1. A GYÓGYSZER NEVE

Hartil 5 mg tabletta

Hartil 10 mg tabletta

2. Minőségi és mennyiségi összetétel

Hartil 5 mg tabletta

5 mg ramiprilt tartalmaz tablettánként.

Hartil 10 mg tabletta

10 mg ramiprilt tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

A Hartil 5 mg tabletta 96,47 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A Hartil 10 mg tabletta 193,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Hartil 5 mg tabletta

Rózsaszín, hosszúkás, metszett élű, lapos felületű tabletta, az oldal felületén és a tabletta oldalán mélynyomású felezőbemetszéssel, valamint a bemetszés egyik oldalán mélynyomású „R”, másik oldalán mélynyomású „3” jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Hartil 10 mg tabletta

Fehér vagy törtfehér, hosszúkás, metszett élű, lapos felületű tabletta, az egyik oldal felületén és a tabletta oldalán mélynyomású bemetszéssel, valamint a felezőbemetszés egyik oldalán mélynyomású „R”, másik oldalán mélynyomású „4” jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Hypertonia kezelésére.

• Kardiovaszkuláris prevenció: a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésére olyan betegek esetén, akiknél:

  • manifeszt aterotrombotikus kardiovaszkuláris betegség (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érrendszeri megbetegedés szerepel) vagy

  • a diabetes mellitus legalább egy kardiovaszkuláris rizikófaktorral együtt jelentkezik (lásd 5.1 pont).

• Vesebetegség kezelésére:

  • microalbuminuriával jelentkező, kezdődő, diabeteses glomerularis nephropathia.

  • macroproteinuriával jelentkező, manifeszt, diabeteses glomerularis nephropathia legalább egy kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkező betegek esetén (lásd 5.1 pont).

  • ≥ 3 g/nap macroproteinuriával jelentkező, manifeszt, nem diabeteses glomerularis nephropathia (lásd 5.1 pont).

• Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelésére.

• Másodlagos prevencióként akut myocardialis infarctust követően: klinikai tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a mortalitás csökkentésére a myocardialis infarctus akut fázisától kezdve, ha a kezelés az akut myocardialis infarctust követően 48 óra múlva elkezdődik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Kiegészítő információ

Mivel a Hartil tabletta alkalmazásával nem lehet az 1,25 mg-os adagot előállítani, erre a célra más ramipril hatóanyagot tartalmazó gyógyszert kell alkalmazni.

Felnőttek

Diuretikum-kezelés alatt álló betegek

A Hartil-kezelés megkezdését követően hypotonia jelentkezhet; ennek előfordulása valószínűbb az egyidejű diuretikum-kezelésben részesülő betegeknél. Óvatosság ajánlott, mivel ezeknél a betegeknél folyadék- vagy sóhiány következhet be.

Amennyiben lehetséges, a diuretikummal történő kezelést 23 nappal a Hartil-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikum-kezelést nem függesztik fel, a ramipril‑kezelést 1,25 mg-os adaggal kell kezdeni. A vesefunkciót és a szérum káliumszintjét ellenőrizni kell. A ramipril további adagjának meghatározását a célvérnyomás-értéknek megfelelően kell beállítani.

Hypertonia

Az adagolást egyénileg kell meghatározni a beteg jellemzői alapján (lásd 4.4 pont) és az elérendő vérnyomásnak megfelelően.

A Hartil alkalmazható monoterápiaként vagy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyéb csoportjaival kombinációban (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Kezdő adag 

A Hartil-kezelést fokozatosan kell elkezdeni, a javasolt kezdő adag 2,5 mg naponta (a Hartil 5 mg tabletta felezésével biztosítható).

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegeknél jelentős vérnyomásesés tapasztalható az első adag bevétele után. Ezeknél a betegeknél 1,25 mg-os ramipril kezdő adag javasolt és a kezelést orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni (lásd 4.4 pont).

Titrálás és fenntartó adagolás

Az adag 24 hetenként duplázható a célvérnyomás-értékek fokozatos elérése érdekében; a Hartil megengedett maximális napi adagja 10 mg. Az adagot általában naponta egyszeri alkalommal kell bevenni.

Kardiovaszkuláris prevenció

Kezdő adag

A javasolt kezdő adag 2,5 mg Hartil naponta egyszer.

Titrálás és fenntartó adagolás

A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adagot fokozatosan kell emelni. 12 hetes kezelést követően javasolt az adag duplázása, majd további 23 hét után emelhető a Hartil adag a célzott, 10 mg-os napi egyszeri fenntartó adagig.

A diuretikummal kezelt betegek esetén ajánlott adagolást lásd fent.

Vesebetegség kezelése

Diabeteses és microalbuminuriás betegek kezelése

Kezdő adag:

A javasolt kezdő adag 1,25 mg ramipril naponta egyszer.

Titrálás és fenntartó adagolás

A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 2 hét után javasolt a napi egyszeri adag duplázása (2,5 mg-ra), majd további 2 hét után emelhető az 5 mg-os napi egyszeri adagig.

Diabeteses és legalább egy kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkező betegek

Kezdő adag

A javasolt kezdő adag 2,5 mg Hartil naponta egyszer.

Titrálás és fenntartó adagolás

A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 12 hét után javasolt az adag duplázása 5 mg-ra, majd további 23 hét után emelhető 10 mg-ra a Hartil adagja. A célzott napi egyszeri adag 10 mg.

≥ 3 g/nap macroproteinuriával jelentkező, nem diabeteses nephropathia

Kezdő adag

A javasolt kezdő adag 1,25 mg ramipril naponta egyszer.

Titrálás és fenntartó adagolás

A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 2 hét után javasolt az adag duplázása (2,5 mg-ra), majd további 2 hét után emelhető az adag 5 mg-ra.

Tünetekkel járó szívelégtelenség

Kezdő adag

Diuretikum-kezeléssel stabilizált betegeknél a javasolt kezdő adag 1,25 mg ramipril naponta.

Titrálás és fenntartó adagolás

Az adag 12 hetenként történő duplázásával kell a maximális napi 10 mg-os adagot elérni. Ajánlott a napi kétszeri adagolás.

Másodlagos prevenció akut myocardialis infarctust követő szívelégtelenség esetén

Kezdő adag

Klinikailag és hemodinamikailag stabil betegeknél a myocardialis infarctust követően 48 órával a kezdő adag napi kétszer 2,5 mg 3 napon keresztül. Ha a beteg a 2,5 mg-os adagot nem tolerálja, akkor 2 napon keresztül napi kétszeri 1,25 mg-ot kell alkalmazni, az adag napi kétszer 2,5 mg-ra majd kétszer 5 mg-ra történő emelése előtt. Ha az adag nem emelhető napi kétszer 2,5 mg-ra, a kezelést abba kell hagyni.

Diuretikummal kezelt betegek esetén az ajánlott adagolást lásd fent.

Titrálás és fenntartó adagolás

A napi adagot − az adag 13 naponta történő megduplázásával − fokozatosan kell emelni a napi kétszer 5 mg-os célzott fenntartó adag eléréséig.

Amennyiben lehetséges, a fenntartó adagot két adagra osztva javasolt bevenni.

Ha az adag nem emelhető napi kétszer 2,5 mg-ra, a kezelést abba kell hagyni.

Nincs elegendő tapasztalat a súlyos (NYHA IV.) szívelégtelenségben szenvedő betegek myocardialis infarctusát követő kezeléssel kapcsolatban. Amennyiben ilyen beteg kezeléséről születik döntés, a kezelést napi egyszer 1,25 mg-os ramipril adaggal javasolt kezdeni és fokozott óvatosság szükséges minden dózisemelés esetén.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Károsodott veseműködésű betegeknél a napi adagot a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont):

- ha a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc, nem szükséges a kezdő adag (2,5 mg/nap) módosítása; a maximális napi adag 10 mg,

- ha a kreatinin-clearance 3060 ml/perc, nem szükséges a kezdő adag (2,5 mg/nap) módosítása; a maximális napi adag 5 mg.

- ha a kreatinin-clearance 1030 ml/perc, a javasolt kezdő adag 1,25 mg és a maximális napi adag 5 mg.

- hemodializált, hypertoniás betegek: a ramipril kismértékben dializálható; a javasolt kezdő adag napi 1,25 mg és a maximális napi adag 5 mg; a gyógyszert néhány órával a dialízis után kell bevenni.

Májkárosodás (lásd 5.2 pont)

Ezen betegek Hartil-kezelését csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad elkezdeni, és a maximális napi adag 2,5 mg Hartil.

Idősek

Alacsonyabb kezdő adagokat és lassabb dózisemelést kell alkalmazni, mivel a mellékhatások előfordulásának az esélye nagyobb, különösen a nagyon idős és esendő betegeknél. 1,25 mg-os csökkentett ramipril adag alkalmazása mérlegelendő.

Gyermekek és serdülők

A ramipril biztonságosságát és hatásosságát gyermekekben még nem igazolták. A ramiprilre vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.8; 5.1; 5.2 és 5.3 pontban, ezek alapján azonban nem lehet speciális adagolási javaslatot megállapítani gyermekgyógyászati alkalmazásban.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Hartilt naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban javasolt bevenni.

A Hartil bevehető étkezés előtt, alatt vagy után is, mivel az ételek nem befolyásolják a gyógyszer biohasznosulását (lásd 5.2 pont).

A Hartilt folyadékkal kell bevenni. Nem szabad összerágni vagy összetörni. A megfelelő adagolás biztosítása érdekében a tablettán található bemetszés mentén egyenlő adagokra osztható (felezhető).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy bármely más ACE- (angiotenzin-konvertáló-enzim) gátlóval szembeni túlérzékenység.

• Korábbi angiooedema (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátlók vagy angiotenzin II‑receptor-antagonisták (AIIRA) hatására kialakult angiooedema).

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

• Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

• Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy az egyetlen működő vesét ellátó veseartéria szűkülete esetén (lásd 4.5 pont).

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok).

• A ramiprilt nem szabad alkalmazni hypotoniás vagy hemodinamikailag instabil beteg esetén.

• A Hartil egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges betegcsoportok

Terhesség

ACE-gátlókkal, mint pl. a ramipril, vagy angiotenzin II-receptor-antagonistákkal (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval/AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló/AIIRA-kezelést azonnal le kell állítani, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén alternatív kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok).

Hypotonia veszélyének kitett betegek

- Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE-gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció-károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együtt adott diuretikum első adagjának alkalmazásakor vagy az adag első emelésekor.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben:

• súlyos hypertoniában szenvedő betegek,

• dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek,

• hemodinamikailag jelentős balkamra-beáramlási vagy -kiáramlási nehezítettségben (pl. az aorta- vagy mitrális billentyű stenosisa) szenvedő betegek,

• működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél,

• fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve),

• májcirrózisos és/vagy asciteses betegek,

• nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén.

Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben).

- A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

- Myocardialis infarctust követő átmeneti vagy tartós szívelégtelenség

- Akut vérnyomásesés következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia veszélyének kitett betegek

A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges.

• Idősek

Lásd 4.2 pont.

Sebészeti beavatkozások

Javasolt az angiotenzin-konvertáló enzimgátló-, így a ramipril-kezelést is, ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani.

Veseműködés ellenőrzése

A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben a veseműködést ellenőrizni, és az adagot módosítani kell. Különösen gondos ellenőrzés szükséges a vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) esetén. A veseműködési zavar kockázata különösen szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn.

Angiooedema

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont). Az angiooedema (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzési nehezítettséggel vagy anélkül) kialakulásának kockázata fokozódhat azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek angiooedemát okozhatnak, mint az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), vildagliptin vagy neprilizin- (NEP) gátlók (például racekadotril).

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a ramipril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Angiooedema esetén a Hartil-kezelést meg kell szakítani.

Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 1224 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el.

Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy a nélkül) jelentkezett.

Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anaphylaxiás reakciók

Az ACE-gátlás alatt végzett − rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni − deszenzibiláló kezelés során fokozott az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága. Megfontolandó a Hartil-kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt.

Az elektrolit-háztartás monitorozása: Hyperkalaemia

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt néhány betegnél előfordult hyperkalaemia. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata veseelégtelenségben, időseknél (≥ 70 éves), kezeletlen diabetes mellitusban szenvedőknél, a káliumsókat, káliummegtakarító diuretikumokat és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagokat szedőknél, vagy olyan állapotokban, mint a dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis jelentkezik. Amennyiben szükséges a fenti szerek egyidejű alkalmazása, javasolt a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése (lásd 4.5 pont).

Az elektrolit-háztartás monitorozása: Hyponatraemia

Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres monitorozása javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata.

Neutropenia/agranulocytosis

Ritkán tapasztalható neutropenia/agranulocytosis, valamint thrombocytopenia és anaemia, emellett beszámoltak csontvelő-depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a lehetséges leukopenia felismerésére. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, károsodott veseműködésben, egyidejű kollagénbetegségben (például lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pontok).

Etnikai különbségek

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrszínű betegekben, mint a nem fekete bőrszínű betegekben.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony reninszinttel jelentkező magas vérnyomás.

Köhögés

Jelentettek köhögést az ACE-gátlók szedésekor. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszan tartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést, a köhögés differenciáldiagnózisakor figyelembe kell venni.

Laktóz

Laktóz-intoleranciában figyelembe kell venni, hogy az 5 mg-os tabletta 96,47 mg, illetve a 10 mg-os tabletta 193,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Ellenjavallt kombinációk

Az ACE-gátlók és a szakubitril/valzartán együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatával jár (lásd 4.3 és 4.4 pont). A ramipril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a Hartil utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül.

Extrakorporális kezelések, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Elővigyázatosan alkalmazandó

Káliumsók, heparin, káliummegtakarító diuretikumok, és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagok (beleértendő az angiotenzin II-receptor-antagonisták, trimetoprim önmagában vagy fix dózisú kombinációban szulfametoxazollal, takrolimusz, ciklosporin): előfordulhat hyperkalaemia, ezért a szérum káliumszint szoros ellenőrzése szükséges.

Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (például diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, amelyek csökkentik a vérnyomást (például nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamzulozin, terazozin): a hypotonia veszélyének fokozódását figyelembe kell venni (lásd 4.2 pont diuretikumok).

Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb gyógyszerek (például izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) amelyek csökkenthetik a Hartil vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése.

Allopurinol, immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot változtathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont).

Lítiumsók: Az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet ellenőrizni kell.

Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglycaemiás reakciók. Ajánlott a vércukorszint ellenőrzése.

Nem-szteroid gyulladásgátlók és az acetilszalicilsav: figyelembe kell venni a Hartil vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttadása növeli a vesefunkció károsodásának veszélyét és a kalaemia fokozódását.

Trimetoprim és a fix dózisú kombináció szulfametoxazollal (ko-trimoxazole):

A hyperkalaemia fokozott előfordulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátlókat és trimetoprimet és fix dózisú kombinációban szulfametoxazolt (ko-trimoxazole) alkalmaztak.

mTOR-gátlók vagy vildagliptin: Az angiooedema fokozott kockázata lehetséges azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, mint például mTOR-gátlókkal (például temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) vagy vildagliptinnel kezelnek. Óvatosan kell eljárni a kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont).

Neprilizin- (NEP) gátlók: Az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatát jelentették ACE-gátlók és NEP-gátlók, mint például a racekadotril, együttes alkalmazása során (lásd 4.4 pont).

Szakubitril/valzartán: Az ACE-gátlók és a szakubitril/valzartán együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatával jár.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Hartil alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont) és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

Nincsenek bizonyító erejű epidemiológiai evidenciák a teratogenitás veszélyéről az ACE-gátlók első trimeszterben történő alkalmazása esetén, mindazonáltal egy csekély kockázatnövekedés nem zárható ki.

Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló-kezelést azonnal le kell állítani, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén alternatív kezelést kell megkezdeni.

A második és harmadik trimeszter alatt bekövetkezett ACE-gátló-/ angiotenzin II‑receptor‑antagonista- (AIIRA) expozícióról ismert, hogy humán foetotoxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, koponyacsontosodási elmaradás) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkaemia) okoz (lásd 5.3 pont „A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei”). Amennyiben az ACE-gátlóval történő expozíció a második trimesztertől következett be, a veseműködés és a koponyacsontok UH-os ellenőrzése javasolt. ACE-gátlót szedő anyák újszülötteit szorosan kell ellenőrizni a hypotonia, oliguria és hyperkalaemia irányában (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Szoptatás

Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan (lásd 5.2 pont), a ramipril-kezelés nem javasolt; előnyösebbek az olyan alternatív kezelési lehetőségek, amelyeknek a szoptatás időszakára vonatkozó biztonságossági profilja jobban megalapozott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egyes mellékhatások (például a vérnyomáscsökkenés tünetei, mint például a szédülés) miatt romolhat a koncentráló-, és a reakcióképesség, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (például gépjárművezetés vagy gépek kezelése).

Ez jellemzően a terápia kezdeti szakaszában, vagy más gyógyszerről való átálláskor fordulhat elő.

Az első adag bevételét követően, illetve az adagok emelésekor néhány órán át nem javasolt az autóvezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotonia okozta tünetek tartoznak. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema, hyperkalaemia, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis tartoznak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100  < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000  < 1/100), ritka (≥ 1/10 000  < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek		Eosinophilia	Csökkent fehérvérsejtszám (neutropenia vagy agranulocytosis), csökkent vörösvértestszám, a hemoglobin-koncentráció csökkenése, csökkent thrombocytaszám		Csontvelő-elégtelenség, pancytopaenia, haemolyticus anaemia
Immunrend-szeri betegségek és tünetek					Anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók, emelkedett antinukleáris antitest-titer
Endokrin betegségek és tünetek					Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Emelkedett szérum káliumszint	Anorexia, csökkent étvágy			Csökkent szérum nátriumszint
Pszichiátriai kórképek		Nyomott hangulat, szorongás, idegesség, nyugtalanság, alvászavar ideértve az aluszékonyságot is	Zavartság		Figyelemzavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, szédülés	Vertigo, paraesthesia, ageusia, dysgeusia	Tremor, egyensúlyzavar		Agyi ischaemia köztük ischaemiás stroke és tranziens ischaemiás attack, pszichomotoros képességek romlása, égő érzés, kóros szagérzékelés
Szem-betegségek és szemészeti tünetek		Látászavar, beleértve a homályos látást	Conjuctivitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Hallászavar, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Myocardialis ischaemia, beleértve az angina pectorist vagy myocardialis infarctust, tachycardia, arrhythmia, szívdobogás-érzés, perifériás ödéma
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia, orthostaticus vérnyomás-csökkenés, syncope	Kipirulás	Vascularis stenosis, hipoperfúzió, vasculitis		Raynaud-jelenség
Légzőrend-szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Száraz inger­köhögés, bronchitis, sinusitis, nehézlégzés	Broncho-spasmus beleértve az asztma súlyosbodását, orrdugulás
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	A gyomor-béltraktus gyulladása, emésztési zavarok, hasi diszkomfort, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás	Pancreatitis (ACE-gátlóval összefüggésben, nagyon kivételes esetben, beszámoltak fatális kimenetelű esetekről), a hasnyálmirigy-enzimek emelkedése, vékonybél-angiooedema, a has felső részét érintő fájdalom beleértve a gastritist, székrekedés, szájszárazság	Glossitis		Stomatitis aphthosa
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Májenzimek és/vagy a konjugált bilirubin-értékek emelkedése	Epepangásos sárgaság, hepatocelluláris károsodás		Akut májelégtelenség, pangásos vagy cytolyticus hepatitis (nagyon kivételes esetben fatális kimenetellel)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Kiütés, különösen maculo-papulosus	Angiooedema; nagyon kivételesen az angiooedema következtében kialakuló légúti obstrukció fatális kimenetelű; pruritus, hyperhidrosis	Exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholysis	Fényérzékeny-ségi reakciók	Toxicus epidermalis necrolysis, StevensJohnson-szindróma, erythema multiforme, pemphigus, súlyosbodó psoriasis, psoriasiform dermatitis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema, alopecia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcs, izom-fájdalom	Ízületi fájdalom
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek		Vesekárosodás, ideértve az akut veseelégtelen-séget, vizeletmennyiség növekedése, az előzetesen fennálló proteinuria romlása, a szérum ureaszint emelkedése, a vér kreatinin-szintjének emelkedése
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Átmeneti erektilis diszfunkció, csökkent libidó			Gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Mellkasi fájdalom, fáradékony-ság	Láz	Asthenia

Gyermekek és serdülők

A ramipril biztonságosságát 2 klinikai vizsgálat során monitorozták 325, 216 év közötti gyermek és serdülő bevonásával. A mellékhatások természetüket és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak a felnőtteknél tapasztaltakhoz, az alábbi mellékhatások gyakorisága azonban magasabb volt gyermekek esetében:

• Tachycardia, orrdugulás, rhinithis gyermekeknél és serdülőknél “gyakori” (azaz ≥ 1/100  < 1/10), míg a felnőtteknél “nem gyakori” (azaz ≥ 1/1000  < 1/100).

• Conjunctivitis a gyermekeknél és serdülőknél “gyakori” (azaz ≥ 1/100  < 1/10), ugyanakkor a felnőtteknél “ritka” (azaz ≥ 1/10 000  < 1/1000).

• Remegés, urticaria a gyermekeknél és serdülőknél “nem gyakori” (azaz ≥ 1/1000  < 1/100), a felnőtteknél viszont “ritka” (azaz ≥ 1/10 000  < 1/1000).

A ramipril általános biztonságossági profilja gyermekeknél és serdülőknél nem tér el jelentős mértékben a felnőtteknél megállapított biztonságossági profiltól.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Tünetek

Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (kifejezett hypotoniával, shockkal) bradycardia, elektrolitzavarok, és veseelégtelenség.

Kezelés

A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges, valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a hemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa‑1–adrenerg agonisták, vagy angiotenzin II (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: a renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, ACE-gátlók, önmagukban, ATC-kód: C09A A05

Hatásmechanizmus

A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz-I enzimet (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.

Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron kibocsátást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem fekete bőrszínűeké.

Farmakodinámiás hatások

Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok

A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma-átáramlásában és a glomeruláris filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül.

A legtöbb betegben a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 12 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 36 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.

A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén 34 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves, kezelés alatt is. A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást a vérnyomásban.

Szívelégtelenség

A diuretikumokkal és szabadon választott szívglikozidokkal történő hagyományos kezelés kiegészítéseként alkalmazott ramipril hatékonynak bizonyult a New-York Heart Association II-IV. funkcionális csoportjába tartozó betegek esetén. A ramipril jótékony hatással volt a szív hemodinamikájára (csökkentette a bal és jobb kamra telítődési nyomását, csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát, emelte a kardiális output-ot és javította a kardiális indexet), illetve csökkentette a neuroendokrin aktivációt is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Kardiovaszkuláris megelőzés/Vesevédelem

Egy prevenciós, placebokontrollos vizsgálatban (HOPE vizsgálat) több mint 9200 beteg esetén a standard terápiát ramiprillel egészítették ki. A vizsgálatba vagy aterotrombotikus kardiovaszkuláris események következtében (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érbetegség) vagy diabetes és legalább egy kardiovaszkuláris kockázati tényező (dokumentált microalbuminuria, magas vérnyomás, emelkedett koleszterinszint, alacsony HDL-koleszterinszint vagy dohányzás) miatt kialakult fokozott kardiovaszkuláris kockázatú betegeket vontak be.

A vizsgálat kimutatta, hogy a ramipril statisztikailag szignifikánsan csökkenti a myocardialis infarctus, a stroke és a kardiovaszkuláris eredetű halálozás gyakoriságát, önmagában vagy kombináltan (elsődleges kombinált események).

A HOPE vizsgálat: Fő eredmények

	Ramipril %	Placebo %	relatív kockázat (95%-os konfidencia-intervallum)	p-érték
Összes beteg	n = 4645	n = 4652
Elsődleges kombinált események	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	< 0,001
Myocardialis infarctus	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	< 0,001
Kardiovaszkuláris halál	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	< 0,001
Stroke	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	< 0,001
Másodlagos végpontok
Bármely okból bekövetkezett halál	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Revaszkularizációs szükséglet	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Instabil angina miatti hospitalizáció	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Diabetesszel összefüggő szövődmények	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

A MICRO-HOPE vizsgálatban, amely a HOPE vizsgálat előre meghatározott alvizsgálata volt, a betegek aktuális gyógyszerelését 10 mg ramiprillel kiegészítve vizsgálták a hatást a placebóhoz viszonyítva 3577, 55 éves vagy annál idősebb (felső korhatár nélkül), többségükben 2-es típusú diabetesben szenvedő (és legalább még egy kardiovaszkuláris kockázati tényezővel rendelkező), normotenziós vagy hypertoniás betegnél.

Az elsődleges értékelés azt mutatta, hogy a ramiprilt szedő résztvevők közül 117-nél (6,5%) és a placebót szedő betegek közül 149-nél (8,4%) alakult ki nyilvánvaló nephropathia, ami 24%-os; relatív kockázati aránynak (RRR) felel meg 95%-os CI [340], p = 0,027.

A REIN vizsgálat, egy multicentrikus, randomizált kettős vak, parallelcsoportos, placebokontrollos vizsgálat. Célja a ramipril-kezelésnek a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) romlásának mértékére kifejtett hatásának vizsgálata volt, 352 normotenziós vagy hypertoniás (1870 év közötti), krónikus nem diabeteses nephropathia következtében kialakult enyhe (azaz átlagos vizeletfehérje-ürítés > 1 g és < 3 g/24 óra) vagy súlyos (≥ 3 g/24 óra) proteinuriában szenvedő betegek esetén. Mindkét alpopulációt előzetesen csoportokba bontották.

A legsúlyosabb proteinuriában szenvedő betegek esetén végzett fő értékelés (a csoportbontást idő előtt megszüntették a ramiprilcsoportnál észlelt kedvezőbb hatás miatt) azt mutatta, hogy a GFR romlásának havi mértéke kisebb volt a ramiprilcsoportban, mint a placebocsoportban; -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03) ml/perc/hó, p = 0,038. Így a csoportok közötti különbség 0,34 [0,03-0,65] volt havonta, és körülbelül 4 ml/perc/év; a kombinált másodlagos végpontot − a szérum kreatininszint alapértékének megduplázódását és/vagy a végstádiumú vesebetegség (ESRD) kialakulását (dialízis vagy vesetranszplantáció szükségessége) − a ramiprilt szedő csoport betegeinek 23,1%-a, a placebót szedők 45,5%-a (p = 0,02) érte el.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Akut myocardialis infarctust követő másodlagos prevenció

Az AIRE vizsgálatba, több mint 2000 dokumentált myocardialis infarctuson átesett, átmeneti, vagy állandó tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő beteget vontak be. A ramipril-kezelést a myocardialis infarctust követően 310 nappal kezdték el. A vizsgálat azt mutatta, hogy egy átlagos 15 hónapos utánkövetési időszak után a halálozás 16,9% volt a ramiprillel kezelt csoportban és 22,6% a placebóval kezelt csoportban. Ez az abszolút halálozás 5,7%-os és a relatív kockázati arány 27%-os (95%-os CI: 11-40%) csökkenését jelenti.

Gyermekek és serdülők

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet 244, 616 év közötti magas vérnyomásos (73%-ban primer magas vérnyomásos) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, a betegek alacsony, közepes, vagy nagy adagban kaptak ramiprilt oly módon, hogy a ramiprilát plazmakoncentrációja a testtömegük alapján az 1,25 mg, 5 mg és 20 mg felnőtt dózistartománynak feleljen meg. 4 hét elmúltával a ramipril a szisztolés vérnyomás csökkentésében hatástalannak bizonyult a végponton, ugyanakkor a legmagasabb adagban alkalmazva csökkentette a diasztolés vérnyomást. Magas vérnyomással diagnosztizált gyermekekben a ramipril közepes, illetve nagy adagokban egyaránt jelentősen csökkentette a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

Ezt a hatást nem tapasztalták egy 4 hetes, dózisemeléses, randomizált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyben 218, 616 év közötti (75%-ban primer magas vérnyomásos) gyermek és serdülő vett részt. A ramipril testtömegen alapuló, mindhárom tesztelt dózisszintje esetében (alacsony dózis: 0,625 mg–2,5 mg, közepes dózis: 2,5 mg–10 mg; magas dózis: 5 mg–20 mg) a diasztolés és a szisztolés vérnyomás egyaránt mutatott mérsékelt, de statisztikailag jelentéktelen visszatérést az alapvonalhoz. A vizsgált gyermekgyógyászati betegeknél a ramiprilnek nem volt lineáris dózisválasza.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%. A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 24 óra alatt alakul ki. Az egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, ami a ramiprilát esetén kb. 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá, és diketo-piperazin észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril és ramiprilát glükuronidokká metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik.

A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony koncentrációk mellett.

A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát-koncentráció hatékony felezési ideje 1317 óra között volt 510 mg-os adagok esetén és az alacsonyabb 1,252,5 mg-os adagok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilátkötő képességéből következik.

Vesekárosodás (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent és a ramiprilát vese-clearance-e arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, ami lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegekben.

Májkárosodás (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a májészterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek ilyen betegekben megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegekben nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Szoptatás

A ramipril egyszeri orális adagját követően az anyatejben a ramipril és metabolitjának szintje nem érte el a mérhető szintet. A többszöri adagolás hatása nem ismert.

Gyermekek és serdülők

A ramipril farmakokinetikai profilját 30, 216 év közötti, magas vérnyomásos, ≥ 10 kg súlyú gyermeken és serdülőn vizsgálták. A ramipril 0,050,2 mg/ttkg adagolást követően gyorsan és nagymértékben ramipriláttá metabolizálódott. A ramiprilát plazma csúcskoncentrációját 23 óra alatt érte el. A ramiprilát-clearance nagymértékben összefügg a testsúllyal (p < 0,01), és a dózissal (p < 0,001). A clearance és a megoszlási térfogat a gyermekek korával arányosan növekedett mindegyik dóziscsoportban. Gyermekeknél a 0,05 mg/ttkg adag azt az expozíciós szintet érte el, amely megfelel az 5 mg ramiprillel kezelt felnőttekével. A 0,2 mg/ttkg adag gyermekekben magasabb expozíciós szintet ért el, mint a felnőtteknél a javasolt maximális napi 10 mg adag.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálókban és a kutyákban szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást.

Krónikus toxicitási vizsgálatokat ramiprillel patkányokban, kutyákban és majmokban végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolitértékek eltolódására és vérkép-elváltozásra utaló jeleket találtak.

A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyában és majomban a juxtaglomerularis apparátus jelentős megnagyobbodását figyelték meg 250 mg/ttkg/nap adagoktól. Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2,0; 2,5 és 8 mg/kg/nap napi adagokat. Nagyon fiatal patkányokban a ramipril egyszeri adagolása után visszafordíthatatlan vesekárosodást figyeltek meg.

A patkányokban, nyulakban és majmokban elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki bármiféle teratogén hatást.

A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányokban.

A vemhes és szoptató nőstény patkányoknak, a ramiprilt napi 50 mg/ttkg illetve magasabb adagokban alkalmazva irreverzibilis vesekárosodást (a vesemedence tágulatát) okozott az utódokban. A számos, többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálat szerint a ramipril nem hordoz mutagén vagy genotoxikus jellemzőket.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hartil 5 mg tabletta

nátrium-sztearil-fumarát,

nátrium-hidrogén-karbonát,

kroszkarmellóz-nátrium,

hidegen duzzadó keményítő,

"Pigment Blend PB 24877 Pink" (laktóz-monohidrát, vörös vas-oxid, sárga vas-oxid),

laktóz-monohidrát

Hartil 10 mg tabletta

nátrium-sztearil-fumarát,

nátrium-hidrogén-karbonát,

kroszkarmellóz-nátrium,

hidegen duzzadó keményítő,

laktóz-monohidrát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

24 hónap

A gyógyszert csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 darab vagy 98 darab tabletta Al//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A forgalomba hozatali engedély jogosultja

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-9729/03 (Hartil 5 mg tabletta 28×)

OGYI-T-9729/04 (Hartil 5 mg tabletta 98×)

OGYI-T-9729/05 (Hartil 10 mg tabletta 28×)

OGYI-T-9729/06 (Hartil 10 mg tabletta 98×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. augusztus 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. június 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. április 24.