GLEPERIL 8 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gleperil 8 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

8 mg perindopril-terc-butil-amin sót (egyenértékű 6,676 mg perindoprillal) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 125,56 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán ’PP’, másik oldalán ’8’ jelzéssel ellátott tabletta. Tabletta mérete: 8,00 ± 0,1 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia

Hypertonia kezelése.

Stabil koszorúér-betegség:

Cardialis események kockázatának csökkentése azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében myocardialis infarctus és/vagy revascularisatio szerepel.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózist egyénenként, a beteg állapotának (lásd 4.4 pont) és a kezelésre adott vérnyomásváltozásnak megfelelően kell beállítani.

Hypertonia

A Gleperil monoterápiában, vagy egyéb osztályba tartozó antihipertenzív szerekkel kombinálva is alkalmazható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

A javasolt kezdő dózis 4 mg naponta egyszer, reggel bevéve.

Azoknál a betegnél, akinél a renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer nagymértékben aktivált állapotban van (különösen renovascularis hypertonia, só- és/vagy folyadékhiányos állapot, cardialis dekompenzáció vagy súlyos hypertonia esetén) a kezdeti adag bevétele után súlyos vérnyomásesés következhet be. Ezen betegek számára 2 mg-os kezdő dózis, illetve a kezelés kezdeti szakában orvosi ellenőrzés javasolt.

Egy hónapos kezelés után a gyógyszer adagja napi egyszer 8 mg-ra emelhető.

A Gleperil-kezelés kezdetén tüneteket okozó hypotonia jelentkezhet, főként az egyidejűleg diuretikumokkal is kezelt betegeknél. Ilyen esetekben óvatosság ajánlott, mivel ezek a betegek folyadék- és/vagy sóhiányos állapotban lehetnek.

Ahol ez lehetséges, a diuretikum alkalmazását a Gleperil-kezelés előtt 2-3 nappal fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

Azoknál a hipertóniás betegeknél, akiknél a diuretikum felfüggesztése nem lehetséges, a perindopril-kezelést 2 mg-os dózissal kell kezdeni. A veseműködést és a szérum káliumszintet monitorozni kell. A továbbiakban a Gleperil adagolását a vérnyomásválasznak megfelelően kell beállítani. Amennyiben az szükséges, a diuretikus kezelést is újra lehet indítani.

Időskorú betegeknél a kezelést 2 mg-os kezdő dózissal kell kezdeni, amit egy hónap után fokozatosan 4 mg-ra, majd a vesefunkcióktól függően szükség szerint napi 8 mg-ra lehet emelni (lásd az alábbi táblázatot).

Stabil koszorúér-betegség

A Gleperil-kezelést naponta egyszer 4 mg-os dózissal kell elkezdeni, majd két hét után a dózis napi 8 mg-ra emelhető a vesefunkciótól függően, illetve akkor, ha a beteg jól tolerálta a 4 mg-os adagot.

Időskorú betegeknek naponta egyszer 2 mg-ot kell kapniuk egy héten keresztül, majd naponta egyszer 4 mg-ot a következő héten, mielőtt a dózist a veseműködéstől függően napi egyszer 8 mg-ra emelnék (lásd az 1. táblázat Adagolási javaslat vesekárosodásban). Az adag emelése csak akkor lehetséges, ha az előzőleg alkalmazott alacsonyabb dózist a beteg jól tolerálta.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A vesekárosodásban szenvedő betegek dózisát a keatinin-clearance alapján kell meghatározni az 1. táblázat alapján.

1. táblázat Az adagolás módosítása vesekárosodásban.

Kreatinin-clearance (ml/perc)	Javasolt dózis
ClCr ≥ 60	4 mg/nap
30 < ClCr < 60	2 mg/nap
15 < ClCr <  30	2 mg másodnaponként
Hemodialízis-kezelés alatt álló betegek*
ClCr < 15	2 mg a dialízis napján

* A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc. Hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknek a szükséges dózist a dialízis után kell bevenniük.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Gyermekek és serdülők

A perindopril biztonságossága és hatásossága gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem bizonyított. A jelenleg rendelkezésre álló adatok megtalálhatók az 5.1 pontban, de az adagolásra vonatkozóan nincs javaslat. Ezért alkalmazása gyermekeknél nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Gleperil tablettát naponta egyszer, reggel, étkezés előtt javasolt bevenni.

3. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység.

• Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema az anamnézisben (lásd 4.4 pont).

• Örökletes vagy idiopathiás angiooedema.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A perindopril együttes alkalmazása aliszkirént tartalmazó készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

• Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

• Jelentős kétoldali arteria renalis stenosis vagy egy működő vese esetén veseartéria stenosis (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Stabil koszorúér-betegség

Amennyiben a perindopril-kezelés első hónapjában (akár súlyos, akár nem súlyos) instabil angina pectoris epizód jelentkezik, a kezelés csak az előny/kockázat gondos mérlegelése után folytatható.

Hypotonia

Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegnél ritkán fordul elő tüneteket okozó hypotonia; nagyobb valószínűséggel inkább diuretikus kezelés, sószegény étrend, dialízis, hasmenés vagy hányás miatti hypovolaemia esetén, illetve súlyos, reninfüggő hypertoniában szenvedő betegeknél várható (lásd 4.5 és 4.8 pont). Veseelégtelenséggel kísért vagy nem kísért tüneteket okozó szívelégtelenségben ugyancsak észleltek tünetekkel járó hypotoniát. Ez leginkább a súlyosabb fokú, és emiatt nagy dózisú kacsdiuretikummal kezelt, hyponatraemiával és funkcionális vesekárosodással járó szívelégtelenségben jelentkezik. Tünetekkel járó hypotonia fokozott kockázata esetén gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni a kezelést, illetve elvégezni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben és agyi érbetegségben szenvedő betegre, akiknél a túlzott mértékű vérnyomásesés szívinfarktust vagy cerebrovascularis eseményt idézhet elő.

Hypotonia fellépésekor a beteget hanyatt kell fektetni és szükség esetén 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot kell adni intravénás infúzióban. A múló jellegű hypotonia fellépése nem ellenjavallata a további kezelésnek, ami már általában problémamentesen végezhető a vérnyomás volumenpótlást követő emelkedése után.

Egyes pangásos szívelégtelenségben szenvedő normotenziós vagy alacsony vérnyomású betegek szisztémás vérnyomása a Gleperil tabletta hatására tovább csökkenhet. Erre számítani lehet, és bekövetkezése általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tüneteket okozóvá válik, szükséges lehet a Gleperil tabletta adagjának csökkentése, vagy alkalmazásának megszakítása.

Aorta- és mitrális billentyű stenosis / hypertrophiás cardiomyopathia

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan, a mitrális billentyű stenosisa, valamint a bal kamra kiáramlási pályájának obstrukciója esetén (pl. aorta stenosisban, hypertrophiás cardiomyopathiában) a Gleperil-t is körültekintően kell alkalmazni.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén (kreatinin clearance < 60 ml/perc) a perindopril kezdő adagját a kreatinin clearance-nek megfelelően (lásd 4.2 pont), majd ezt követően a beteg kezelésre adott válasza alapján kell megszabni. Ezeknél a betegeknél a kreatinin-, és káliumszint rutinszerű monitorozása az elfogadott orvosi gyakorlat része (lásd 4.8 pont).

Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelés elindítása után fellépő hypotonia tovább súlyosbíthatja a vesefunkció károsodást. Akut, általában reverzíbilis veseelégtelenség kialakulásáról is beszámoltak ilyen esetekben.

Néhány bilaterális arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese artériájának stenosisában szenvedő betegnél az ACE-gátló-kezelés a vér karbamid- és a szérum kreatininszint emelkedését eredményezte, melyek általában reverzíbilisnek bizonyultak a kezelés felfüggesztésekor. Ennek bekövetkezte főként meglévő vesekárosodás esetén valószínű. Amennyiben renovascularis hypertonia is jelen van, fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata. Ezen betegek kezelését gondos orvosi felügyelet mellett, kis dózissal kell elkezdeni, majd óvatos dózistitrálással lehet folytatni. Mivel a fenti rendellenességek kialakulásához a diuretikus kezelés is hozzájárulhat, ennek alkalmazását a Gleperil-kezelés első heteiben fel kell függeszteni és ellenőrizni kell a veseműködést.

Egyes, a veseerek kimutatható betegségében nem szenvedő hypertoniás betegeknél a vér karbamid- és a szérum kreatininszintjének általában kismértékű és átmeneti emelkedését figyelték meg, különösen, ha a Gleperil tablettát diuretikummal adták együtt. Ez a rendellenesség régebb óta fennálló vesekárosodásban nagyobb eséllyel jelentkezik. Szükségessé válhat a diuretikum és/vagy a Gleperil adagjának csökkentése és/vagy elhagyása.

Hemodialízis kezelésben részesülő betegek

ACE-gátlókkal kezelt és egyidejűleg ún. „high flux” membránokkal hemodializált betegeknél anafilaktoid reakciókról számoltak be. Ezeknél a betegeknél megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy más gyógyszerosztályba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása.

Vesetranszplantáció

Közelmúltban veseátültetésen átesett betegek Gleperil kezelésével kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok.

Renovascularis hypertonia

Azoknál az ACE-gátlókkal kezelt betegeknél, akiknél kétoldali veseartéria stenosis vagy szoliter vese artériájának szűkülete áll fenn, a hypotonia és a veseelégtelenség fokozott kockázatával kell számolni (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése még egyoldali veseartéria stenosisban is előfordulhat, a szérum kreatininszint kismértékű változása mellett is.

Túlérzékenység / angiooedema

ACE-gátlókkal, így a Gleperil tablettával kezelt betegeknél is ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, garat és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés bármely szakaszában bekövetkezhet. Ilyen esetekben a Gleperil alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, a beteget gondos monitorozás alá kell helyezni, és a tünetek teljes megszűnéséig megfigyelés alatt kell tartani. Az arcra és az ajkakra korlátozódó duzzanat általában minden külön kezelés nélkül visszafejlődik, bár az antihisztaminok hasznosnak bizonyultak a tünetek enyhítésében.

A gégeödémával társuló angiooedema végzetes is lehet. A nagy valószínűséggel légúti elzáródást okozó nyelv-, garat- vagy gégeduzzanat bekövetkeztekor azonnali sürgősségi beavatkozás szükséges. Ebbe beletartozhat adrenalin alkalmazása és/vagy légút-biztosítás. A beteget a tünetek teljes és tartós megszűnéséig gondos orvosi felügyelet alatt kell tartani.

Azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló kezeléstől függetlenül is előfordult már angiooedema, az ACE-gátló alkalmazása növelheti az angiooedema előfordulásának kockázatát (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlóval kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalommal jelentkeztek (hányinger és hányás kíséretében vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc vizenyője, és a C-1-eszteráz-szint normális volt. Az angiooedema diagnózisát hasi CT-vel, ultrahanggal vagy műtétkor állapították meg, és a tünetek megszűntek az ACE-gátló leállítása után. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE-gátlót szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema lehetőségét is figyelembe kell venni a differenciáldiagnosztika során.

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anafilaktoid reakciók alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) aferezis alatt

ACE-gátló kezelésben részesülő betegek dextrán-szulfáttal végzett alacsony sűrűségű lipoprotein aferezise során ritkán életet veszélyeztető anafilaktoid reakcióról számoltak be. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az aferezis előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE-gátló kezelést.

Deszenzibilizálás közben fellépő anafilaxiás reakciók

ACE-gátlót szedő betegek (pl. Hymenoptera méreggel végzett) deszenzibilizáló kezelés során anafilaktoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az ACE-gátló-kezelést átmenetileg szüneteltették, míg az ACE-gátló véletlen újbóli alkalmazása esetén ismét jelentkeztek.

Májelégtelenség

Az ACE-gátlóval végzett kezelés ritkán cholestasisos sárgasággal kezdődő és fulmináns májnekrózissá fokozódó, (esetenként) halálos kimenetelű szindróma bekövetkeztével volt összefüggésbe hozható.

A szindróma mechanizmusa nem tisztázott. Azoknál a betegeknél, akiknél az ACE-gátló kezelés során sárgaság alakul ki vagy a májenzim értékek nagymértékben emelkednek, az ACE-gátló terápiát le kell állítani és a beteg állapotát megfelelő orvosi felügyelettel kell nyomon követni (lásd 4.8 pont).

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/ anaemia

Neutropeniát/agranuocytosist, thrombocytopeniát és anaemiát írtak le az ACE-gátlóval kezelt betegeknél. Normál veseműködésű, egyéb szövődményektől mentes betegeknél ritkán jelentkezik neutropenia. A Gleperil tablettát csak rendkívül körültekintően szabad alkalmazni kollagén érbetegségben szenvedőknél, immunszuppresszív kezelésben részesülőknél, allopurinollal vagy prokainamiddal kezelt betegeknél vagy ezen komplikációkhoz vezető tényezők kombinációja esetén, különösen már előzőleg fennálló csökkent veseműködésben. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések is kialakultak, melyek egyes esetekben intenzív antibiotikus kezelésre sem reagáltak. Ezen betegek perindopril-kezelésekor a fehérvérsejtszám gyakori ellenőrzése ajánlott, és a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fertőzés első jelére (pl. torokfájás, láz) keresse fel orvosát.

Rassz

Az ACE-gátlók fekete bőrű betegekben sűrűbben idéznek elő angiooedemát, mint a nem fekete bőrűeknél. Az egyéb ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril is kevésbé hatékony vérnyomáscsökkentőnek bizonyulhat fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrű egyéneknél, aminek oka feltehetően a fekete bőrű hypertoniás betegek populációjában magasabb arányban előforduló alacsony plazma-renin állapot.

Köhögés

Az ACE-gátlók alkalmazásával kapcsolatosan köhögésről is beszámoltak. Ez jellegzetesen száraz, tartós és az ACE-gátló elhagyásakor megszűnő köhögés. A köhögés differenciáldiagnózisa során az ACE-gátló mellékhatásaként fellépő köhögést is számításba kell venni.

Műtét/anesztézia

Nagy műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett anesztézia során a Gleperil gátolhatja a kompenzációs, renin-felszabadulás által kiváltott angiotenzin II képződését. A műtét előtt egy nappal a perindopril adagolását fel kell függeszteni. Ha vélhetően az előbbi mechanizmus miatt mégis hypotonia alakul ki, ezt volumenpótlással lehet korrigálni.

Szérum káliumszint

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkálium-szint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Diabeteses betegek

Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél az ACE-gátló-kezelés első hónapjában gondosan ellenőrizni kell a vércukorszint-beállítás hatékonyságát (lásd 4.5 pont).

Lítium

Perindopril és lítium kombinációja általában nem javasolt. (lásd a 4.5 pont).

Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótlók vagy kálium-tartalmú sópótlók

Perindopril együttadása káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumpótlókkal és kálium-tartalmú sópótlókkal általában nem javasolt (lásd a 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél.

Primer hyperaldosteronismus

Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin-rendszer gátlása által ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre, ezért a készítmény alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott.

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Segédanyagok

Ez a készítmény laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin-II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek

Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító vízhajtók, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a trimetoprim.

Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát.

Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont):

Aliszkirén

Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott.

Extrakorporális kezelések

Extrakorporális kezelések, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például dialízis vagy hemofiltráció bizonyos nagy átáramlású membránokkal (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein apheresis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Szakubitril/valzartán

A szakubitril/valzartán perindoprillel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartán kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagját követő 36 órán belül. A perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont):

Aliszkirén

Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetes-ben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott.

ACE-gátló és angiotenzin II-receptor antagonista együttadása

Szakirodalomban leírták, hogy igazolt atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE-gátló és angiotenzin-II-receptor antagonista együttadásához gyakrabban társul hypotonia, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (ideértve az akut veseelégtelenséget is), egy önmagában alkalmazott renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszerre ható szerrel összehasonlítva. A kettős blokád (pl.: ACE-gátló adása angiotenzin-II-receptor-antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre korlátozandó a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szigorú monitorozása mellett.

Esztramusztin

A mellékhatások, mint pl. az angioneurotikus oedema (angiooedema) veszélye fokozódik.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos (lásd 4.4 pont). Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább.

Lítium

Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének reverzibilis emelkedéséről és a toxicitás fokozódásáról számoltak be. A perindopril és a lítium együttes alkalmazása nem ajánlott, ám ha ez mégis elkerülhetetlen, akkor rendszeresen ellenőrizni kell a lítium szérumszintjét (lásd 4.4 pont).

Együttadásuk fokozott óvatosságot igényel:

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok)

Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő.

Baklofén

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódhat. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.

Nem-káliummegtakarító diuretikumok

Diuretikus kezelés alatt álló betegek, különösen azok, akik volumen és/vagy sóvesztés állapotában vannak, ACE-gátló terápia megkezdésekor jelentős vérnyomáseséssel reagálhatnak. A hypotonia előfordulásának a valószínűsége csökkenthető, ha az ACE-gátló kezelés megkezdése előtt a diuretikus terápiát felfüggesztjük, ha a folyadék-, ill. sóbevitelt növeljük a perindopril kezelés kezdetekor, mely kezelésnél alacsony kezdő dózist alkalmaznak, és azt fokozatosan növelik.

Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló kezelés megkezdése előtt és egy nem-káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell alacsony kezdődózisban adni, majd később fokozatosan növelve adagolni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem-káliummegtakarító diuretikum dózisát. A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), és acetilszalicilsav ≥ 3 g/nap dózisban

ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. gyulladáscsökkentő dózisban adott acetilszalicilsav, COX-2 inhibitorok, és nem szelektív NSAID-ok) együttes alkalmazása esetén előfordulhat az antihipertenzív hatás gyengülése.

ACE-gátlók és NSAID-ok együttes adása a vesefunkció-romlás (ideértve akut veseelégtelenség és szérum káliumszint emelkedésének lehetőségét) fokozott kockázatával járhat főleg olyan betegeknél, akiknek a kezelést megelőzően is beszűkült volt a vesefunkciójuk. A kombinációt fokozott óvatossággal kell adni, különösen idős betegek esetén. A betegeket megfelelően kell hidrálni, és a vesefunkciók ellenőrzése ajánlott a kezelés kezdetekor és azt követően rendszeresen.

Együttadásuk óvatosságot igényel:

Vérnyomáscsökkentők és értágítók

E szerek egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása. Nitroglicerin és más nitrát készítmények vagy egyéb értágítók együttes adásakor tovább csökkenhet a vérnyomás.

Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin)

ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazás esetén az angiooedema kockázata fokozódik, a gliptinek dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) gátló hatása következtében.

Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok

Bizonyos anaesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttadása ACE-gátlókkal további vérnyomáscsökkenést okozhat (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.

Arany

Nitritoid reakciókról (melynek tünetei az arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotonia) számoltak be parenterális arany készítmények (nátrium aurotiomaleát) és ACE-gátlók (köztük a perindopril) együttes adagolása esetén.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotensio kialakulása szempontjából. (lásd 4.3, 4.4 pont).

Szoptatás

Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatására vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Termékenység

Nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A perindopril közvetlenül nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de a vérnyomás csökkenése miatt a betegek egy részében egyedileg eltérő reakciók jelentkezhetnek, különösen a kezelés kezdetekor vagy más antihipertenzív szerrel való együttadásakor.

Fentiek miatt a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességek gyengülhetnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. A biztonságossági profil összegzése:

A perindopril biztonságossági profilja megegyezik az ACE-gátlók biztonságossági profiljával:

• A perindoprillal kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők: szédülés, fejfájás, paraesthesia, vertigo, látászavarok, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, ízérzészavar, dyspepsia, émelygés, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia.

2. A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő nemkívánatos hatásokat észlelték a perindoprillal kapcsolatban a klinikai vizsgálatok alatt és a forgalomba hozatalt követően, melyek az alábbi gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000  – < 1/100); ritka (≥ 1/10000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szerinti szervrendszerek	Mellékhatás	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	Nem gyakori*
Agranulocytosis vagy pancytopenia	Nagyon ritka
Haemoglobin-csökkenés és haematokrit-csökkenés	Nagyon ritka
Leukopenia/neutropenia	Nagyon ritka
Haemolyticus anaemia veleszületett G‑6PDH hiányban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Thrombocytopenia	Nagyon ritka
Endokrin betegségek és tünetek	Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)	Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)	Nagyon ritka
Hyperkalaemia, ami reverzibilis a gyógyszer megszakításával (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*
Hyponatraemia	Nem gyakori*
Pszichiátriai kórképek	Hangulatingadozás	Nem gyakori
Alvási rendellenesség	Nem gyakori
Depresszió	Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Bódultság	Gyakori
Fejfájás	Gyakori
Érzékcsalódás	Gyakori
Szédülés	Gyakori
Aluszékonyság	Nem gyakori*
Ájulás	Nem gyakori*
Zavartság	Nagyon ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavarok	Gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Fülzúgás	Gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Szívdobogás	Nem gyakori*
Tachycardia	Nem gyakori*
Angina pectoris (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Arrhythmia	Nagyon ritka
Myocardialis infarctus feltehetően a túlzott hypotonia következtében, nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia (és ezzel összefüggő tünetek)	Gyakori
Vasculitis	Nem gyakori*
Kipirulás	Ritka
Stroke, feltehetően a túlzott hypotonia következtében, nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Raynaud-jelenség	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	Gyakori
Légzési nehézség	Gyakori
Bronchospasmus	Nem gyakori
Eosinophil pneumonia	Nagyon ritka
Rhinitis	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	Gyakori
Székrekedés	Gyakori
Hasmenés	Gyakori
Ízérzészavar	Gyakori
Dyspepsia	Gyakori
Hányinger	Gyakori
Hányás	Gyakori
Szájszárazság	Nem gyakori
Hasnyálmirigy-gyulladás	Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Viszketés	Gyakori
Kiütés	Gyakori
Urticaria (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori
Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, a garat és/vagy a gége angio-oedemája (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori
Fényérzékenység	Nem gyakori*
Pemphigoid	Nem gyakori*
Fokozott verejtékezés	Nem gyakori
A psoriasis súlyosbodása	Ritka
Erythema multiforme	Nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	Gyakori
Ízületi fájdalom	Nem gyakori*
Izomfájdalom	Nem gyakori*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Veseelégtelenség	Nem gyakori
Anuria/oliguria	Ritka
Akut veseelégtelenség	Ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Impotencia	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyengeség	Gyakori
Mellkasi fájdalom	Nem gyakori*
Rossz közérzet	Nem gyakori*
Végtag oedema	Nem gyakori*
Láz	Nem gyakori*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Vér húgysavszint-növekedés	Nem gyakori*
Vér kreatininszint-csökkenés	Nem gyakori*
Vér bilirubinszint-növekedés	Ritka
Májenzimszint-emelkedés	Ritka
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés	Nem gyakori*

* A gyakoriság meghatározása klinikai vizsgálatok és spontán jelentett mellékhatások alapján történt.

Klinikai vizsgálatok

Az EUROPA vizsgálat randomizációs időszaka alatt csak a súlyos mellékhatásokat gyűjtötték össze. Súlyos mellékhatások csupán kevés betegnél jelentkeztek: a perindoprillal kezelt 6122 beteg közül 16‑nál (0,3%), a placebót kapó 6107 beteg közül 12-nél (0,2%). A perindopril csoport betegeinél hypotonia, 3 betegnél angiooedema és 1 betegnél hirtelen szívmegállás következett be. Több beteg hagyta abba a kezelést köhögés, hypotonia, vagy a perindoprillal szemben fellépő egyéb intolerancia miatt a perindopril, mint a placebo csoport betegei közül, sorrendben 6,0% (n = 366) versus 2,1%; (n = 129).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A perindopril túladagolásáról kevés humán adat áll rendelkezésre. Az ACE-gátlók túladagolásával összefüggő tünet lehet többek között a hypotonia, cardiovascularis shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventillatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.

A túladagolás javasolt kezelése: 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú sóoldat intravénás infúzióban történő adása. Hypotonia esetén a beteget felpolcolt alsó végtagokkal hanyatt kell fektetni (shock fektetés). Ha rendelkezésre áll, mérlegelhető angiotenzin II infúzió, és/vagy katekolaminok intravénás adása. A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker bevezetése javasolt. A beteg vitális paramétereit, a szérum elektrolitok és a kreatinin szintjeit folyamatosan monitorozni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-konvertáló enzimgátlók, önmagukban, perindopril

ATC kód: C09A A04

Hatásmechanizmus

A perindopril az angiotenzin I – angiotenzin II átalakulást katalizáló angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlószere. A konvertáló enzim vagy kináz egy exopeptidáz, amely lehetővé teszi az angiotenzin I átalakulását a vasoconstrictor hatású angiotenzin II-vé, ugyanakkor a vasodilatator hatású bradikinint inaktív heptapeptiddé bontja.

Az ACE-gátlás eredményeként csökken az angiotenzin II szintje a plazmában, melynek következtében fokozódik a plazma renin-aktivitása (a renin-felszabadulás negatív visszacsatolásának gátlásán keresztül) és csökken az aldoszteronszekréció is. Mivel az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlás egyben fokozza a szisztémásan keringő és lokális kallikrein-kinin rendszer működését (és ezzel kiváltja a prosztaglandin rendszer aktiválódását). Valószínűleg ez a mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben felelős bizonyos mellékhatásokért (pl. köhögés).

A perindopril aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül hat. Az egyéb metabolitok in vitro nem mutatnak ACE-gátló hatást.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság

Hypertonia

A perindopril a hypertonia összes stádiumában (enyhe, közepesen súlyos és súlyos) hatékony. Fekvő és álló helyzetben egyaránt csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

A perindopril a perifériás vascularis ellenállás csökkentésével csökkenti a vérnyomást. Ennek következtében a perifériás véráramlás a pulzusszám változása nélkül nő. Többnyire a vese vérátáramlása is változatlan glomerularis filtrációs ráta (GFR) mellett fokozódik.

Egyszeri dózis beadását követően a vérnyomáscsökkentő hatás 4–6 óra múlva éri el maximumát és legalább 24 órán át fennmarad: a maradékhatás a csúcshatás mintegy 87–100%-a.

A vérnyomáscsökkenés gyorsan bekövetkezik. A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik, és tachyphylaxis nélkül is fennmarad.

A kezelés megszakítása nem vezet „rebound” hatáshoz.

A perindopril csökkenti a balkamrai hypertrophiát.

Emberben a perindopril igazoltan értágító hatású. Javítja a nagy artériák rugalmasságát és csökkenti a kis artériák media:lumen arányát.

Adjuváns terápiában a tiazid-diuretikum és a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása additív típusú szinergiát mutat. Az ACE-gátló és tiazid kombinációja csökkenti a diuretikus-kezelés mellékhatásaként jelentkező hypokalaemia kockázatát.

Stabil koszorúér-betegségben szenvedők

Az EUROPA egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt.

Tizenkétezer-kettőszáztizennyolc (12 218), 18 évnél idősebb beteget vontak be a vizsgálatba, akik 8 mg perindoprilt (10 mg perindopril-argininnek felel meg) (n = 6110) vagy placebót (n = 6108) szedő csoportokba randomizáltak.

A vizsgált betegcsoportban a koszorúér-betegség bizonyított volt, szívelégtelenségre utaló klinikai tünetek nélkül. Összességében a betegek 90%-ának volt korábban myocardialis infarctusa és/vagy korábbi koszorúér revascularisatiója. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerelést a hagyományos terápián felül kapta, amelyek között thrombocyta-aggregáció-gátlók, lipidszint-csökkentők és béta-blokkolók szerepeltek.

Az elsődleges hatékonysági kritérium összetevői a cardiovascularis eredetű mortalitás, a nem halálos myocardialis infarctus és/vagy a sikeres újraélesztéssel végződő szívmegállás voltak. A napi egyszer alkalmazott 8 mg perindopril-kezelés (10 mg perindopril-argininnek felel meg) szignifikáns, 1,9%-os abszolút csökkenést eredményezett az elsődleges végpontban (20%-os relatív kockázatcsökkenés (95%-os  CI [9,4; 28,6] – p < 0,001)). Azoknál a betegeknél, akiknél myocardialis infarctus és/vagy revascularisatio szerepelt a kórelőzményben, az abszolút csökkenés 2,2% volt, ami 22,4% relatív kockázatcsökkenésnek (RRR) felel meg (95% CI [12,0; 31,6] – p < 0,001) az elsődleges végpont tekintetében a placebóhoz képest.

Gyermekek és serdülők

A perindopril biztonságossága és hatásossága gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem bizonyított.

Egy nyílt elrendezésű, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban 62 hypertoniás, GFR > 30 ml/perc/1,73 m², 2–15 éves gyermekeknél átlagosan 0,07 mg/ttkg perindoprilt alkalmaztak. A dózist egyénileg a beteg profil és a vérnyomáscsökkentő hatás mértéke alapján határozták meg, maximum 0,135 mg/ttkg/nap dózisig.

59 beteg 3 hónapos időszakot, közülük 36 beteg ennél hosszabb időszakot teljesített, ami legalább 24 hónapig tartó utánkövetést jelent (átlagosan 44 hónap).

A beválasztástól az utolsó értékelésig tartó időszakban a szisztolés és diasztolés vérnyomás stabil maradt a korábban egyéb antihipertenzív kezelésben részesült betegek esetén és csökkent a nem kezelt betegek esetén.

A gyermekek több mint 75%-ának volt a szisztolés és diasztolés vérnyomása 95-ös percentilis a legutóbbi értékeléskor.

A biztonságosság kielégítő volt, és összhangban volt a perindopril ismert biztonságossági profiljával.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok:

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A perindopril per os alkalmazása esetén gyorsan felszívódik a gastrointestinalis traktusból, és kb. 1 óra múlva éri el a csúcskoncentrációt. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra.

A perindopril egy prodrug. A bevitt perindopril huszonhét százaléka aktiv metabolittá (perindopriláttá) alakulva kerül be a vérkeringésbe. A perindopril – az aktív perindopriláton kívül – 5 metabolittal rendelkezik, ezek mindegyike inaktív. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki.

Étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, és így a biohasznosulást is. A perindopril-terc-butil-amin per os adagolása reggel, étkezés előtt egy adagban történjen.

A perindopril dózisa és a plazmakoncentrációja között lineáris összefüggés igazolódott.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata kb. 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%-ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin konvertáló enzimhez, ám a kötődés mértéke függ a perindoprilát koncentrációjától.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel választódik ki, a nem kötött frakció terminális felezési ideje megközelítőleg 17 óra, melynek eredményképp a steady state állapot 4 napon belül alakul ki.

Különleges betegcsoportok

A perindoprilát eliminációja idős korban, valamint szívelégtelenségben vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken. Vesekárosodásban a károsodás mértékének megfelelő (kreatinin clearance) dózismódosítás szükséges.

A perindopril dialízis clearance-e 70 ml/perc.

A perindopril kinetikája módosul májcirrhosisban szenvedő betegek esetében: az anyavegyület hepatikus clearance-e kb. felére csökken, de a képződő perindoprilát mennyisége nem változik, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Krónikus per os toxicitási vizsgálatokban (patkányoknál és majmoknál) a vesében, mint célszervben reverzíbilis károsodás mutatkozott.

In vitro vagy in vivo vizsgálatokban mutagenitást nem figyeltek meg.

A reprodukciós toxicitás vizsgálatok (patkányokon, egereken, nyulakon és majmokon) sem embryotoxicitást, sem teratogenitást nem mutattak. Az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók, mint gyógyszerosztály azonban, a késői magzati fejlődésben igazoltan káros mellékhatásokat okoznak, rágcsálóknál és nyulaknál magzati halált és congenitalis hatásokat: renalis laesiokat, valamint a peri- és postnatalis mortalitás növekedését idéz elő. A termékenység sem hím, sem nőstény patkányoknál nem károsodott.

Hosszú távú patkány, ill. egér vizsgálatokban nem mutattak ki karcinogenitást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szilícium-dioxid, kolloid, hidrofób

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 56 db vagy 60 db tabletta Al//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b

140 78 Prága 4

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-20897/05 Gleperil 8 mg tabletta 30×

OGYI-T-20897/06 Gleperil 8 mg tabletta 60×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. május 22.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. november 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. november 14.