GORDOX 10 000 KIE/ml oldatos injekció betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Gordox 10 000 KIE/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 000 KIE aprotinin-koncentrátum ampullánként (100 000 KIE).

Ismert hatású segédanyagok:

100 mg benzil-alkoholt tartalmaz ampullánként (100 000 KIE).

33,47 mg nátriumot tartalmaz ampullánként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Tiszta, színtelen, steril vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az aprotinin olyan izolált cardiopulmonaris bypass-műtéten (azaz olyan coronaria bypass-műtét, amelyet nem kombinálnak egyéb cardiovascularis műtéttel) áteső felnőtt betegeknél javallott a vérvesztés és a vértranszfúziós igény profilaktikus csökkentésére, akiknél a jelentős vérvesztés kockázata magas.

Az aprotinint csak az előnyök és kockázatok gondos mérlegelése után, valamint az alternatív kezelések megfontolása után szabad alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Ha rendelkezésre áll, az aprotinin-adagolás megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni az aprotinin-specifikus IgG antitestek vizsgálatát (lásd 4.3 pont).

Felnőttek

Az allergiás/anaphylaxiás reakció veszélye miatt a maradék beadása előtt legalább 10 perccel először mindig 1 ml (10 000 KIE) tesztadagot kell beadni minden betegnek. Ha az 1 ml-es tesztadag nem okozott reakciót, beadható a terápiás dózis.

Az aprotinin tesztadagjának beadását megelőzően 15 perccel H₁-antagonista és H₂-antagonista adható. Az anaphylaxiás és allergiás reakciók ellátására szolgáló szabványos sürgősségi ellátás eszközeinek azonnal elérhetőknek kell lenniük (lásd 4.4 pont).

Az anesztézia elindítása után, de még a sternotomia előtt 1-2 millió KIE kezdő dózis adása javasolt lassú intravénás injekció vagy 20‑30 perces infúzió formájában. További 1‑2 millió KIE-t kell adni a szív-tüdő készülék beindításakor. A pumpa indítóoldatába történő beadás során az aprotinin és a heparin fizikai inkompatibilitásának elkerülése érdekében, mindegyik hatóanyagot a recirkuláció során kell beadni a pumpa indítótérfogatába, ezzel biztosítva, hogy a két anyag a keveredésük előtt már megfelelően felhíguljon.

A kezdeti nagydózisú "bólus" infúziót követően, a műtét végéig, óránként 250 000‑500 000 KIE-t kell adni, folyamatos infúzió formájában.

Általánosságban egy kezelési periódus alatt a beadott aprotinin teljes mennyisége nem haladhatja meg a 7 millió KIE-t.

Gyermekek és serdülők

Az aprotinin biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetében nem igazolták.

Vesekárosodás

A rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok szerint beszűkült vesefunkciójú betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására.

Májkárosodás

Nem áll rendelkezésre adat adagolási javaslatról májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Idősek

A jelentett klinikai tapasztalatok alapján az idős betegek nem reagálnak eltérő módon a gyógyszerre.

Az alkalmazás módja

Az aprotinint centrális vénás katéteren keresztül kell beadni. Ugyanezen a katéterlumenen keresztül nem szabad egyéb gyógyszert beadni. Ha többlumenes centrális katétert alkalmaznak, akkor nem szükséges külön katéter.

Az aprotinint csak fekvő helyzetben lévő betegeknek, lassan, legfeljebb 5‑10 ml/perc sebességgel, szabad beadni intravénás injekció vagy rövid infúzió formájában.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Azok a betegek, akiknek az aprotinin-specifikus IgG antitestek vizsgálata pozitív eredményt ad, aprotinin‑kezelés esetén az anaphylaxiás reakciók fokozott kockázatának vannak kitéve. Ezért ezen betegeknél az aprotinin alkalmazása ellenjavallt.

Abban az esetben, ha az aprotinin-specifikus IgG antitestek vizsgálatának elvégzésére a kezelés megkezdése előtt nincs mód, és feltételezhető, hogy a beteg az elmúlt 12 hónapon belül aprotininnel, vagy fibrines szövetragasztóval történő kezelésben részesült, az aprotinin adása ellenjavallt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az aprotinin nem alkalmazható, ha az ACBG műtétet egyéb cardiovascularis műtéttel kombinálják, mivel az aprotinin más cardiovascularis beavatkozások során történő előny-kockázat arányát nem állapították meg.

A véralvadásgátlás laboratóriumi monitorozása cardiopulmonalis bypass során

Az aprotinin alkalmazása nem jelenti azt, hogy kevesebb heparinra van szükség, ezért fontos, hogy a heparinnal végzett megfelelő véralvadásgátlást fenntartsák az aprotinin‑kezelés során.

A parciális tromboplasztinidő (PTI) és az aktivált parciális tromboplasztinidő (APTI) hasonlóak, és nagy dózisú heparin alkalmazása mellett mérhetetlenné válnak. Ezért az APTI és a PTI nem használható a heparinnal történő antikoaguláció monitorozására a cardiopulmonalis bypass graft műtéten áteső betegeknél.

Az aprotinin-terápiával végzett cardiopulmonalis bypass graft műtéten áteső betegeknél a megfelelő antikoaguláció fenntartására az alábbi módszerek egyike ajánlott:

1. A posztoperatív véralvadási rendellenességek és a vérzéses szövődmények csökkentése érdekében a cardiopulmonalis bypass-szal (CPB) végzett szívműtéteknél egyénre szabott heparin- és protamin-kezelést kell mérlegelni. Az egyénre szabott heparin-kezelés vagy titrálás a számítógépes heparinadagoló rendszereken, anti-Xa méréseken vagy vér‑heparinszint‑méréseken alapul az aktivált alvadási idő (ACT) mellett. Az anti-Xa mérést és a vér-heparinszint-méréseket az aprotinin nem befolyásolja, és azokat a teszt gyártójának utasításai szerint kell elvégezni.

2. Az egyedi heparin-adagoláshoz szükséges eszközök hiányában ajánlott az ACT-vizsgálatokat rendszeres időközönként elvégezni az intézményi protokollok alapján, és a heparint ennek megfelelően kell adagolni. A szükséges ACT-célérték az aktivátor típusától és az alkalmazott berendezéstől függ. A műtét alatt és a műtétet követő órákban az aprotininnel kezelt betegeknél a kaolin- és a Celite-ACT emelkedése várható. Az aprotinin-terápiával végzett cardiopulmonalis bypass-on áteső betegeknél az antikoaguláció fenntartásához 750 másodperces minimális Celite-ACT vagy 480 másodperces minimális kaolin-ACT ajánlott, függetlenül a haemodilutio és a hypothermia hatásaitól. Az aktivátorok keverékét használó ACT-vizsgálatokat a teszt gyártójának utasításai szerint kell elvégezni.

Protamin-kezelés

Mivel a protamin-tesztet az aprotinin nem befolyásolja, a cardiopulmonalis bypass befejezése után az aprotininnel kezelt betegeknél a heparin protaminnal történő neutralizálását a teszt gyártójának utasításai szerint kell elvégezni.

Graftkonzerválás

Az aprotinin adására szolgáló centrális infúziós vezetékből származó vért nem szabad graftkonzerválás céljára alkalmazni.

Az aprotininnel történő ismételt expozíció

Az aprotinin alkalmazásakor – különösen olyan betegek esetén, akik korábban már kaptak aprotinint (beleértve az aprotinint tartalmazó fibrines szövetragasztó készítményeket) – az előny-kockázat gondos értékelése szükséges, mert allergiás reakció léphet fel (lásd 4.3 és 4.8 pont). Bár az anaphylaxiás esetek többsége a 12 hónapon belüli újbóli alkalmazás esetén lépett fel, egyes esetekben arról is beszámoltak, hogy 12 hónapon túli újbóli alkalmazáskor is anaphylaxiás reakció lépett fel.

Az allergiás anaphylaxiás reakciók elhárítására a szabványos sürgősségi ellátásnak azonnal hozzáférhetőnek kell lennie az aprotinin-kezelés során.

A potenciális allergiás reakciókra való hajlam felmérése

Valamennyi aprotinin-kezelésben részesülő betegnek először meg kell kapnia a tesztadagot, hogy az allergiás reakcióra való hajlam megítélhető legyen (lásd 4.2 pont). Az aprotinin tesztadagot csak akkor lehet beadni a betegnek, ha az akut anaphylaxiás reakciók kezeléséhez szükséges tárgyi feltételek a helyszínen elérhetők.

Vesekárosodás

A korábbi megfigyeléses vizsgálatok arra utalnak, hogy az aprotinin a vesefunkció romlásához vezethet, különösen olyan betegek esetén, akiknek korábban is károsodott volt a vesefunkciójuk. Arteria coronaria bypass graft (ACBG) műtéten átesett betegek placebokontrollos vizsgálatai kapcsán gyűjtött adatok elemzése során, a szérum kreatininszintjének a kiindulási értékhez képest 0,5 mg/dl‑es emelkedését találták az aprotinint kapó betegcsoportban (lásd 5.1 pont).

A veseelégtelenség és a mortalitás nagyobb gyakoriságát írták le az azonos korú és anamnézisű kontrollokhoz viszonyítva olyan aprotininnel kezelt betegek esetében, akiknél az aorta thoracica műtéte során cardiopulmonalis bypass módszert és mély hypothermiával előidézett keringésleállítást alkalmaztak.

Az előny-kockázat arány gondos mérlegelése javasolt tehát az aprotinin adása előtt olyan betegeknél, akiknek a vesefunkciója már eleve károsodott, vagy akiknél kockázati tényezők (pl. egyidejű aminoglikozid-kezelés) állnak fenn.

Mortalitás

Randomizált klinikai vizsgálatokból származó mortalitással kapcsolatos információ az 5.1 pontban olvasható.

Néhány nem randomizált, megfigyeléses vizsgálat során összefüggést jelentettek az aprotinin alkalmazása és a megnövekedett mortalitás között (pl. Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), míg más, nem randomizált vizsgálat során nem számoltak be ilyen összefüggésről (pl. Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). Ezekben a vizsgálatokban az aprotinint általában olyan betegeknek adták, akik a műtéti beavatkozás előtt több rizikófaktorral rendelkeztek a megnövekedett mortalitás szempontjából, mint más kezelési csoportok képviselői.

E vizsgálatok többsége nem megfelelően vette figyelembe a rizikófaktorok kiinduláskori különbségeit, továbbá ezen rizikófaktorok végkimenetelre gyakorolt hatásai nem ismeretesek. Így ezen megfigyelésen alapuló vizsgálatok interpretációja korlátozott, és az aprotinin alkalmazása és a megnövekedett mortalitás közötti összefüggést sem megerősíteni, sem kizárni nem lehet. Ezért az aprotinint csak ‑ az engedélynek megfelelően ‑ izolált ACBG műtét során, a lehetséges kockázatok és előnyök gondos mérlegelése után szabad alkalmazni.

Fergusson és mtsai. 2008-as közleménye elemezte egy randomizált, kontrollos vizsgálat, a Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial (BART, vérmegőrzés antifibrinolitikumokkal egy randomizált vizsgálatban) eredményeit, és az aprotininnel kezelt betegekkel kapcsolatban magasabb mortalitásról számoltak be azon betegekhez képest, akik tranexámsavat vagy aminokapronsavat kaptak. Ugyanakkor számos módszertani hiányosság miatt a BART vizsgálat eredményei alapján nem lehet határozott következtetéseket levonni a cardiovascularis kockázatok vonatkozásában.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 100 mg benzil-alkoholt tartalmaz 10 ml-es ampullánként. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél és terhes vagy szoptató nőknél, valamint fiatal gyermekeknél az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).

A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat.

Ez a gyógyszer 33,47 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es ampullánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,67%‑ának felnőtteknél. Általában egy kezelés során maximálisan beadható Gordox oldatos injekció mennyisége nem lehet több mint 700 ml, ami (70×33,47 mg) 2342,9 mg nátriumnak felel meg. Ez a nátrium mennyiség megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 117,14%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az aprotinin dózisfüggően gátolja a trombolitikus anyagok, mint pl. a sztreptokináz, urokináz, altepláz (r-tPA) hatását. Különös figyelmet kell fordítani a véralvadásra azoknál a betegeknél, akik olyan aktív trombolitikus gyógyszerekkel vannak kezelve, amelyekről ismert, hogy az aprotinin célpontjai.

Aprotininnel veseműködési zavart lehet kiváltani, különösképpen a már korábban is veseműködési zavarban szenvedő betegeknél. Az erős nephrotoxicus profillal rendelkező gyógyszerek (például az aminoglikozidok és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlói) alkalmazása kockázati tényező a veseműködési zavar tekintetében. Különös figyelmet kell fordítani a vesevédelemre, amikor a beteg aprotinint és más, veseműködési zavart kiváltó gyógyszert is kap.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkkel kapcsolatban nem végeztek megfelelő, jól kontrollált vizsgálatokat.

Az állatkísérletek eredményei nem utaltak az aprotinin teratogén vagy embriotoxikus hatására.

Az aprotinin csak abban az esetben alkalmazható terhesség idején, ha a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatot. Súlyos gyógyszer-mellékhatás (anaphylaxiás reakció, szívmegállás stb.) esetén, valamint ezek ellátása során az előny/kockázat mérlegelésénél figyelembe kell venni, hogy a magzat károsodhat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az aprotinin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ugyanakkor, mivel az aprotinin nem biohasznosul orális alkalmazást követően, nem várható, hogy a tejben lévő bármekkora mennyiségű gyógyszernek szisztémás hatása lenne a szoptatott csecsemőre.

Termékenység

A férfi és női termékenységgel kapcsolatos megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat nem végeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az aprotinin biztonságosságát több mint negyvenöt fázis II. és fázis III. vizsgálat során értékelték, amelyek során több mint 3800 beteg kapott aprotinint. Összesen az aprotininnel kezelt betegek körülbelül 11%-ánál tapasztaltak mellékhatást. A legsúlyosabb mellékhatás a myocardialis infarctus volt. Az aprotinin biztonságosságát a NAPaR-ban (Nordic Aprotinin Patient Registry) 2016 februárja és 2020 novembere között követték nyomon. A 6682 rögzített beteg közül a mellékhatások aránya 1,1% volt. A mellékhatásokat műtéti körülmények között kell értelmezni.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az aprotininnel végzett, összes placebokontrollos klinikai vizsgálat (aprotinin n = 3817 és placebo n = 2682; 2005. áprilisi állapot) és a NAPaR alapján az alább felsorolt mellékhatások fordultak elő a CIOMS III gyakorisági kategóriák szerint:

MedDRA Szervrendszeri kategória	Gyakori ≥ 1/100 - < 1/10	Nem gyakori ≥ 1/1000 - < 1/100	Ritka ≥ 1/10 000 - < 1/1000	Nagyon ritka < 1/10 000
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Allergiás reakció, Anaphylaxiás / anaphylactoid reakció		Anaphylaxiás sokk (potenciálisan életveszélyes)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek				Disszeminált intravascularis coagulatio, Coagulopathia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Myocardialis ischaemia, Coronaria occlusio / thrombosis, Myocardialis infarctus, Pericardialis folyadékgyülem
Érbetegségek és tünetek		Thrombosis, Emboliás stroke	Arteriás thrombosis (és szervspecifikus manifesztációi, amelyek létfontosságú szervekben is jelentkezhetnek, mint pl. a vesében, a tüdőben és az agyban), Pulmonalis embolia.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Oliguria, Akut vesekárosodás, Renalis tubularis necrosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók				Az injekció és infúzió beadásának helyén fellépő reakciók Az infúzió helyén fellépő (thrombo)phlebitis
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Emelkedett vér-kreatininszint

Egyes mellékhatások leírása

Allergiás/anaphylaxiás reakció ritka azoknál a betegeknél, akik először kapják az aprotinint. Ismételt adás esetén az allergiás vagy anaphylaxiás reakciók gyakorisága már elérheti az 5%-os szintet. Az allergiás vagy anaphylaxiás reakciók gyakoriságának retrospektív elemzése alapján megállapítható, hogy ezek esélye nagyobb, ha az ismételt alkalmazás az első kezeléshez viszonyítva 6 hónapon belül történik (a gyakoriság 5%, ha az ismételt kezelés 6 hónapon belül történik, és 0,9%, ha azon túl). A retrospektív analízis azt is kimutatta, hogy az aprotininnal szembeni súlyos anaphylaxiás reakciók gyakorisága tovább nőtt az olyan betegeknél, akik 6 hónapon belül több mint kétszer kapták az aprotinint. Még akkor is, ha a második aprotinin-kezelést a beteg jól tolerálta, a következő alkalmazás már okozhat súlyos allergiás reakciót, vagy anaphylaxiás sokkot, amely rendkívül ritkán halálos kimenetelű is lehet.

Az allergiás/anaphylaxiás reakciók tünetei az egyes szervrendszerekben:

Légzőrendszer: asthma (bronchospasmus),

Szív‑érrendszer: hypotonia,

Bőr és bőrfüggelékek: angioödéma, pruritus, bőrkiütés, urticaria,

Emésztőrendszer: hányinger.

Ha az injekció vagy az infúzió alatt lépne fel allergiás reakció, a gyógyszer alkalmazását azonnal le kell állítani. Szükség esetén a szokásos sürgősségi intézkedéseket kell alkalmazni, pl. adrenalin/epinefrin, folyadékpótlás és kortikoszteroidok adása.

Kardiovaszkuláris rendszer

A placebokontrollos klinikai vizsgálatok összesített elemzése során a vizsgálatot végzők által jelentett myocardialis infarctusos (MI) esetek számában 0,98%-os eltérést találtak az aprotininnel kezelt betegek esetén (5,8% előfordulási gyakoriság) a placebóval kezelt esetekhez (4,8% előfordulási gyakoriság) viszonyítva (aprotinin n= 3817 és placebo n= 2682; 2005. áprilisi állapot).

Néhány vizsgálatban megfigyeltek olyan tendenciát, hogy az aprotinin alkalmazása mellett nő az MI incidenciája, más vizsgálatokban azonban ezzel ellenkezőleg, az MI incidenciájának csökkenését tapasztalták a placebóval összevetve.

Mortalitás

Az aprotinin alkalmazásával összefüggő mortalitási kockázattal kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs specifikus antidotum.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók, proteináz-gátlók, ATC kód: B02A B01

Az aprotinin egy olyan széles spektrumú proteáz-gátló, amely antifibrinolitikus aktivitással rendelkezik. Reverzibilis, sztöchiometrikus enzimgátló komplexet alkotva, gátolja az emberi tripszint, plazmint, valamint a plazma- és a szöveti kallikreint, ezáltal gátolja a fibrinolízist. Gátolja ugyanakkor a véralvadás kontaktfázisú aktivációját, amely elindítja az alvadási folyamatot, és elősegíti a fibrinolízist.

A placebokontrollos vizsgálatokban résztvevő, arteria coronaria bypass-műtéten (ACBG) átesett betegre vonatkozó globális összesített adatok azt mutatják, hogy a teljes dózisú aprotinin‑kezelésben részesített betegek szérum kreatinin szintjének 0,5 mg/dl-t meghaladó emelkedése a kezelés előtti értékhez képest, statisztikailag szignifikánsan magasabb, 9% (185/2047) volt, összehasonlítva a placebocsoporttal, ahol ez 6,6%-nak (129/1957) adódott. Az esélyhányados értéke 1,41 (1,12‑1,79) volt. Az esetek többségében a posztoperatív vesefunkció-zavar reverzibilis volt és nem volt súlyos; a szérum kreatininszint 2 mg/dl-t meghaladó emelkedésének előfordulása hasonló volt a teljes dózisú aprotinin-kezelésben részesültek és a placebóval kezeltek körében (1,1% vs. 0,8%), 1,16‑os (0,73-1,85) esélyhányados értékkel (lásd 4.4 pont).

A randomizált klinikai vizsgálatok összesített adatai szerinti kórházi mortalitás összefoglalása az alábbi táblázatban található:

Kórházi mortalitás az összesített randomizált klinikai vizsgálatokban (populáció: a biztonságosság szempontjából felhasználható összes ACBG-n áteső beteg átfogó adatai)

	Teljes dózisú aprotinin		Placebo		Esélyhányados
Populáció	n/N	%	n/N	%	(95% KI)
Összes ACBG	65/2249	2,9	55/2164	2,5	1,09 (0,78; 1,52)
Primer ACBG	36/1819	2,0	39/1785	2,2	0,92 (0,62; 1,38)
Ismételt ACBG	22/276	8,0	13/255	5,1	1,47 (0,75; 2,87)

A Nordic Aprotinin Patient Registry (NAPaR) egy multicentrikus, beavatkozással nem járó, engedélyezés utáni aktív felügyeleti vizsgálat volt, amelynek célja – egyéb kimenetelek mellett – a biztonságossági kimenetek incidenciájának mérése volt. Az izolált CABG-n (iCABG) átesett 1384 betegből álló alcsoportot aprotininnel kezelték. A kórházi mortalitás 1,3% volt (95%-os CI: 0,73%, 1,96%). A myocardialis infarctus incidenciája 0,9% (95%-os CI: 0,39%, 1,39%), a thromboemboliás események (TEE) incidenciája 2,5% (95%-os CI: 1,63%, 3,28%) volt. A veseműködési zavar (a szérum-kreatininszint > 0,5 mg/dl mértékű posztoperatív emelkedése) 2,7%-os (95%-os CI: 1,82%, 3,55%) incidenciával, a veseelégtelenség (a szérum-kreatininszint > 2,0 mg/dl mértékű posztoperatív emelkedése) 0,15%-os (95%-os CI: 0,02%, 0,54%) incidenciával volt megfigyelhető. A beavatkozást követő 24 órán belül a betegek 1,3%-ánál (95%-os CI: 0,73%, 1,96%) került sor vérzés miatti újbóli feltárásra. A szakirodalomból származó történeti kontrollal összehasonlítva a NAPaR eredményei lényegében összhangban voltak az aprotinin ismert biztonságossági profiljával a jóváhagyott indikációban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás, eloszlás

Intravénás beadás után az aprotinin gyorsan eloszlik a teljes extracelluláris térben, ennek eredményeként a plazma aprotinin koncentrációja gyorsan, 0,3‑0,7 óra felezési idővel csökken. Későbbi időpontban (azaz 5 órával az adás után) terminális eliminációs fázis alakul ki, 5‑10 órás felezési idővel.

A placenta valószínűleg nem teljesen átjárhatatlan az aprotinin számára, de úgy tűnik, hogy az átjutás nagyon lassú folyamat.

Biotranszformáció, elimináció

Az aprotinin molekulát a vesében a lizoszomális aktivitás kisebb peptidekké és aminosavakká bontja. Emberben az aktív aprotinin kevesebb, mint 5%-ban ürül ki a vizelettel. ¹³¹I izotóppal jelzett aprotinin intravénás beadása után az egészséges önkéntesek 48 órán belül a jelzett anyagnak 25‑40%-át ürítették ki a vizelettel metabolitok formájában. Ezek a metabolitok már nem rendelkeztek enzimgátló aktivitással.

Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok terminális veseelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan, ugyanakkor kóros veseműködésű betegeknél nem észleltek klinikailag is jelentős farmakokinetikai változásokat vagy egyértelmű mellékhatásokat, ezért ilyen esetekben nincs szükség speciális dózismódosításra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás

Patkányoknál, tengerimalacoknál, nyulaknál és kutyáknál gyorsan beinjektált, nagy mennyiségű hatóanyag (> 150 000 KIU/ttkg) különböző mértékű, gyorsan megszűnő vérnyomáscsökkenést eredményezett.

Reproduktív toxicitás

Patkányoknál 80 000 KIE/ttkg napi intravénás dózisig az aprotinin sem maternalis, sem embrio-, sem foetotoxicus hatást nem okozott. 100 000 KIE/ttkg napi dózisig nem befolyásolta az utódok növekedését és fejlődését, 200 000 KIE/ttkg napi intravénás dózisig nem volt teratogén hatású. Nyulaknál 100 000 KIE/ttkg napi intravénás dózisig nem okozott anyai toxicitást, embriotoxicitást, foetotoxicitást vagy teratogén hatást.

Mutagén hatás

Salmonella/mikroszóma és B.subtilis DNS károsodási tesztekben az aprotinin nem bizonyult mutagénnek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid,

Benzil-alkohol,

Nátrium-hidroxid oldat (pH beállításhoz),

Sósav oldat (pH beállításhoz),

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Az aprotinint egyéb gyógyszerekkel mindig inkompatibilisnek kell tekinteni. Kevert infúzióban nem szabad alkalmazni. Amennyiben szükséges, 0,9%-os nátrium-klorid- vagy legalább 500 ml 5%-os glükóz infúzióval hígítható. Ez utóbbit 4 órán belül fel kell használni!

Kémiai inkompatibilitás miatt nem adható kortikoszteroidokkal, aminosavakat és zsírokat tartalmazó tápoldatokkal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az első felbontás után: a megkezdett ampullát azonnal fel kell használni. Ha az ampulla tartalma zavaros, a készítményt nem szabad alkalmazni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml oldat átlátszó, színtelen, törőpontos OPC ampullákba töltve.

10×10 ml törőpontos OPC ampulla műanyag tálcában és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Parenterális készítmények beadása előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nincsenek az oldatban lebegő szennyezések, illetve látható elszíneződés. A megmaradó oldatot tilos későbbi felhasználás céljából megőrizni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés (keresztjelzés nélkül)

Osztályozás: II/3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-3411/01

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1971.12.19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 1.

8. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 12.