HEXVIX 85 mg por és oldószer intravezikális oldathoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Hexvix 85 mg por és oldószer intravezikális oldathoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A port tartalmazó injekciós üveg 85 mg hexil-aminolevulinátot tartalmaz, 100 mg hexil‑aminolevulinát-hidroklorid formájában.

Az 50 ml oldószerben történt feloldást követően 1 ml oldat 1,7 mg hexil-aminolevulinátot tartalmaz, ami 8 mmol/l hexil-aminolevulinát oldatnak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer intravezikális oldathoz.

Por: fehér vagy csaknem fehér vagy halványsárga por.

Oldószer: tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható.

A Hexvix-szel végzett kék fényű fluoreszcens cisztoszkópia a standard fehér fényű cisztoszkópia kiegészítéseként, ismert vagy valószínűsíthetően húgyhólyag karcinómában szenvedő betegeknél használható a diagnózis megerősítése és a húgyhólyag karcinoma kezelése céljából. Lásd 5.1 pont.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Hexvix cisztoszkópos vizsgálatot kizárólag speciálisan Hexvix cisztoszkópiában jártas egészségügyi szakember végezhet. A becsepegtetést megelőzően a hólyagot ki kell üríteni.

Adagolás

Felnőtt populáció (beleértve az időseket is):

Katéteren keresztül 50 ml 8 mmol/l-es elkészített Hexvix oldatot (lásd 6.6 pont) kell a hólyagba csepegtetni. A betegnek körülbelül 60 percig vissza kell tartania a folyadékot.

A hólyag kiürítése után körülbelül 60 percen belül meg kell kezdeni a kék fényű cisztoszkópiát. A cisztoszkópiát nem szabad elvégezni, ha a hólyag feltöltése óta már 3 óránál több idő telt el.

Amennyiben a vizelet-visszatartás ideje jelentősen rövidebb egy óránál, a vizsgálatot akkor sem ajánlott a felöltéstől számított 60 percnél hamarabb megkezdeni. A vizsgálat értékelhetetlensége szempontjából minimális retenciós idő nem került meghatározásra.

Az optimális vizualizáció elérése céljából a sebészi beavatkozás megkezdése előtt ajánlatos a teljes húgyhólyag vizsgálata és feltérképezése mind fehér, mind kék fénnyel. A léziók biopsziáját fehér fényben kell végrehajtani és a kimetszés teljességét kék fényre váltva kell ellenőrizni.

Kizárólag azok a CE jelzésű cisztoszkópos berendezések használhatók, amelyek mind a standard fehér fény, mind a kék fény (hullámhossza 380-450 nm) fluoreszcens cisztoszkópiára alkalmas szűrőkkel el vannak látva.

A cisztoszkópia során alkalmazott fénydózisok eltérőek lehetnek. A tipikus teljes fénydózis tartomány (fehér- és kék fény esetében) 180–360 J, 0,25 mW/cm² intenzitás mellett.

Gyermekek és serdülőkorúak:

18 éves kor alatti betegek kezelésével nincs tapasztalat.

Az alkalmazás módja

A gyógyszer kezelése vagy alkalmazása előtti óvintézkedések.

A gyógyszer alkalmazása előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Porfiria.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A túlérzékenységgel, beleértve a súlyos anafilaxiás és anafilaktoid reakciókat is mindig számolni kell (lásd 4.8 pont). A korszerű életmentő berendezéseknek könnyen hozzáférhetőnek kell lenniük.

Hexil-aminolevulinát nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknél nagy a hólyaggyulladás kockázata, például BCG-kezelést követően, illetve mérsékelt vagy súlyos leukocyturia esetén. A kiterjedt hólyaggyulladást a készítmény beadása előtt cisztoszkópiával ki kell zárni. A gyulladás fokozott porfirin lerakódásra vezethet, ami a megvilágítás alatt a lokális toxicitás fokozott kockázatával járhat, valamint hamis fluoreszcenciát eredményezhet.

Ha a fehér fénnyel végzett vizsgálat során nyilvánvalóvá válik a kiterjedt hólyaggyulladás, a kék fénnyel végzett vizsgálatot el kell kerülni.

Az olyan betegeknél, akiknél a közelmúltban hólyagsebészeti eljárás történt, a rezekciós területen megnő a hamis fluoreszcencia jelenségének kockázata.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A hexil-aminolevulináttal nem végeztek semmilyen specifikus interakciós vizsgálatot.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A hexil-aminolevulinát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Hexvix alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a hexil-aminolevulinát / a hexil-aminolevulinát metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Hexvix alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Állatkísérletek nem utalnak a nők termékenységét érintő hatásokra (lásd 5.3 pont). A férfiak termékenységét állatkísérletekben nem vizsgálták.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A bejelentett nemkívánatos hatások többsége átmeneti jellegű és enyhe vagy közepes intenzitású volt. Klinikai vizsgálatokból a leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a következők voltak: hólyaggörcs, amiről a betegek 2,0%-a, a dysuria, amiről a betegek 1,6%-a, a hólyagfájdalom, amiről a betegek 1,4%-a, valamint a hematuria, amiről a betegek 1,5%-a számolt be. A standard cisztoszkópiás és transzuretrális hólyag-rezekciók (TURB) során tapasztaltak alapján ezek a nemkívánatos hatások várhatóak voltak.

Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokból és a spontán egyedi jelentésekből származó mellékhatásokat tartalmaz. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerint csoportosítva adjuk meg, a következők szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszerek (MedDRA alapján)	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem gyakori	cystitis, sepsis, húgyúti fertőzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	fehérvérsejtek számának emelkedése, anémia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	anaphylactoid shock
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem gyakori	köszvény
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	nausea, vomitus, obstipatio, hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori	bilirubin vérszintjének emelkedése, májenzimszint emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	bőrkiütés, viszketés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	hátfájás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	húgyhólyag görcse, húgyhólyagfájdalom, dysuria, húgyúti retentio, haematuria
Nem gyakori	urethralis fájdalom, pollakuria, vizeletürítési urgencia, húgyúti betegség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	balanitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	pyrexia
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Gyakori	beavatkozás utáni fájdalom
Nem gyakori	műtét utáni láz

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be.

180 percet meghaladó (a javasolt csepegtetési idő háromszorosa), illetve egy esetben 343 percig tartó, elnyújtott csepegtetés esetén sem számoltak be mellékhatásról. A javasolt hexil-aminolevulinát koncentráció kétszeresét használó, dózis-kereső vizsgálatoknál se számoltak be mellékhatásról.

Nincs tapasztalat a javasoltnál nagyobb fényerővel vagy hosszabb ideig tartó megvilágítással kapcsolatban.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb diagnosztikus szerek, ATC kód: V04CX06

Hatásmechanizmus

A hexil-aminolevulinát hólyagba történt csepegtetése után a porfirin intracellulárisan halmozódik fel a hólyagfali elváltozásokban. Az intracelluláris porfirinek (ideértve a PpIX-et is) fotoaktív, fluoreszkáló vegyületek, melyek a kék fénnyel történő gerjesztés hatására piros fényt bocsátanak ki. Ennek eredményeként a premalignus és malignus elváltozások vörös fénnyel ragyognak a kék háttérben. Gyulladás következtében hamis fluoreszcencia jelentkezhet.

A hexil-aminolevulináttal végzett in vitro vizsgálatok jelentős mértékű fluoreszcens porfirin lerakódást mutattak az urothel rosszindulatú elváltozásaiban.

Hexvix-szel végzett humán vizsgálatokban a normál hólyag-urothelhez képest nagyobb mérvű porfirin lerakódás figyelhető meg az elváltozásokban. A Hexvix csepegtetése után egy órával, kék fényű megvilágítással a fluoreszcencia miatt a daganatok azonnal láthatóvá válnak.

A Hexvix-szel végzett klinikai vizsgálatokban 1174 olyan értékelhető beteg vett részt, akiknél ismert hólyag karcinóma vagy annak nagyfokú gyanúja állt fenn, illetve akik megfigyelés (surveillance) alatt álltak hólyag karcinóma miatt, és akiknél fehér fényű cisztoszkópiát követően kék fényű cisztoszkópiát és biopsziát végeztek.

A klinikai vizsgálatokban olyan betegek vettek részt, akiknél cisztoszkópiával hólyag karcinómát vagy annak gyanúját állapították meg, illetve akiknek a vizeletcitológiai lelete pozitív volt.

A fokozott CIS rizikójú betegek bevonásával történt klinikai vizsgálatok során a standard fehér fényű cisztoszkópiához viszonyítva kék fényű cisztoszkópiával jelentősen több CIS-t (in situ karcinóma) és papilláris léziót ismertek fel. In situ karcinóma esetében a felismerés aránya standard fehér fényű cisztoszkópiával 49,5% illetve kék fényű cisztoszkópiával 95% volt. A papilláris léziók felismerési aránya fehér fényű cisztoszkópiával a 85,4% – 94,3%-os, illetve kék fényű cisztoszkópiával a 90,6% –100%-os tartományba esett.

A fenti vizsgálatok egyikében az Európai Urológiai Társaság (European Association of Urology) felületes hólyagrák kezelésére vonatkozó ajánlásai szerinti beteggondozás hatását vizsgálták. A betegek 17%-ánál a kék fényű cisztoszkópia eredménye több teljes terápiához vezetett, és a betegek 5,5%-ánál állapítottak meg kevesebb teljes kezelést, ha kizárólag kék fényű cisztoszkópiát alkalmaztak. A több teljes terápia oka a standard cisztoszkópiához képest jobb daganatfelismerés, köztük több pTa‑lézió (a betegek 20%-a), több in situ karcinóma (14%) és több pT1 lézió (11%) diagnosztizálása, amelyeket csak a Hexvix-cisztoszkópia tárt fel.

Egy randomizált, a kizárólag fehér fényű cisztoszkópiával összehasonlító vizsgálatot hajtottak végre papilláris tumorban szenvedő, fokozott kiújulási kockázatú betegekkel. A betegek közötti összehasonlítás a pTa/pT1 léziójú betegek 16,4%-ánál (47-nél a 286-ból) mutatott ki olyan további léziókat, melyek kizárólag a Hexvix-szel végzett kék fényű cisztoszkópia során voltak láthatók. A pTa/pT1 léziójú betegek 9 hónapos követése során a kiújulás a Hexvix csoportban kisebb volt (47%, 128 a 271-ből), mint a kizárólag fehér fényű cisztoszkópiával vizsgált betegeknél (56,1%, 157 a 280‑ból) a teljes kezelt populációra nézve (ITT), ahol a hiányzó adatokat „kiújult”-ként vették figyelembe. A hiányzó utánkövetési adatok aránya a vizsgálatban meglehetősen magas volt (56 a 128‑ból és 59 a 157-ből, a Hexvix- és a kontroll-csoportokban) ahhoz, hogy a különbséget statisztikailag robosztusnak tekinthessük (p = 0,03-0,06, a hiányzó adatok feldolgozásának módjától függően). További utánkövetési információt a résztvevők 86%-ától gyűjtöttek. A követési idő mediánja a kizárólag fehér fényű és a Hexvix csoportokban sorrendben 53 és 55 hónap volt. A Hexvix-csoportba tartozó betegek esetén (medián-értéken) 7 hónappal később újult ki a betegség. A kiújulás-mentes túlélési időszak 16 hónap volt a Hexvix-csoport esetén, szemben a fehér fényű csoport 9 hónapjával (p = 0,04-0,06 a hiányzó adatok, ill. halálozás kapcsán előállt adathiány feldolgozásának módjától függően).

Összességében a hamis pozitív leletet adó léziók aránya a kék fényű cisztoszkópiát követően megnövekedett: 17,3% a fehér fényű, és 21,9% kék fényű cisztoszkópia után.

Egy prospektív, betegen belüli, kontrollos vizsgálat alapján a hexil-aminolevulináttal végzett kék fényű flexibilis cisztoszkópiával jobban kimutathatók a tumorok, mint fehér fényű flexibilis cisztoszkópiával. A tumor esetleges kiújulásának utánkövetésében részt vevő, hólyag karcinómás betegeknél surveillance vizsgálatot végeztek fehér fényű, valamint kék fényű flexibilis cisztoszkópiával. A betegek 21%-ának (13/63) szövettanilag igazolt rosszindulatú tumora volt, amelyet csak a kék fényű flexibilis cisztoszkópia mutatott ki, a fehér fényű vizsgálat viszont nem. A betegek 46%-ánál (6/13) a tumor kiújult magas fokozatú pTa vagy CIS kialakulásával.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Patkányokon végzett in vivo autoradiográfiás vizsgálatok során a hólyagba történt befecskendezés után a hexil-aminolevulinát magas koncentrációja volt megfigyelhető a hólyagfalban.

Egészséges önkénteseknél a hólyagba csepegtetett izotóppal jelzett hexil-aminolevulinát teljes radioaktivitásának szisztémás biohasznosulása körülbelül 5–10% volt.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

Patkányokon és kutyákon elvégzett vizsgálatok nem utaltak semmilyen szisztémás toxicitási kockázatra.

Patkányokon és kutyákon fényexpozíció nélküli 7 napos intravesicalis tolerancia-vizsgálatokat végeztek. A patkányokkal végzett vizsgálatok során leukocytosis fordult elő, ami a hexil-aminolevulinát gyulladáskeltő hatására utal. Azotemia, vörösen festett vizelet és súlyvesztés szintén megfigyelhető volt. A hexil-aminolevulináttal kezelt kutyáknál a húgyúti epitheliumban az átmeneti sejtes hyperplasia és a basophilia előfordulási gyakorisága és súlyossága elhanyagolható mértékben megnövekedett.

Egy egereken végzett lokális nyirokcsomó-assay azt mutatta, hogy a hexil-aminolevulinát bőrérzékenységet okozhat.

A genotoxicitás lehetőségét prokarióta és eukarióta sejtekben in vitro, fotoaktiváló megvilágítással és anélkül, valamint in vivo vizsgálták. Minden genotoxicitási vizsgálat eredménye negatív volt (Ames‑teszt, timidin-kináz-(TK) assay, in vivo mikronukleusz sejtmodell, CHO-sejteken végzett kromoszóma-aberrációs vizsgálatok, valamint vesicalis mintákon kék fényű-aktiváció mellett végzett comet-assay kutyák lokális tolerancia-vizsgálatában).

A reproduktív toxicitást patkányokon és nyulakon vizsgálták. Az embrió/magzati mortalitás, a magzati tömegek értékei, a magzati rendellenességek és variációk aránya, valamint a csontosodási paramétereket nem mutatták a kezelés hatását. Patkányokkal végzett kísérletekben a kezelés nem volt hatással a nőstények termékenységére és a korai embrionális fejlődésre.

Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek hexil-aminolevulináttal.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hexvix por:

Nincs

Hexvix oldószer:

Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát

Kálium-dihidrogén-foszfát

Nátrium-klorid

Sósav

Nátrium-hidroxid

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

Az oldószerrel történt feloldást követően: Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C – 8 °C‑on két órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból azonban az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben nem haladhatja meg a 2 órát 2 °C – 8 °C‑on.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 mg liofilizált por 10 ml-es, I-es típusú, butil gumidugóval lezárt átlátszó injekciós üvegben. Oldószer: 50 ml oldószer brómbutil dugattyúval és tolórúddal ellátott ciklikus olefin kopolimer előretöltött fecskendőben.

Kiszerelések:

Egy port tartalmazó injekciós üveg és egy előretöltött oldószert tartalmazó fecskendő Mini-Spike transzferkészülékkel vagy anélkül, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Bőrrel való érintkezéskor a hexil-aminolevulinát túlérzékenységi reakciót okozhat.

A gyógyszerészeknek, illetve más egészségügyi szakembereknek szóló használati utasítások:

Minden lépést steril eszközökkel, aszeptikus körülmények között kell elvégezni. A feloldási eljárás rövid leírása az alábbiakban olvasható. A részletes leírást lásd a betegtájékoztató „Kezelési útmutató” című részében.

1. Az előretöltött fecskendőt alkalmazva az oldószerből kb. 10 ml-t fecskendezzen be a Hexvix port tartalmazó injekciós üvegbe. Az injekciós üveg kb. ¾ részéig telik meg.

2. A fecskendő kihúzása nélkül, az injekciós üveget és a fecskendőt szorosan tartva finoman rázogassa az üveget, hogy a por teljesen feloldódjon.

3. Szívja vissza az injekciós üvegből a kész oldatot a fecskendőbe.

4. Távolítsa el a fecskendőről a kiürült injekciós üveget és dobja el.

5. Óvatosan keverje össze a fecskendő tartalmát.

6. A Hexvix így feloldódott és használatra kész. A kész oldat átlátszó vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga.

Kizárólag egyszeri használatra. A fel nem használt készítményt meg kell semmisíteni.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PHOTOCURE ASA

Hoffsveien 4

NO-0275 Oslo

Norvégia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20010/02 (port tartalmazó injekciós üveg + előretöltött oldószert tartalmazó fecskendő Mini-Spike transzferkészülékkel)

OGYI-T-20010/03 (port tartalmazó injekciós üveg + előretöltött oldószert tartalmazó fecskendő)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. december. 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. február 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. február 10.