1. A GYÓGYSZER NEVE

Gluamet 50 mg/850 mg filmtabletta

Gluamet 50 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Gluamet 50 mg/850 mg filmtabletta:

50 mg vildagliptint és 850 mg metformin-hidrokloridot (660 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

Gluamet 50 mg/1000 mg filmtabletta:

50 mg vildagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot (780 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Gluamet 50 mg/850 mg filmtabletta:

Sárga, ovális, metszett élű, mindkét oldalán sima felületű, kb. 20,7×8,8 mm méretű filmtabletta.

Gluamet 50 mg/1000 mg filmtabletta:

Sötétsárga, ovális, metszett élű, mindkét oldalán sima felületű, kb. 21,3×10,1 mm méretű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Gluamet a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:

• Olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin-hidrokloriddal nem sikerült a vércukorszintet megfelelően beállítani.

• Olyan betegeknél, akiket már különálló vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták kombinációjával kezelnek.

• Egyéb gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esteben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkkal rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál vesefunkciójú felnőttek (GFR  90 ml/perc)

Az Gluamet-tel végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális terápiás rendje, a hatásosság és tolerabilitás alapján személyre kell szabni, úgy hogy a vildagliptin ne haladja meg a javasolt napi 100 mg-os maximális dózist. A Gluamet elkezdhető akár az 50 mg/850 mg-os vagy az 50 mg/1000 mg-os hatáserősségű tablettákkal, napi két dózisban, egy tablettát reggel és a másikat este kell bevenni.

• A metformin-monoterápia maximális tolerált dózisa mellett nem megfelelően kontrollált betegeknél: A Gluamet kezdő dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (összesen napi 100 mg dózist) és a már szedett metformin dózist kell biztosítania.

• A vildagliptin és metformin különálló tablettaként szedéséről átálló betegeknél: a Gluamet adását a már addig is szedett vildagliptin és metformin dózissal kell indítani.

• A metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegeknél: A Gluamet kezdő dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (összesen napi 100 mg dózist) és a már szedett metformin dózisnak megfelelő dózist kell biztosítania. Ha a Gluamet-et egy szulfonilureával együtt alkalmazzák, alacsonyabb szulfonilurea dózist lehet megfontolni a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében.

• Az inzulin és a metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegeknél:

A Gluamet dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (összesen napi 100 mg dózist) és a már alkalmazott metformin dózisnak megfelelő dózist kell biztosítania.

A vildagliptin és metformin tiazolidindionnal kiegészített hármas orális terápiájának a biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 évesek)

Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az időseknél jellemző a vesekárosodás kialakulása, a Gluamet-et szedő idős betegek vesefunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell (lásd. 4.4. és 5.2 pontot).

Vesekárosodás

A GFR-szintet ellenőrizni kell a metformin-tartalmú készítményekkel történő kezelés megkezdése előtt, majd azt követően legalább évente. Az olyan betegeknél, akiknél nagyobb a kockázat, hogy a vesekárosodás tovább romlik, és az idősek esetében gyakrabban, pl. 3-6 havonta kell ellenőrizni a veseműködést.

A metformin maximális napi dózisát lehetőleg 2-3 napi dózisra kell elosztani. Azoknál a betegeknél, akiknél a GFR<60 ml/perc, a metformin-kezelés megkezdésének mérlegelése előtt meg kell vizsgálni a laktátacidózis (lásd 4.4. pont) kockázatát potenciálisan növelő tényezőket.

Ha a rendelkezésre álló Gluamet hatáserősségek nem megfelelők, akkor a fix dózisú kombináció helyett egyedi monokomponenseket kell használni.

GFR ml/perc	Metformin	Vildagliptin
60-89	Maximális napi dózis 3000 mg. A vesekárosodás függvényében mérlegelni lehet a dózis csökkentését.	Nem szükséges dózismódosítás.
45-59	Maximális napi dózis 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.	Maximális napi dózis 50 mg.
30-44	Maximális napi dózis 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.
<30	A metformin ellenjavallt.

Májkárosodás

A Gluamet-et nem szabad alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve azokat is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normál tartomány felső határának (upper limit of normal [ULN]) 3-szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A Gluamet nem javasolt gyermekek és serdülők (<18 év) számára. A vildagliptin/metformin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (<18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Gluamet étkezés közben vagy közvetlen az étkezést követően történő bevétele enyhítheti a metforminhoz kapcsolódó emésztőrendszeri tüneteket (lásd még az 5.2 pont).

3. Ellenjavallatok

• Túlérzékenység a hatóanyagokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármelyik segédanyaggal szemben.

• Akut metabolikus acidózis bármelyik formája (pl. laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis).

• Diabéteszes prekóma.

• Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4. pont).

• A veseműködés esetleges megváltozásával járó akut állapotok, mint például:

  • dehidráció,

  • súlyos fertőzés,

  • sokk,

  • jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris beadása (lásd 4.4. pont).

• Akut vagy krónikus betegség, amely szöveti hypoxiát idézhet elő, mint például:

  • szív- vagy légzési elégtelenség,

  • nemrég lezajlott szívinfarktus,

  • sokk.

• Májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

• Akut alkoholmérgezés, alkoholizmus.

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános előírások

A Gluamet nem helyettesíti az inzulint az inzulint igénylő betegek esetében, és nem alkalmazható 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Laktátacidózis

A laktátacidózis nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, amely leggyakrabban a vesefunkció akut romlásakor, illetve szív- és légzőszervi megbetegedés vagy szepszis esetén következik be. A vesefunkció akut romlásakor a metformin felhalmazódása következik be, és ez növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén, a metformin szedését ideiglenesen abba kell hagyni, és ajánlott egészségügyi szakemberhez fordulni.

Metforminnal kezelt betegeknél elővigyázatosan kell megkezdeni az olyan gyógyszerek alkalmazását, amelyek akut módon károsíthatják a vesefunkciót (így pl. vérnyomáscsökkentők, diuretikumok és NSAID-ok [nem-szteroid gyulladáscsökkentők]). A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, májelégtelenség, nem megfelelően kontrollált diabétesz, ketózis, hosszan tartó éhezés és bármilyen, hypoxiához kapcsolódó állapot, valamint az olyan gyógyszerek együttadása, amelyek laktátacidózist okozhatnak (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket, illetve a gondozókat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózist acidotikus diszpnoe, hasi fájdalom, izomgörcsök, aszténia és hypotermia jellemzi, amit kóma követ. A tünetek gyanúja esetén, a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. A diagnosztikai laboratóriumi eredmények csökkent vér pH-értékeket (< 7,35), emelkedett plazma laktátszintet (> 5 mmol/l), növekedett anionrést és laktát/piruvát arányt mutatnak.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

A jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris beadása kontrasztanyag által kiváltott nephropathiához vezethet, amely a metformin akkumulációját és a laktátacidózis megnövekedett kockázatát eredményezi. A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó eljárás előtt vagy az eljárás idejére, és legalább 48 órával azután lehet újrakezdeni, amennyiben újból ellenőrizték a vesefunkciót és azt stabilnak találták (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Vesefunkció

A GFR-szintet a kezelés megkezdése előtt, majd utána rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2. pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR-szint 30 ml/perc alatti, és a vesefunkciót módosító állapot fennállása esetén alkalmazását ideiglenesen fel kell függeszteni (lásd 4.3. pont).

Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változást okoznak, illetve gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél, ideértve azokat is, akiknél a kezelés előtt a GPT vagy a GOT szintje > 3× ULN értéket mutatott, nem szabad alkalmazni a Gluamet-et (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont).

Májenzimek monitorozása

Májfunkciós zavarok (ideértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be a vildagliptin tekintetében. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok (LFT) eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A Gluamet-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat (LFT) kell végezni a beteg kiindulási értékének megállapításához. A Gluamet-kezelés alatt az első évben háromhavonta, majd időszakosan kell ellenőrizni a májfunkciót. Azoknál a betegeknél, akiknél megemelkedett a transzaminázszint, második májfunkciós vizsgálattal kell megerősíteni az eredményeket, majd ezt követően gyakori májfunkciós vizsgálatokkal kell a betegek állapotát figyelemmel kísérni a rendellenesség(ek) megszűnéséig. Ha továbbra is meghaladja a GOT vagy GPT értéke a normálérték felső határának 3-szorosát vagy ennél nagyobb értéket, javasolt a Gluamet-terápia leállítása. Azoknak a betegeknek, akiknél sárgaság vagy a májfunkciós zavarra utaló egyéb tünetek alakulnak ki, abba kell hagyniuk a Gluamet-kezelést.

A Gluamet-kezelés abbahagyását és a májfunkció normalizálódását követően nem szabad újrakezdeni a Gluamet-terápiát.

Bőrbetegségek

A vildagliptin majmokon végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatai során végtagokon kialakuló bőrléziókról számoltak be, beleértve a hólyagképződést és kifekélyesedést (lásd 5.3 pont). Habár a klinikai vizsgálatokban nem állapították meg a bőrléziók magasabb incidenciáját, a betegek diabéteszes bőrlézióival a tapasztalat korlátozott volt. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrléziókról. Ezért a diabéteszes betegek rutinszerű gondozása során ajánlatos a bőrrendellenességek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés monitorozása.

Akut pancreatitis

A vildagliptin alkalmazását összefüggésbe hozták akut pancreatitis kialakulásának a kockázatával. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellegzetes tüneteiről.

Pancreatitis gyanúja esetén abba kell hagyni a vildagliptin alkalmazását; ha beigazolódik az akut pancreatitis, nem szabad újrakezdeni a vildagliptin-kezelést. Körültekintéssel kell eljárni az olyan betegeknél, akiknek anamnézisében akut pancreatitis szerepel.

Hypoglykaemia

A szulfonilureákról ismert, hogy hypoglykaemiát okoznak. Azoknál a betegeknél, akiknél a vildagliptint szulfonilureával együtt alkalmazzák, hypoglykaemia kockázata állhat fenn. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében meg lehet fontolni a szulfonilurea alacsonyabb dózisban történő alkalmazását.

Sebészeti beavatkozások

A metformin-kezelést az általános, spinális vagy epidurális érzéstelenítésben végzett műtétek idejére fel kell függeszteni. A terápiát legkorábban a műtét, vagy a szájon át történő táplálás megkezdése után 48 órával lehet újrakezdeni, feltéve, hogy megvizsgálták és stabilnak találták a vesefunkciót.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vildagliptin/metformin együttes alkalmazására vonatkozóan nem végeztek hivatalos interakciós vizsgálatokat. A következő megállapítások az egyes hatóanyagokról rendelkezésre álló információkra vonatkoznak.

Vildagliptin

A vildagliptin más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása esetén alacsony a gyógyszerkölcsönhatások előfordulásának valószínűsége. Mivel a citokróm P (CYP) 450 enzimnek a vildagliptin nem szubsztrátja, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.

A pioglitazon, metformin és glibenklamid orális antidiabetikumok vildagliptinnel történő kombinációjával végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban.

A digoxinnal (P-glikoprotein szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően.

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat végeztek egészséges önkéntesekkel amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő együttes alkalmazást követően. Azonban a célpopulációban ezt nem állapították meg.

Kombináció ACE-gátlókkal

Megnőhet az angiooedema kockázata az egyidejűleg ACE-gátlókat szedő betegeknél (lásd 4.8. pont).

Más orális antidiabetikus gyógyszerekhez hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így például tiazidok, kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció összefügg a laktátacidózis kockázatának emelkedésével, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás esetén.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin alkalmazását fel kell függeszteni a képalkotó eljárás előtt vagy az eljárás idején, és legalább 48 órával később lehet újrakezdeni, ha újból ellenőrizték a vesefunkciót és azt stabilnak találták (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Néhány gyógyszer hátrányosan befolyásolhatja a vesefunkciót, ami növelheti a laktátacidózis kockázatát, ilyenek az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz-2- (COX) gátlók, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptorantagonisták és a diuretikumok, különösen a kacsdiuretikumok. Ha ilyen gyógyszerekkel együtt kezdik alkalmazni vagy alkalmazzák a metformint, a vesefunkció szigorú ellenőrzése szükséges.

A glükokortikoidoknak, béta-2-agonistáknak, és diuretikumoknak intrinsic hyperglykaemiás aktivitásuk van. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakrabban kell vércukorszint-ellenőrzést végezni, különösen a kezelés elején. Ha szükséges, a Gluamet adagolását módosítani kell egy másik gyógyszerrel való együttes terápia során vagy a terápia megszüntetése esetén.

Az angiotenzin-konvertáló-enzim- (ACE) gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Ha szükséges, az antihyperglykaemiás gyógyszer adagolását módosítani kell a másik gyógyszerrel való együttes terápia során vagy a terápia megszüntetése esetén.

A metformin vesén keresztül történő eliminációjában szerepet játszó általános renalis tubularis transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (pl. az organikus kationtranszporter 2 [OCT2] vagy a multidrog és toxikus ágenseket kilökő fehérje [multidrog and toxin extrusion; MATE] gátlói, mint a ranolazin, vandetanib, dolutegravir és cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A vildagliptin/metformin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. A vildagliptinre vonatkozó állatkísérletek reproduktív toxicitást igazoltak magas dózis esetén. A metforminra vonatkozó állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást. A vildagliptinnel és metforminnal végzett állatkísérletek teratogén hatást nem, de az anyára toxikus dózisok esetén foetotoxikus hatást mutattak (lásd 5.3. pont). Emberekre gyakorolt lehetséges kockázata nem ismert. A Gluamet nem alkalmazható terhesség esetén.

Szoptatás

Állatkísérletek azt mutatták, hogy a metformin és a vildagliptin egyaránt kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Az újszülötteknél a metforminhoz kapcsolódó hypoglykaemia lehetséges kockázata, valamint a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt a Gluamet ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A vildagliptin/metformin humán fertilitásra gyakorolt hatása tekintetében nem végeztek vizsgálatokat (lásd 5.3. pont).

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokról. Azoknak a betegeknek, akik szédülést tapasztalnak mellékhatásként, kerülniük kell a járművezetést, illetve gépek kezelését.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A vildagliptin/metformin fix dózisú kombinációjával nem végeztek terápiás célú klinikai vizsgálatokat. Azonban igazolták a vildagliptin/metformin-hidroklorid fix dózisú kombinációjának biológiai egyenértékűségét az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombinációval (lásd 5.2. pont). Az itt ismertetett adatok a vildagliptin és metformin egyidejű alkalmazására vonatkoznak, amely során vildagliptint adtak a metforminhoz. Nem végeztek olyan vizsgálatokat, amelyeknél a metformint adták a vildagliptinhez.

A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatások többsége enyhe és átmeneti volt, ami nem tette szükségessé a kezelés megszakítását. Nem találtak összefüggést a mellékhatások és a kor, az etnikum, az expozíció időtartama és a napi dózis között.

Májfunkciós zavarok (ideértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be a vildagliptin tekintetében. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkció a kezelés felfüggesztését követően visszatért a normális értékre. A 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50 mg vildagliptin esetén 0,3%, illetve az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzaminázszintek emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem voltak progresszívek, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.

A vildagliptin alkalmazása mellett angiooedema ritka eseteiről számoltak be, hasonló arányban, mint a kontrollok esetén. Az esetek nagyobb részét akkor jelentették, amikor a vildagliptint egy ACE-gátlóval alkalmazták kombinációban. Az események többsége enyhe fokú volt, és a vildagliptin-kezelés folytatása mellett megszűnt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint következik azoknak a mellékhatásoknak a felsorolása, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. Az 5. táblázatban felsorolt mellékhatások a metformin Európai Unióban rendelkezésre álló alkalmazási előírásában elérhető információkon alapulnak. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

1. táblázat A kettős vak vizsgálatokban metformin mellé kiegészítő terápiaként napi 100 mg vildagliptint kapó betegeknél jelentett mellékhatások, összehasonlítva a kettős vak vizsgálatokban placebot plusz metformint kapó betegek mellékhatásaival (n=208)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Hypoglykaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Tremor
Gyakori	Fejfájás
Gyakori	Szédülés
Nem gyakori	Fáradtság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Hányinger

Egyes mellékhatások leírása

A napi 100 mg vildagliptinnel + metforminnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatok során nem számoltak be a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról sem a napi 100 mg vildagliptin + metformin, sem a placebo + metformin terápiás csoportoknál.

A klinikai vizsgálatokban, a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága „gyakori” volt a vildagliptint metforminnal kombinációban kapó betegeknél (1%) és „nem gyakori” volt a placebot + metformint kapó betegeknél (0,4%). Nem jelentettek súlyos hypoglykaemiás eseményt a vildagliptin karokon.

A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, amikor napi 100 mg vildagliptint adtak a metforminhoz (+0,2 ttkg a vildagliptin, illetve -1,0 ttkg a placebo esetén).

A több mint 2 éven át tartó klinikai vizsgálatok nem mutattak további biztonságossági jelzéseket vagy előre nem látható kockázatokat, amikor vildagliptint adtak metforminhoz.

Kombináció egy szulfonilureával

2. táblázat A napi kétszer 50 mg vildagliptint metforminnal és egy szulfonilureával kombinációban kapó betegeknél (n=157) jelentett mellékhatások

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Hypoglykaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Szédülés, tremor
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	Hyperhidrosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	Gyengeség

Egyes mellékhatások leírása

Nem számoltak be a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról a vildagliptin + metformin + glimepirid terápiás csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid terápiás csoportban jelentett 0,6%-kal.

A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága „gyakori” volt mindkét terápiás csoportban (5,1% a vildagliptin + metformin + glimepirid terápiás csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid terápiás csoportban észlelt 1,9%-kal). Egy súlyos hypoglykaemiás eseményt jelentettek a vildagliptin-csoportban.

A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6 ttkg a vildagliptin-csoportban és -0,1 ttkg a placebocsoportban).

Kombináció inzulinnal

3. táblázat A kettős vak vizsgálatokban napi 100 mg vildagliptint inzulinnal kombinációban (metforminnal vagy anélkül) kapó betegeknél (n=371) jelentett mellékhatások

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Csökkent vércukorszint
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Fejfájás, hidegrázás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Hányinger, gastrooesophagealis refluxbetegség
Nem gyakori	Hasmenés, flatulencia

Egyes mellékhatások leírása

A kontrollos klinikai vizsgálatokban a naponta kétszer 50 mg vildagliptint plusz inzulint (metforminnal vagy anélkül) kapó betegeknél a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája 0,3% volt a vildagliptin terápiás csoportban, és nem kellett kezelést abbahagyni a placebocsoportban.

A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága hasonló volt mindkét terápiás csoportban (14,0% a vildagliptin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 16,4%-kal). Két beteg számolt be súlyos hypoglykaemiás eseményről a vildagliptin-csoportban, és 6 beteg a placebocsoportban.

A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6 ttkg változás a kiinduláshoz viszonyítva a vildagliptin-csoportban, és nem volt testtömegváltozás a placebocsoportban).

Kiegészítő információk a fix kombinációk egyes hatóanyagairól

Vildagliptin

4. táblázat A kettős vak vizsgálatokban napi 100 mg vildagliptint monoterápiaként kapó betegeknél jelentett mellékhatások (n=1855)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon ritka	Felső légúti fertőzés
Nagyon ritka	Nasopharyngitis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori	Hypoglykaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Szédülés
Nem gyakori	Fejfájás
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	Perifériás oedema
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Székrekedés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	Arthralgia

Egyes mellékhatások leírása

A kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája nem volt nagyobb a napi 100 mg vildagliptin dózissal kezelt betegek (0,3%) esetén, mint a placebo (0,6%) vagy komparátorok (0,5%) esetén.

Az összehasonlító, kontrollos monoterápiás vizsgálatokban a hypoglykaemia nem volt gyakori, a napi 100 mg vildagliptinnel kezelt betegek 0,4%-ánál (1.855 főből 7 fő) számoltak be róla, összehasonlítva az aktív komparátorral vagy placeboval kezelt csoportoknál észlelt 0,2%-kal (1.082 főből 2 fő), valamint nem jelentettek komoly vagy súlyos eseményt.

A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, amikor napi 100 mg vildagliptint adtak monoterápiaként (-0,3 ttkg a vildagliptin és -1,3 ttkg a placebo esetén).

A legfeljebb 2 éven át tartó klinikai vizsgálatok nem mutattak további biztonságossági jelzéseket vagy előre nem látható kockázatokat, amikor a vildagliptint monoterápiaként alkalmazták.

Metformin

5. táblázat A metformin összetevő mellékhatásai

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon ritka	B12-vitamin csökkent felszívódása és laktátacidózis*
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Fémes íz érzése
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon ritka	Májfunkciós vizsgálatok kóros eredményei vagy hepatitis**
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon ritka	Bőrreakciók, például erythema, viszketés és urticaria

*Nagyon ritkán a B₁₂-vitamin csökkent felszívódását és a szérumszintek csökkenését figyelték meg a metforminnal hosszú ideig kezelt betegeknél. Javasolt az ilyen etiológia megfontolása, ha egy beteg megaloblastos anaemiával jelentkezik.

**Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények vagy hepatitis egyedülálló eseteinek metformin leállítását követő megszűnéséről számoltak be.

Az emésztőrendszeri mellékhatások leggyakrabban a terápia kezdetekor fordultak elő, és a legtöbb esetben spontán módon rendeződtek. Megelőzésük érdekében javasolt, hogy a metformint napi 2 dózisban étkezés közben vagy azt követően vegyék be. A dózis fokozatos emelése is javíthatja az emésztőrendszeri tolerálhatóságot.

Forgalomba hozatal utáni tapasztalat

6. táblázat Forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	Hepatitis (visszafordítható a gyógyszer alkalmazásának abbahagyásával) Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (visszafordítható a gyógyszer alkalmazásának abbahagyásával)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Myalgia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Urticaria Hámló és hólyagos bőrelváltozások, pl. bullózus pemphigoid

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Nem áll rendelkezésre adat a vildagliptin/metformin túladagolás tekintetében.

Vildagliptin

A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.

Tünetek

A vildagliptin túladagolásának valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melynek során az egészséges önkéntesek 10 napig kaptak vildagliptint. 400 mg-os dózisnál három esetben lépett fel izomfájdalom, valamint egyedi esetekben enyhe és átmeneti paraesthesia, láz, oedema és átmeneti lipázszint-emelkedés fordult elő. 600 mg-os dózisnál, egy betegnél lépett fel oedema a lábon és kézen, valamint a kreatin foszfokináz (CPK), GOT, C-reaktív protein (CRP) és a myoglobin szintjének emelkedése.

Három másik beteg láb-oedemát tapasztalt, két esetben paraesthesiával. Minden tünet és laboratóriumi eltérés rendeződött kezelés nélkül, a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának abbahagyásával.

Metformin

A metformin nagymértékű túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, ami sürgősségi állapot, és kórházban kell kezelni.

Kezelés

A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. Azonban a vildagliptin nem távolítható el hemodialízis útján, míg az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) igen. Szupportív kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerek kombinációi, ATC kód: A10BD08

Hatásmechanizmus

A Gluamet két egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás szert egyesít, annak érdekében, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek glykaemiás kontrollját javítsa: a vildagliptint, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyületet, és a metformin-hidrokloridot, amely a biguanidok osztályának egyik tagja.

A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitor. A metformin elsődlegesen a máj endogén glükóztermelésének csökkentésével fejti ki hatását.

Farmakodinámiás hatások

Vildagliptin

A vildagliptin elsődlegesen a DPP-4 gátlásával fejti ki hatását, ez az enzim felelős a GLP-1 (glukagonszerű peptid-1) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért.

A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 és GIP inkretin hormonok éhomi és étkezés utáni endogén szintjének emelkedését okozza.

Az inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a béta-sejtek glükózzal szembeni érzékenységét, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegeknél lényegesen javította a béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment–β), a proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabéteszes (normoglykaemiás) egyénekben a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszintet.

Az endogén GLP-1-szintek emelése révén a vildagliptin fokozza az alfa-sejtek glükózérzékenységét is, ami javítja a glükózszintnek megfelelő mértékű glükagon-szekréciót.

Az emelkedett inkretin hormonszintek hatására fokozódik az inzulin/glükagon arány hyperglykaemia során bekövetkező növekedésének mértéke, mely következtében csökken a máj éhomi és étkezés utáni glükóztermelése, és ez csökkent vércukorszintet eredményez.

A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.

Metformin

A metformin antihyperglykaemiás hatású biguanid, amely mind az éhomi, mind az étkezés utáni plazma glükózszintet csökkenti. Nem stimulálja az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát sem testtömeg-növekedést.

A metformin három mechanizmus útján fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását:

• a glükoneogenezis és glikogenolízis gátlása révén a májban történő glükóztermelés csökkentésével;

• az izomban az inzulinérzékenység enyhe mértékű növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és -hasznosítást;

• a belekben történő glükózfelszívódás késleltetésével.

A metformin stimulálja az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintetázra gyakorolt hatása révén, valamint növeli bizonyos típusú memránban lévő glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzportkapacitását.

Emberekben, függetlenül a glykaemiára gyakorolt hatásától, a metformin kedvezően befolyásolja a lipidanyagcserét. Terápiás dózisok alkalmazásával végzett kontrollos, közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatokban kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin, az LDL-koleszterin és a triglicerid szérumszinteket.

A prospektív, randomizált UKPDS-vizsgálat (UK Prospective Diabetes Study) megállapította az intenzív vércukorkontroll hosszú távú előnyét a 2-es típusú diabéteszben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta:

• a diabétesszel kapcsolatos szövődmények abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), szemben a csak diétázó csoporttal (43,3 esemény/1000 betegév), p=0,0023, és szemben a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 esemény/1000 betegév), p=0,0034;

• a diabétesszel kapcsolatos mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése: metformin 7,5 esemény/1000 betegév, csak diéta 12,7 esemény/1000 betegév, p=0,017;

• az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése: metformin 13,5 esemény/1000 betegév, szemben a csak diétázó csoporttal 20,6 esemény/1000 betegév (p=0,011), és szemben a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal 18,9 esemény/1000 betegév (p=0,021);

• a myocardialis infarctus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése: metformin 11 esemény/1000 betegév, csak diéta 18 esemény/1000 betegév (p=0,01).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A metformin-kezelés ellenére nem megfelelő glykaemiás kontollt mutató betegeknél a vildagliptin alkalmazása a 6 hónapos kezelés után további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA_1c-csökkenést eredményezett a placeboval összehasonlítva (a csoportok közötti különbség 50 mg vildagliptin esetén -0,7% és 100 mg vildagliptin esetén -1,1% közé esik). A kiindulási szinthez képest ≥ 0,7%-os HbA_1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt mindkét vildagliptin + metformin csoportban (sorrendben 46% illetve 60%) szemben a metformin + placebo csoporttal (20%).

Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (napi 2×50 mg) a pioglitazonnal (1×30 mg) hasonlították össze a metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően kontrollált betegeknél. A kiindulási 8,4%-os HbA_1c átlagos csökkenése -0,9% volt a metforminhoz vildagliptin hozzáadásánál, és -1,0% a metforminhoz pioglitazon hozzáadásánál. A metforminhoz pioglitazont kapó betegeknél +1,9 ttkg átlagos testtömeg-növekedést észleltek, összehasonlítva a +0,3 ttkg-os testtömeg-növekedéssel, amit a metforminhoz vildagliptint kapó betegeknél figyeltek meg.

Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (napi 2×50 mg) a glimepiriddel (max. 6 mg/nap – átlagos dózis a 2 év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze metforminnal (átlagos napi dózis: 1894 mg) kezelt betegek esetén.1 év után a HbA_1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metforminhoz vildagliptin hozzáadásánál, és -0,5% a metforminhoz glimepirid hozzáadásánál, ahol az átlagos kiindulási HbA_1c 7,3% volt. A testsúly változása a vildagliptinnél -0,2 ttkg volt, szemben a glimepiridnél tapasztalt +1,6 ttkg értékkel. A hypoglykaemia incidenciája szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA_1c értéke hasonló volt a kiindulási értékekhez mindkét terápiás csoportban, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek fennmaradtak.

Egy 52 hetes vizsgálatban a vildagliptint (napi 2×50 mg) a gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze metforminnal (kiindulási metformin dózis 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. 1 év után a HbA_1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz vildagliptin hozzáadásánál (átlagos kiindulási HbA_1c 8.4%), és -0,85% a metforminhoz gliklazid hozzáadásánál (átlagos kiindulási HbA_1c 8,5%); a statisztikai „non-inferioritás” igazolódott (95%-os CI -0,11 – 0,20). A testtömeg változása a vildagliptinnél +0,1 ttkg volt, szemben a gliklazidnál tapasztalt +1,4 ttkg értékkel.

Egy 24  hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció, (melynek dózisát fokozatosan emelték napi 2×50 mg/500 mg-ra vagy napi 2×50 mg/1000 mg-ra) mint kezdő terápia hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban nem szedő betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA_1c értéket a vildagliptin/metformin kombináció napi kétszer 50 mg/1000 mg dózisban -1,82%-kal, a vildagliptin/metformin kombináció napi kétszer 50 mg/500 mg dózisban -1,61%-kal, a metformin napi kétszer 1000 mg dózisban -1,36%-kal, és a vildagliptin napi kétszer 50 mg dózisban -1,09%-kal csökkentette. A HbA_1c csökkenése nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási érték ≥10,0% volt.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteg bevonásával azzal a céllal, hogy értékeljék a vildagliptin (napi kétszer 50 mg) metforminnal (napi ≥1500 mg), és glimepriddel (napi ≥4 mg) kiegészített kombinációjának hatásosságát és biztonságosságát. A vildagliptin metforminnal és glimepiriddel kiegészített kombinációja a placeboval összehasonlítva jelentősen csökkentette a HbA_1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA_1c-szintről a placebora korrigált átlagos csökkenés -0,76% volt.

A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az „igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel” (HbA_1c-érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA_1c-érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteg bevonásával azzal a céllal, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül (n=173) adott stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (napi átlagos dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (napi kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A vildagliptin az inzulinnal kombinálva szignifikánsan csökkentette a HbA_1c-szintet a placeboval összehasonlítva. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA_1c-szintről történt, placebora korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az inzulinnal és egyidejűleg metforminnal kezelt alcsoportban -0,63%, a metformin kiegészítés nélkül kezelt alcsoportban -0,84% volt a HbA_1c placebora korrigált átlagos csökkenése. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a teljes populációban a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegek nem tapasztaltak testtömeg-növekedést (+0,2 ttkg), míg a placeboval kezeltek testtömegcsökkenést (-0,7 ttkg) észleltek.

Egy másik 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal, (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap) a HbA_1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo + inzulin adása esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%).

Cardiovascularis kockázat

Harminchét III. és IV. fázisú monoterápiás és kombinált terápiás, több mint 2 éves időtartamú (átlagos expozíció a vildagliptin esetében 50 hét, és a komparátorok esetében 49 hét) klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis esemény meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés a komparátorokkal összehasonlítva nem járt a cardiovascularis kockázat emelkedésével. Az igazolt, major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardialis infarctust, stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin esetén, mint a kombinált aktív és placebo komparátorok esetén (Mantel–Haenszel-féle kockázati arány; [M-H RR] 0,82 [95%-os CI 0,61-1,11]). A vildagliptinnel kezelt 9599 betegből 83-nál (0,86%), míg a komparátor készítménnyel kezelt betegeknél 7102 betegbőll 85-nél (1,20%) fordult elő major cardiovascularis nemkívánatos esemény (MACE). Nem mutatott megnövekedett kockázatot a MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményt, azaz a meghatározás szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41 (0,43%) vildagliptinnel kezelt betegnél és 32 (0,45%) komparátor készítménnyel kezelt betegnél jelentettek – M-H RR 1,08 (95%-os CI 0,68-1,70).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombináció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Vildagliptin/metformin

Felszívódás

A vildagliptin/metformin fix dózisú kombináció három dóziserőssége (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg és 50 mg/1000 mg) és a különálló vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták megfelelő dózisai közötti bioekvivalenciát bizonyították.

Az étel nem befolyásolja a vildagliptin/metformin kombinációból a vildagliptin felszívódásának mértékét és ütemét. A vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg kombinációból a metformin felszívódásának üteme és mértéke csökkent, amikor étellel együtt adták, ezt mutatja az, hogy a C_max 26%-kal, az AUC 7%-kal csökkent és megnyúlt a t_max értéke (2,0-4,0 óra).

A következő megállapítások a Gluamet egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságaira vonatkoznak.

Vildagliptin

Felszívódás

Az éhezés során történő orális alkalmazást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a csúcskoncentrációt 1,7 óra múlva éri el a plazmában. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de a teljes expozíciót nem változtatják meg (AUC). A vildagliptin étellel együtt történő alkalmazása következtében a C_max értéke csökkent (19%) az éhomi adagoláshoz viszonyítva. Azonban a változás nagyságrendje klinikailag nem jelentős, tehát a vildagliptint lehet étkezés közben vagy attól függetlenül is alkalmazni. Az abszolút biohasznosulás 85%-os.

Eloszlás

A vildagliptin plazmafehérjékhez kötődése alacsony (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvérsejtek között. Az intravénás alkalmazást követően egyensúlyi állapotban a vildagliptin átlagos megoszlási térfogata (V_ss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal.

Biotranszformáció

A vildagliptin fő eliminációs útvonala emberekben a metabolizmus, ami a dózis 69%-át teszi ki. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a dózis 57%-át teszi ki, és ezt követi az amid-hidrolízis terméke (dózis 4%-a). Egy DPP-4-hiányos patkányokon végzett in vivo vizsgálat alapján, a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildagliptin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek, és ennek megfelelően az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek várhatóan nem befolyásolják a vildagliptin metabolikus clearance-ét. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Tehát valószínű, hogy a vildagliptin nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 és CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg adott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.

Elimináció

A ¹⁴C-pal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a dózis körülbelül 85%-a a vizeletben, és 15%-a a székletben választódott ki. Az orálisan bevitt dózis 23%-át tette ki a vesén keresztül változatlan formában ürülő vildagliptin. Egészséges önkénteseknek intravénásan beadott dózis esetén a beadás után a vildagliptin teljes plazma és vese clearance értéke 41, illetve 13 l/óra. Az intravénás alkalmazást követően az átlagos eliminációs felezési idő körülbelül 2 óra. Az orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő körülbelül 3 óra.

Linearitás/nem linearitás

A vildagliptin C_max-értéke és a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányosan növekedett a terápiás dózistartományban.

A betegek jellemzői

Nem: A koruk és testtömegindexük (BMI) alapján széles tartományt felölelő egészséges férfi és nő önkéntesek között nem állapítottak meg releváns különbségeket a vildagliptin farmakokinetikája tekintetében. A vildagliptin DPP-4-gátló tulajdonságát nem befolyásolja a beteg neme.

Életkor: Egészséges idős egyéneknél (≥ 70 év) a teljes vildagliptin expozíció (napi 1×100 mg) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció 18%-kal emelkedett fiatal egészséges egyénekkel összehasonlítva (18-40 év). Azonban ezek a változások klinikai szempontból nem tekintendők relevánsnak. A vildagliptin DPP-4-gátló tulajdonságát nem befolyásolja a beteg kora.

Májkárosodás: Enyhe, mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál (Child-Pugh A-C) nem jelentkeztek klinikailag szignifikáns változások (maximum ~30%) a vildagliptin expozícióban.

Vesekárosodás: Enyhe, mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a szisztémás vildagliptin expozíció megnőtt (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) és a teljestest-clearance csökkent a normál veseműködésű egyénekhez képest képest.

Etnikai csoport: Korlátozott mennyiségű adat utal arra, hogy a rassznak nincs jelentős hatása a vildagliptin farmakokinetikájára.

Metformin

Felszívódás

A metformin orális dózisának alkalmazását követően körülbelül 2,5 óra múlva alakul ki a maximális plazmakoncentráció (C_max). Egy 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása körülbelül 50-60% egészséges önkénteseknél. Egy orális dózis alkalmazását követően a székletben visszanyert fel nem szívódott frakció 20-30% volt.

Az orális alkalmazás után a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend mellett az egyensúlyi (steady state) plazmakoncentráció 24-48 órán belül alakul ki és általában kevesebb mint 1 µg/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin plazmaszintek (C_max) nem haladták meg a 4 µg/ml-es értéket, még maximális dózisok esetén sem.

Az étel kismértékben megnyújtja és csökkenti a metformin felszívódását. Egy 850 mg-os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%-kal alacsonyabb lett, az AUC 25%-kal csökkent és a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel meghosszabbodott. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin eritrocitákban oszlik szét. Az átlagos megoszlási térfogat (V_d) tartománya 63-276 liter közé esik.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben nem azonosítottak metabolitokat.

Elimináció

A metformin vesén keresztül ürül. A metformin renális clearance > 400 ml/perc, ami azt mutatja, hogy a metformin glomerulusfiltráció és tubuláris szekréció útján eliminálódik. Egy orális dózist követően a látszólagos terminális felezési idő körülbelül 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a renális clearance a kreatinin-clearance mértékével arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Legfeljebb 13 hétig tartó állatkísérleteket végeztek a Gluamet-ben lévő hatóanyagok kombinációjával. Nem állapítottak meg a kombinációval kapcsolatos új toxicitást. A következő adatok a vildagliptinnel és a metforminnal külön-külön végzett vizsgálatok megállapításaiból származnak.

Vildagliptin

Kutyákban az intrakardiális ingerületvezetés lassulását figyelték meg 15 mg/ttkg „hatást nem okozó” dózis (a C_max alapján a humán expozíció 7-szerese) alkalmazása mellett.

Patkányokban és egerekben habos alveoláris makrofágok akkumulációját észlelték a tüdőben. A „hatást nem okozó” dózis a patkányok esetében 25 mg/ttkg (az AUC alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg az egereknél 750 mg/ttkg (a humán expozíció 142-szerese) volt.

Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket tapasztaltak, különösen laza székletet, nyákos székletet, hasmenést, és magasabb dózisok esetén véres székletet. Nem határozták meg „hatást nem okozó” dózist.

A vildagliptin nem bizonyult mutagénnek a hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban.

Egy patkányokon végzett fertilitási és korai embrionális fejlődési vizsgálat nem igazolta, hogy a vildagliptin károsan befolyásolná a fertilitást, a reprodukciós teljesítményt vagy a korai embrionális fejlődést. Az embriofoetális toxicitást patkányokon és nyulakon vizsgálták. A patkányoknál a „hatást nem okozó” 75 mg/ttkg (a humán expozíció 10-szerese) dózis mellett megnőtt a lengőbordák incidenciája, és ehhez kapcsolódóan csökkentek az anyai testtömeg-paraméterek. A nyulaknál a „hatást nem okozó” 50 mg/ttkg (a humán expozíció 9-szerese) dózis mellett retardált fejlődésre utaló magzati súlycsökkenést és csontvázeltéréseket figyeltek meg kizárólag súlyos anyai toxicitás megléte esetén. Patkányokon végeztek egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot. Csak az anyai toxicitás mellett, ≥ 150 mg/ttkg dózisnál állapítottak meg eltéréseket, ahol az F1 generációnál a testtömeg átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését észlelték.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokon, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisok alkalmazásával (a maximális ajánlott dózis melletti humán expozíció mintegy 200-szorosa). Nem figyeltek meg vildagliptinnek tulajdonítható tumor incidencia-növekedést. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatot egereken végeztek, melynek során 1000 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokat alkalmaztak. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16-szorosa) „hatást nem okozó” dózis mellett. Az ilyen tumorok egereknél előforduló incidencia-növekedése nem jelent szignifikáns kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok csak egyetlen fajban fordultak elő, és a tumorokat magas szisztémiás expozíciónál figyelték meg.

Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban, amelyet makákókon végeztek, bőrléziókat írtak le ≥ 5 mg/ttkg/nap dózis mellett. Ezek következetesen a végtagokon (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. 5 mg/ttkg/nap (megközelítőleg a 100 mg-os dózis melletti humán AUC-expozíciónak felel meg) dózisnál csak hólyagokat figyeltek meg. A hólyagok a kezelés folytatása ellenére reverzibilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farokfekélyeket észleltek a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal ≥ 20 mg/ttkg/nap dózisnál (a 100 mg-os humán dózis melletti AUC-expozíció kb. 3-szorosánál). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ≥ 80 mg/ttkg/nap dózisnál. 160 mg/ttkg/nap dózissal kezelt majmoknál a bőrléziók irreverzibilesnek bizonyultak a négyhetes gyógyulási időszak alatt.

Metformin

A metforminra a hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz;

kopovidon K 25;

kroszpovidon (B típusú);

hidroxipropilcellulóz;

magnézium-sztearát.

Filmbevonat:

hipromellóz (E 464);

titán-dioxid (E 171);

sárga vas-oxid (E 172);

makrogol/PEG 8000;

talkum.

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium/Alumínium (OPA/ alumínium fólia/ PVC) buborékcsomagolás.

10, 30, 56, 60, 120, 180 vagy 360 filmtablettát tartalmazó csomagolásban kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Kft.

1117 Budapest

Október huszonharmadika utca 6-10.

Magyarország

8. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Gluamet 50 mg/850 mg filmtabletta:

OGYI-T-23845/01 10× Alumínium/Alumínium (OPA/alumínium fólia/PVC) buborékcsomagolás.

OGYI-T-23845/02 30× Alumínium/Alumínium (OPA/alumínium fólia/PVC) buborékcsomagolás.

OGYI-T-23845/03 60× Alumínium/Alumínium (OPA/alumínium fólia/PVC) buborékcsomagolás.

OGYI-T-23845/04 120× Alumínium/Alumínium (OPA/alumínium fólia/PVC) buborékcsomagolás.

OGYI-T-23845/05 180× Alumínium/Alumínium (OPA/alumínium fólia/PVC) buborékcsomagolás.

OGYI-T-23845/06 360× Alumínium/Alumínium (OPA/alumínium fólia/PVC) buborékcsomagolás.

Gluamet 50 mg/1000 mg filmtabletta

OGYI-T-23845/07 10× Alumínium/Alumínium (OPA/alumínium fólia/PVC) buborékcsomagolás.

OGYI-T-23845/08 30× Alumínium/Alumínium (OPA/alumínium fólia/PVC) buborékcsomagolás.

OGYI-T-23845/09 60× Alumínium/Alumínium (OPA/alumínium fólia/PVC) buborékcsomagolás.

OGYI-T-23845/10 120× Alumínium/Alumínium (OPA/alumínium fólia/PVC) buborékcsomagolás.

OGYI-T-23845/11 180× Alumínium/Alumínium (OPA/alumínium fólia/PVC) buborékcsomagolás.

OGYI-T-23845/12 360× Alumínium/Alumínium (OPA/alumínium fólia/PVC) buborékcsomagolás.

9. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. április 6.

10. SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. április 30.