)	Thrombocytaszám (x 106/l)	A gemcitabin adagja a standard dózis százalékában (%)
> 1000 és	> 100 000	100
500-1000 vagy	50 000-100 000	75
<500 vagy	< 50 000	Dózis kihagyása*

*A kihagyott kezelés addig nem állítható vissza a cikluson belül, amíg a granulocytaszám a legalább 500 (x10⁶/l) értéket, és a thrombocytaszám az 50 000 (x10⁶/l) értéket el nem éri.

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása emlőrák esetében paklitaxellel kombinálva
Abszolút granulocytaszám (x 106/l)	Thrombocytaszám (x 106/l)	A gemcitabin-adag a standard dózis százalékában (%)
≥ 1200 és	>75 000	100
1000- <1200 vagy	50 000-75 000	75
700- <1000 és	≥ 50 000	50
<700 vagy	<50 000	Dózis kihagyása*

*A kihagyott kezelés nem állítható vissza a cikluson belül. A kezelés elkezdődik a következő ciklus első napján, ha az abszolút granulocytaszám eléri legalább az 1500 (x10⁶/l) értéket, és a thromocytaszám a 100 000 (x10⁶/l) értéket.

A gemcitabin-dózis módosítása cikluson belül petefészekrák esetében, karboplatinnal kombinálva
Abszolút granulocytaszám (x 106/l)	Thrombocytaszám (x 106/l)	A gemcitabin-adag a standard dózis százalékában (%)
> 1500 és	≥ 100 000	100
1000-1500 vagy	75 000-100 000	50
<1000 vagy	< 75 000	Dózis kihagyása *

* A cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus első napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám eléri legalább az 1500 (x10⁶/l) értéket, és a thrombocytaszám pedig a 100 000 (x10⁶/l) értéket.

Minden indikációra vonatkozó dózismódosítás hematológiai toxicitás esetén, az elkövetkező ciklusokban

A gemcitabin dózisát az eredeti ciklus kezdeti dózisának 75%-ára kell csökkenteni az alábbi hematológiai toxicitásoknál:

• Abszolút granulocytaszám < 500 x 10⁶/l több, mint 5 napig

• Abszolút granulocytaszám < 100 x 10⁶/l több, mint 3 napig

• Lázas neutropenia

• Thrombocytaszám < 25 000 x 10⁶/l

• A kezelési ciklus egy hetet meghaladó elhalasztása toxicitás miatt.

Az alkalmazás módja

A gemcitabint a betegek az infúzió során jól tolerálják, és adható járóbeteg-ellátás keretében is. Extravasatio esetén általában az infúziót azonnal le kell állítani, és újrakezdeni, és egy másik vénába átkötni. A betegeket beadást követően szoros megfigyelés alatt kell tartani.

A feloldáshoz szükséges információkat lásd a 6.6 pontban.

Különleges betegcsoportok

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek

A gemcitabint körültekintően kell alkalmazni máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel nem áll rendelkezésre elegendő információ a klinikai vizsgálatok alapján egyértelmű dózisajánlásokra ezen betegcsoportoknál. (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Idősek (> 65 év)

A gemcitabin jól toleráltható az 65 év feletti betegek körében. Nincs arra vonatkozóan bizonyíték, hogy a többi betegnél már javasolt dózismódosításokon túl szükség lenne egyéb dózismódosításra az időskorúaknál. (lásd 5.2 pont)

Gyermekek és serdülők (< 18 év)

A gemcitabin alkalmazása 18 év alatti gyerekeknél és serdülőknél nem ajánlott, mivel nincs elegendő adat a biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozóan.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Szoptatás (lásd 4.6 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az infúziós idő megnyújtása és a dózis-gyakoriság növelése igazoltan fokozta a toxicitást.

Haematológiai toxicitás

A gemcitabin myelosuppressiót idézhet elő, ami leukopenia, trombocytopenia és anaemia formájában jelentkezik.

A gemcitabinnal kezelt betegeknél minden egyes dózis előtt ellenőrizni kell a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszámot. Gyógyszer által kiváltott csontvelődepresszió észlelésekor meg kell fontolni a terápia felfüggesztését vagy módosítását (lásd 4.2 pont). A myelosuppressio rövid ideig tart, és általában nem eredményezi a dózis csökkentését, és ritkán vezet a kezelés felfüggesztéshez.

A perifériás vérkép tovább romolhat a gemcitabin-adás megszüntetése után. Károsodott csontvelőfunkciójú betegek esetében a kezelést kellő óvatossággal kell elkezdeni. A többi citotoxikus kezelésekhez hasonlóan, tekintetbe kell venni a kumulatív myelosuppressio kockázatát, amikor a gemcitabin-kezelést egyéb kemoterápiás kezeléssel együtt alkalmazzák.

Májelégtelenség

A gemcitabin alkalmazása a meglévő májelégtelenség exacerbatiojához vezethet egyidejű májmetasztázisos, vagy olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis, alkoholizmus, vagy májcirrhosis szerepel.

A vese- és májfunkciók (beleértve a virológiai vizsgálatot is) időszakos laboratóriumi értékelését el kell végezni.

Óvatossággal kell eljárni a gemcitabin alkalmazásakor a májelégtelenségben vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel nem áll rendelkezésre elegendő információ a klinikai vizsgálatok alapján egyértelmű dózisajánlásokra ezen betegcsoportoknál. (lásd 4.2 pont).

Egyidejű sugárterápia

Egyidejű sugárterápia esetén (egyidejűleg, vagy ≤7 nap különbséggel): toxicitást jelentettek (a részleteket és az alkalmazási javaslatokat lásd a 4.5 pontban).

Élő vakcinák

A sárgaláz-vakcina és egyéb élő, gyengített vakcinák alkalmazása gemcitabinnel kezelt betegeknél nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Cardiovascularis betegségek

A gemcitabinnal összefüggő szív és/vagy érrendszeri betegségek kockázata miatt különleges gonddal kell eljárni olyan betegeknél, akiknek az anamnesisében cardiovascularis események szerepelnek.

Áteresztő kapilláris szindróma (Capillary Leak szindróma)

Áteresztő kapilláris szindróma (Capillary Leak szindróma) eseteit jelentették gemcitabin monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Amennyiben korán felismerik és megfelelően kezelik, az állapot általában rendezhető, de halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. Áteresztő kapilláris szindrómában a szisztémásan hyperpermeábilissá vált kapillárisokon keresztül folyadék és fehérje jut az intravascuraris térből az interstitiumba. A klinikai tünetek közé tartozik a generalizált oedema, testtömeg-gyarapodás, hypoalbuminaemia, súlyos hypotonia, akut vesekárosodás és pulmonaris oedema. Amennyiben a terápia során áteresztő kapilláris szindróma alakul ki, a gemcitabin alkalmazását fel kell függeszteni, és szupportív terápiát kell kezdeni. Az áteresztő kapilláris szindróma a későbbi ciklusok során fordulhat elő, és a szakirodalomban a felnőttkori respiratorikus distress szindrómához társítják.

Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES)

Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) esetenként súlyos következményekkel járó előfordulását is megfigyelték gemcitabin monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. A gemcitabin-kezelésben részesülő betegek többségénél a PRES előfordulásakor akut hypertoniát és görcsrohamokat jelentettek, de egyéb tünetek, például fejfájás, letargia, confusio és látásvesztés ugyancsak előfordulhat. A diagnózis mágneses rezonancia vizsgálattal (MRI) megfelelően igazolható. A megfelelő szupportív terápia alkalmazásával a PRES jellemzően reverzibilis. Amennyiben a terápia során PRES alakul ki, a gemcitabin alkalmazását véglegesen le kell állítani, és meg kell kezdeni a szupportív terápiát, például a vérnyomás beállítását és a görcsgátló kezelést.

Tüdő

A gemcitabin terápiával kapcsolatosan pulmonalis hatásokat jelentettek, amelyek között súlyosak is voltak (pl, pulmonalis oedemát, interstitialis pneumonitist, vagy felnőttkori légzőszervi distress szindrómát (ARDS)) jelentettek. Ezen hatások etiológiája nem ismert. Ilyen hatások kialulásakor megfontolandó a gemcitabin-terápia leállítása. Korai szupportív kezelés segíthet enyhíteni ezt az állapotot.

Vese

Haemolyticus uraemiás szindróma

A gemcitaninnal kezelt betegeknél ritkán a haemolyticus uraemiás szindrómának (HUS) megfelelő klinikai tünetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A gemcitabin-kezelést azonnal fel kell függeszteni a microangiopathiás haemolyticus anaemia első jeleire, thrombocytopeniával együttjáró gyors haemoglobinszint csökkenés, a szérum bilirubin, szérum kreatinin, vér karbamid-nitrogén vagy LDH szintek emelkedése. A veseelégtelenség a terápia megszakítása után irreverzibilis lehet, szükség lehet dialízisre.

Fertilitás

A fertilitási vizsgálatokban a hím egereknél a gemcitabin hypospermatogenesist okozott (lásd 5.3 pont), ezért a gemcitabinnel kezelt férfiaknak javasolt a gyermeknemzéstől tartózkodnia a kezelés alatt, és 6 hónapig a kezelés után, továbbá a gemcitabin-terápia következtében esetleg kialakuló terméketlenség miatt javasolt a kezelés előtt további tanácsot kell kérni a sperma kriokonzervációjával kapcsolatosan. (lásd 4.6 pont)

Nátrium

A Gemcitabine 200 mg por oldatos infúzióhoz 3,5 mg (<1 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ezt figyelembe kell venni az ellenőrzött nátrium-diétát tartó betegeknél.

A Gemcitabine 1 g por oldatos infúzióhoz 17,5 mg (<1 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ezt figyelembe kell venni az ellenőrzött nátrium-diétát tartó betegeknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek speciális kölcsönhatás-vizsgálatokat (lásd 5.2 pont)

Sugárterápia

Együttes alkalmazás (egyidejű vagy ≤7 nap eltéréssel adva)

Ezen kombinációs terápiás kezeléssel kapcsolatos toxicitás sok különböző faktortól függ, így a gemcitabin dózisától, a gemcitabin adagolásának gyakoriságától, a sugárkezelés dózisától, a sugárterápia tervezési technikájától, a célszövettől és a céltérfogattól. Prekilinikai és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a gemcitabinnak radioszenzitizáló hatása van. Egy egyszeri vizsgálatban, ahol gemcitabint adtak 1000 mg/m² dózisban egyidejűleg 6 egymást követő héten terápiás mellkasi sugárkezeléssel nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknek, súlyos toxicitás volt megfigyelhető: súlyos, potenciálisan életet veszélyeztető mucositis, elsősorban oesophagitis és pneumonitis, különösen azoknál a betegeknél, akik nagy mennyiségű sugárkezelést kaptak [az átlagos terápiás térfogat 4 795 cm³]. Az ezt követően végzett vizsgálatok, mint pl egy II. fázisú vizsgálatban nem kissejtes tüdőrákban, ahol 66Gy mellkasi sugáradagot alkalmaztak együttesen gemcitabinnel (négyszer 600 mg/m² ) és ciszplatinnal (kétszer 80 mg/m²) hat héten át, arra utalnak, hogy ésszerű a gemcitabin alcsonyabb dózisban történő alkalmazása egyidejű kiszámítható toxicitású sugárkezelés mellett. A gemcitabin biztonságos alkalmazásának optimális dózisát terápiás sugárkezeléssel együttes kezelésnél még nem határozták meg minden tumortípus esetében.

Nem egyidejű (>7 nap különbséggel adott) alkalmazás

Az adatok elemzése - az irradiációs tüneteken kívül - nem jelez toxicitás-növekedést olyan esetben, amikor a gemcitabint több, mint 7 nappal a sugárkezelés előtt vagy után adták. Az adatok szerint a gemcitabin elkezdhető a sugárkezelés akut hatásainak megszünése után, vagy legalább egy héttel a sugárkezelés után.

A célszövetek sugárkárosodását jelentették (pl. oesophagitis, colitis és pneumonitis) mind az egyidejű mind pedig a nem egyidejű gemcitabin alkalmazással kapcsolatosan.

Egyéb

Sárgaláz- és egyéb gyengített, élő vakcinák alkalmazása - különösen immunszupresszált betegeknél – a szisztémás, potenciálisan halálos kimenetelű betegségek kockázata miatt nem javasolt.

4.6 Terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem álll rendelkezésre megfelelő adat a gemcitabin terhes nők körében történő alkalmazására. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei és a gemcitabin hatásmechanizmusa alapján ez a készítmény nem alkalmazható terheség alatt, kivéve, ha az egyértelműen szükséges. A gemcitabin-kezelés alatt álló nőket figyelmeztetni kell arra, hogy ne essenek teherbe, és ha az mégis megtörténne, erről azonnal tájékoztassák az orvosukat.

Szoptatás

Nem ismeretes, hogy a gemcitabin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és nem zárhatók ki a kedvezőtlen nemkívánatos hatások a csecsemőre.

A gemcitabin terápia alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

A fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hypospermatogenesist okozott a hím egereknél (lásd 5.3 pont), ezért a gemcitabinnel kezelt férfiaknak javasolt a gyermeknemzéstől tartózkodnia a kezelés alatt és 6 hónapig a kezelés után, és a gemcitabin-terápia következtében esetleg kialakuló terméketlenség miatt javasolt a kezelés előtt további tanács kérése a sperma kriokonzervációjával kapcsolatosan.

4.7 A készítmény hatása a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítmény a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal azt jelentették, hogy a gemcitabin enyhe vagy mérsékelt aluszékonyságot okoz, különösen alkoholfogyasztással együtt. A betegeket egész addig el kell tanácsolni a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől, amíg be nem bizonyosodik, hogy nem válnak aluszékonnyá.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A gemcitabin kezeléssel kapcsolatos leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartoznak a következők: émelygés hányással vagy anélkül, emelkedtek a máj transzamináz (ASAT/ALAT, azaz SGOT/SGPT)-szintek és az alkalikus foszfatáz értékek a betegek 60%-nál; proteinuria és haematuria a betegek 50%-nál; dyspnoe a betegek 10-40%-nál (leggyakrabban tüdőrákos betegeknél); allergiás bőrkiütések a betegek kb 25%-nál fordul elő, 10%-nál viszketéssel.

A mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a dózis, az infúzió sebessége és a dózisok közötti eltelt idő befolyásolja (lásd 4.4 pont). Dózislimitáló nemkivánatos reakciók a throbocyta-, leukocyta- és granulocytaszám csökkenése (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálatok adatai

A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100 - <1/10), Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), Ritka (≥1/10 000 - <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000).

A következő táblázatban feltüntetett nemkívánatos hatások és gyakoriságuk klinikai vizsgálati adatokon alapulnak. Az egyes gyakorisági csoportokban a nemkívánatos hatások a csökkenő súlyosság sorrendjében vannak feltüntetve.

Szervrendszer	Gyakorisági csoport
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Leukopenia (Neutropenia 3-s fokozat = 19,3 %; 4-es fokozat = 6 %). A myelosuppressio általában enyhe vagy mérsékelt, és többnyire a granulocytaszámot érinti (lásd 4.2 és 4.4  pont) Thrombocytopenia Anaemia Gyakori Lázas neutropenia Nagyon ritka Thrombocytosis Thromboticus microangiopathia
Immunrendszer betegségek és tünetek	Nagyon ritka Anaphylactoid reakció
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori Fertőzések Nem ismert Sepsis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori Étvágytalanság
Idegrendszer betegségek és tünetek	Gyakori Fejfájás Insomnia Somnolentia Nagyon ritka Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Ritka Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek	Ritka Hypotonia Nagyon ritka Áteresztő kapilláris szindróma (Capillary Leak szindróma) (lásd 4.4 pont)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Dyspnoe –rendszerint enyhe és gyorsan rendeződik kezelés nélkül Gyakori Köhögés Rhinitis Nem gyakori Interstitialis pneumonitis (lásd 4.4 pont) Bronchospasmus –rendszerint enyhe és átmeneti jellegű, de parenterális kezelést is igényelhet.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Hányás Hányinger Gyakori Hasmenés Stomatitis és a szájnyálkahártya kifekélyesedése Székrekedés
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori Emelkedett máj transzamináz (ASAT and ALAT azaz SGOT/SGPT-szintek) és alkalikus foszfatáz-szintek emelkedése. Gyakori Emelkedett bilirubinszint Ritka Emelkedett gamma-glutamil transzferáz (gamma-GT) szint
A bőr és a bőralatti szövetek betegségei és tünetei	Nagyon gyakori Allergiás bőrkiütés, gyakran pruritusszal együtt Alopecia Gyakori Viszketés Verítékezés Ritka Kifekélyesedés Hólyag- és sebkképződés Hámlás Nagyon ritka Súlyos bőrreakciók, beleértve a hámlást és hólyagos bőrkiütéseket is Nem ismert Pseudocellulitis

A csont-izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori Hátfájás Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Haematuria Enyhe proteinuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori Influenzaszerű tünetek –leggyakoribb tünetek: láz, fejfájás, hidegrázás, myalgia, asthenia és étvágytalanság. Köhögést, rhinitist, levertséget, verejtékezést és alvászavarokat is jelentettek. Oedema/perifériális oedema, beleértve az arc-oedemát is. Az oedema a kezelés abbahagyása után rendszerint reverzibilis Gyakori Láz Asthenia Hidegrázás Ritka Az injekció beadási helyén létrejövő, többnyire enyhe reakciók.
Sérülés, mérgezés és a beavatkozás által okozott szövődmények	Irradiációs toxicitás (lásd 4.5 pont)

A forgalombahozatal utáni tapasztalatok (spontán közlések): a gyakoriság nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem lállapítható meg).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Cerebrovascularis történés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Főként supraventricularis természetű arrythmia,

Szívelégtelenség

Érbetegségek és tünetek

Perifériás vasculitis és gangrena klinikai tünetei

Légszőszervi, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek

Tüdőödéma

Felnőttkori respiratorikus distress szindróma (lásd 4.4 pont)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Ischaemiás colitis

Máj-,epebetegségek illetve tünetek

Súlyos hepatotoxicitás, beleértve májelégtelenséget és halált is

Bőr és a bőralatti szövetek betegségei és tünetei

Súlyos bőrreakciók, beleértve a hólyagos bőrkiütéseket, a Lyell szindrómát és a Steven-Johnson szindrómát is.

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont

Hemolyticus uraemiás szindróma (lásd 4.4 pont)

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Irradiációs tünetek

Kombinációban történő alkalmazás emlőrák esetén

A 3-as és 4-es fokozatú haematológiai toxicitás, különösen a neutropenia gyakorisága nő a gemcitabin- paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Ezen nem kívánatos reakciók számának növekedése azonban nem jár együtt a fertőzések vagy vérzéses események incidenciájának növekedésével. Kimerültség és lázas neutropenia gyakrabban fordul elő a gemcitabin-paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Az anaemiával nem társuló kimerültség rendszerint az első ciklus után rendeződik.

3-as és 4-es fokozatú kedvezőtlen mellékhatások Paklitaxel, illetve gemcitabin paklitaxellel együtt
	A betegek száma (%)
Paklitaxel kar (N=259)		Gemcitabin + paklitaxel kar (N=262)
3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi eltérések
Anaemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombocytopenia	0	0	14 (5.3)	1 (0.4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2) *
Nem laboratóriumi rendellenességek
Lázas neutropenia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
Kimerültség	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hasmenés	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motoros neuropathia	2(0,8)	0	6(2,3)	1(0,4)
Szenzoros neuropathia	9(3,5)	0	14(5,3)	1(0,4)

* 7 napnál tovább tartó 4-es fokozatú neutropenia a kombinációs karon a betegek 12,6%-nál, a paklitaxel karon a betegek 5,0 %-nál fordult elő.

Kombinációban történő alkalmazás húgyhólyagrák esetén

3-as és 4-es fokozatú kedvezőtlen mellékhatások MVAC , illetve gemcitabin és ciszplatin együttesen
	A betegek száma (%)
MVAC (metotrexat, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin) kar (N=196)		Gemcitabin + ciszplatin kar (N=200)
3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi eltérések
Anaemia	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Thrombocytopenia	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Émelygés és hányás	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Hasmenés	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Infekció	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatitis	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

Kombinációban történő alkalmazás petefészekrák esetén

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Karboplatin , illetve gemcitabin és karboplatin együttesen
	A betegek száma (%)
Karboplatin kar (N=174)		Gemcitabin + karboplatin kar (N=175)
3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi eltérések
Anaemia	10(5,7)	4(2,3)	39(22,3)	9(5,1)
Neutropenia	19(10,9)	2(1,1)	73(41,7)	50(28,6)
Thrombocytopenia	18(10,3)	2(1,1)	53(30,3)	8(4,6)
Leukopenia	11(6,3)	1(0,6)	84(48,0)	9(5,1)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Haemorrhagia	0(0,0)	0(0,0)	3(1,8)	(0,0)
Lázas neutropenia	0(0,0)	0(0,0)	2(1,1)	(0,0)
Infekció Neutropenia nélkül	0(0)	0(0,0)	(0,0)	1(0,6)

A szenzoros neuropathia is gyakrabban fordult elő a kombinációban történt kezelésnél, mint karboplatin-monoterápia esetén.

4.9 Túladagolás

A gemcitabin túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Egészen 5700 mg/m²–ig terjedő dózisokat is alkalmaztak 30 perces intravénás infúziós adagolással kéthetente klinikailag elfogadható mértékű toxicitás mellett. Túladagolás gyanúja esetén ellenőrizni kell a beteg vérképét, és szükség szerint szupportív terápiát kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pirimidin analógok ATC kód: L01BC05

Citotoxikus aktivitás sejtkultúrákban

A gemcitabin jelentős citotoxikus aktivitást mutatott számos rágcsáló- és emberi tumorsejtkultúrával szemben. Hatása fázis-specifikus, vagyis a gemcitabin elsődlegesen a DNS-t szintetizáló (S fázis) sejteket pusztítja, és bizonyos körülmények között gátolja a sejtek fejlődését a G1/S fázis határán.

In vitro a gemcitabin citotoxicitása függ mind a koncentrációtól, mind az időtől.

Tumorellenes aktivitás preklinikai modellekben

Állati tumor modellekben a gemcitabin tumor-ellenes aktivitása az adagolási sémától függ. Naponta adagolva az állatoknál magas a mortalitás, azonban minimális tumor-ellenes aktivitás volt megfigyelhető. Amennyiben azonban a gemcitabint minden harmadik vagy negyedik napon adták be, alkalmazható volt nem letális dózisban és az egér-tumor széles skálájára jelentős tumorellenes aktivitással.

Hatásmechanizmus

Sejtmetabolizmus és hatásmechanizmus: A gemcitabint (dFdC), ami egy pirimidin antimetabolit a nukleozid-kináz metabolizálja intracellulárisan aktív difoszfát (dFdCDP) és trifoszfát (dFdCTP) nukleoziddá. A gemcitabin citotoxikus hatása a DNS szintézis gátlásának köszönhető, ami a dFdCDP és dFdCTP kétféle hatásmechanizmusán keresztül valósul meg. Először a dFdCDP gátolja a ribonukleotid-reduktázt, amely egyedül felelős a DNS szintézishez szükséges dezoxi-nukleozid-trifoszfát (dCTP) képződésének katalizálásáért. Ennek az enzimnek a dFdCDP általi gátlása csökkenti a dezoxinukleozidokat általában, de különösen a dCTP-t. Másodsorban a dFdCTP és a dCTP kompetitiv módon épül a DNS-be (önpotencírozás).

A fentiekhez hasonló módon kismennyiségű gemcitabin beépülhet a RNS-be is. Ezért a dCTP csökkent intracelluláris koncentrációja lehetővé teszi a dFdCTP-nek a DNS-be való beépülését. A DNS-polimeráz-epszilon nem képes a gemcitabin eltávolítására, és a növekvő DNS-szál kijavítására. A gemcitabin DNS be való beépülése után még egy nukeotid tevődik hozzá a növekvő DNS‑szálakhoz. A hozzáadás után lényegében teljes mértékben gátlás alákerül a további DNS‑szintézis (maszkírozott lánctermináció). A gemcitabin a DNS-be való beépülése után valószínűleg elindítja az apoptozisként ismert programmozott sejthalál folyamatát.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Húgyhólyagrák

Egy randomizált, fázis III. vizsgálat, melyet 405 előrehaladott vagy metasztatikus urothel átmeneti-sejtes karcinómában szenvedő beteg bevonásával végeztek, nem mutatott különbséget a gemcitabin/ciszplatin és a metotrexat/vinblasztin/adriamycin/ciszplantin (MVAC) kezelések között az átlagos túlélési idő (12,8 hónap és 14,8 hónap, p=0,547), a betegség progresszójáig eltelt idő (7,4 és 7,6 hónap, p=0,842) és a válaszadási idő (49,4% és 45,7%, p=0,512) tekintetében. A gemcitabin és ciszplatin kombinációja azonban kedvezőbb toxicitási profilt mutatott, mint a MVAC.

Hasnyálmirigyrák

Egy randomizált, fázis III. vizsgálatban, melyet 126 előrehaladott, vagy metasztatikus hanyálmirigy‑karcinómában szenvedő beteg bevonásával végeztek, a gemcitabin statisztikailag szignifikánsan magasabb klinikai hatás és válaszadási arányt mutatott, mint az 5-fluorouracil (23,8%, illetve 4,8%, p=0,0022). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését 0,9 hónapról 2,3 hónapra (log-rank p<0,0002), és az átlagos túlélés statisztikailag szignifikáns mértékben 4,4-ről 5,7 hónapra nőtt (log-rank p<0,0024) a gemcitabinnel kezelt betegek körében a 5‑fluorouracillal kezeltekhez képest.

Nem kissejtes tüdőrák

Egy randomizált, fázis III. vizsgálatban, melyet 522 inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő beteg bevonásával végeztek, a gemcitabin és ciszplatin kombinációja statisztikailag szingnifikánsan magasabb válaszarányt mutatott, mint a ciszplatin monoterápia (31,0%, illetve 12,0%, p<0,0001). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns megnyúlását észlelték 3,7 hónapról 5,6 hónapra (log-rank p<0.0012), és az átlagos túlélés statisztikailag szignifikáns meghosszabbodását 7,6 hónapról 9,1 hónapra (log-rank p<0.004) tapasztalták a gemcitabin/ciszplatin kezelést kapott betegek körében a ciszplatin monoterápiában részesülőkhöz képest.

Egy másik randomizált fázis III. vizsgálatban, melyet 135 IIIB vagy IV stádiumú NSCL-s beteg bevonásával végeztek, a gemcitabin és ciszplatin kombináció statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt adott, mint a ciszplatin és etoposid kombináció (40,6% és 21,2%, p=0,025). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését 4,3 hónapról 6,9 hónapra (p=0,014) tapasztalták a gemcitabin/ciszplatin kombinációval kezelt betegeknél az etoposid/ciszplatinnal kezeltekhez képest. A tolerabilitás mindkét karon hasonlónak bizonyult mind a két vizsgálatban.

Petefészekrák

Egy randomizált, fázis III. vizsgálatban 356 előrehaladott epiteliális ovárium karcinómában szenvedő beteget randomizáltak, akiknél a platina alapú kezelést követően legalább hat hónappal relapsus következett be, gemcitabin és karboplatin (GCb) és csak karboplatin (Cb) kezelési csoportokba.

A betegség progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns megnyúlását 5,8 hónapról 8,6 hónapra (log-rank p<0,0038) tapasztalták a GCb-vel kezelt csoportban a Cb csoporthoz képest. A válaszadási arány eltérései a GCb esetében 47,2 %, a Cb-nél 30,9% volt (p=0,0016) és az átlagos túlélési idő a GCb kezelésnél 18 hónap, míg a Cb kezelésnél 17,3 hónap volt (p=0,73) ezek kedvezőbbek voltak a GCb karon.

Emlőrák

Egy randomzált fázis III. vizsgálatban, melybe 529 adjuváns/ nem adjuváns kemoterápia után relapszusba került, inoperábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatkus emlőkarcinómában szenvedő beteget vontak be, a gemcitabin/paklitaxel kombinációnál a betegség dokumentált progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan 3,98-ról 6,14 hónapra nőtt, (log-rank p=0,0002) a gemcitabin/paklitaxel csoportban a csak paklitaxel kezelésben részesülőkhöz képest.

377 haláleset után a teljes túlélési idő 18,6 hónap volt a gemcitabin/paklitaxellel kezelteknél 15,8 hónap a csak paklitaxellel kezelt csoportban (log rank p=0,0489, kockázati arány 0,82), továbbá az összesített válaszarány pedig 41,4% illetve 26,2% volt (p= 0,0002).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gemcitabin farmakokinetikáját 353 betegen vizsgálták hét vizsgálatban. A 121 nő és 232 férfi kora 29 től 79 évig terjedt. Ezen betegek közül körülbelül 45%-nál nem kissejtes tüdőkarcinómát, 35%-nál hanyálmirigykarcinómát diagnosztizáltak. A következő farmakokinetikai paramétereket kapták a 0,4‑1,2 órás infúzióban beadott 500-2592 mg/m² dózistartományban.

A plazma csúcskoncentrációk értéke (az infúzió befejezése után 5 percen belül mért értékek)

3,2 -45,5 μg/ml volt.

Az anyavegyület plazmakoncentrációja egy 1000 mg/m²/dózis 30 perc alatt történő beadását követően körülbelül 30 percig az infúzió befejezése után 5 μg/ml fölötti értéken maradt, és 0,4 μg/ml‑nél magasabb volt további egy óráig.

Eloszlás

A centrális compartment megoszlási térfogata nőknél 12,4 l/m², férfiaknál 17,5 l/m² (az egyéni variabilitás 91,9%) volt. A perifériális kompartment megoszlási térfogata 47,4 l/m² volt. A perifériális kompartment térfogata nemtől függetlennek mutatkozott.

A plazma fehérje-kötődés elhanyagolhatónak tekinthető.

Felezési idő: kortól és nemtől függően 42-94 perc között változott. Az ajánlott adagolási séma esetén a gemcitabin eliminációja gyakorlatilag befejeződik az infúzió megkezdésétől számított 5‑11 órán belül. Heti egyszeri alkalmazás esetén a gemcitabin nem akkumulálódik.

Biotranszformáció

A gemcitabin gyorsan metabolizálódik a citidin-dezamináz segítségével a májban, a vesében, a vérben és más szövetekben. Az intracelluláris metabolizmus során gemcitabin mono-di-és trifoszfátok (dFdCMP, dFdCDP és dFdCTP) keletkeznek, melyek közül a dFdCDP és dFdCTP tekinthető aktívnak. Ezen intracelluláris metabolitok nem voltak kimutathatóak a plazmában vagy vizeletben. Az elsődleges metabbolit, a 2'-dezoxi-2', 2'-difluorouridin (dFdU) nem aktív, és megtalálható a plazmában és a vizeletben is.

Elimináció

A szisztémás clearance 29,2 l/óra/m² -től 92,2 /óra/m² ig terjed a nemtől és kortól függően (az egyéni variabilitás 52,2% volt). A nők esetében a clearance körülbelül 25%-kal alcsonyabb, mint a férfiaknál. Bár a clearance gyors, a korral valószínűleg csökken mind férfiaknál, mind nőknél. Az ajánlott 30 perc-es infúzióban adagolt 1000 mg/m² gemcitabin-dózis esetén sem a nőknél sem a férfiaknál nem szükséges a gemcitabin dózisának csökkentése a clearance érték csökkenése miatt.

Vizelettel történő kiválasztás:10%-nál kevesebb ürül változatlan formában.

Renalis clearance: 2 - 7 l/óra/m².

Az alkalmazást követő héten a beadott gemcitabin dózis 92-98%-a volt visszanyerhető, 99% a vizeletből, főképp dFdU formában, a dózis 1%-a a széklettel választódott ki.

dFdCTP kinetika

Ez a metabolit a perifériás vér monomukleáris sejtjeiben található, az alábbi információk ezekre a sejtekre vonatkoznak. Az intracelluláris koncentrációk arányosan növekednek a gemcitabin dózissal a 35-350 mg/m²/30-perc alatti tartományban, ami egy 0,4-5 μg/ml steadystate koncentrációt eredményez. 5 μg/ml feletti gemcitabin plazmakoncetrációnál a dFdCTP szintek nem nőnek, ami arra utal, hogy a metabolit képződése telíthető ezekben a sejtekben.

A terminális felezési idő:0,7-12 óra.

dFdU kinetika

A plazma csúcskoncentráció (3-15 perccel a 1000 mg/m²-s dózis 30 perc alatt történő infúziója után): 28-52 μg/ml.

A fenntartó koncentráció heti egyszeri dózis adagolását követően: 0,07-1,12 μg/ml nyilvánvaló akkumuláció nélkül. Trifázisos plazmakoncentráció az idő függvényében, a terminális fázis átlagos felezési ideje 65 óra (33-84 óra közötti tartomány).

Az anyavegyületből dFdU képződése: 91%-98%.

A centrális compartment átlagos megoszlási térfogata: 18 l/m² (11-22 l/m² tartomány)

Átlagos steady state megoszlási térfogat: (Vss): 150 l/m² (96-228 l/m² tartomány)

Szöveti megoszlás: kiterjedt

Átlagos látszólagos clearance: 2,5 l/óra/m² (1-4 l/óra/m²tartomány).

Vizelettel történő kiválasztás: teljes mértékű.

Gemcitabin és paklitaxel kombinációs terápia

A kombinációs terápia nem változtatja meg sem a gemcitabin, sem a paklitaxel farmakokinetikáját.

Gemcitabin és karboplatin kombinációs terápia

A karboplatinnal kombinációban alkalmazva a gemcitabin farmakokinetikája nem változott.

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (GFR 30 ml/perctől 80 ml/percig) nem gyakorolt állandó, szignifikáns hatást a gemcitabin farmakokinetikájára.

5.3 Preklinikai biztonságossági adatok

Egereken és kutyákon végzett, ismételt dózisú 6 hónapig tartó vizsgálatok legfontosabb megfigyelése a haematopoeticus rendszer adagolási sémától és dózistól függő reverzíbilis szuppresszója volt.

A gemcitabin mutagénnek bizonyult egy in vitro mutációs és egy in vivo csontvelő micronucleus tesztben. Karcinogenitást értékelő, hosszútávú állatkisérleteket nem végeztek.

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin reverzíbilis hypospermatogenesist okozott hím egereknél. A nőstényeknél nem észleltek hatást a fertilitásra.

Az állatkísérletek értékelése reproduktív toxicitást, azaz születési rendellenességet és az embrio-, illetve a magzat fejlődésére, a gesztáció folyamatára, vagy a peri-és postnatális fejlődésre gyakorolt egyéb hatásokat mutatott ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A Gemcitabine 200 mg por oldatos infúzióhoz tartalma:

mannit

nátrium-acetát-trihidrát

sósav (pH beállításhoz)

nátrium-hidroxid (pH beállításához)

A Gemcitabine 1 g por oldatos infúzióhoz tartalma:

mannit

nátrium-acetát-trihidrát

sósav ( pH beállításhoz)

nátrium-hidroxid (pH beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

Ezt a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan csomagolásban:

3 év

Az elkészített oldat kémiai és fizikai szempontból stabil 21 napig legfeljebb 25°C-on tárolva.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszer azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami szobahőmérsékleten általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, amikor a feloldást (és a további higításokat, ha ilyenek történtek) kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték.

Az elkészített oldatokat nem szabad hűtőszekrényben tárolni, mert kristályosodhat.

6.4 Különleges tárolási előírások

Felbontatlan csomagolásban:

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Felbontást követően:

A feloldott gyógyszer tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.

6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése

(200 mg-os injekciós üvegekre):

200 mg por 10 ml-es színtelen, I-es típusú, injekciós üvegben, szürke brómbutil gumidugóval és rollnizott Al kupakkal és királykék műanyag biztonsági kupakkal ellátva.

(1 g-os injekciós üvegekre):

1 g por 50 ml-es színtelen, I-es típusú, injekciós üvegben, szürke brómbutil gumidugóval és rollnizott Al kupakkal és levendulakék műanyag biztonsági kupakkal ellátva.

Egy üveg dobozban

1 db injekciós üveg dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és a kezeléssel kapcsolatos információk

Kezelés

Az infúziós oldat kezelésekor és megsemmisítésekor a citosztatikus anyagokra vonatkozó általános biztonsági óvintézkedéseket be kell tartani. Az oldatos infúzió kezelése egy biztonsági boxban kell végezni, és a személyzetnek védőköpenyt és kesztyűt kell használni. Ha nem áll rendelkezésre biztonságibox, a felszerelést védőmaszkkal és védőszemüveggel is ki kell egészíteni. Ha a készítmény szemmel érintkezésbe kerül, súlyos irritációt okozhat. A szemet azonnal és alaposan ki kell mosni vízzel. Ha az irritáció továbbra is fennáll, orvoshoz kell fordulni.

Ha az oldat bőrre kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel.

Utasítások a feloldáshoz (és az esetleges további higításhoz)

A gemcitabin steril por feloldásához az egyetlen jóváhagyott oldószer a tartósítószer nélküli, 9 mg/ml‑es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció. Oldhatósági szempontok miatt a gemcitabin maximális koncentrációja a hígítást követően 40 mg/ml lehet. A 40 mg/ml –nél magasabb koncentrációkra történő hígítás nem tökéletes oldódást eredményezhet, ami elkerülendő.

1. Az intravénás infúziós alkalmazásra történő gemcitabin elkészítésekor és további higításakor aszeptikus technikát kell alkalmazni.

2. Afeloldáshoz 5 ml steril, tartósítószer nélküli 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót kell adni a 200 mg-os injekciós üveghez, vagy 25 ml steril tartósítószer nélküli 9 mg/ml‑es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót kell adni a 1 g-os injekciós üveghez. A feloldás után az össztérfogat 5,26 ml lesz (az 200 mg-os injekciós üvegnél), és 26,3 ml (az 1 g-os injekciós üvegnél). Ez a hígítás 38 mg/ml gemcitabin-koncentrációt eredményez, amibe beletartozik a liofilizált por kiszorított térfogata is.

A feloldáshoz rázza fel!

További higítás steril, tartósítószert nem tartalmazó 9 mg/ml-es (0,9 %‑os) nátrium-klorid oldatos injekcióval végezhető. Az elkészített oldat tiszta, színe a színtelentől szalmasárgáig változó.

3. A parenterális gyógyszereket alkalmazás előtt meg kell vizsgálni vizuálisan lebegő részecskék jelenlétére és elszíneződésre. Ha lebegő részecskét észlel, ne alkalmazza a készítményt!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, vagy hulladékanyag megsemmisítését a helyi követelményeknek megfelelően kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

1. Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7, 02-677 Varsó

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Gemcitabine Accord 200 mg por oldatos infúzióhoz

OGYI-T-21772/01 1x10 ml I-es típusú injekciós üvegben

Gemcitabine Accord 1 g por oldatos infúzióhoz

OGYI-T-21772/02 1x50 ml I-es típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2011. 07. 07.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. május 26.