GEMCITABINE SANDOZ 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gemcitabine Sandoz 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml oldat 11,4 mg gemcitabin‑hidrokloridot tartalmaz, mely megfelel 10 mg gemcitabin hatóanyagnak.

Valamennyi injekciós üveg 10 mg/ml gemcitabint tartalmaz (gemcitabin-hidroklorid formájában).

20 ml-es injekciós üveg 200 mg gemcitabint tartalmaz (gemcitabin‑hidroklorid fomájában).

50 ml-es injekciós üveg 500 mg gemcitabint tartalmaz (gemcitabin‑hidroklorid fomájában).

100 ml-es injekciós üveg 1000 mg gemcitabint tartalmaz (gemcitabin‑hidroklorid fomájában).

Ismert hatású segédanyagok:

20 ml-es injekciós üveg: 21,49 mg (0,93 mmol) nátrium (nátrium-acetát‑trihidrát, és nátrium-hidroxid formájában).

50 ml-es injekciós üveg: 53,74 mg (2,34 mmol) nátrium (nátrium-acetát‑trihidrát, és nátrium-hidroxid formájában).

100 ml-es injekciós üveg: 107,47 mg (4,67 mmol) nátrium (nátrium-acetát‑trihidrát, és nátrium‑hidroxid formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

A készítmény leírása: átlátszó, színtelen vagy majdnem színtelen oldat. Látható részecskéktől mentes.

ph: 5,0-6,0

Ozmolalitás: 121,7 mOsmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus húgyhólyag‑karcinóma kezelésére javallt.

A gemcitabin lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt.

A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus, nem-kissejtes tüdőkarcinóma (non-small cell lung cancer, NSCLC) első vonalbeli kezelésére javallt. A gemcitabin‑monoterápia alkalmazása idős vagy 2-es teljesítmény (performációs) státuszú betegeknél mérlegelhető.

Gemcitabin karboplatinnal kombinált alkalmazása olyan lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél a platina-alapú első vonalbeli kezelést követően, legalább 6 hónapos kiújulásmentes időszak után relapszus következett be.

Gemcitabin paklitaxellel kombinált alkalmazása olyan nem rezekábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél adjuváns ill. neoadjuváns kemoterápiát követően relapszus következett be. Az előzetes kemoterápiának antraciklint kell tartalmaznia, hacsak klinikailag nem kontraindikált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A gemcitabint kizárólag a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában képzett szakorvos írhatja fel.

Adagolás

Húgyhólyag-karcinóma

Kombinációs alkalmazás

Az ajánlott gemcitabin dózis 1000 mg/m² 30 perces infúzióban. A dózist minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján kell beadni, ciszplatinnal kombinálva. A ciszplatint 70 mg/m² javasolt adagban alkalmazzák a gemcitabin után minden 28 napos ciklus 1. vagy 2. napján. Ez a 4 hetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Hasnyálmirigy-karcinóma

A gemcitabin javasolt adagja 1000 mg/m², 30 perces intravénás infúzióban. Ezt hetente egyszer, legfeljebb 7 héten keresztül kell ismételni, majd egy hét szünet következik. A következő ciklusokban három egymást követő héten át heti egyszeri injekciót kell alkalmazni minden négy hétben. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Nem-kissejtes tüdőkarcinóma

Monoterápia

A javasolt gemcitabin dózis 1000 mg/m², 30 perces intravénás infúzióban adva. Ezt 3 héten keresztül, hetente egyszer kell ismételni, majd 1 hetes szünet következik. Ez a 4 hetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Kombinációs alkalmazás

A javasolt gemcitabin dózis 1250 mg/m², 30 perces intravénás infúzióban adva a (21 napos) kezelési ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A ciszplatint 3 hetente egyszer, 75‑100 mg/m² dózisban alkalmazzák.

Emlőkarcinóma

Kombinált alkalmazás

A gemcitabin-paklitaxel kombináció esetén a paklitaxelt (175 mg/m²) 3 órás intravénás infúzióban kell alkalmazni minden egyes 21 napos ciklus 1. napján, amit gemcitabin (1250 mg/m²) követ 30 perces iv. infúzióban a ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A gemcitabin+paklitaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (× 10⁶/l) kell legyen.

Ováriumkarcinóma

Kombinációs alkalmazás

Karboplatinnal kombinálva a gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m² minden 21napos ciklus 1. és 8. napján, 30 perces intravénás infúzióban. A gemcitabin után a karboplatint az 1. napon, az AUC 4,0 mg/ml·min eléréséhez megfelelő adagban kell adagolni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

A toxicitás monitorozása és a toxicitás miatti dózismódosítás

Az adag módosítása nem hematológiai toxicitás esetén

Időszakos fizikális vizsgálat, továbbá a vese- és a májfunkció ellenőrzése szükséges a nem hematológiai toxicitás észlelése érdekében. A betegnél tapasztalt toxicitás fokától függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Általában súlyos (3‑as vagy 4-es fokozatú) nem-hematológiai toxicitás esetén, hányinger/hányás kivételével, a kezelőorvos megítélésétől függően a gemcitabin-kezelést ki kell hagyni, vagy az adagot csökkenteni kell. Az adagolást addig kell felfüggeszteni, amíg az orvos véleménye szerint a toxicitás meg nem szűnik.

A kombinációs terápia során a ciszplatin, a karboplatin és a paklitaxel adagolásának módosítására vonatkozó információkért kérjük, olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását.

Az adag módosítása hematológiai toxicitás esetén

Kezelési ciklus indítása

Minden indikációban, minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell a beteg thrombocyta- és granulocytaszámát. A kezelési ciklus megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (× 10⁶/l) és thrombocytaszáma 100 000 (× 10⁶/l) kell legyen.

Egy cikluson belül

A gemcitabin-dózist cikluson belül a következő táblázatok alapján kell módosítani:

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása húgyhólyag-karcinómában, NSCLC-ben és hasnyálmirigy-karcinómában monoterápia vagy ciszplasztinnal kombinált terápia során
Abszolút granulocytaszám (× 106/l)	Thrombocytaszám (× 106/l)	A gemcitabin adagja a normál dózis %-ában
> 1000 és	> 100 000	100
500–1000 vagy	50 000–100 000	75
< 500 vagy	< 50 000	Dózis kihagyása*

*Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza addig, amíg az abszolút granulocytaszám legalább 500 × 10⁶/l-re, a thrombocytaszám pedig 50 000 × 10⁶/l-re nem emelkedik.

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása emlőkarcinómában, paklitaxellel kombinálva
Abszolút granulocytaszám (× 106/l)	Thrombocytaszám (× 106/l)	A gemcitabin adagja a normál dózis %-ában
≥ 1200 és	> 75 000	100
1000 ‑ < 1200 vagy	50 000 – 75 000	75
700 ‑ < 1000 és	≥ 50 000	50
< 700 vagy	< 50000	Dózis kihagyása*

*Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám legalább 1500 × 10⁶/l-re, a thrombocytaszám pedig 100 000 × 10⁶/l-re emelkedik.

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása ováriumkarcinómában, karboplatinnal kombinálva
Abszolút granulocytaszám (× 106/l)	Thrombocytaszám (× 106/l)	A gemcitabin adagja a normál dózis %-ában
≥ 1500 és	≥ 100 000	100
1000 ‑ 1500 vagy	75 000 – 100 000	50
< 1000 vagy	< 75 000	Dózis kihagyása*

*Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám legalább 1500 × 10⁶/l-re, a thrombocytaszám pedig 100 000 × 10⁶/l-re emelkedik.

A hematológiai toxicitás miatt az egymást követő ciklusokban szükséges dózismódosítások az összes indikációra vonatkoztatva

A gemcitabin dózisát az eredeti ciklus kezdő adagjának 75%-ára kell csökkenteni az alábbi hematológiai toxicitások esetén:

• Abszolút granulocytaszám < 500 × 10⁶/l több mint 5 napon keresztül.

• Abszolút granulocytaszám < 100 × 10⁶/l több mint 3 napon keresztül.

• Lázas neutropenia.

• Thrombocytaszám < 25 000 × 10⁶/l.

• A kezelési ciklus egy hetet meghaladó elhalasztása toxicitás miatt.

Az alkalmazás módja

A Gemcitabine Sandoz készítményt a betegek az infundálás során jól tolerálják, a készítmény járóbetegellátás keretében is adható. Amennyiben extravazáció történik, általában az infúziót azonnal le kell állítani, és egy másik vénába átkötni. A beteget a beadást követően gondos megfigyelés alatt kell tartani.

A feloldási útmutatót lásd a 6.6 pontban.

Speciális betegcsoportok

Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek

A gemcitabint máj- vagy vesekárosodás esetén körültekintően kell alkalmazni, mivel klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy erre a betegpopulációra vonatkozóan egyértelmű dózisajánlást lehessen adni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek (65 év felett)

A gemcitabint a 65 évnél idősebb betegek jól tolerálták. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy időseknél a többi betegnél már javasolt dózismódosításon kívül az adagolás egyéb módosítására lenne szükség (lásd 5.2 pont).

Gyermekek (18 év alatt)

A gemcitabin alkalmazása 18 éven aluli gyermekeknek nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az infúziós idő megnyújtása és a gyakoribb adagolás igazoltan fokozza a toxicitást.

Hematológiai toxicitás

A gemcitabin myelosuppressiót idézhet elő, ami leukopenia, thrombocytopenia és anaemia formájában nyilvánul meg.

A gemcitabint kapó betegeknél minden egyes adag előtt ellenőrizni kell a thrombocyta-, a leukocyta- és a granulocytaszámot. Gyógyszer által kiváltott csontvelő-depresszió észlelésekor megfontolandó a kezelés felfüggesztése vagy módosítása (lásd 4.2 pont). A myelosuppressio azonban rövid ideig tart és rendszerint nem vezet dóziscsökkentéshez és csak ritkán vezet a kezelés felfüggesztéséhez.

A perifériás vérkép tovább romolhat a gemcitabin adagolás befejezése után is. Károsodott csontvelő‑funkciójú betegeknél óvatosan kell elkezdeni a kezelést. A többi citotoxikus kezeléshez hasonlóan mérlegelni kell a kumulatív myelosuppressio kockázatát, amikor a gemcitabin-kezelést egyéb kemoterápiával egyidejűleg alkalmazzák.

Máj- és vesekárosodás

A gemcitabint óvatosan kell alkalmazni máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel klinikai vizsgálatokból származóan nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy egyértelmű dózisajánlásokat lehessen adni erre a betegpopulációra vonatkozóan (lásd 4.2 pont).

A gemcitabin alkalmazása a meglévő májkárosodás exacerbációjához vezethet azoknál a betegeknél, akiknek egyidejű májmetasztázisuk van, vagy akiknek a kórtörténetében hepatitis, alkoholizmus, illetve májcirrózis szerepel.

A vese- és a májfunkció időszakos laboratóriumi ellenőrzését (beleértve a virológiai vizsgálatokat is) el kell végezni.

Egyidejű sugárterápia

Egyidejű sugárterápia (egyidejűleg vagy ≤ 7 nap különbséggel): toxicitást jelentettek (a részleteket és az alkalmazási javaslatot lásd a 4.5 pontban).

Élő vakcinákkal végzett oltások

Sárgaláz-vakcina és egyéb élő, gyengített vakcinák alkalmazása nem javasolt gemcitabinnal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma

Potenciálisan súlyos következményekkel járó posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) eseteket jelentettek gemcitabin-monoterápiában vagy egyéb kemoterápiás szerekkel kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Akut hypertensiót és görcsrohamokat jelentettek a legtöbb gemcitabin-kezelésben részesülő betegnél fellépő PRES esetében, de más tünetek, mint fejfájás, letargia, zavartság és vakság is előfordulhatnak. A diagnózist mágneses rezonancia képalkotó (magnetic resonance imaging: MRI) vizsgálattal lehet megerősíteni. A PRES lefolyása jellemzően reverzíbilis volt megfelelő szupportív kezelés esetén. Amennyiben PRES alakul ki a gemcitabin‑terápia során, a gemcitabin adását véglegesen fel kell függeszteni és szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a vérnyomás ellenőrzését és az antikonvulzív terápiát.

Cardiovascularis betegségek

A gemcitabinnal összefüggő szív- és/vagy érrendszeri betegségek kockázata miatt különös óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében cardiovascularis események szerepelnek.

Kapilláris-szivárgás („capillary leak”) szindróma

A gemcitabint monoterápiában vagy egyéb kemoterápiás szerrel kombinációs terápiában kapott betegeknél kapilláris-szivárgás szindróma fellépését jelentették (lásd 4.8 pont). Korai felismerés és megfelelő kezelés mellett ez az állapot rendszerint gyógyítható, de halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. A betegség szisztémás kapilláris-hiperpermeabilitással jár, amelynek során az intravascularis térből folyadék és fehérje szivárog át az interstitiumba. Klinikai jellemzői közé tartozik az általános ödéma, súlygyarapodás, hypoalbuminaemia, súlyos hypotensio, akut vesekárosodás és tüdőödéma. Amennyiben a kezelés során kapilláris-szivárgás szindróma lép fel, a gemcitabin alkalmazását abba kell hagyni és szupportív kezelést kell alkalmazni. Kapilláris-szivárgás szindróma léphet fel későbbi ciklusokban, s az irodalom összefüggésbe hozza a szindrómát a felnőttkori respirációs distressz szindrómával (adult respiratory distress syndrome: ARDS).

Tüdő

A gemcitabin-terápiával összefüggésben pulmonalis hatásokat jelentettek, melyek néha súlyosak voltak (pl. tüdőödéma, interstitialis pneumonitis vagy felnőttkori respirációs distressz szindróma). Amennyiben ilyen hatások jelentkeznek, megfontolandó a gemcitabin-kezelés leállítása. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet az állapot enyhítésében.

Vese

Haemolyticus uraemiás szindróma

A gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél forgalomba hozatalt követően ritkán haemolyticus uraemiás szindrómának (HUS) megfelelő klinikai tünetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A haemolyticus uraemiás szindróma potenciálisan életveszélyes betegség. A gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni a microangiopathiás haemolyticus anaemia bármely első jelére, mint pl. a thrombocytopeniával együtt járó gyors hemoglobinszint-csökkenés, a szérum bilirubin-, kreatinin-, a vér ureanitrogén- vagy LDH-szintek emelkedése. A veseelégtelenség még a kezelés leállítása után is irreverzíbilis lehet és szükségessé válhat a dialízis kezelés.

Fertilitás

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodni a terápia ideje alatt és a kezelés után egészen 6 hónapig, továbbá a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően javasolt további tanácsot kérni a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan (lásd 4.6 pont).

Nátrium

A Gemcitabine Sandoz készítmények közül a 200 mg-os 21,49 mg (0,93 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

A Gemcitabine Sandoz készítmények közül az 500 mg-os 53,74 mg (2,34 mmol), nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, amely 2,7%-a a WHO által felnőtteknek ajánlott 2 g maximális napi nátrium‑bevitelnek.

A Gemcitabine Sandoz készítmények közül az 1000 mg-os 53,74 mg (4,67 mmol), nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, amely 5,4%-a a WHO által felnőtteknek ajánlott 2 g maximális napi nátrium‑bevitelnek.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont).

Sugárterápia

Egyidejű alkalmazás (egyidejűleg vagy ≤ 7 nap különbséggel alkalmazott)

A kombinációs kezeléssel kapcsolatos toxicitás sok különböző tényezőtől függ, beleértve a gemcitabin dózisát, a gemcitabin-adagolás gyakoriságát, a sugárkezelés dózisát, a sugárkezelés tervezésének technikáját, a célszövetet és a céltérfogatot. A preklinikai és klinikai vizsgálatok a gemcitabint radioszenzitizáló hatásúnak mutatták. Egy klinikai vizsgálatban, az 1000 mg/m² gemcitabin adagok és a mellkasi sugárterápia akár 6 egymást követő héten át történő együttes alkalmazása során, a nem‑kissejtes tüdőkarcinómás betegeknél súlyos, potenciálisan életveszélyes mucositis, főképpen oesophagitis és pneumonitis kialakulását észlelték, különösen a magas radioterápiás dózisok mellett (a medián terápiás térfogat 4795 cm³ volt). Ezt követő vizsgálatok – pl. egy II. fázisú, nem-kissejtes tüdőkarcinomában végzett vizsgálat, melyben 6 héten keresztül 66 Gy dózisú mellkasi sugárkezelés mellett gemcitabin- (négyszer 600 mg/m²) és ciszplatin- (kétszer 80 mg/m²) kezelést alkalmaztak ‑ arra utaltak, hogy ésszerű a gemcitabint csökkentett adagolásban alkalmazni kiszámítható toxicitású egyidejű sugárkezelés mellett. Nem minden tumor típusban határozták még meg az optimális adagolást a gemcitabin és a sugárterápia biztonságos együttes alkalmazásához.

Nem egyidejű alkalmazás (> 7 nap különbséggel adott)

Az adatok elemzése az irradiációs tüneteken kívül nem utal fokozott toxicitásra, ha a gemcitabint a sugárkezelés előtt vagy azután több mint 7 nappal alkalmazzák. Az adatok arra utalnak, hogy a gemcitabin-terápia elkezdhető, mihelyt a besugárzás akut hatásai elmúltak, vagy legalább egy héttel a besugárzást követően.

A célszövetek sugárkárosodását (pl. oesophagitis, colitis és pneumonitis) jelentették mind egyidejű, mind nem egyidejű gemcitabin alkalmazás esetében.

Egyéb

Sárgaláz és egyéb gyengített, élő vakcinák alkalmazása, különösen immunszupprimált betegeknél, a szisztémás, potenciálisan halálos betegség kialakulásának kockázata miatt nem javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a gemcitabin tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményeinek és a gemcitabin hatásmechanizmusának alapján a készítmény terhesség alatt kizárólag akkor használható, ha az egyértelműen szükséges. A gemcitabin-kezelés alatt álló nőket figyelmeztetni kell arra, hogy ne essenek teherbe, és ha ez mégis megtörténik, erről azonnal tájékoztassák kezelőorvosukat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gemcitabin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, továbbá a szoptatott csecsemőre gyakorolt mellékhatások sem zárhatók ki. A szoptatást a gemcitabin-terápia alatt fel kell függeszteni.

Termékenység

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodni a terápia ideje alatt és a kezelés után egészen 6 hónapig, valamint ajánlott a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően további tanácsot kérni a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a gemcitabin enyhe, vagy akár közepes fokú aluszékonyságot okozott, különösen alkohol egyidejű fogyasztásakor. A betegeket egészen addig el kell tanácsolni a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől, amíg be nem bizonyosodik, hogy náluk nem alakul ki aluszékonyság.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A gemcitabin-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartoznak: hányással vagy anélkül jelentkező hányinger, emelkedett máj transzamináz- (ASAT/ALAT) és alkalikus‑foszfatáz-szint, amelyről a betegek mintegy 60%-ánál számoltak be; proteinuria és haematuria a betegek körülbelül 50%-ánál; dyspnoe a betegek 10‑40%-ánál (leggyakrabban a tüdőkarcinómás betegeknél); allergiás bőrkiütések megközelítőleg a betegek 25%-ánál, viszketéssel együtt pedig a betegek mintegy 10%-ánál fordultak elő.

A mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a dózis, az infúzió sebessége és a dózisok között eltelt idő befolyásolja (lásd 4.4 pont). Dózislimitáló mellékhatás a thrombocyta-, a leukocyta- és a granulocytaszám csökkenése (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálati adatok

A gyakoriság meghatározása: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), Ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert ( a rendelkezésre álló adatok alapján a gyakorisága nem megállapítható)

Az alábbi táblázatban szereplő nemkívánatos hatások és azok gyakorisága klinikai vizsgálatok adataiból származik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Gyakoriság szerinti csoportosítás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori Ferzőzések Nem ismert Sepsis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Leukopenia (Neutropenia 3-as fokozat = 19,3%; 4-es fokozat = 6%). A myelosuppressio általában enyhétől közepesen súlyos és többnyire a granulocytaszámot érinti (lásd 4.2 és 4.4 pont) Thrombocytopenia Anaemia Gyakori Lázas neutropenia Nagyon ritka Thrombocytosis Thromboticus microangiopathia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka Anaphylactoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori Étvágytalanság (anorexia)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Fejfájás Insomnia Somnolentia Nem gyakori Stroke (tünetekkel járó cerebrovascularis történés) Nagyon ritka Posterior reversibilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori Arrhythmiák,,túlnyomórészt supraventricularis természetűek Szívelégtelenség Ritka Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek	Ritka Perifériás vasculitis és gangraena klinikai jelei Hypotonia Nagyon ritka Kapilláris-szivárgás („capillary leak”) szindróma (lásd 4.4 pont)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Dyspnoe – rendszerint enyhe, és a kezelés megszüntetésével gyorsan rendeződik Gyakori Köhögés Rhinitis Nem gyakori Interstitialis pneumonitis (lásd 4.4 pont) Bronchospasmus – rendszerint enyhe és átmeneti jellegű, de parenterális kezelést is igényelhet. Ritka Pulmonalis oedema Felnőttkori respirációs distressz szindróma (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Hányás Hányinger Gyakori Hasmenés Stomatitis és a szájnyálkahártya kifekélyesedése Székrekedés Nagyon ritka Ischaemiás colitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori A máj transzamináz- (ASAT és ALAT) és az alkalikus‑foszfatáz-szintek emelkedése. Gyakori Emelkedett bilirubinszint Nem gyakori Súlyos hepatotoxicitás, beleértve a májelégtelenséget és halált is Ritka Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz- (GGT) szint
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori Allergiás bőrreakciók, gyakran pruritusszal együtt Alopecia Gyakori Viszketés Verejtékezés Ritka Súlyos bőrreakciók, beleértve a hámlást és a bullosus elváltozásokat is Kifekélyesedés Hólyag- és sebképződés Hámlás Nagyon ritka Toxicus epidermalis necrolysis Stevens-Johnson szindróma Nem ismert Pseudocellulitis
A csont-izomrendszer, és a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori Hátfájás Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Haematuria Enyhe proteinuria Nem gyakori Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) Haemolyticus uraemiás szindróma (lásd 4.4 pont)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori Influenzaszerű tünetek - leggyakrabban láz, fejfájás, hidegrázás, myalgia, asthenia és anorexia. Köhögésről, rhinitisről, levertségről, verejtékezésről és alvászavarokról is beszámoltak. Ödéma/perifériás ödéma, beleértve az arcödémát is. Az ödéma a kezelés leállítása után rendszerint reverzíbilis. Gyakori Láz Gyengeség Hidegrázás Ritka Az injekció beadásának helyén létrejövő, rendszerint enyhe reakciók.
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Ritka Irradiációs toxicitás (lásd 4.5 pont) Irradiációs tünetek

Kombinációs alkalmazás emlőkarcinómában

A 3-as és 4-es fokozatú hematológiai toxicitás, különösen a neutropenia gyakorisága nő a gemcitabin‑paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Ezen mellékhatások számának növekedéséhez azonban nem társul a fertőzések vagy a vérzéses események incidenciájának előfordulásának növekedése. A kimerültség és a lázas neutropenia gyakrabban fordul elő a gemcitabin és a paklitaxel kombinációban történő alkalmazásakor. Az anaemiával nem társuló kimerültség rendszerint az első kezelési ciklus után rendeződik.

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Paklitaxel versus gemcitabin+paklitaxel
	Betegek száma (%)
Paklitaxel kar (N=259)		Gemcitabin+paklitaxel kar (N=262)
3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombocytopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nem laboratóriumi rendellenességek
Lázas neutropenia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Kimerültség	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hasmenés	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motoros neuropathia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Szenzoros neuropathia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*7 napnál tovább fennálló, 4-es fokozatú neutropenia a betegek 12,6%-ánál fordult elő a kombinációs karon és a betegek 5%-ánál a paklitaxel karon.

Kombinációs alkalmazás húgyhólyag-karcinómában

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások MVAC versus gemcitabin+ciszplatin
	Betegek száma %
MVAC (metotrexát, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin) kar (N=196)		Gemcitabin+ciszplatin kar (N=200)
3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Thrombocytopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Hányinger és hányás	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Hasmenés	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekció	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinációs alkalmazás ovárium-karcinómában

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Karboplatin versus gemcitabin+karboplatin
	Betegek száma (%)
Karboplatin kar (N=174)		Gemcitabin+karboplatin kar (N=175)
3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Thrombocytopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Haemorrhagia	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Lázas neutropenia	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Neutropenia nélküli fertőzés	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

A szenzoros neuropathia is gyakoribb volt a kombinációs karon, mint karboplatin-monoterápia esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A gemcitabin túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Egészen 5700 mg/m²-ig terjedő adagokat alkalmaztak 30 perces intravénás infúzióban kéthetente, klinikailag elfogadható mértékű toxicitás mellett. Túladagolás gyanúja esetén ellenőrizni kell a megfelelő vérsejtszámokat, és amennyiben szükséges, a beteget szupportív terápiában kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pirimidin analógok. ATC kód: L01B C05

Citotoxikus aktivitás sejtkultúrákban

A gemcitabin jelentős citotoxikus aktivitást mutat számos patkány/egér- illetve emberi tumorsejt kultúrával szemben. Hatása fázisspecifikus, vagyis a gemcitabin elsődlegesen a DNS-t szintetizáló (S‑fázisú) sejteket pusztítja el és bizonyos körülmények között gátolja a sejtek fejlődését a G₁/S fázis határán. In vitro a gemcitabin citotoxikus hatása függ, mind a koncentrációtól, mind az időtől.

Tumorellenes aktivitás preklinikai modellekben

Állati tumormodellekben a gemcitabin tumorellenes hatása az adagolási sémától függő. Ha a gemcitabint naponta adagolják, az állatoknál magas mortalitás figyelhető meg, viszont a kapott gyógyszer tumorellenes aktivitása minimális. Amennyiben azonban a gemcitabint minden harmadik vagy negyedik napon adják, olyan adagokban alkalmazható, amelyek nem letálisak és jelentős tumorellenes aktivitást mutatnak az egér-tumorok egy széles spektrumával szemben.

Hatásmechanizmus

Sejtmetabolizmus és hatásmechanizmus: A gemcitabint (dFdC), mely egy pirimidin antimetabolit, a nukleozid-kinázok metabolizálják intracellulárisan, aktív difoszfát- (dFdCDP) és trifoszfát- (dFdCTP) nukleozidokká. A gemcitabin citotoxikus hatása a DNS-szintézis gátlásának köszönhető, mely a dFdCDP és dFdCTP kétféle hatásmechanizmusán keresztül valósul meg. Először a dFdCDP gátolja a ribonukleotid-reduktázt, amely egyedül felelős a DNS-szintézishez szükséges dezoxinukleozid‑trifoszfátok (dCTP-k) képződésének katalizálásáért. Az enzim dFdCDP általi gátlása általában a dezoxinukleotidok és elsősorban a dCTP koncentrációk csökkenését eredményezi. Másodsorban a dFdCTP a dCTP-vel kompetitív módon próbál beépülni a DNS-be (önpotencírozás).

A fentiekhez hasonló módon, kis mennyiségű gemcitabin az RNS-be is beépülhet. Így a dCTP intracelluláris koncentrációjának csökkenése elősegíti a dFdCTP beépülését a DNS-be. A DNS‑polimeráz‑epszilon képtelen a gemcitabint eltávolítani, és a növekvő DNS‑szálakat kijavítani. Miután a gemcitabin beépült a DNS-be, még egy nukleotid tevődik hozzá a növekvő DNS-láncokhoz. A hozzáadás után a további DNS-szintézis gyakorlatilag teljes mértékben gátlás alá kerül (maszkírozott lánctermináció). Úgy tűnik, hogy a gemcitabin a DNS-be való beépülését követően indukálja az apoptosisként ismert programozott sejthalál folyamatát.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Húgyhólyag-karcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálat, melybe 405 kiterjedt vagy metasztatikus urothel átmeneti-sejtes karcinómában szenvedő beteget vontak be, nem mutatott ki különbséget a két kezelési kar, a gemcitabin/ciszplatin versus a metotrexát/vinblasztin/adriamicin/ciszplatin (MVAC) között a medián túlélési idő (12,8, illetve 14,8 hónap, p= 0,547), a betegség progressziójáig eltelt idő (7,4 illetve 7,6 hónap, p= 0,842) továbbá a válaszadási arány (49,4%, illetve 45,7%, p= 0,512) tekintetében. A gemcitabin és ciszplatin kombináció azonban jobb toxicitás-profilú volt, mint a MVAC.

Hasnyálmirigy-karcinóma

Egy, 126 kiterjedt vagy metasztatikus hasnyálmirigy‑karcinómában szenvedő beteg részvételével végzett randomizált, III. fázisú vizsgálatban a gemcitabin statisztikailag szignifikánsan magasabb klinikai hatás- és válaszadási arányt mutatott, mint az 5-fluorouracil (23,8%, illetve 4,8%, p= 0,0022). Ezen felül, a progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns módon, 0,9 hónapról 2,3 hónapra nyúlt meg (log-rank p< 0,0002), továbbá a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns mértékben, 4,4 hónapról 5,7 hónapra nőtt (log-rank p< 0,0024) a gemcitabinnal kezelt betegeknél, az 5‑fluorouracillal kezelt csoport betegeihez képest.

Nem‑kissejtes tüdőkarcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban 522 inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegnél a gemcitabin-ciszplatin kombináció statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin-monoterápia (31,0% illetve 12,0%, p< 0,0001). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns megnyúlását észlelték 3,7-ről 5,6 hónapra (log-rank p< 0,0012) és a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns meghosszabbodását észlelték 7,6 hónapról 9,1 hónapra (log-rank p< 0,004) a gemcitabin/ciszplatin‑csoportban, összehasonlítva a ciszplatin-monoterápiában részesülő betegekkel.

Egy másik, randomizált, III. fázisú vizsgálatban 135, IIIB. vagy IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő beteg kezelése során a gemcitabin és ciszplatin kombinációja statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin és etopozid kombináció (40,6% illetve 21,2%, p= 0,025). Statisztikailag jelentős növekedést ‑ 4,3 hónapról 6,9 hónapra (p= 0,014) ‑ tapasztaltak a progresszióig eltelt időben a gemcitabin/ciszplatin-csoportban, az etopozid/ciszplatin kombinációval kezelt betegekhez képest.

A tolerabilitás mindkét kezelési karon hasonlónak bizonyult mindkét vizsgálatban.

Ovárium-karcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban, 356 előrehaladott epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő beteget (akiknél a platina‑alapú terápia befejezése után legalább 6 hónappal relapszus következett be), randomizáltak gemcitabin és karboplatin (GCb) vagy karboplatin (Cb) kezelési csoportokba. A betegség progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns, 5,8 hónapról 8,6 hónapra történő meghosszabbodását (log rank p= 0,0038) figyelték meg a GCb‑csoportban, a Cb‑csoport betegeihez képest. A válaszadási arány eltérései – 47,2% a GCb‑karon versus 30,9% a Cb‑karon (p= 0,0016) – és a medián túlélési idő eltérései – 18 hónap (GCb) versus 17,3 hónap (Cb) (p= 0,73) – a GCb‑karnak kedveztek.

Emlőkarcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban 529 adjuváns/neoadjuváns kemoterápia után relapszusba kerülő inoperábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteget gemcitabin/paklitaxel kombinációval kezelve a betegség dokumentált progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan 3,98 hónapról 6,14 hónapra nyúlt (log-rank p= 0,0002) a gemcitabin/paklitaxel-csoportban, a csak paklitaxellel kezelt csoporthoz viszonyítva. Háromszázhetvenhét haláleset után a teljes túlélési idő 18,6 hónap volt a gemcitabin/paklitaxel‑csoportban a paklitaxel-terápiával elért 15,8 hónappal szemben (log-rank p= 0,0489, kockázati arány 0,82), továbbá az összesített válaszarány 41,4% illetve 26,2% volt (p= 0,0002).

5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok

A gemcitabin farmakokinetikáját hét vizsgálatban 353 betegen vizsgálták. A vizsgálatokban résztvevő 121 nő és 232 férfi életkora 29-től 79 évig terjedt. A betegek kb. 45%-ánál nem‑kissejtes tüdőkarcinómát, 35%-ánál pedig hasnyálmirigy-karcinómát diagnosztizáltak. A következő farmakokinetikai paramétereket találták a 0,4-1,2 órás infúzióban beadott 500-2592 mg/m²-es dózistartományban.

Felszívódás

A plazma‑csúcskoncentrációk értéke (az infúzió befejezése után 5 percen belül mért értékek) 3,2‑45,5 mikrogramm/ml volt. Az anyavegyület plazmakoncentrációja 1000 mg/m²/30 perc dózist követően az infúzió leállítása után megközelítőleg 30 percig 5 mikrogramm/ml fölötti értéken maradt és 0,4 µg/ml-nél magasabb volt további egy óráig.

Eloszlás

A centrális kompartment megoszlási térfogata nőknél 12,4 l/m², férfiaknál 17,5 l/m² (az egyéni variabilitás 91,9%) volt.

A perifériás kompartment megoszlási térfogata 47,4 l/m² volt. A perifériás kompartment térfogata nemtől függetlennek mutatkozott.

A plazmafehérje‑kötődés elhanyagolhatónak tekinthető.

Felezési idő: Életkortól és nemtől függően 42 és 94 perc között változott. A javasolt adagolási séma esetén a gemcitabin eliminációja az infúzió kezdetét követő 5-11 órán belül gyakorlatilag befejeződik. Heti egyszeri alkalmazás esetén a gemcitabin nem kumulálódik.

Biotranszformáció

A gemcitabin a citidin-deamináz segítségével gyorsan metabolizálódik a májban, vesében, vérben és más szövetekben. A gemcitabin intracelluláris metabolizmusa gemcitabin mono-, di- és trifoszfátokat eredményez (dFdCMP, dFdCDP és dFdCTP), melyek közül a dFdCDP és dFdCTP tekinthető aktívnak. Ezek az intracelluláris metabolitok nem mutathatók ki a plazmában illetve a vizeletben. Az elsődleges metabolit, a 2’‑deoxi‑2’,2’‑difluorouridin (dFdU) nem aktív és a plazmában illetve a vizeletben is megtalálható.

Elimináció

A szisztémás clearance 29,2 l/óra/m²-től 92,2 l/óra/m²-ig terjedt, nemtől és életkortól függően (az egyéni variabilitás 52,2% volt). A nőknél mért clearance kb. 25%-kal alacsonyabb, mint a férfiaknál mért érték.

Bár a clearance gyors, az életkor előrehaladtával mind a férfiaknál, mind a nőknél csökkenni látszik. A javasolt, 30 perces infúzióban beadott 1000 mg/m² gemcitabin dózis mellett sem a férfiaknál, sem a nőknél bekövetkező clearance-csökkenésekor nincs szükség az adag csökkentésére. Vizelettel történő kiválasztás: kevesebb, mint 10% ürül változatlan formában.

Renalis clearance: 2-7 l/óra/m².

A beadást követő héten az alkalmazott gemcitabin dózis 92-98%-a volt visszanyerhető, 99% a vizeletből, főként dFdU formájában, és a dózis 1%-a a széklettel választódott ki.

dFdCTP kinetika

Ez a metabolit a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben található meg; az alábbi információ ezekre a sejtekre vonatkozik. Az intracelluláris koncentrációk a beadott, 35-350 mg/m²/30 perc gemcitabin dózis arányában emelkednek, melyek 0,4-5 µg/ml egyensúlyi koncentrációt eredményeznek. 5 µg/ml feletti gemcitabin plazmakoncentrációknál a dFdCTP-szintek nem emelkednek, ami arra utal, hogy a metabolit képződése telíthető ezekben a sejtekben.

Terminális felezési ideje: 0,7-12 óra.

dFdU kinetika

Plazma-csúcskoncentrációk (3‑15 perccel az 1000 mg/m² dózisú, 30 perces infúzió után): 28‑52 mikrogramm/ml. Fenntartó koncentráció egyhetes adagolást követően: 0,07‑1,12 mikrogramm/ml, nyilvánvaló akkumuláció nélkül. Trifázisos plazmakoncentráció az idő függvényében, a terminális fázis átlagos felezési ideje: 65 óra (33–84 óra közötti tartomány).

dFdU képződése az alapvegyületből: 91%‑98%.

A központi kompartment átlagos megoszlási térfogata: 18 l/m² (11‑22 l/ m² közötti tartomány).

Átlagos egyensúlyi megoszlási térfogata: 150 l/m² (96‑228 l/m² közötti tartomány).

Szöveti megoszlás: kiterjedt.

Átlagos látszólagos clearance: 2,5 l/óra/m² (1–4 l/óra/m² közötti tartomány).

Vizelettel történő kiválasztás: teljes mértékű.

Gemcitabin és paklitaxel kombinációs terápia

A kombinációs terápia nem változtatta meg sem a gemcitabin, sem a paklitaxel farmakokinetikáját.

Gemcitabin és karboplatin kombinációs terápia

Karboplatinnal kombinációban alkalmazva a gemcitabin farmakokinetikája nem változott.

Vesekárosodás

Az enyhétől közepesen súlyos veseelégtelenség (GFR 30 ml/perc–80 ml/perc közötti érték) nem gyakorol konzisztens, szignifikáns hatást a gemcitabin farmakokinetikjára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereken és kutyákon végzett, legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a legfontosabb megfigyelés a haemopoeticus‑rendszer adagolási sémától és dózistól függő, reverzíbilis szuppressziója volt.

A gemcitabin mutagénnak bizonyult egy in vitro mutációs és egy in vivo csontvelő mikronucleus tesztben. A karcinogén potenciált értékelő, hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek.

Fertilitás vizsgálatokban a gemcitabin reverzibilis hypospermatogenesist idézett elő hím egerekben. A nőstények fertilitására gyakorolt hatást nem észleltek.

Az állatkísérletek értékelése reproduktív toxicitást, azaz születési rendellenességeket és az embrió-, valamint a magzat fejlődésére, a gesztáció folyamatára és a peri-, továbbá a postnatalis fejlődésre gyakorolt egyéb hatásokat mutatott ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-acetát-trihidrát,

Nátrium-hidroxid (pH beállításhoz),

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Eredeti csomagolásban: 30 hónap.

Stabilitás az első felnyitás után:

A koncentrátum szobahőmérsékleten (20‑25 °C), fényvédelemben vagy anélkül, 28 napon át megőrzi kémiai és fizikai stabilitását.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért.

Stabilitás hígítás után:

Az elkészített infúziós oldat 2‑8 °C-on, ill. szobahőmérsékleten (20 ‑25 °C) 28 napig megőrzi kémiai és fizikai stabilitását 5%-os glükóz vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatban (0,1 mg/ml).

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért, amely normál körülmények között nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2‑8 °C-on tárolva, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történik.

6.4 Különleges tárolási előírások

Eredeti csomagolásban:

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

A felbontott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, I-es típusú injekciós üveg, szürke brómbutil gumidugóval (I-es típus) és műanyag védőcsomagolással (Onco‑Safe) vagy anélkül. Az injekciós üveg rollnizott alumíniumkupakkal van lezárva.

Az Onco‑Safe védőbevonat nem érintkezik a gyógyszerrel, de a szállítás során fokozza az orvosi és a gyógyszerészeti személyzet biztonságát.

Kiszerelések:

200 mg/20 ml: 1 db, 5 db vagy 10 db injekciós üveg egy dobozban.

500 mg/50 ml: 1 db, 5 db vagy 10 db injekciós üveg egy dobozban.

1000 mg/100 ml: 1 db, 5 db vagy 10 db injekciós üveg egy dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A parenterális szerek esetében alkalmazás előtt szabad szemmel meg kell győződni arról, hogy az oldat részecskéktől és elszíneződéstől mentes, ha az oldat vagy a csomagolása ezt lehetővé teszi.

Ha az oldat elszíneződött vagy látható részecskéket tartalmaz, meg kell semmisíteni.

A megfelelő mennyiségű oldatot aszeptikus körülmények között a megfelelő infúziós zacskóba vagy tartályba kell juttatni. Az oldat beadható az így elkészített formában, vagy szükség szerint tovább lehet hígítani 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium‑klorid vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldattal. A folyadékot alaposan össze kell keverni, a tartály vagy a zacskó kézzel történő forgatásával.

Kezelés

Az infúziós oldat elkészítésekor és megsemmisítésekor a citosztatikus gyógyszerekre vonatkozó általános óvintézkedéseket be kell tartani. Az oldatos infúziót egy izolált helyen vagy biztonsági kabinban kell elkészíteni. Az előírásoknak megfelelően a személyzetnek védőfelszerelést (védőköpenyt, kesztyűt, maszkot és védőszemüveget) kell viselnie.

Ha a készítmény a szemmel érintkezésbe kerül, súlyos irritációt okozhat. A szemet azonnal és alaposan ki kell öblíteni vízzel. Amennyiben az irritáció továbbra is fennáll, orvoshoz kell fordulni. Ha a készítmény a bőrre kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

1. Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-21167/05 (1×20 ml)

OGYI-T-21167/06 (5×20 ml)

OGYI-T-21167/07 (10×20 ml)

OGYI-T-21167/08 (1×50 ml)

OGYI-T-21167/09 (5×50 ml)

OGYI-T-21167/10 (10×50 ml)

OGYI-T-21167/11 (1×100 ml)

OGYI-T-21167/12 (5×100 ml)

OGYI-T-21167/13 (10×100 ml)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. augusztus 4.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. szeptember 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. november 12.