GRAZAX 75 000 SQ-T nyelvalatti liofilizátum betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

GRAZAX 75 000 SQ-T nyelvalatti liofilizátum

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Mezei komócsin (Phleum pratense) pollen standardizált allergénkivonata, 75 000 SQ-T* nyelvalatti liofilizátumonként.

* [standardizált dózisegység tablettánként (SQ-T)]

Az egyedi Phl p 5 allergén tartalom a Ph. Eur. szerint meghatározva átlagosan 6 mikrogramm nyelvalatti liofilizátumonként. Az allergén immunterápiás (AIT) készítmények klinikai hatásossága és klinikai biztonságossága egyéb tényezőktől, például a gyártási eljárástól, a formulálástól, a készítmény összetételétől és alkalmazásától is függ.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Nyelvalatti liofilizátum

Fehér vagy csaknem fehér, kerek nyelvalatti liofilizátum, az egyik oldalán mélynyomású ábrával.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Klinikailag jelentős tünetekkel bíró és pozitív bőrpróbával (Prick-teszttel) és/vagy fűpollenre specifikus IgE‑vizsgálattal diagnosztizált fűpollen-kiváltotta rhinitisben, illetve conjunctivitisben szenvedő felnőttek, valamint 5 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők betegségmódosító kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott adag felnőtteknek, valamint 5 évesnél idősebb gyermekeknek vagy serdülőknek 1 db nyelvalatti liofilizátum (75 000 SQ-T) naponta.

A kezelést kizárólag az allergiás betegségek kezelésében jártas, és az allergiás reakciók kezelésére felkészült orvosnak szabad elkezdenie.

Idősek

65 éves, illetve annál idősebb betegeknél Grazax‑szal végzett immunterápiával kapcsolatban nincsenek klinikai tapasztalatok.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek kezelését kizárólag a gyermekek allergiás kezelésében jártas orvosok végezhetik.

5 évesnél fiatalabb gyermeknél Grazax‑szal végzett immunterápiával kapcsolatban nincsenek klinikai tapasztalatok.

Az alkalmazás módja

Annak biztosítása érdekében, hogy a beteg és az orvos minden mellékhatást és lehetséges tennivalót megbeszélhessen, az első nyelvalatti liofilizátum bevétele orvosi felügyelet alatt (20-30 perc) javasolt.

A fűpollen által kiváltott rhinitis és conjunctivitis klinikai javulása akkor várható, ha a kezelés a fűpollenszezon várható kezdete előtt legalább 4 hónappal elkezdődik és a pollenszezon teljes ideje alatt folyamatos. Akkor is elérhető némi hatásosság, ha a kezelés 2-3 hónappal a szezon előtt kezdődik. Ha a tünetek nem javulnak jelentősen az első pollenszezon alatt, a kezelés folytatása nem javallott. A tartós hatás és a betegségmódosító hatás sikere érdekében ajánlott a napi kezelést 3 egymást követő éven keresztül folytatni.

A Grazax egy nyelvalatti liofilizátum. A nyelvalatti liofilizátumot száraz ujjakkal kell kivenni a buborékcsomagolásból, és a nyelv alá kell helyezni, ahol az szétoszlik.

A bevételt követően körülbelül 1 percig kerülni kell a nyelést, és 5 percig nem szabad ételt vagy italt fogyasztani.

A nyelvalatti liofilizátumot a buborékcsomagolás felnyitása után azonnal be kell venni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az immunrendszert érintő malignus vagy szisztémás betegségek, például autoimmun betegségek, immunkomplex-betegségek vagy immunhiányos kórképek.

Súlyos tünetekkel járó szájüregi gyulladásos betegségek, például fekélyes oralis lichen planus vagy súlyos oralis mycosis.

Nem kontrollált, vagy súlyos asthmában szenvedő betegek [olyan felnőttek, akiknél a FEV₁ a kezelés megkezdésekor (megfelelő gyógyszeres kezelés után) kevesebb mint az előre jelzett érték 70%‑a, illetve olyan gyermekek és serdülők, akiknél a FEV₁ a kezelés megkezdésekor (megfelelő gyógyszeres kezelés után) kevesebb mint az előre jelzett érték 80%‑a] nem kezelhetők Grazax‑szal.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Súlyos szisztémás allergiás reakciók

A forgalomba hozatalt követően súlyos anafilaxiás reakciókat jelentettek, ezért a kezelés megkezdésekor az orvosi felügyelet egy fontos óvintézkedés. Néhány esetben a súlyos anafilaxiás reakciók az első kezelést követő adagoknál jelentkeztek.

A szisztémás tünetek jelentkezhetnek kipirulással, a tenyerek és a talpak, valamint a test más területeinek erőteljes viszketésével (mint a csalánkiütés). Melegségérzés, általános diszkomfort és izgatottság/szorongás is jelentkezhet. Súlyos szisztémás reakciók jelentkezésekor, mint pl. angiooedema, nyelési nehézség, légzési nehézség, a hang megváltozása, hypotonia, vagy a torok elzáródásának érzése esetén azonnal orvoshoz kell fordulni. Ilyen esetekben a kezelést (azonnal) véglegesen abba kell hagyni, de legalábbis meg kell szakítani, amíg az orvos másként nem rendelkezik. Ha az egyidejűleg asthmában is szenvedő betegeknél az asthma súlyosbodására utaló tünetek és jelek észlelhetők, akkor a kezelést abba kell hagyni, és a kezelés folytatásának eldöntése érdekében azonnal orvoshoz kell fordulni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábban fűkivonattal végzett subcutan immunterápiára szisztémás reakciójuk volt, a Grazax‑ra kialakuló súlyos reakció kockázata magasabb lehet. A Grazax elkezdését gondosan mérlegelni kell, és a reakciók kezeléséhez szükséges feltételeknek rendelkezésre kell állniuk.

A súlyos anafilaxiás reakciókat adrenalinnal lehet kezelni. A súlyos szisztémás allergiás reakciók ritka eseteiben mérlegelni kell, hogy a beteg képes‑e tolerálni az adrenalint (például triciklusos antidepresszánsokat, monoaminoxidáz-inhibitorokat (MAOI‑kat), COMT‑(katekol-O‑metil-transzferáz)-gátlókat és/vagy béta‑blokkolókat szed).

Szívbetegségben szenvedő betegeknél magasabb lehet a súlyos szisztémás allergiás reakciók kialakulásának a kockázata.

Szívbetegségben szenvedő betegek Grazax-kezelésére vonatkozóan csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Helyi allergiás reakciók

A Grazax-kezelés során a beteg olyan allergénnek van kitéve, amely allergiás tüneteket okoz. Ennek következtében, a kezelés során elsősorban enyhe vagy mérsékelt súlyosságú allergiás reakciókra lehet számítani. Amennyiben súlyos helyi mellékhatások jelentkeznek, megfontolandó az allergia elleni gyógyszerek (például antihisztaminok) adása.

A szájüreg állapota

Szájsebészeti beavatkozás esetén, ideértve a foghúzást és gyermekeknél tejfogak kiesését is, a Grazax-kezelést 7 napig fel kell függeszteni a szájüreg gyógyulása érdekében.

Asthma

Az asthma a súlyos szisztémás reakciók ismert kockázati tényezője.

Nem kontrollált vagy súlyos asthmában szenvedő betegeknél a Grazax‑ot nem vizsgálták.

Az asthmában szenvedő betegeket tájékoztatni kell arról, hogy amennyiben az asthmájuk hirtelen súlyosbodik, azonnali orvosi ellátásra van szükségük.

Akut légúti fertőzésben szenvedő asthmás betegeknél a kezelés megkezdését a fertőzés gyógyulásáig el kell halasztani.

Eosinophil oesophagitis

A forgalomba hozatalt követően a Grazax-kezeléssel összefüggésben, egyedi esetekben eosinophil oesophagitist jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos vagy perzisztáló gastro-oesophagealis tünetek jelentkeznek, mint például dysphagia vagy dyspepsia, megfontolandó a kezelés felfüggesztése.

Egyidejű vakcináció

Nincs az egyidejű vakcinációval és Grazax-kezeléssel összefüggő klinikai tapasztalat. A vakcináció a beteg általános állapotának orvosi értékelését követően, a Grazax-kezelés megszakítása nélkül elvégezhető.

Ételallergia

A Grazax halból származó zselatint tartalmaz. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy a halakra allergiás betegeknél nagyobb az allergiás reakciók kockázata. Ugyanakkor, az ilyen betegeknél elővigyázatosság javasolt Grazax-kezelés megkezdésekor.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Humán interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

A tüneti kezelésre való, allergiaellenes gyógyszerekkel (például antihisztaminok, kortikoszteroidok és hízósejt-stabilizálók) végzett egyidejű kezelés növelheti a beteg immunterápiával szembeni toleranciaszintjét.

A Grazax-kezelés alatt egyéb allergénekkel végzett egyidejű immunterápia lehetséges kockázataira vonatkozóan az adatok korlátozottak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Grazax terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Az állatkísérletek nem igazoltak fokozott magzati kockázatot. Terhesség alatt nem szabad a Grazax-kezelést elkezdeni. Ha a kezelés alatt terhesség alakul ki, akkor a beteg általános állapotának (a légzésfunkciót is beleértve) és a Grazax korábbi alkalmazására adott reakciók orvosi értékelését követően a kezelés folytatható. A terhesség alatt a korábban már asthmában szenvedő betegek szoros felügyelete javasolt.

Szoptatás

A Grazax szoptatás alatt történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Előreláthatóan nincs hatással a szoptatott csecsemőkre.

Termékenység

A Grazax termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek klinikai adatok. A kezelés egereknél sem a párzást, sem a termékenységet nem befolyásolta (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Grazax nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Grazax‑ot szedő betegeknél elsősorban enyhe vagy mérsékelt, helyi allergiás reakciók várhatók, melyek zömében a kezelés korai szakaszában jelentkeznek, és a kezelés 1-7. napjáig spontán megszűnnek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások: szájüregi viszketés, torokirritáció és a száj oedemája. A mellékhatások többsége és a reakciók jelentkezése minden nap a Grazax bevételét követő 5 percen belül várható, majd azok perceken vagy órákon belül enyhülnek. Súlyosabb helyi vagy szisztémás allergiás reakciók is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatásokat felsoroló 1. táblázat a Grazax szezonális fűpollen-allergia kiváltotta rhino‑conjunctivitisben szenvedő felnőtteken, valamint gyermekeken és serdülőkön (beleértve az enyhe vagy közepesen súlyos, fűpollen okozta asztmában szenvedő betegeket is) végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok adatain és a spontán jelentéseken alapul.

A mellékhatások szervrendszerenként, a MedDRA által alkalmazott gyakorisági kategóriák szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).

1. táblázat Mellékhatások

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Gyógyszer okozta mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Anafilaxiás reakció, szisztémás allergiás reakció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Dysgeusia, paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Szemviszketés, conjunctivitis, a szem feldagadása
Nem gyakori	Ocularis hyperaemia, szemirritáció, fokozott könnyezés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Fülviszketés
Nem gyakori	Diszkomfortérzés a fülben, fülfájás
Ritka	A fül duzzanata
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	Palpitatiók
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Torokirritáció
Gyakori	Tüsszögés, köhögés, torokszárazság, dyspnoe, oropharyngealis fájdalom, pharyngealis oedema, rhinorrhoea, szorító érzés a torokban, orrviszketés
Nem gyakori	Pharyngealis hypoaesthesia, a mandulák megnagyobbodása, laryngealis oedema, dysphonia, pharyngealis erythema
Ritka	Bronchospasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Szájüregi viszketés, a száj oedemája
Gyakori	Az ajkak feldagadása, oralis diszkomfort, oralis paraesthesia, stomatitis, dysphagia, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, hányinger, hányás, a szájnyálkahártya erythemája, szájüregi fekély, szájüregi fájdalom, az ajkak viszketése
Nem gyakori	Szájszárazság, az ajkak felhólyagosodása, cheilitis, odynophagia, a nyálmirigyek megnagyobbodása, fokozott nyálelválasztás, nyelvbetegségek, glossitis, gastritis, gastro-oesophagealis reflux, hasi diszkomfort, az ajkak fekélyesedése, a szájnyálkahártya felhólyagosodása
Ritka	Eosinophil oesophagitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Pruritus, urticaria, bőrkiütés
Nem gyakori	Angiooedema, erythema
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Fáradtság, mellkasi diszkomfort
Nem gyakori	Idegentestérzés

Egyes mellékhatások leírása

Ha a betegnél a kezelés miatt jelentős mellékhatások észlelhetők, akkor allergiaellenes gyógyszerek adása mérlegelendő.

A forgalomba hozatalt követően súlyos anafilaxiás reakciókat jelentettek, amelybe beletartozik az anafilaxiás sokk is, ezért az orvosi felügyelet a kezelés megkezdésekor egy fontos óvintézkedés. Néhány estben a súlyos anafilaxiás reakciók az első kezelést követő adagoknál jelentkeztek (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Súlyos szisztémás allergiás reakciók, angiooedema, nyelési nehézség, légzési nehézség, a hang megváltozása, hypotonia, vagy torok elzáródásának érzése esetén azonnal orvoshoz kell fordulni. Ilyen esetekben a kezelést véglegesen le kell állítani, vagy addig felfüggeszteni, amíg az orvos másképp nem tanácsolja.

Gyermekek és serdülők

Összességében a Grazax‑szal kezelt gyermekeknél és serdülőknél észlelt mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. A legtöbb esemény hasonló gyakorisággal volt megfigyelhető gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél. Gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban fordult elő szemirritáció, fülfájás, fülduzzanat, pharyngealis erythema és a szájnyálkahártya hólyagosodása, mint az 1. táblázatban jelölt gyakoriság, ahol a szemirritáció, a fülfájás, a fülduzzanat, a pharyngealis erythema, és a szájnyálkahártya hólyagosodása előfordulása a „nem gyakori” kategóriában került felsorolásra.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A I. fázisú vizsgálatokban a fűpollen-allergiás felnőtt betegek legfeljebb 1 000 000 SQ-T dózist kaptak. Gyermekeknél a javasolt, napi 75 000 SQ-T dózist meghaladó dózissal történő expozícióra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

A javasolt napi adagnál magasabb dózisok bevételekor a mellékhatások kockázata növekedik, beleértve a szisztémás allergiás reakciók és a súlyos lokális allergiás reakciók kockázatát is. Súlyos reakciók, például angiooedema, nyelési nehézség, nehézlégzés, a hang megváltozása vagy a torok elzáródásának érzése esetén azonnali orvosi vizsgálat szükséges. Ezeket a reakciókat a megfelelő, tüneti kezelésre szolgáló gyógyszerekkel kell kezelni.

Ilyen esetekben a kezelést véglegesen le kell állítani, vagy addig felfüggeszteni, amíg az orvos másképp nem tanácsolja.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Allergénkivonatok – fűpollen.

ATC-kód: V01AA02.

Hatásmechanizmus

A Grazax-kezelés egy allergiás immunterápia. Az allergénkészítményekkel végzett immunterápia célja, hogy az allergiás egyének számára ismételten adagolt allergén módosítsa az általa kiváltott immunológiai választ, tartósan enyhítse a tüneteket, csökkentse a gyógyszerigényt és javítsa az életminőséget a következő, természetes allergénexpozíció során.

A Grazax egy betegségmódosító kezelés a klinikailag jelentős tünetekkel bíró, fűpollen kiváltotta rhinitisben és conjunctivitisben szenvedő betegek számára. A betegségmódosító hatást, a 3 éves Grazax-kezelést követő 2 év után megfigyelt, a rhinoconjunctivitisre kifejtett tartós hatás alapján igazolták felnőtteknél és gyermekeknél.

A farmakodinámiás hatás célpontja az immunrendszer. A cél az azzal az allergénnel szemben kialakuló immunválasz kiváltása, amivel a beteget kezelik. A specifikus immunterápia klinikai hatásával összefüggő teljes és pontos hatásmechanizmus nem teljesen ismert és dokumentált. Kimutatták, hogy a Grazax-kezelés egy, a fűvel szembeni szisztémás, kompetitív antitest-választ indukál, és a 3 éves kezelés alatt a specifikus IgG₄‑szint emelkedését váltja ki. A Grazax-kezelés befejezésétől számított két év után a specifikus IgG₄ megemelkedett szintje még mindig jelen volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentőségét nem állapították meg.

Klinikai hatásosság felnőtteknél

Egy placebokontrollos, kettős vak, randomizált, nemzetközi (GT-08) vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott Grazax hatásosságát 634 olyan felnőtt betegnél értékelték, akik fűpollen kiváltotta rhinoconjunctivitisben szenvedtek. A betegek 72%‑ának volt a fűpollenen kívül egy vagy több allergénre pozitív a bőrpróba (prick-teszt). A hatásosság a rhinoconjunctivitis átlagos napi tünetein és a fűpollenszezon alatti medikációs pontszámon alapult. A kezelést legalább 16 héttel az első fűpollenszezon várható kezdete előtt kezdték el, és egész éven át folytatták.

Felnőtt betegeknél a Grazax‑szal végzett, 3 évig tartó, naponkénti kezelés a betegség megváltozását eredményezte, amit a kezelés befejezése utáni, tartós hatás igazolt (a hatás kimutatása 1, illetve 2 évig tartó követés után történt). A hatás mértéke az 5 szezon során változó volt. A 2. szezonban volt a legnagyobb, majd a 3. évtől az 5. évig (1 további kezelési szezon + 2 kezelésmentes utánkövetési szezon során) fokozatosan csökkenő tendenciát mutatott. A kezelés hatásosságának változása követte a fűpollen expozíciójának változását. Jelenleg azonban nem állapítható meg, hogy a fűpollen-expozíció csökkenése-e az egyetlen magyarázat a kezelés hatásosságának fokozatos csökkenésére, ami 3‑5. szezonban volt megfigyelhető.

A Grazax hatásosságát és biztonságosságát a fűpollenszezonban jelentkező, de más allergének (nem fűpollen) okozta jelentős allergiás tünetekben szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

A három évig tartó, naponkénti Grazax-kezelés (1-3. év) és a 2 évig tartó követés (4-5. év) felnőttekre vonatkozó eredményeit a 2. és 3. táblázat tartalmazza.

2. táblázat Elsődleges hatásossági végpont felnőtteknél, 1-5. év

		Kezelés 1. év	Kezelés 2. év	Kezelés 3. év	Követés 4. év	Követés, 5. év
Az analízisben résztvevő alanyok száma A
Grazax		282	172	160	142	137
Placebo		286	144	127	115	104
Rhinoconjunctivitis-tüneti pontszám B
Grazax: átlag (medián)		2,85 (2,6)	2,40 (1,94)	2,56 (2,04)	2,68 (2,27)	2,56 (2,18)
Placebo: átlag (medián)		4,14 (3,8)	3,76 (3,45)	3,59 (3,23)	3,63 (3,27)	3,40 (3,15)
Az átlagok különbsége
Abszolút		1,29	1,36	1,04	0,95	0,84
[CI 95%]		[0,90; 1,68]	[0,86; 1,86]	[0,52; 1,56]	[0,40; 1,50]	[0,28; 1,41]
A placebóhoz viszonyítva (%)		31%	36%	29%	26%	25%
[CI 95%]		[22%; 41%]	[23%; 49%]	[14%; 43%]	[11%; 41%]	[9%; 37%]
p‑érték, ANOVA		< 0,0001	< 0,0001	0,0001	0,0007	0,0037
A mediánok különbsége
Abszolút		1,2	1,51	1,19	1,00	0,97
A placebóhoz viszonyítva (%)		32%	44%	37%	31%	31%
Rhinoconjunctivitis-medikációs pontszám C
Grazax: átlag (medián)		1,65 (1,0)	1,74 (0,46)	1,82 (0,82)	2,32 (1,23)	2,42 (1,62)
Placebo: átlag (medián)		2,68 (2,2)	3,19 (1,71)	3,04 (2,07)	3,25 (2,58)	3,04 (2,06)
Az átlagok különbsége
Abszolút		1,03	1,45	1,22	0,93	0,62
[CI 95%]		[0,63; 1,44]	[0,75; 2,16]	[0,52; 1,92]	[0,14; 1,72]	[-0,15; 1,38]
A placebóhoz viszonyítva (%)		39%	46%	40%	29%	20%
[CI 95%]		[24%; 54%]	[24%; 68%]	[17%; 63%]	[4%; 53%]	[-8%; 40%]
p‑érték, ANOVA		< 0,0001	< 0,0001	0,0007	0,0215	0,1136
A mediánok különbsége
Abszolút		1,2	1,25	1,25	1,35	0,44
A placebóhoz viszonyítva (%)		55%	73%	60%	52%	21%
	A A vizsgálatot kezdetben 1 évesre tervezték. A kezdeti, 634 vizsgálati alany közül 546 fejezte be a vizsgálat első évét. A vizsgálatot további 2 évig tartó kezeléssel és 2 éves utánkövetéssel kiterjesztették. A vizsgálat kiterjesztett részébe történő beválogatáskor 351 vizsgálati alanyt vontak be a vizsgálatba (74‑nek a vizsgálatot végző központ bezárása miatt nem ajánlották fel a bevonást), és ez az eredeti, 634 vizsgálati alany reprezentatív alcsoportja volt. Az analízisekben részt vevő vizsgálati alanyok száma a fűpollenszezon alatt feljegyzéseket készítő összes vizsgálati alany. B Tüneti pontszám: A vizsgálati alanyok átlagos napi rhinoconjunctivitis-tünet-pontszáma a fűpollenszezonban. A rhinoconjunctivitis tünetei közé tartoztak az orrfolyás, az orrdugulás, a tüsszögés, az orrviszketés, a homokszem érzése a szemben, a vörös/viszkető szemek és a könnyező szem. A rhinoconjunctivitis tüneti pontszáma 0‑tól 18‑ig terjedt, a felső érték az összes, említett kategóriában a tartós, nagyon súlyos tüneteket jelzi. A vizsgálat alatt az összes bejegyzés 95%-a 9-es vagy annál kisebb érték volt. C Medikációs pontszám: A vizsgálati alanyok átlagos napi rhinoconjunctivitis-medikációs pontszáma a fűpollenszezonban. Az alkalmazható gyógyszerek a loratadin (6 pont tablettánként), az olopatadin szemcsepp (1,5 pont cseppenként) (csak a 2-5. évben), budezonid orrspray (1 pont befúvásonként) és 5 mg prednizon (1,6 pont tablettánként). A rhinoconjunctivitis medikációs pontszáma 0‑tól 36‑ig terjedt, a felső érték az összes, említett hatóanyag esetén a nagy dózisok tartós szükségességét jelzi. A vizsgálat alatt az összes bejegyzés 95%-a 11-es vagy annál kisebb érték volt.

3. táblázat Másodlagos hatásossági végpont felnőtteknél, 1-5. év

	Grazax átlag (medián)	Placebo átlag (medián)	Abszolút különbség átlag [CI 95%]		Relatív különbség* [CI 95%]		p‑érték ANOVA
Kezelés 1. év
Alanyok száma A	282	286
Életminőség-pontszámB	1,03 (0,9)	1,40 (1,4)	0,37 [0,23; 0,50]		26% [16%; 36%]		< 0,0001
Globális értékelés C	82%	55%	27% [20%; 34%]		49% [36%; 63%]		< 0,0001
Jó napok D	45% (40%)	33% (22%)	12% [8%; 17%]		38% [23%; 53%]		< 0,0001
A napok több mint 50%‑át jónak minősítő betegek arányaD	40%	24%	16% [8%; 24%]		66% [34%; 98%]		< 0,0001
Kezelés 2. év
Alanyok száma A	172	144
Életminőség-pontszámB	0,85 (0,63)	1,26 (1,05)	0,41 [0,23; 0,59]		33% [18%; 49%]		< 0,0001
Jó napok D	49,6% (47,5%)	33,4% (26,5%)	16,2% [9,4%; -22,9%]		48% [28%; 69%]		< 0,0001
A napok több mint 50%‑át jónak minősítő betegek arányaD	47,1%	28,5%	18,6% [7,5; 29,7]		65% [26%; 104%]		0,0008
Tünet- és gyógyszermentes napok F	45,8% (42,6%)	31,7% (24,1%)	14,2% [6,0%; 20,5%]		45% [19%; 65%]		< 0,0001
Kezelés 3. év
Alanyok száma A	160	127
Életminőség-pontszámB	0,78 (0,60)	1,01 (0,92)	0,23 [0,07; 0,40]		23% [7%; 40%]		0,0058
Jó napok D	43,0% (41,0%)	30,4% (22,0%)	12,6% [5,6%; 19,7%]		41% [18 %; 65%]		0,0004
A napok több mint 50%‑át jónak minősítő betegek arányaDE	43%	24%	19% (esélyhányados¤ 2,4 [1,4; 4,0])		79%		0,0011#
Tünet- és gyógyszermentes napok F	34,1% (26,6%)	24,1% (14,8%)	10,0% [3,3%; 16,7%]		41,7% [14%; 69%]		0,0035
Utánkövetés 4. év
Alanyok száma A	142	115
Életminőség-pontszámB	0,82 (0,64)	1,07 (0,97)	0,25 [0,08; 0,41]		23% [7%; 38%]		0,0041
Jó napok D	50,0% (51,9%)	38,1% (31,6%)	11,9% [4,4%; 19,4%]		31% [12%; 50%]		0,0020
A napok több mint 50%‑át jónak minősítő betegek aránya DE	53,1%	34,0%	19,1% (esélyhányados¤ 2,2 [1,3; 3,7])		56%		0,0031#
Tünet- és gyógyszermentes napok F	35,2% (25,7%)	27,6% (17,2%)	7,6% [0,41%; 14,8%]		27% [1%; 54%]		0,0384
Utánkövetés 5. év
Alanyok száma A	137	104
Életminőség-pontszámB	0,69 (0,56)	0,85 (0,85)	0,16 [-0,01; 0,33]	19% [-2%; 38%]		0,0587
Jó napok D	49,7% (51,1%)	40,0% (32,9%)	9,74% [1,5%; 17,9%]	24% [3%; 52%]		0,0203
A napok több mint 50%‑át jónak minősítő betegek arányaDE	49,5%	35,0%	14,5% (esélyhányados¤ 1,8 [1,1; 3,1])	41%		0,0280#
Tünet- és gyógyszermentes napok F	33,5% (25,9%)	28,0% (18,2%)	5,5% [-2,4%; 13,4%]	20% [-8%; 57%]		0,1737
* Relatív különbség = |Abszolút különbség|/ Placebo; ¤ a tünetek kiváló elnyomásának esélyhányadosa; # az esélyhányados p‑értéke. A A vizsgálatot kezdetben 1 évesre tervezték. A kezdeti, 634 vizsgálati alany közül 546 fejezte be a vizsgálat első évét. A vizsgálatot további 2 évig tartó kezeléssel és 2 éves utánkövetéssel kiterjesztették. A vizsgálat kiterjesztett részébe történő beválogatáskor 351 vizsgálati alanyt vontak be a vizsgálatba (74‑nek a vizsgálatot végző központ bezárása miatt nem ajánlották fel a bevonást), és ez az eredeti, 634 vizsgálati alany reprezentatív alcsoportja volt. Az analízisekben résztvevő vizsgálati alanyok száma a fűpollenszezon alatt feljegyzéseket készítő összes vizsgálati alany. B Az életminőséget az aktivitás korlátozása, alvási problémák, orrtünetek, szemtünetek, nem orr- és nem szemtünetek, gyakorlati problémák és emocionális funkció tárgykörökben, 28 kérdést tartalmazó Rhinoconjunctivitis életminőségi kérdőívvel értékelték. A magasabb pontszám rosszabb életminőségre utal. A Rhinoconjunctivitis életminőségi kérdőív pontszáma 0‑tól 6‑ig terjedt, a felső érték az összes kérdés esetén tartós, nagyon kifejezett hatást jelez. A vizsgálat alatt az összes bejegyzés 95%‑a 4‑es vagy annál kisebb érték volt. C Globális értékelés: azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya, akik a korábbi allergiaszezonokból maradt emlékeikhez képest a kezelt szezonban a rhinoconjunctivitises tünetek javulását jelezték. D Jó napok: azoknak a napoknak az aránya, amikor a vizsgálati alanyok nem használtak semmilyen kiegészítő gyógyszert, és a tünetpontszámuk nem emelkedett 2 fölé. E A 3. évben és a 2 utánkövetési évben, a megfelelő fűpollenszezon alatt a jó napok aránya több mint 50%, az esélyhányados-átlagok alapján elemezve. F Tünet- és gyógyszermentes napok: azoknak a napoknak az aránya, amikor a vizsgálati alanyok nem használtak semmilyen kiegészítő gyógyszert, és nem voltak tüneteik.

Az összes, pontozott rhinoconjunctivitises tünet (orrfolyás, orrdugulás, tüsszögés, orrviszketés, homokszem érzése a szemben, vörös/viszkető szemek és könnyező szem) esetén statisztikailag szignifikáns hatást igazoltak.

Egy vizsgálatban, ahol a szezont megelőző kezelés rövidebb volt, a tüneti és medikációs pontszámok kisebb arányú csökkenését észlelték. A fűpollenszezont megelőző mintegy 2 hónapban és a szezon alatt végzett Grazax-kezelés a tünet-pontszám 16%‑os csökkenését (p = 0,071) és a medikációs-pontszám 28%‑os csökkenését (p = 0,047) eredményezte (teljes analízis halmaza).

Gyermekek és serdülők

A Grazax rövidtávú hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (GT‑12) vizsgálták, 238 (5-16 éves), fűpollen kiváltotta rhinoconjunctivitisben szenvedő (asthmás és nem asthmás) gyermeken és serdülőn. A betegek kezelésben részesültek a fűpollenszezon előtt, amit a teljes szezon alatt is folytattak (4. táblázat).

A Grazax hosszútávú hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, nemzetközi vizsgálatban (GT‑21), 512 (5-12 éves) gyermeken vizsgálták, akiknek az anamnesisében klinikailag releváns, fűpollen kiváltotta rhinoconjunctivitis szerepelt, de asthma nem.

A 3 évig tartó, naponkénti Grazax-kezelés tartós hatást eredményezett a rhinoconjuctivitis tüneteire a kezelés után. A rhinoconjuctivitis tüneteire gyakorolt hatás egyértelmű volt a vizsgálat teljes, 5 éves időtartama alatt, a kezelés befejezése utáni 2 éves utánkövetéses időszakban és a vizsgálat végén. A klinikai hatásosság adatait a 4. táblázat foglalja össze.

4. táblázat: A rhinoconjunctivitis-szel kapcsolatos hatásossági adatok gyermekeknél

	Grazax	Placebo	Abszolút különbség [CI 95%]	Relatív különbség* (%) [CI 95%]	p-érték
GT-12
Az analízisben részt vevő alanyok száma	117	121
Elsődleges végpontok
Rhinoconjunctivitis-tüneti pontszám A	2,18	2,80	0,62 [0,10; 1,15]	22% [4%; 38%]	0,0215
Rhinoconjunctivitis-medikációs pontszám B	0,78	1,19	0,41	34%	0,0156
Másodlagos végpontok
Rhinoconjunctivitis-tüneti pontszám A a fűpollenszezon tetőzésekor	2,84	3,91	1,07 [0,32; 1,81]	27% [9%; 43%]	0,0059
Rhinoconjunctivitis-medikációs pontszám B a fűpollenszezon tetőzésekor	0,87	2,40	1,53	64%	0,0013
Jó napok C	52%	42%	9% [1%; 17%]	22% [3%; 45%]	0,0225
GT-21
Az analízisben részt vevő alanyok száma	398	414
Másodlagos végpont: Évenkénti rhinoconjunctivitis-tünetek Da fűpollenszezon alatt
Kezelés 1. év	19,4	25,5	6,1 [2,7; 9,4]	24%	< 0,001
Kezelés 2. év	20,3	28,8	8,4 [5,0; 11,9]	29%	< 0,001
Kezelés 3. év	21,9	31,1	9,23 [5,7; 12,8]	30%	< 0,001
Utánkövetés 4. év	23,5	30,3	6,7 [3,1; 10,3]	22%	< 0,001
Utánkövetés 5. év	19,6	25,5	5,8 [2,2; 9,4]	23%	0,002
Másodlagos végpont: Napi rhinoconjunctivitis-tünetek E a fűpollenszezon alatt
Utánkövetés 5. év	15,2	19,5	4,4 [1,35; 7,40]	22%	0,005
Másodlagos végpont: Napi rhinoconjunctivitis-medikációs pontszám F a fűpollenszezon alatt
Utánkövetés 5. év	4,9	6,7,	1,8 [0,9; 2,7]	27%	< 0,001
* Relatív különbség = |Abszolút különbség|/ Placebo A Tüneti pontszám: A vizsgálati alanyok átlagos napi rhinoconjunctivitis-tünet-pontszáma a fűpollenszezonban. A rhinoconjunctivitis tünetei közé tartoztak az orrfolyás, az orrdugulás, a tüsszögés, az orrviszketés, a homokszem érzése a szemben, a vörös/viszkető szemek és a könnyező szem. Paraméteres analízis (négyzetgyök-transzformációs adatok), visszatranszformált, korrigált átlagok relatív különbsége. B Medikációs pontszám: A vizsgálati alanyok átlagos napi rhinoconjunctivitis-medikációs pontszáma a fűpollenszezonban. Az alkalmazott gyógyszerek a loratadin tabletta, a levokabasztin szemcsepp, a budezonid orrspray és a prednizolon tabletta voltak. Nemparaméteres analízis, mediánok relatív különbsége. C Jó napok: azoknak a napoknak az aránya, amikor a vizsgálati alanyok nem használtak semmilyen kiegészítő gyógyszert, és a tüneti pontszámuk nem emelkedett 2 fölé. Paraméteres analízis (nem transzformált adatok), korrigált átlagok relatív különbsége D A tünetek éves VAS‑pontszámmal mérve: Vizuális analóg skála pontszám, amely leírja, „milyen volt az alany szénanáthája az elmúlt héten” egy 100 mm‑es skálán (a tünetmentestől a súlyos tünetekig) – egyszer értékelték. Paraméteres analízis, a korrigált átlagok relatív különbsége. E A tünetek napi VAS‑pontszámmal mérve: Vizuális analóg skála (amely leírja, „milyen volt az alany szénanáthája az adott napon” egy 100 mm‑es skálán, a tünetmentestől a súlyos tünetekig) pontszámának napi átlaga, egy 14 napos periódus alatt. Paraméteres analízis (négyzetgyök-transzformációs adatok), visszatranszformált, korrigált átlagok relatív különbsége. F Medikációs pontszám: 14 nap alatti átlagos napi rhinoconjunctivitis-medikációs pontszám. Paraméteres analízis (négyzetgyök-transzformált adatok), visszatranszformált, korrigált átlagok relatív különbsége.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Grazax‑ban lévő allergének fő részei polipeptidek és proteinek, amelyek a tápcsatorna lumenében és a szövetekben feltehetően aminosavakra és kis polipeptidekre hasadnak. A Grazax‑ban lévő allergének feltehetően nem szívódnak fel jelentős mennyiségben az érrendszerbe. Ezért állatokon farmakokinetikai vizsgálatokat, valamint a Grazax farmakokinetikai profilját és metabolizmusát értékelő klinikai vizsgálatokat nem végeztek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az egereken végzett hagyományos – általános toxicitási – vizsgálatokból származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Kutyákkal végzett toxikológiai vizsgálatokban az 52 héten át tartó naponkénti adagolás a hímeknél vasculitisszel/perivasculitisszel járt, de a nőstényeknél nem. Előreláthatólag az embereket nem veszélyezteti a vasculitis/perivasculitis kialakulása. Egereken végzett kombinált termékenységi és embriofoetalis fejlődést elemző vizsgálatokban sem a párzást, sem a termékenységet nem befolyásolta és a magzatoknál sem találtak károsodást. Pre-/postnatalis fejlődési vizsgálatban az egerek fejlődése normális volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

zselatin (hal eredetű)

mannit

nátrium-hidroxid (pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nyelvalatti liofilizátum, lehúzható Al fóliával ellátott Al buborékcsomagolásban és dobozban. 10 db nyelvalatti liofilizátum buborékcsomagolásonként.

Kiszerelések: 30 db (3 × 10 db), 90 db (9 × 10 db) vagy 100 db (10 × 10 db) nyelvalatti liofilizátum.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ALK-Abelló A/S

Bøge Alle 6-8

DK-2970 Hørsholm

Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23900/01 30×

OGYI-T-23900/02 90×

OGYI-T-23900/03 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. június 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. december 20.