GEMSTAD 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gemstad 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin-hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként.

1000 mg gemcitabinnak megfelelő gemcitabin-hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként.

Egy milliliter elkészített oldatos infúzió 38 mg gemcitabint (hidroklorid formájában) tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

A 200 mg-os injekciós üveg 3,5 mg (< 1 mmol) nátriumot tartalmaz.

Az 1000 mg-os injekciós üveg 17,5 mg (< 1 mmol) nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz.

Fehér vagy csaknem fehér liofilizált pogácsa vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus húgyhólyag‑karcinóma kezelésére javallt.

A gemcitabin lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt.

A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus, nem-kissejtes tüdőkarcinóma (non-small cell lung cancer, NSCLC) elsővonalbeli kezelésére javallt. A gemcitabin monoterápia idősebb vagy 2‑es teljesítmény (performációs) státuszú betegeknél mérlegelhető.

Gemcitabin karboplatinnal kombinált alkalmazása olyan lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél a platinaalapú elsővonalbeli kezelést követően, legalább 6 hónapos kiújulásmentes időszak után relapszus következett be.

Gemcitabin paklitaxellel kombinált alkalmazása olyan nem rezekábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél adjuváns ill. neoadjuváns kemoterápiát követően relapszus következett be. Az előzetes kemoterápiának antraciklint kell tartalmaznia, hacsak klinikailag nem kontraindikált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A gemcitabint kizárólag a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában képzett szakorvos írhatja fel.

Adagolás

Húgyhólyag-karcinóma

Kombinációs alkalmazás

Az ajánlott gemcitabin-dózis 1000 mg/m² 30 perces infúzióban. A dózist minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján kell beadni, ciszplatinnal kombinálva. A ciszplatint 70 mg/m² javasolt adagban alkalmazzák minden 28 napos ciklus 1. napján a gemcitabin után, vagy a ciklus 2. napján. Ez a négyhetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Hasnyálmirigy-karcinóma

A gemcitabin javasolt adagja 1000 mg/m², 30 perces intravénás infúzióban. Ezt hetente egyszer, legfeljebb 7 héten keresztül kell ismételni, majd egy hét szünet következik. A következő ciklusokban, három egymást követő héten át heti egyszeri injekciót kell alkalmazni minden négy hétben. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Nem-kissejtes tüdőkarcinóma

Monoterápia

A javasolt gemcitabin-dózis 1000 mg/m², 30 perces intravénás infúzióban adva. Ezt 3 héten keresztül, hetente egyszer kell ismételni, majd egyhetes szünet következik. Ez a négyhetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

Kombinációs alkalmazás

A javasolt gemcitabin-dózis 1250 mg/m² testfelület, 30 perces intravénás infúzióban adva a (21 napos) kezelési ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A ciszplatint 3 hetente egyszer, 75‑100 mg/m² dózisban alkalmazzák.

Emlőkarcinóma

Kombinált alkalmazás

A gemcitabin-paklitaxel kombináció esetén a paklitaxelt (175 mg/m²) 3 órás intravénás infúzióban kell alkalmazni, minden egyes 21 napos ciklus 1. napján, amit gemcitabin (1250 mg/m²) követ 30 perces i.v. infúzióban a ciklus 1. napján és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A gemcitabin+paklitaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt a beteg abszolút granulocitaszáma legalább 1500 (×10⁶/l) kell legyen.

Ováriumkarcinóma

Kombinációs alkalmazás

Karboplatinnal kombinálva a gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m² minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján, 30 perces intravénás infúzióban. A gemcitabin után a karboplatint az 1. napon, a 4,0 mg/ml×perc-es AUC-érték eléréséhez megfelelő adagban kell adagolni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető.

A toxicitás monitorozása és toxicitás miatti dózismódosítás

Az adag módosítása nem‑hematológiai toxicitás esetén

Időszakos fizikális vizsgálat, továbbá a vese- és májfunkció ellenőrzése szükséges a nem‑hematológiai toxicitás észlelése érdekében. A betegnél tapasztalt toxicitás fokától függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Általában súlyos (3‑as vagy 4‑es fokozatú) nem‑hematológiai toxicitás esetén, hányinger/hányás kivételével, a kezelőorvos megítélésétől függően, a gemcitabin‑kezelést szüneteltetni vagy az adagot csökkenteni kell. Az adagolást addig kell szüneteltetni, amíg az orvos véleménye szerint a toxicitás meg nem szűnik.

A kombinációs terápia során a ciszplatin, karboplatin és paklitaxel adagolásának módosítására vonatkozó információkért kérjük, olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását.

Az adag módosítása hematológiai toxicitás esetén

Kezelési ciklus indítása

Minden indikációban, minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell a beteg trombocita- és granulocitaszámát. A kezelési ciklus megkezdése előtt a beteg abszolút granulocitaszáma legalább 1500 (×10⁶/l) és trombocitaszáma 100 000 (×10⁶/l) kell legyen.

Egy cikluson belül

A gemcitabin-dózist cikluson belül a következő táblázatok alapján kell módosítani.

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása húgyhólyag-karcinómában, NSCLC‑ben és hasnyálmirigy-karcinómában monoterápia vagy ciszplasztinnal kombinált terápia során
Abszolút granulocitaszám (×106/l)		Trombocitaszám (×106/l)	A gemcitabin adagja a normál dózis %‑ában
> 1000	és	> 100 000	100
500–1000	vagy	50 000–100 000	75
< 500	vagy	< 50 000	Dózis kihagyása*

*Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza addig, amíg az abszolút granulocitaszám legalább 500×10⁶/l‑re, a trombocitaszám pedig 50 000×10⁶/l‑re nem emelkedik.

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása emlőkarcinómában, paklitaxellel kombinálva
Abszolút granulocitaszám (×106/l)		Trombocitaszám (×106/l)	A gemcitabin adagja a normál dózis %-ában
≥ 1200	és	> 75 000	100
1000 ‑ < 1200	vagy	50 000–75 000	75
700 ‑ < 1000	és	≥ 50 000	50
< 700	vagy	< 50 000	Dózis kihagyása*

*Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocitaszám legalább 1500×10⁶/l‑re, a trombocitaszám pedig 100 000×10⁶/l‑re emelkedik.

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása ováriumkarcinómában, karboplatinnal kombinálva
Abszolút granulocitaszám (×106/l)		Trombocitaszám (×106/l)	A gemcitabin adagja a normál dózis %‑ában
≥ 1500	és	≥ 100 000	100
1000 ‑ 1500	vagy	75 000–100 000	50
<1000	vagy	< 75 000	Dózis kihagyása*

*Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocitaszám legalább 1500×10⁶/l‑re, a trombocitaszám pedig 100 000×10⁶/l‑re emelkedik.

Minden indikációra vonatkozó, az elkövetkező ciklusokban hematológiai toxicitás miatt szükséges dózismódosítások

A gemcitabin dózisát az eredeti ciklus kezdő adagjának 75%‑ára kell csökkenteni az alábbi hematológiai toxicitások esetén:

• Abszolút granulocitaszám < 500×10⁶/l több mint 5 napon keresztül

• Abszolút granulocitaszám < 100×10⁶/l több mint 3 napon keresztül

• Lázas neutropénia

• Trombocitaszám < 25 000×10⁶/l

• A kezelési ciklus egy hetet meghaladó elhalasztása toxicitás miatt.

Az alkalmazás módja

A gemcitabint a betegek az infúzió alatt jól tolerálják, a készítmény járóbeteg-ellátás keretében is adható. Amennyiben extravazáció történik, általában az infúziót azonnal le kell állítani, és egy másik vénába átkötni. A beteget a beadást követően gondos megfigyelés alatt kell tartani.

A feloldási útmutatót lásd a 6.6 pontban.

Különleges betegcsoportok

Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek

A gemcitabint máj- vagy vesekárosodás esetén körültekintően kell alkalmazni, mivel klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy erre a betegcsoportra vonatkozóan egyértelmű dózisajánlást lehessen adni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek (65 év felett)

A gemcitabint a 65 évnél idősebb betegek jól tolerálták. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy időseknél a többi betegnél már javasolt dózismódosításon kívül az adagolás egyéb módosítására lenne szükség (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők (18 év alatt)

A gemcitabin alkalmazása 18 éven aluli gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az infúziós idő megnyújtása és a gyakoribb adagolás igazoltan fokozza a toxicitást.

Hematológiai toxicitás

A gemcitabin csontvelő‑szuppressziót idézhet elő, ami leukopénia, trombocitopénia és anémia formájában nyilvánul meg.

A gemcitabint kapó betegeknél minden egyes adag előtt ellenőrizni kell a trombocita-, leukocita- és granulocitaszámot. Gyógyszer által kiváltott csontvelő‑depresszió észlelésekor megfontolandó a kezelés felfüggesztése vagy módosítása (lásd 4.2 pont). A csontvelő‑szuppresszió azonban rövid ideig tart és rendszerint nem vezet dóziscsökkentéshez és ritkán vezet a kezelés felfüggesztéséhez.

A perifériás vérkép tovább romolhat a gemcitabin adagolás befejezése után is. Károsodott csontvelőfunkciójú betegeknél óvatosan kell elkezdeni a kezelést.

A többi citotoxikus kezeléshez hasonlóan mérlegelni kell a kumulatív csontvelő‑szuppresszió kockázatát, amikor a gemcitabin-kezelést egyéb kemoterápiával egyidejűleg alkalmazzák.

Máj- és vesekárosodás

A gemcitabint óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel klinikai vizsgálatokból származó adatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy egyértelmű dózisajánlást lehessen tenni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 4.2 pont).

A gemcitabin alkalmazása a meglévő májkárosodás exacerbációjához vezethet azoknál a betegeknél, akiknek egyidejű májmetasztázisuk van, vagy akiknek kórtörténetében hepatitisz, alkoholizmus, illetve májcirrózis szerepel.

A vese- és májfunkció időszakos laboratóriumi ellenőrzését (beleértve a virológiai vizsgálatokat is) el kell végezni.

Egyidejű sugárterápia

Egyidejű sugárterápia (egyidejűleg vagy ≤ 7 nap különbséggel): toxicitást jelentettek (részleteket és alkalmazási javaslatot lásd a 4.5 pontban).

Élő, attenuált vakcinákkal végzett oltások

Sárgaláz‑vakcina és egyéb élő, attenuált vakcinák alkalmazása nem javasolt gemcitabinnal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

Potenciálisan súlyos következményekkel járó posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) előfordulásáról számoltak be gemcitabin-monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. A PRES tüneteit mutató legtöbb, gemcitabinnal kezelt beteg esetében akut hypertoniaról és görcsaktivitásról számoltak be, de egyéb tünetek, mint fejfájás, letargia, zavartság és vakság szintén előfordulhatnak. A diagnózis leghatékonyabban mágnesesrezonancia-képalkotással (MRI) erősíthető meg. A PRES a megfelelő szupportív kezelést követően jellemzően reverzibilis volt. Ha a kezelés során PRES alakul ki, a gemcitabin adását véglegesen le kell állítani és megfelelő szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a vérnyomás ellenőrzését és a görcsgátló kezelést.

Kardiovaszkuláris betegségek

A gemcitabinnal összefüggő szív- és/vagy érrendszeri betegségek kockázata miatt különös óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében kardiovaszkuláris események szerepelnek.

Fokozott kapilláris-áteresztés („capillary leak” szindróma)

Fokozott kapilláris-áteresztés („capillary leak” szindróma) előfordulásáról számoltak be gemcitabin-monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Amennyiben korán felismerik és megfelelően kezelik a jelenséget, ez az állapot többnyire kezelhető, bár halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak. Az állapot szisztémás kapilláris hyperpermeabilitással jár, melynek következtében folyadék és fehérje szivárog az intravaszkuláris térből az interstíciális térbe. A klinikai tünetek közé tartozik a generalizált oedema, súlygyarapodás, hypoalbuminaemia, súlyos hypotonia, akut vesekárosodás és tüdő-oedema. Amennyiben a kezelés során „capillary leak” szindróma alakul ki, a gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni és szupportív kezelést kell alkalmazni. A fokozott kapilláris áteresztés előfordulhat a későbbi ciklusok során és az irodalomban felnőttkori respiratorikus distress szindrómával hozták összefüggésbe.

Tüdő

A gemcitabin-terápiával összefüggésben pulmonális hatásokat jelentettek, melyek néha súlyosak voltak (pl. tüdőödéma, interstitialis pneumonitis vagy felnőttkori respiratoricus distress szindróma –ARDS). Amennyiben ilyen hatások jelentkeznek, megfontolandó a gemcitabin-kezelés leállítása. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet az állapotot enyhíteni.

Vese

Haemolytikus uraemias szindróma

A gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél ritkán haemolyticus uraemiás szindrómának (HUS) megfelelő klinikai tünetekről számoltak be (forgalomba hozatalt követő adatok) (lásd 4.8 pont). A HUS potenciálisan életveszélyes betegség. A gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni a microangiopatiás haemolyticus anaemia bármely első jelére, mint pl. a trombocitopéniával együtt járó gyors hemoglobinszint‑csökkenés, a szérum bilirubin-, kreatinin-, a vér urea nitrogén- vagy LDH‑szintek emelkedése. A veseelégtelenség még a kezelés leállítása után is irreverzíbilis lehet és szükségessé válhat a dialízis kezelés.

Fertilitás

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodni a terápia ideje alatt és a kezelést követően még 6 hónapig, továbbá, a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően, további tanácsot kell kérni a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan (lásd 4.6 pont).

Segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont).

Sugárterápia:

Együttes alkalmazás (egyidejűleg vagy ≤ 7 nap különbséggel). – A kombinációs kezeléssel kapcsolatos toxicitás sok különböző tényezőtől függ, beleértve a gemcitabin dózisát, a gemcitabin-adagolás gyakoriságát, a sugárkezelés dózisát, a sugárkezelés tervezésének technikáját, a célszövetet és céltérfogatot. A preklinikai és klinikai vizsgálatok a gemcitabint radioszenzitizáló hatásúnak mutatták. Egy klinikai vizsgálatban, az 1000 mg/m² gemcitabin-adagok és mellkasi sugárterápia akár 6, egymást követő héten át történő együttes alkalmazása során, a nem‑kissejtes tüdőkarcinómás betegeknél súlyos – potenciálisan életveszélyes mucositis, főképpen oesophagitis; illetve pneumonitis formájában létrejövő – toxicitás kialakulását észlelték, különösen a magas radioterápiás dózisok mellett (a medián terápiás térfogat 4795 cm³ volt). Ezt követő vizsgálatok – pl. egy II. fázisú, nem‑kissejtes tüdőkarcinomában végzett vizsgálat, melyben 6 héten keresztül 66 Gy dózisú mellkasi sugárkezelés mellett gemcitabin- (négyszer 600 mg/m²) és ciszplatin- (kétszer 80 mg/m²) kezelést alkalmaztak – arra utaltak, hogy ésszerű a gemcitabint csökkentett adagolásban alkalmazni kiszámítható toxicitású egyidejű sugárkezelés mellett. Nem minden tumortípusban határozták még meg az optimális adagolást a gemcitabin és sugárterápia biztonságos együttes alkalmazásához.

Nem egyidejű (> 7 nap különbséggel adott) alkalmazás. – Az adatok elemzése az irradiációs tüneteken kívül nem utal fokozott toxicitásra, ha a gemcitabint a sugárkezelés előtt vagy azután több mint 7 nappal alkalmazzák. Az adatok arra utalnak, hogy a gemcitabin‑terápia elkezdhető, mihelyt a besugárzás akut hatásai elmúltak vagy legalább egy héttel a besugárzást követően.

A célszövetek sugárkárosodását (pl. oesophagitis, colitis és pneumonitis) jelentették mind egyidejű, mind nem egyidejű gemcitabin-alkalmazás esetében.

Egyéb

Sárgaláz- és egyéb élő, attenuált vakcinák alkalmazása, különösen immunszupprimált betegeknél, a szisztémás, potenciálisan halálos betegség kialakulásának kockázata miatt nem javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a gemcitabin tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményeinek és a gemcitabin hatásmechanizmusának alapján a készítmény terhesség alatt kizárólag akkor használható, ha az egyértelműen szükséges. A gemcitabin‑kezelés alatt álló nőket figyelmeztetni kell arra, hogy ne essenek teherbe, és ha ez mégis megtörténik, erről azonnal tájékoztassák kezelőorvosukat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gemcitabin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, továbbá a szoptatott csecsemőre gyakorolt mellékhatások sem zárhatók ki. A szoptatást a gemcitabin‑terápia alatt fel kell függeszteni.

Termékenység

Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodni a terápia ideje alatt és a kezelést követően még legalább 6 hónapig, továbbá a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt, már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérni a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a gemcitabin enyhe, vagy akár közepes fokú aluszékonyságot okozott, különösen alkohol egyidejű fogyasztásakor. A betegeknek javasolt egészen addig a gépjárművezetésnek és a gépek kezelésének elkerülése, amíg be nem bizonyosodik, hogy náluk nem alakul ki aluszékonyság.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A gemcitabin-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartoznak: hányással vagy anélkül jelentkező hányinger, emelkedett máj transzamináz- (GOT/GPT) és alkalikusfoszfatáz‑szintek, amelyről a betegek mintegy 60%‑ánál számoltak be; proteinuria és hematuria a betegek körülbelül 50%‑ánál; diszpnoe a betegek 10‑40%‑ánál (leggyakrabban a tüdőkarcinómás betegeknél); allergiás bőrkiütések megközelítőleg a betegek 25%‑ánál, viszketéssel együtt pedig a betegek mintegy 10%‑ánál fordultak elő.

A mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a dózis, az infúzió sebessége és a dózisok között eltelt idő befolyásolja (lásd 4.4 pont). Dózislimitáló mellékhatás a trombocita-, leukocita- és granulocitaszám csökkenése (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálati adatok

A gyakoriság meghatározása: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), Ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000).

Az alábbi táblázatban szereplő nemkívánatos hatások és azok gyakorisága klinikai vizsgálatok adataiból származik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Gyakoriság szerinti csoportosítás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori Fertőzések Nem ismert Sepsis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Leukopénia (Neutropénia 3‑as fokozat = 19,3%; 4‑es fokozat = 6%). A csontvelő‑szuppresszió általában enyhe vagy közepesen súlyos és többnyire a granulocitaszámot érinti (lásd 4.2 és 4.4 pont) Trombocitopénia Anémia Gyakori Lázas neutropénia Nagyon ritka Trombocitózis Thromboticus microangiopathia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka Anafilaktoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori Étvágytalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Fejfájás Inszomnia Szomnolencia Nem gyakori Cerebrovaszkuláris történés Nagyon ritka Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori Főként szupraventrikuláris természetű arritmiák Szívelégtelenség Ritka Miokardiális infarktus
Érbetegségek és tünetek	Ritka Perifériás vaszkulitisz klinikai jelei és gangréna Hypotonia Nagyon ritka Fokozott kapilláris áteresztés („capillary leak” szindróma) (lásd 4.4 pont)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Diszpnoe – rendszerint enyhe, és a kezelés megszüntetésével gyorsan rendeződik Gyakori Köhögés Rhinitis Nem gyakori Interstitialis pneumonitis (lásd 4.4 pont) Bronchospasmus – rendszerint enyhe és átmeneti jellegű, de parenterális kezelést is igényelhet. Ritka Tüdőödéma Felnőttkori respiratoricus distress szindróma (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Hányás Hányinger Gyakori Hasmenés Stomatitis és a szájnyálkahártya kifekélyesedése Székrekedés Nagyon ritka Ischaemiás colitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori A májtranszamináz-szintek (GOT és GPT) és az alkalikusfoszfatáz-szint emelkedése. Gyakori Emelkedett bilirubinszint Nem gyakori Súlyos hepatotoxicitás, beleértve a májelégtelenséget és halált Ritka Emelkedett gamma-glutamil transzferáz- (GGT-) szint
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori Allergiás bőrreakciók, gyakran viszketéssel együtt Alopecia Gyakori Viszketés Verítékezés Ritka Súlyos bőrreakciók, beleértve a hámlást és a hólyagos bőrkiütéseket Kifekélyesedés Hólyag- és sebképződés Hámlás Nagyon ritka Toxicus epidermalis necrolysis Stevens–Johnson-szindróma Nem ismert Pseudocellulitis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori Hátfájás Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Hematuria Enyhe proteinuria Nem gyakori Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) Haemolyticus uraemiás szindróma (lásd 4.4 pont)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori Influenzaszerű tünetek – leggyakrabban láz, fejfájás, hidegrázás, izomfájdalom, aszténia és anorexia. Köhögésről, rhinitisről, levertségről, verítékezésről és alvászavarokról is beszámoltak. Ödéma/perifériás ödéma, beleértve az arcödémát is. Az ödéma a kezelés leállítása után rendszerint reverzibilis. Gyakori Láz Gyengeség Hidegrázás Ritka Az injekció beadásának helyén létrejövő, rendszerint enyhe reakciók.
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Ritka Irradiációs toxicitás (lásd 4.5 pont). Irradiációs tünetek

Kombinációs alkalmazás emlőkarcinómában

A 3-as és 4-es fokozatú hematológiai toxicitás, különösen a neutropénia gyakorisága nő a gemcitabin+paklitaxel kombináció alkalmazásakor. A fenti mellékhatások számának növekedéséhez azonban nem társul a fertőzések vagy vérzéses események incidenciájának növekedése. A kimerültség és a lázas neutropénia gyakrabban fordul elő gemcitabin+paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Az anémiával nem társuló kimerültség rendszerint az első kezelési ciklus után rendeződik.

3‑as és 4‑es fokozatú mellékhatások Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel
	Betegek száma (%)
Paklitaxel-kar (N=259)		Gemcitabin+Paklitaxel-kar (N=262)
3‑as fokozat	4‑es fokozat	3‑as fokozat	4‑es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anémia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocitopénia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropénia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nem laboratóriumi rendellenességek
Lázas neutropénia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Kimerültség	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hasmenés	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motoros neuropátia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Szenzoros neuropátia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*7 napnál tovább fennálló, 4‑es fokozatú neutropénia a betegek 12,6%‑ánál fordult elő a kombinációs karon és a betegek 5%‑ánál a paklitaxel karon.

Kombinációs alkalmazás húgyhólyag-karcinómában

3‑as és 4‑es fokozatú mellékhatások MVAC versus gemcitabin + ciszplatin
	Betegek száma (%)
MVAC- (metotrexát, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin) kar (N=196)		Gemcitabin+ciszplatin-kar (N=200)
3‑as fokozat	4‑es fokozat	3‑as fokozat	4‑es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anémia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocitopénia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Hányinger és hányás	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Hasmenés	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekció	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinációs alkalmazás ováriumkarcinómában

3‑as és 4‑es fokozatú mellékhatások Karboplatin versus gemcitabin + karboplatin
	Betegek száma (%)
Karboplatin-kar (N=174)		Gemcitabin+karboplatin-kar (N=175)
3‑as fokozat	4‑es fokozat	3‑as fokozat	4‑es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anémia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropénia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocitopénia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopénia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Haemorrhagia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0,0)
Lázas neutropénia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0,0)
Neutropénia nélküli fertőzés	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,6)

A szenzoros neuropátia is gyakoribb volt a kombinációs karon, mint karboplatin-monoterápia esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A gemcitabin-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Egészen 5700 mg/m²‑ig terjedő adagokat alkalmaztak 30 perces intravénás infúzióban kéthetente, klinikailag elfogadható mértékű toxicitás mellett. Túladagolás gyanúja esetén ellenőrizni kell a beteg vérképét és szükség szerint megfelelő szupportív terápiát kell elindítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pirimidin-analógok.

ATC kód: L01B C05

Citotoxikus aktivitás sejtkultúrákban

A gemcitabin jelentős citotoxikus aktivitást mutat számos rágcsáló-, illetve emberi tumor‑sejtkultúrával szemben. Hatása fázisspecifikus, vagyis a gemcitabin elsődlegesen a DNS‑t szintetizáló (S‑fázisú) sejteket pusztítja el és bizonyos körülmények között gátolja a sejtek fejlődését a G₁/S fázis határán. In vitro a gemcitabin citotoxikus hatása függ mind a koncentrációtól, mind az időtől.

Tumorellenes aktivitás preklinikai modellekben

Állati tumormodellekben a gemcitabin tumorellenes hatása az adagolási sémától függő. Ha a gemcitabint naponta adagolják, az állatoknál magas mortalitás, azonban minimális tumorellenes aktivitás figyelhető meg. Amennyiben azonban a gemcitabint minden harmadik vagy negyedik napon, nem-letális adagokban adják, jelentős tumorellenes aktivitás figyelhető meg az egértumorok széles spektrumával szemben.

Hatásmechanizmus

Sejtmetabolizmus és hatásmechanizmus: A gemcitabint (2',2'-difluoro-2'-dezoxicitidin, dFdC), mely egy pirimidin-antimetabolit, a nukleozid-kinázok metabolizálják intracellulárisan, aktív difoszfát- (dFdCDP) és trifoszfát- (dFdCTP) nukleozidokká. A gemcitabin citotoxikus hatása a DNS‑szintézis gátlásának köszönhető, mely a dFdCDP és dFdCTP kétféle hatásmechanizmusán keresztül valósul meg. Először a dFdCDP gátolja a ribonukleotid-reduktázt, amely egyedül felelős a DNS‑szintézishez szükséges dezoxi‑nukleozid‑trifoszfátok (dCTP-k) képződésének katalizálásáért. Az enzim dFdCDP általi gátlása a dezoxi‑nukleotidok általános csökkenését eredményezi, különösen a dCTP‑koncentrációra hatva. Másodsorban a dFdCTP a dCTP-vel kompetitív módon próbál beépülni a DNS-be (önpotencírozás).

A fentiekhez hasonló módon, kis mennyiségű gemcitabin az RNS-be is beépülhet. Így a dCTP intracelluláris koncentrációjának csökkenése elősegíti a dFdCTP beépülését a DNS‑be. A DNS‑polimeráz‑epszilon képtelen a gemcitabint eltávolítani, és a növekvő DNS‑szálakat kijavítani. Miután a gemcitabin beépült a DNS‑be, még egy nukleotid tevődik hozzá a növekvő DNS-láncokhoz. A hozzáadás után a további DNS‑szintézis gyakorlatilag teljes mértékben gátlás alá kerül (maszkírozott lánctermináció). Úgy tűnik, hogy a gemcitabin a DNS‑be való beépülését követően a gemcitabin indukálja az apoptosisként ismert programozott sejthalál folyamatát.

Klinikai adatok

Húgyhólyag-karcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálat, melybe 405, kiterjedt vagy metasztatikus urothel átmeneti-sejtes karcinómában szenvedő beteget vontak be, nem mutatott ki különbséget a két kezelési kar, a gemcitabin/ciszplatin versus a metotrexát/vinblasztin/adriamicin/ciszplatin (MVAC) között a medián túlélési idő (12,8, illetve 14,8 hónap, p= 0,547), a betegség progressziójáig eltelt idő (7,4 illetve 7,6 hónap, p= 0,842) továbbá a terápiás válaszarány (49,4%, illetve 45,7%, p= 0,512) tekintetében. A gemcitabin+ciszplatin kombináció azonban jobb toxicitásprofilú volt, mint a MVAC.

Hasnyálmirigy-karcinóma

Egy, 126, kiterjedt vagy metasztatikus hasnyálmirigy‑karcinómában szenvedő beteg részvételével végzett randomizált, III. fázisú vizsgálatban a gemcitabin statisztikailag szignifikánsan magasabb klinikai válaszarányt mutatott, mint az 5‑fluorouracil (23,8%, illetve 4,8%, p= 0,0022). Ezen felül, a progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns módon, 0,9 hónapról 2,3 hónapra nyúlt meg (log-rank p< 0,0002), továbbá a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns mértékben, 4,4 hónapról 5,7 hónapra nőtt (log-rank p< 0,0024) a gemcitabinnal kezelt betegeknél, az 5‑fluorouracillal kezelt csoport betegeihez képest.

Nem‑kissejtes tüdőkarcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban 522, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC‑ben szenvedő betegnél a gemcitabin+ciszplatin kombináció statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin-monoterápia (31% illetve 12%, p< 0,0001). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns megnyúlását észlelték 3,7‑ről 5,6 hónapra (log‑rank p< 0,0012) és a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns meghosszabbodását észlelték 7,6 hónapról 9,1 hónapra (log-rank p< 0,004) a gemcitabin+ciszplatin‑csoportban, összehasonlítva a ciszplatin monoterápiában részesülő betegekkel.

Egy másik, randomizált, III. fázisú vizsgálatban 135, IIIB vagy IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő beteg kezelése során a gemcitabin+ciszplatin kombinációja statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin+etopozid kombináció (40,6% illetve 21,2%, p= 0,025). Statisztikailag jelentős növekedést – 4,3 hónapról 6,9 hónapra (p= 0,014) – tapasztaltak a progresszióig eltelt időben a gemcitabin+ciszplatin‑csoportban, az etopozid+ciszplatin kombinációval kezelt betegekhez képest.

A tolerabilitás mindkét kezelési karon hasonlónak bizonyult mindkét vizsgálatban.

Ováriumkarcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban, 356, előrehaladott epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő beteget (akiknél a platinaalapú terápia befejezése után legalább 6 hónappal relapszus következett be), randomizáltak gemcitabin+karboplatin (GCb) vagy karboplatin (Cb) kezelési csoportokba. A betegség progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns, 5,8 hónapról 8,6 hónapra történő meghosszabbodását (log‑rank p= 0,0038) figyelték meg a GCb‑csoportban, a Cb‑csoport betegeihez képest. A válaszadási arány eltérései – 47,2% a GCb‑karon versus 30,9% a Cb‑karon (p= 0,0016) – és a medián túlélési idő eltérései – 18 hónap (GCb) versus 17,3 hónap (Cb) (p= 0,73) – a GCb‑karnak kedveztek.

Emlőkarcinóma

Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban 529, adjuváns/neoadjuváns kemoterápia után relapszusba kerülő inoperábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteget gemcitabin+paklitaxel kombinációval kezelve, a betegség dokumentált progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan, 3,98 hónapról 6,14 hónapra nyúlt (log-rank p= 0,0002) a gemcitabin+paklitaxel‑csoportban, a csak paklitaxellel kezelt csoporthoz viszonyítva. 377 haláleset után, a teljes túlélési idő 18,6 hónap volt a gemcitabin+paklitaxel‑csoportban a paklitaxel‑terápiával elért 15,8 hónappal szemben (log-rank p= 0,0489, relatív hazárd 0,82), továbbá az összesített válaszarány 41,4% illetve 26,2% volt (p= 0,0002).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gemcitabin farmakokinetikáját 353 betegnél, hét vizsgálatban vizsgálták. A vizsgálatokban résztvevő 121 nő és 232 férfi életkora 29‑től 79 évig terjedt. A betegek kb. 45%‑ánál nem‑kissejtes tüdőkarcinómát, 35%-ánál pedig hasnyálmirigy-karcinómát diagnosztizáltak. A következő farmakokinetikai paramétereket találták a 0,4‑1,2 órás infúzióban beadott, 500‑2592 mg/m²-es dózistartományban.

A plazma-csúcskoncentrációk értéke (az infúzió befejezése után 5 percen belül mért értékek) 3,2‑45,5 mikrogramm/ml volt. Az anyavegyület plazmakoncentrációja 1000 mg/m²/30 perc dózist követően, az infúzió leállítása után megközelítőleg 30 percig, 5 mikrogramm/ml fölötti értéken maradt és 0,4 mikrogramm/ml‑nél magasabb volt további egy óráig.

Eloszlás

A centrális kompartment eloszlási térfogata nőknél 12,4 l/m², férfiaknál 17,5 l/m² (az egyéni variabilitás 91,9%) volt.

A perifériás kompartment eloszlási térfogata 47,4 l/m² volt. A perifériás kompartment térfogata nemtől függetlennek mutatkozott.

A plazmafehérje‑kötődés elhanyagolhatónak tekinthető.

Felezési idő: Életkortól és nemtől függően 42 és 94 perc között változott. A javasolt adagolási séma esetén, a gemcitabin eliminációja az infúzió kezdetét követő 5‑11 órán belül gyakorlatilag befejeződik. Heti egyszeri alkalmazás esetén a gemcitabin nem kumulálódik.

Biotranszformáció

A gemcitabin a citidin-deamináz segítségével gyorsan metabolizálódik a májban, vesében, vérben és más szövetekben. A gemcitabin intracelluláris metabolizmusa gemcitabin-mono-, -di- és -trifoszfátokat eredményez (dFdCMP, dFdCDP és dFdCTP), melyek közül a dFdCDP és dFdCTP tekinthető aktívnak. Ezek az intracelluláris metabolitok nem mutathatók ki a plazmában, illetve a vizeletben. Az elsődleges metabolit, a 2’‑dezoxi-2’,2’‑difluorouridin (dFdU) nem aktív és a plazmában, illetve a vizeletben is megtalálható.

Elimináció

A szisztémás clearance 29,2 l/óra/m²-től 92,2 l/óra/m²-ig terjedt, nemtől és életkortól függően (az egyéni variabilitás 52,2% volt). A nőknél mért clearance kb. 25%‑kal alacsonyabb, mint a férfiaknál mért érték. Bár a clearance gyors, az életkor előrehaladtával mind a férfiaknál, mind a nőknél csökkenni látszik. A javasolt, 30 perces infúzióban beadott 1000 mg/m² gemcitabin-dózis mellett sem a férfiaknál, sem a nőknél bekövetkező clearance-csökkenéskor nincs szükség az adag csökkentésére.

Vizelettel történő kiválasztás: kevesebb, mint 10% ürül változatlan formában.

Renális clearance: 2–7 l/óra/m².

A beadást követő héten az alkalmazott gemcitabin-dózis 92‑98%‑a volt visszanyerhető, 99% a vizeletből, főként dFdU formájában, és a dózis 1%‑a a széklettel választódott ki.

dFdCTP-kinetika

Ez a metabolit a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben található meg; az alábbi információ ezekre a sejtekre vonatkozik. Az intracelluláris koncentrációk a 35–350 mg/m²/30 perc dózistartományban a beadott gemcitabin-dózissal arányában emelkednek, melyek 0,4‑5 mikrogramm/ml dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációt eredményeznek. 5 mikrogramm/ml feletti gemcitabin-plazmakoncentrációknál a dFdCTP‑szintek nem emelkednek, ami arra utal, hogy a metabolit képződése telíthető ezekben a sejtekben.

Terminális felezési ideje: 0,7–12 óra.

dFdU-kinetika

Plazma csúcskoncentrációk (3‑15 perccel az 1000 mg/m² dózisú, 30 perces infúzió után): 28‑52 mikrogramm/ml.

Mélyponti koncentráció egyhetes adagolást követően: 0,07‑1,12 mikrogramm/ml, nyilvánvaló akkumuláció nélkül.

Trifázisos plazmakoncentráció az idő függvényében, a terminális fázis átlagos felezési ideje: 65 óra (33–84 óra közötti tartomány).

dFdU képződése az alapvegyületből: 91%‑98%.

A központi kompartment átlagos eloszlási térfogata: 18 l/m² (11‑22 l/m² közötti tartomány).

Átlagos egyensúlyi eloszlási térfogata: 150 l/m² (96‑228 l/m² közötti tartomány).

Szöveti eloszlás: kiterjedt.

Átlagos látszólagos clearance: 2,5 l/óra/m² (1‑4 l/óra/m² közötti tartomány).

Vizelettel történő kiválasztás: teljes mértékű.

Gemcitabin+paklitaxel kombinációs terápia

A kombinációs terápia nem változtatta meg sem a gemcitabin, sem a paklitaxel farmakokinetikáját.

Gemcitabin+karboplatin kombinációs terápia

Karboplatinnal kombinációban alkalmazva a gemcitabin farmakokinetikája nem változott.

Vesekárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (GFR: 30–80 ml/perc közötti érték) nem gyakorol konzisztens, szignifikáns hatást a gemcitabin farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereken és kutyákon végzett, legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a legfontosabb megfigyelés a hemopoetikus rendszer adagolási sémától és dózistól függő, reverzibilis szuppressziója volt.

A gemcitabin mutagénnek bizonyult egy in vitro mutációs és egy in vivo csontvelő‑mikronukleusz tesztben. A karcinogén potenciált értékelő, hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek.

Fertilitásvizsgálatokban a gemcitabin reverzibilis hypospermatogenesist idézett elő hím egerekben. A nőstények fertilitására gyakorolt hatást nem észleltek.

Az állatkísérletek értékelése reproduktív toxicitást, azaz születési rendellenességeket és az embrió, valamint a magzat fejlődésére, a gesztáció folyamatára és a peri-, továbbá a posztnatális fejlődésre gyakorolt egyéb hatásokat mutatott ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421),

Nátrium‑acetát‑trihidrát,

Nátrium‑hidroxid (pH beállításhoz).

Sósav (pH beállításhoz),

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg: 3 év.

Elkészített oldat:

A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitása 30 °C-on 24 óráig igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt haladéktalanul fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználást megelőző tárolási idő hosszáért és a tárolási körülményekért a felhasználó a felelős, amely normál esetben szobahőmérsékleten nem lehet hosszabb 24 óránál, kivéve, ha a feloldás (és az esetleges további hígítás) ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

Az elkészített gemcitabin-oldatot nem szabad hűtőszekrényben tárolni, mert kristályosodhat.

6.4 Különleges tárolási előírások

Felbontatlan injekciós üveg: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gemstad 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz (200 mg):

10 ml-es színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, brómbutil gumidugóval és 20 mm átmérőjű rollnizott Al kupakkal lezárva.

Kiszerelés: 1 db 10 ml‑es injekciós üveg

Gemstad 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz (1 g):

50 ml-es színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, brómbutil gumidugóval és 20 mm átmérőjű rollnizott Al kupakkal lezárva.

Kiszerelés: 1 db 50 ml‑es injekciós üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kezelés

Az infúziós oldat elkészítésekor és megsemmisítésekor a citosztatikus gyógyszerekre vonatkozó általános óvintézkedéseket be kell tartani. Az oldatos infúzióval egy biztonsági fülkében kell dolgozni, ahol a személyzetnek védőköpenyt és kesztyűt kell viselnie. Amennyiben nem áll rendelkezésre biztonsági fülke, a felszerelést maszkkal és védőszemüveggel is ki kell egészíteni.

Ha a készítmény a szemmel érintkezésbe kerül, súlyos irritációt okozhat. A szemet azonnal és alaposan ki kell öblíteni vízzel. Amennyiben az irritáció továbbra is fennáll, orvoshoz kell fordulni. Ha a készítmény a bőrre kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel.

Utasítások a feloldáshoz (és az esetleges további hígításhoz)

A gemcitabin steril por feloldásához az egyedüli jóváhagyott oldószer a (tartósítószer nélküli) 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció. Oldhatósági megfontolások miatt, hígítást követően a gemcitabin koncentrációja maximum 40 mg/ml lehet. A 40 mg/ml feletti koncentrációkra történő hígítás tökéletlen oldódást eredményezhet, ezért kerülendő.

1. Az intravénás infúzióként történő beadáshoz a gemcitabin feloldását és minden további hígítását aszeptikus technikával kell végezni.

2. A feloldáshoz 5 ml steril, tartósítószer nélküli, 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót kell adni a 200 mg‑os injekciós üveghez, vagy 25 ml steril, tartósítószer nélküli, 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót az 1000 mg‑os injekciós üveghez. A feloldást követően az össztérfogat 5,26 ml (200 mg-os injekciós üveg) illetve 26,3 ml (1000 mg-os injekciós üveg) lesz. A hígítás 38 mg/ml gemcitabin-koncentrációt eredményez, amelybe beletartozik a liofilizált por által kiszorított térfogat. A feloldódáshoz rázza fel. További hígítás steril, tartósítószer nélküli, 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos injekcióval végezhető. A feloldott oldat színtelentől világos szalmasárgáig terjedő színű folyadék.

3. A parenterális gyógyszereket beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni lebegő részecskéket vagy elszíneződést keresve. Amennyiben lebegő részecskék láthatók, a készítmény nem adható be.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

1. Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20935/01 (200 mg por 1×10 ml‑es injekciós üvegben)

OGYI-T-20935/02 (1000 mg por 1×50 ml‑es injekciós üvegben)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. június 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. május 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. február 6.