HOLOXAN 2000 mg por oldatos injekcióhoz betegtájékoztató

Gyógyszer alapadatai

Hatóanyag: ifosfamide

ATC kód: L01AA06

Nyilvántartási szám: OGYI-T-04756

Állapot: TK

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára

Holoxan 500 mg por oldatos injekcióhoz

Holoxan 1000 mg por oldatos injekcióhoz

Holoxan 2000 mg por oldatos injekcióhoz

ifoszfamid

Mielőtt elkezdik Önnél alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mert az Ön számára fontos információkat tartalmaz.

Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet.
További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához, gyógyszerészéhez, vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberhez.
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát, gyógyszerészét, vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont

A betegtájékoztató további részében a Holoxan 500 mg, 1000 mg és 2000 mg por oldatos injekcióhoz készítményt Holoxan-nak fogjuk nevezni.

A betegtájékoztató tartalma:

Milyen típusú gyógyszer a Holoxan és milyen betegségek esetén alkalmazható?
Tudnivalók a Holoxan alkalmazása előtt
Hogyan kell alkalmazni a Holoxan-t?
Lehetséges mellékhatások
Hogyan kell a Holoxan-t tárolni?
A csomagolás tartalma és egyéb információk

1. Milyen típusú gyógyszer a Holoxan és milyen betegségek esetén alkalmazható?

A Holoxan rosszindulatú daganatos betegségek kezelésére szolgáló készítmény (citosztatikum). Hatóanyaga az ifoszfamid, amely hatástalanítja (inaktiválja) a sejtek genetikai kódolásáért felelős anyagot, a DNS-t és ezáltal gátolja a daganatos sejtek növekedését, működését, ami a pusztulásukhoz vezet.

A Holoxan-t az alábbi betegségek meghatározott stádiumainak (szakaszainak) kezelésére vagy önmagában (monoterápia), vagy más daganatellenes gyógyszerekkel vagy sugárterápiával kombinálva alkalmazzák:

heretumorok;
petefészek karcinóma;
méhnyak karcinóma;
emlő karcinóma;
nem-kissejtes tüdő karcinóma;
kissejtes hörgő karcinóma;
lágyrész szarkómák (osteoszarkómát és rhabdomioszarkómát is beleértve);
Ewing-szarkóma (főleg gyermekkorban jelentkező csontszarkóma);
hasnyálmirigy karcinóma;
Non-Hodgkin limfómák (nyirokszövet-daganatok);
Hodgkin-kór (nyirokszövet-daganat).

2. Tudnivalók a Holoxan alkalmazása előtt

Nem alkalmazható a Holoxan, ha:

Önnél korábban allergiás reakciók jelentkeztek az ifoszfamid-kezeléssel kapcsolatosan;
Önnél a csontvelő működése súlyosan károsodott (különösen, ha korábban kemoterápiában vagy sugárterápiában részesült);
Önnél súlyos fertőzés áll fenn;
Önnél húgyhólyaggyulladása áll fenn van (amely a vizelést kísérő fájdalom alapján ismerhető fel),
Önnél olyan betegség áll fenn, amely vizelési nehézségeket okoz (vizeletürítés akadályozottsága);
Ön terhes illetve szoptat (lásd még Terhesség, szoptatás és termékenység részt).

Tájékoztassa kezelőorvosát, ha:

jelenleg sugárterápiás vagy kemoterápiás kezelést kap vagy nemrégiben kapott;
cukorbetegségben szenved;
májbetegsége vagy vesebetegsége van, beleértve ha az egyik veséjét eltávolították. Kezelőorvosa vérvizsgálattal ellenőrizni fogja, hogy az Ön mája és veséi megfelelően működnek-e.
ciszplatinnal kezelték;
rossz egészségi állapotban van, vagy legyengült;
idős;
az ifoszfamid-kezelést megelőzően, vagy annak során ciszplatin-kezelésben is részesült vagy részesül.

Ha a fentiek közül bármelyik érvényes Önre, szükség lehet további laboratóriumi vérvizsgálatok és vizeletvizsgálatok elvégzésére, valamint a kezelés módosítására.

Figyelmeztetések és óvintézkedések

Azonnali allergiás reakció: viszketés és kiütések a bőrön, az arc, az ajkak vagy a torok duzzanata, emiatt nehezített a nyelés vagy a légzés; súlyos esetben (anafilaxiás illetve anafilaktoid reakciók) a fenti tünetek mellett hörgőgörcs miatti légszomj, gyors szívverés, vérnyomáscsökkenés miatti ájulás, sokk léphet fel (életveszélyes).

Az ifoszfamid mellékhatásként életet veszélyeztetően károsíthatja a májat. Amennyiben hirtelen fogyást, hasi fájdalmat és sárgaságot észlel, haladéktalanul értesítse kezelőorvosát.

Az ifoszfamid károsíthatja a húgyhólyag nyálkahártyáját, így a vizeletben vér jelenhet meg. Kezelőorvosa tisztában van ennek a lehetőségével, és amennyiben szükséges, felír Önnek egy meszna nevű hatóanyagot tartalmazó gyógyszert, amely védi a húgyhólyagot.
A meszna adható gyors injekció formájában, belekeverhető az Önnek cseppinfúzióban adagolt ifoszfamid-oldatba.

A mesznára vonatkozó további információk megtalálhatók mesznát tartalmazó készítmény betegtájékoztatójában.

A legtöbb betegnél, akik az ifoszfamidot mesznával együtt kapják, nem alakul ki húgyhólyag-probléma, de előfordulhat, hogy kezelőorvosa egy tesztcsík segítségével vagy mikroszkópos vizsgálattal ellenőrzi, hogy nincs-e vér az Ön vizeletében.

Amennyiben vért észlel a vizeletében, erről azonnal tájékoztassa kezelőorvosát.

Az ifoszfamid károsíthatja a veséket, miáltal a veseműködés romlik.

Erre nagyobb az esély, ha Önnek csak egy veséje van, vagy ha már a kezelés előtt is vesebetegsége volt.

Ez a károsodás gyakran átmeneti, és az ifoszfamid-kezelés abbahagyását követően helyreáll a normál veseműködés. Egyes esetekben tartós, súlyosabb fokú vesekárosodás alakulhat ki.

Kezelőorvosa ellenőrizni fogja, hogy az Ön vizsgálati eredményei nem utalnak-e vesekárosodásra.

- Az ifoszfamid befolyásolja a vérképző és immunrendszer működését (csontvelőkárosodás).

Az ifoszfamid okozta elkerülhetetlen csontvelőkárosodás következtében a vérsejtek száma csökken (vörösvértestek, amelyek az oxigén szállítását végzik az egész testben; fehérvérsejtek, amelyek a fertőzések leküzdésében játszanak szerepet; vérlemezkék, amelyek a vér alvadását teszik lehetővé).

A csontvelőkárosító hatás következtében fertőzések, vérzéses események illetve vérszegénység léph fel, melyek életveszélyes szövődmények lehetnek.
A szövődmények megelőzésére és kezelésére vérkészítményeket, illetve vérsejtképződést elősegítő készítményeket kaphat.

Az Ön vérében keringő sejtek száma az ifoszfamid alkalmazásának kezdetétől számított 5‑10 nap múlva éri el a minimumát, és a kezelés befejezését követően még néhány napig alacsony szinten marad. A legtöbb esetben a sejtszám 21-28 napon belül normalizálódik. Ha Ön korábban már többször részesült kemoterápiás kezelésben, akkor a sejtszámok normalizálódása hosszabb időt vehet igénybe.

A vérsejtek számának csökkenése idején Ön hajlamosabb lehet a fertőzésekre. Ilyenkor lehetőség szerint kerülje a szoros érintkezést olyan egyénekkel, akik köhögnek, meg vannak fázva, vagy egyéb fertőzésben szenvednek.
Kezelőorvosa ellenőrizni fogja, hogy az Ön vérében keringő vörösvértestek, fehérvérsejtek és vérlemezkék száma elég magas-e az ifoszfamid-kezelés előtt és alatt.

Az ifoszfamid alkalmazása idegrendszeri károsodást, idegi/mentális problémákat okozhat, amelyek a következők: zavartság, álmosság, eszméletvesztés, hallucinációk, homályos látás, tudatzavar, gyors beszéd, szóismétlés, gondolatok, cselekedetek értelem nélküli ismételgetése, agresszió, izomgörcsök a karokban és a lábakban, ügyetlenné válás, vizelettartási problémák, görcsrohamok (lásd 4. pont)

Az ifoszfamid idegrendszeri károsodást, idegi/mentális problémákat okozó hatása néhány órával-néhány nappal az első alkalmazását követően jelentkezhet és az esetek túlnyomó részében az ifoszfamid-kezelés abbahagyása után 48-72 órán belül megszűnik. A tünetek azonban hosszabb ideig is fennállhatnak. Egyes esetekben a gyógyulás nem teljes. Halálos kimenetelű idegrendszeri károsodásról, idegi/mentális problémákról is beszámoltak.

Olyan eseteket is jelentettek, amikor az idegrendszeri károsodás, idegi/ mentális problémák több komplikációmentes kezelési ciklust követően jelentkeztek újra.

Nagyon gyakran számolnak be idegrendszeri károsodásról, idegi/mentális problémákról és úgy tűnik, hogy ezek a mellékhatások dózisfüggők.

Az ifoszfamid alkalmazása agyi és gerincvelői károsodást okozhat és nem gyulladásos agyi betegséget (enkefalopátiát) válthat ki. Azonnal jelezze kezelőorvosának, ha az alábbi tünetek közül bármelyiket észleli, mert ezek az agy vagy a gerincvelő károsodásának jelei lehetnek: zavartság, álmosság, eszméletvesztés/kóma, hallucinációk/téveszmék, homályos látás, érzékelési zavar, úgynevezett extrapiramidális tünetek (például folyamatos izomgörcsök, izomrángások, folyamatos mozgáskésztetés, a mozgások meglassulása, akaratlan mozdulatok), vizelettartási probléma, görcsrohamok.

Kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember ellenőrizheti az Ön állapotát az agy és a gerincvelő károsodására utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.

Az ifoszfamid károsíthatja a szívet, vagy befolyásolhatja a szívritmust. Ennek kockázata fokozódik, ha az ifoszfamid adagjait emelik, ha Ön sugárterápiában részesül, egyéb kemoterápiás gyógyszert kap, vagy ha Ön időskorú. Kezelőorvosa szorosan ellenőrzi az Ön szívműködését a kezelés során.
Az ifoszfamid a tüdőgyulladást vagy tüdőhegesedést okozhat. Ez az állapot a kezelés után több mint hat hónappal is kialakulhat. Amennyiben Önnél légzési nehézségek jelentkeznek, haladéktalanul forduljon kezelőorvosához.
A daganatellenes gyógyszerek és a sugárterápia fokozhatja Önnél egyéb rosszindulatú betegségek kialakulásának kockázatát; ez a kezelés befejezése után több évvel is előfordulhat.
Az ifoszfamid befolyásolhatja a sebgyógyulást. Ha megvágja magát, a sebet tartsa tisztán és szárazon, és ellenőrizze, hogy megfelelően gyógyul-e.
A kezelés kapcsán a hajszálak elvékonyodása vagy hajhullás következhet be. A kezelés befejezése után a haj újra kinő, bár szerkezete vagy színe a korábbitól eltérő lehet.
Az ifoszfamid-kezelés kapcsán émelygés, hányás jelentkezhet. Ez az ifoszfamid beadása után még körülbelül 24 óráig tarthat. Adott esetben szükség lehet hányinger elleni illetve hányáscsillapító gyógyszer alkalmazására. Ezzel kapcsolatban kérdezze meg kezelőorvosát.
Fontos a megfelelő szájhigiéné, mivel a kezelés kapcsán fekélyek és fertőzések alakulhatnak ki a szájban. Ha ezzel kapcsolatban kérdése merül fel, forduljon kezelőorvosához.

Gyermekek és serdülők

A készítmény alkalmazására vonatkozó fontos információkról a kezelőorvos tájékoztatni fogja Önt. Tovább kérdés esetén forduljon kezelőorvosához vagy a gondozást végző egészségügyi szakemberhez.

Egyéb gyógyszerek és a Holoxan

Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy a gondozást végző egészségügyi szakembert a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is.

Különösen fontos, hogy beszámoljon arról, ha az alábbiakban felsorolt gyógyszerek vagy kezelések valamelyikét kapja, mivel ezek hatása megváltozhat az ifoszfamiddal együtt adva.

Az alábbi gyógyszerek fokozhatják az ifoszfamid mellékhatásainak valószínűségét.

Olyan gyógyszerek, amelyek felerősíthetik a vérsejtekre és az immunrendszerre gyakorolt káros hatásokat:

ACE-gátlók (magas vérnyomás kezelésére szolgáló készítmények);
karboplatin (daganatok kezelésére szolgáló készítmény);
ciszplatin (daganatok kezelésére szolgáló készítmény);
natalizumab (a szklerózis multiplex nevű betegség kezelésében alkalmazott készítmény).

Olyan gyógyszerek, amelyek fokozhatják a szívműködésre gyakorolt káros hatásokat:

antraciklinek, mint például a bleomicin, doxorubicin, epirubicin, mitomicin (daganatok kezelésére szolgáló készítmények);
a szív környékére adott sugárterápia.

Olyan gyógyszerek, amelyek fokozhatják a tüdőre gyakorolt káros hatásokat:

amiodaron (szívritmuszavarok kezelésére szolgáló készítmény);
fehérérsejt növekedési faktorok, azaz granulocita-kolónia-stimuláló faktor (G-CSF), granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktor (GM-CSF), a kemoterápia után a fehérvérsejtszám emelésére szolgáló citokinek.

Olyan gyógyszerek, amelyek fokozhatják a vesére gyakorolt káros hatásokat:

aciklovir (vírusellenes készítmény);
aminoglikozidok (bakteriális fertőzések ellen alkalmazott készítmények);
amfotericin B (gombás fertőzések ellen alkalmazott készítmények);
karboplatin (daganatok kezelésére szolgáló készítmény);
ciszplatin (daganatok kezelésére szolgáló készítmény);

Olyan gyógyszerek, amelyek fokozhatják a húgyhólyagra gyakorolt káros hatásokat:

buszulfán (daganatok kezelésére szolgáló készítmény);
a húgyhólyag sugárterápiája.

Olyan gyógyszerek, amelyek az agyban fejtik ki hatásukat, mint például a hányás és hányinger elleni gyógyszerek, altatók, bizonyos fájdalomcsillapítók (ópiátok), vagy allergia elleni gyógyszerek.

Az alábbi gyógyszerek fokozhatják az ifoszfamid káros hatásait:

karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál (az epilepszia kezelésében alkalmazott készítmények);
kortikoszteroidok (gyulladásellenes készítmények);
rifampin (bakteriális fertőzések kezelésére szolgáló készítmények);
közönséges orbáncfű (gyógynövény enyhe depresszió kezelésére).

Az alábbi gyógyszerek az ifoszfamid hatását csökkenthetik:

ketokonazol, flukonazol, itrakonazol (gombák okozta fertőzések kezelésére alkalmas készítmények);
szorafenib (daganatellenes készítmények).

Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják az ifoszfamid hatását vagy fordítva:

docetaxel (daganatok kezelésére szolgáló készítmény);
kumarinszármazékok, például a warfarin (a véralvadás csökkentésére szolgáló készítmény);
védőoltások;
tamoxifén (az emlőrák kezelésére alkalmazott készítmény);
ciszplatin (daganatok kezelésére szolgáló készítmény);
irinotekán (daganatok kezelésére szolgáló készítmény).

Az ifoszfamid egyidejű alkalmazása étellel és itallal

Az alkoholfogyasztás fokozhatja az ifoszfamid által kiváltott émelygést és hányást.

Terhesség, szoptatás és termékenység

Az ifoszfamid-kezelés ideje alatt ügyeljen arra, hogy ne essen teherbe. Ez azért fontos, hogy a készítmény ne okozhasson vetélést, illetve ne károsíthassa a születendő gyermeket. Terhesség fennállása vagy gyanúja, illetve terhesség tervezése esetén tájékoztassa erről kezelőorvosát.

Mind férfiak, mind nők esetében ellenjavallt a gyermekvállalás a kezelés ideje alatt, és a kezelés befejezését követően: férfiak esetében 6 hónapig, nők esetében legalább 12 hónapig hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Ezzel kapcsolatban forduljon kezelőorvosához.
Az ifoszfamid a későbbiekben hátrányosan befolyásolhatja az Ön fogamzóképességét/nemzőképességét. A kezelést megelőzően a sperma vagy petesejt-konzerválásával kapcsolatban konzultáljon kezelőorvosával.

Az ifoszfamid-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ifoszfamid-terápia egyes mellékhatásai hátrányosan befolyásolhatják a biztonságos gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Ezzel kapcsolatban kérjen tanácsot kezelőorvosától.

Mit kell tennie, ha másik orvoshoz kerül, vagy kórházba kell mennie

Ha bármilyen okból másik orvoshoz kerül, vagy kórházba kell mennie, feltétlenül mondja el, milyen gyógyszereket kap. Ne kezdjen el egyéb gyógyszert szedni, ha orvosa nincs tisztában azzal, hogy Ön ifoszfamid-terápiában részesül.

3. Hogyan kell alkalmazni a Holoxan-t?

A Holoxan-t az orvos vagy a gondozást végző egészségügyi szakember adja be Önnek.

A Holoxan-t intravénásan adható infúziós oldathoz adják hozzá és lassan adagolják (infundálják) közvetlenül egy vénába. Ez a véna lehet a karon, a kézháton vagy a kulcscsont alatt. A beadás a gyógyszer adagjától függően néhány óráig, de akár néhány napig is tarthat.
A Holoxan-t gyakran alkalmazzák egyéb daganatellenes gyógyszerekkel vagy sugárterápiával kombinálva.

A készítmény ajánlott adagja

A gyógyszer adagolásáról és a beadás idejéről a kezelőorvos dönt.
A Holoxan szükséges mennyisége függ

- a fennálló betegségtől,

- a testmérettől (testmagasság és testsúly),

- az általános állapottól,

- attól, hogy Ön kap-e egyéb daganatellenes gyógyszert vagy részesül-e sugárterápiában.

A Holoxan-t rendszerint több ciklusból álló sorozatban adják. Minden egyes kezelési ciklust követően szünetet kell tartani (amikor a beteg nem kap Holoxan-t) a következő ciklus előtt.

Ha az előírtnál több Holoxan-t kapott

Igen kicsi a valószínűsége annak, hogy a szükségesnél nagyobb mennyiségű Holoxan-t kap, hiszen megfelelően képzett szakember fogja beadni Önnek a gyógyszert. Ha túl nagy adag került beadásra, haladéktalanul le kell állítani az infúziót. Orvosai a várható vagy fennálló súlyos mellékhatások azonnali, megfelelő, többirányú kezelését megkezdik.

4. Lehetséges mellékhatások

Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A készítmény alkalmazása kapcsán az alábbi mellékhatások léphetnek fel.

Haladéktalanul tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbi súlyos mellékhatások bármelyikét észleli:

A Holoxan alkalmazásával kapcsolatban leggyakrabban előforduló súlyos mellékhatások (gyakoriság: nagyon gyakori, 10-ből több mint 1 beteget érinthet)

véraláfutások anélkül, hogy beütötte volna magát, pontszerű bevérzések a bőrön, véres hólyagok a szájban, az orr vagy a fogíny vérzése, lassabban megszűnő vérzések. Ezek a tünetek arra utalhatnak, hogy a vérben jelentősen csökkent a vérlemezkék száma (trombocitopénia).
a fehérvérsejtek számának csökkenése (leukopénia, neutropénia granulocitopénia, agranulocitózis, limfopénia). Amennyiben úgy érzi, hogy fertőzése van (láz, hidegrázás vagy forróságérzet és izzadás, illetve bármely egyéb, fertőzésre utaló jel, mint például köhögés, vizeléskor szúró fájdalom alakul ki Önnél), akkor a fertőzéses betegség leküzdéséhez antibiotikum adására lehet szükség.
sápadtság, letargia és fáradékonyság. Ezek a tünetek a vörösvértestek számának csökkenésére utalhatnak (vérszegénység). Ez az állapot általában nem igényel kezelést, mivel a szervezet végül gondoskodik a hiányzó vörösvértestek pótlásáról. Ha a vérszegénység nagyfokú, vérátömlesztésre lehet szükség.
a húgyhólyagot bélelő nyálkahártya gyulladása, amelynek következtében fájdalom, vérzés, vérvizelés, vizeletürítési zavarok léphetnek fel (hemorrhagiás cisztitisz);
a vese működésének életveszélyes mértékű csökkenése, melynek kapcsán a vese nem képes megfelelő mértékben eltávolítani a vérből a toxinokat (mérgező anyagokat) és salakanyagokat (renális diszfunkció, vesestruktúra károsodás).

A Holoxan alkalmazásával kapcsolatban előforduló súlyos mellékhatások, amelyeknek a gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg):

azonnali allergiás reakció: viszketés és kiütések a bőrön, az arc, az ajkak vagy a torok duzzanata, emiatt nehezített a nyelés vagy a légzés; súlyos esetben (anafilaxiás illetve anafilaktoid reakciók) a fenti tünetek mellett hörgőgörcs miatti légszomj, gyors szívverés, stb, vérnyomáscsökkenés miatti ájulás, sokk léphet fel (életveszélyes);
allergiás reakciók, melynek jelei a következők lehetnek: nehézlégzés, zihálás, bőrkiütések, viszketés vagy arcduzzanat és ajakduzzanat (angioödéma, túlérzékenységi reakciók) életet veszélyeztető állapotok bőrkiütésekkel, fekélyekkel, torokgyulladással, lázzal, kötőhártyagyulladással (konjunktivitisszel), a bőr réteges leválásával (toxikus epidermális nekrózis, Stevens–Johnson-szindróma);
a csontvelő működésének csökkenése (mieloszupresszió), amely kapcsolatban állhat a vörös vérsejtek oxigénszállító képességének csökkenésével (hemoglobinszint csökkenése) valamint a fehérvérsejtek és vérlemezkék számának együttes csökkenésével (pancitopénia);
az immunrendszer védekezőképességének csökkenése (immunszupresszió): a vérkeringés útján szétszóródó, súlyos fertőzések, amelyek veszélyes mértékű vérnyomáscsökkenéshez vezethetnek és halálos kimenetelűek is lehetnek (szepszis, sokk);

a pusztuló tumorsejtek szétesése következtében létrejövő anyagcsere változások (tumorlízis-szindróma);
mentális problémák. Egyes esetekben a Holoxan hatással lehet az agyra. Előfordulhat, hogy a beteg nem, csak hozzátartozói vagy barátai veszik észre a változást. Ha az alábbi mellékhatások közül bármelyik jelentkezik, kezelőorvosa leállítja a kezelést:

zavartság;
álmosság;
eszméletvesztés/kóma;
tudatzavar;
nyugtalanság;
depresszió;
hallucinációk;
téveszmék;
homályos látás;
érzékelési zavar;
extrapiramidális tünetek (például folyamatos izomgörcsök, izomrángások, folyamatos mozgáskésztetés, a mozgások meglassulása, akaratlan mozdulatok);
gyors beszéd;
szóismétlés;
gondolatok, cselekedetek értelem nélküli ismételgetése;
aggresszió;
vizelettartási probléma;
görcsrohamok.

Ezeket a tünetek láz vagy gyors szívverés kísérheti.

státusz epileptikusz nevű állapot (görcsrohamokkal járó és görcsrohamok nélküli) – ez lehet egyetlen, folytonos, megszakítás nélküli görcsroham, amely több mint 5 percig tart, vagy olyan, ismétlődő görcsrohamok, amelyek között az érintett személy 5 percnél hosszabb időre nem nyeri vissza az eszméletét;
“reverzibilis hátulsó leukoenkefalopátia szindróma” nevű tünetegyüttes, amely az agy duzzanatát, fejfájást, zavartságot, görcsrohamokat és a látás elvesztését okozhatja;
az agyra kifejtett hatások (enkefalopátia) – erre utaló jel lehet a gondolkodás és figyelem-összpontosítás zavara, az éberség csökkenése, személyiségváltozások, fáradékonyság, görcsrohamok, izomrángások és remegés, szédülés;
a tüdő azon képességének életveszélyes csökkenése, hogy oxigént juttasson a vérbe (légzési elégtelenség), némelyik halálos kimenetellel.

Egyéb lehetséges mellékhatások:

A Holoxan alkalmazásával kapcsolatban előforduló nagyon gyakori mellékhatások (10-ből több mint 1 beteget érinthet):

émelygés, hányás
szőrzetvesztés (alopecia)
vér megjelenése a vizeletben (hematúria, makrohematúria)

A Holoxan alkalmazásával kapcsolatban előforduló gyakori mellékhatások (10‑ből legfeljebb 1 beteget érinthet):

baktériumok, gombák, vírusok, protozoonok vagy paraziták által okozott fertőzések kockázatának és súlyosságának fokozódása az ifoszfamid immunrendszerre kifejtett hatásának köszönhetően
a korábban lezajlott fertőzések kiújulása (látens fertőzések)
az étvágy csökkenése vagy elvesztése (anorexia)
toxinok (mérgező anyagok) felhalmozódása a szervezetben a máj elégtelen működése következtében (hepatotoxicitás)
vénagyulladás, rendszerint a lábszárban (flebitisz)
láz kialakulása, rendszerint a fertőzés egyéb jeleivel (neutropéniás láz)

A Holoxan alkalmazásával kapcsolatban előforduló nem gyakori mellékhatások (gyakoriság: nem gyakori, 100-ból legfeljebb 1 beteget érinthet)

a szív olyan potenciálisan halálos kimenetelű állapota, amikor folyadék kerül a tüdőbe (kardiotoxicitás)
alacsony vérnyomás (hipotenzió)
hasmenés
a szájnyálkahártya gyulladása, beleértve a fekélyesedést is (sztomatitisz)
fáradékonyság

A Holoxan alkalmazásával kapcsolatban előforduló ritka mellékhatások (1000-ből legfeljebb 1 beteget érinthet):

bőrgyulladás, melyet kiütések, hólyagok, viszketés, sebek/fekélyek, nedvedzés és hegesedés kialakulása kísérhet (dermatitisz)
bőrkiütések vagy egyéb reakciók, éles határú, kicsi, kerek, kiemelkedő duzzanatokkal (papularis bőrkiütés)

A Holoxan alkalmazásával kapcsolatban előforduló nem ismert gyakoriságú mellékhatások (a rendelkezésre álló adatok alapján a gyakoriság nem állapítható meg):

Daganatos megbetegedések

másodlagos tumorok a test különböző részeiben

húgyutak daganatos betegsége
a csontvelő daganatos betegsége (mielodiszpláziás szindróma)
a vér daganatos betegsége (leukémia)
a nyirokrendszer daganatos betegsége (Non-Hodgkin limfóma)
a csontok daganatos betegsége (szarkóma)
a vese daganatos betegsége (vese sejt karcinóma)
a pajzsmirigy daganatos betegsége
fennálló tumorok súlyosbodása (progressziója)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

kis vérrögök képződése az erekben, amelyek az egész testben akadályozzák a normális véráramlást, vérlemezke szám csökkenés vérzésekkel (disszeminált intravaszkuláris koaguláció)
hemolitikus urémiás szindróma – ez az állapot a vörösvértestek kóros szétesésével, a vérben keringő vérlemezkék számának csökkenésével, valamint veseelégtelenség kialakulásával jár.
a vörösvértestek – amelyek az oxigén szállítását végzik a testben – egy kóros állapota (methemoglobinémia)

A hormonális rendszer zavarai

az agyalapi mirigyben fokozódik az antidiuretikus hormon felszabadulása. Ez befolyásolja a vesék működését, csökkentve a vér nátriumszintjét (hiponatrémia), és fokozva a vízvisszatartást.

Anyagcsere és táplálkozás rendellenességek

a vér és testnedvek kémhatása a normálistól savi irányba tér el (típusa: metabolikus acidózis)
a vér káliumszintjének csökkenése, amely szívritmuszavarokat, székrekedést, fáradékonyságot, izomgyengeséget vagy –görcsöket, depressziót, pszichózist, delíriumot, zavartságot vagy hallucinációkat okozhat (hipokalémia).
a vér kalciumszintjének csökkenése, amely izomgörcsöket és izomrángásokat, szabálytalan szívverést, túl élénk reflexeket, valamint égő vagy zsibbadó érzést idézhet elő a kezekben és a lábakban (hipokalcémia).
a vér foszfátszintjének csökkenése, amely csontfájdalmakat, zavartságot és izomgyengeséget okozhat (hipofoszfatémia)
magas vércukorszint, amely szomjúsággal, fáradékonysággal és ingerlékenységgel járhat (hiperglikémia)
nagyfokú szomjúság, mely igen nagy mennyiségű folyadék fogyasztásával jár (polidipszia).

Mentális problémák:

nagyfokú félelemérzet (pánikroham)
fokozott izomtónussal járó, merev állapot (katatónia)
kórosan emelkedett vagy ingerlékeny hangulat, izgalmi és/vagy energia szint (mánia)
nagyfokú megalapozatlan félelem vagy gyanúérzet (paranoia)
delírium
lassú gondolkodás (bradifrénia)
beszédre való képtelenség (mutizmus)
mentális állapot változások
egy másik ember szavainak automatikus ismétlése (echolalia)
túlzott és gyakran összefüggéstelen bőbeszédűség vagy szóbőség (logorrhoea)
emlékezetkiesés (amnézia)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

az idegek működészavarai, amelyek gyengeséget, bizsergést vagy zsibbadást okoznak (perifériás neuropátia). Ez az állapot egyszerre több idegköteget is érinthet (polineuropátia).
a beszéd során résztvevő izmok működtetésének vagy összehangolásának nehézségei, illetve az érintett izmok gyengesége (dizartria)
görcsök, némelyik halálos kimenetellel
szédülés
mozgászavarok és járászavarok
a gerincvelőre kifejtett hatások (mielopátia), amely a kezekben zsibbadást, gyengeséget és bizsergést okozhat, a mozgató működések kiesésével
a kéz csapkodó remegése (aszterixis)
a tapintásérzés megváltozása (dizesztézia) vagy csökkenése (hipesztézia)
bizsergő vagy zsibbadó érzés, főként a kezekben és a lábakban (paresztézia)
idegi eredetű fájdalmak, amelyek nyilalló vagy égő jellegű érzésként is jelentkezhetnek (neuralgia)
az ízérzés megváltozása (diszgeuzia) vagy csökkenése (hipogeuzia)
a székletürítés kontrollálási képességének elvesztése (széklettartási zavar)

Szemészeti betegségek és tüneteik

homályos látás, a látás romlása vagy teljes elvesztése
kötőhártya-gyulladás (konjunktivitisz)
szemirritáció

Fülészeti betegségek és tüneteik

süketség vagy halláscsökkenés
fülzúgás (tinnitusz)
szédülés, forgásszerű érzés (vertigo)

Szív és vérkeringési betegségek és tünetek

a szívritmuszavarok (például arritmia), amely észrevehető lehet (palpitáció):

– szabálytalan szívverés (például pitvarfibrilláció)

– a gyors pulzus (tahikardia), amely életveszélyes is lehet (kamrai tahikardia)

– a szívverés lelassulása (bradikardia)

korai pitvari összehúzodások a szívben
szívroham (miokardiális infarktus), mellkasi fájdalom (angina pectoris)
a szívműködés hatékonyságának romlása, melynek következtében a szív nem képes elegendő mennyiségű vért pumpálni a testben, és ez életveszélyes állapot kialakulásához vezethet (kardiogén sokk, szívelégtelenség vagy szívmegállás), némelyik halálos kimenetellel
szívizombetegség (kardiomiopátia, pangásos kardiomiopátia), némelyik halálos kimenetellel
vérzés a szívizmokban
a szívben található vagy az azt körülvevő szövetek gyulladása (miokarditisz, perikarditisz)
folyadék felszaporodása a szívet körülvevő burokban (perikardiális folyadékgyülem).

A felszaporodó folyadék okozta megnövekedett nyomás akadályozhatja a szív megfelelő telődését (szívtamponád).

kóros ECHO és EKG-lelet

Keringés, érbetegségek:

vérrögképződés a tüdő ereiben, amely mellkasi fájdalmat és nehézlégzést okoz (tüdőembólia)
vérrögképződés – rendszerint a lábszárban -, amely fájdalmas duzzanattal, illetve a bőr kivörösödésével jár (vénás trombózis)
apró erek szivárgása (kapilláris szivárgás szindróma)
érgyulladás (vaszkulitisz)
magas vérnyomás (hipertenzió)
a bőr kivörösödése (flushing)

Légzőrendszeri betegségek és tünetek

olyan kórállapotok, amelyek a tüdő gyulladását idézik elő, nehézlégzéssel, köhögéssel és a testhőmérséklet emelkedésével, vagy a tüdőszövet hegesedésével (pneumonitisz, akut respiratórikus distressz szindróma, allergiás alveolitisz)
a tüdőszövet hegesedése, amely nehézlégzéssel jár (tüdőfibrózis, intersticiális tüdőbetegség), némelyik halálos kimenetellel
folyadék a tüdőben vagy a tüdő körül (tüdőödéma, pleurális folyadékgyülem)
nyomásnövekedés a tüdő ereiben, amelyet nehézlégzés, fáradékonyság, köhögés, angina, ájulás, perifériás ödéma (pulmonális hipertenzió) kísér
légzési nehezítettség vagy asztmás légzés (hörgőgörcs)
nehézlégzés (diszpnoe)
az oxigénszint csökkenése a szervezetben (hipoxia)
köhögés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

vékonybélgyulladás, illetve vastagbélgyulladás, amely vérzésekkel járhat (enteritisz, cecitisz, hemorrhagiás enterokolitisz)
hasi fájdalmakat vagy hasmenést okozó gyulladás (kolitisz)
csökkent bélműködés, amely bélelzáródáshoz vezethet (ileusz)
gyomorvérzések vagy bélvérzések (gasztrointesztinalis vérzés)
súlyos fokú gyomorfájás és hátfájdalmak (hasnyálmirigy-gyulladás).
a száj, gyomor vagy a belek nyálkahártyájának fekélyesedése (nyálkahártya fekélyesedés)
székrekedés
fokozott nyálelválasztás
hasi fájdalom

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

májelégtelenség
a máj kisvénáinak elzáródása (veno-okkluzív májbetegség), amely a testsúly csökkenésével, a máj megnagyobbodásával, fájdalommal és sárgaság kialakulásával járhat
a véráramlás csökkenése vagy megszűnése (elzáródás) a máj portális vénájában (portális véna trombózis)
májgyulladás kialakulásához vezető állapotok, amelyeket sárgaság, fogyás és rossz közérzet kísér (hepatitisz)
az epe képződésének zavara a májban, amely viszketést, sárgaságot okozhat, valamint halvány széklet és sötét vizelet ürítésével járhat (epepangás)
a máj által termelt bizonyos fehérjék – enzimek – szintjének emelkedése. Kezelőorvosa ezek ellenőrzésére vérvizsgálatot végez.

A bőr és a bőr alatti kötőszövetek elváltozásai

duzzanat, zsibbadás, vörös dudorok és hámlás a kéz- és lábfejeken (palmoplantáris eritrodizesztézia szindróma)
kivörösödés és hólyagképződés a bőrön, hónapokkal vagy évekkel a kezelés után (sugárkezelés okozta dermatitisz)
olyan bőrkiütések, ahol az elváltozások laposak, és a foltos jellegű (makuláris) kiütés átmérője kisebb, mint 1 cm)
viszketés (pruritusz)
viszkető, vörös kiütések, amelyek kisebesedhetnek (eritéma)
a kézkörmök és a bőr színének megváltozása
a körömágy leválása, amely a köröm leesését eredményezheti
arcduzzanat
fokozott izzadás (hiperhidrózis)
pontnagyságú vérzés a bőrön (petechiák)
a bőr sejtjeinek gyenge vér és oxigén ellátottsága, bőrelhalással (bőrnekrózis)
kiütés

Csont- és izomrendszer, és a kötőszövet betegségei

kóros izomlebomlás, amely veseműködési zavarokhoz vezethet (rabdomiolízis)
a csontok lágyulása, amely súlyos csontfájdalmakat okozhat, hátcsigolya enyhe berepedése okozta fájdalom, részleges vagy komplett törések és izomgyengeség (oszteomalácia, rahitisz)
növekedési elmaradás
izomfájdalmak (mialgia) vagy ízületi fájdalmak (artralgia).
kellemetlen érzések a felső vagy az alsó végtagokban (végtagfájdalmak)
izomgörcsök

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

a nem megfelelő veseműködés nagy mennyiségű vizelet termelődésével és fokozott szomjúságérzettel jár, majd azt eredményezi, hogy a szervezetben lecsökken a víz, a kalcium, a kálium, a magnézium és egyéb anyagok mennyisége (Fanconi szindróma)
a vese tubulusait és kötőszövetét érintő gyulladás (tubulointerstitialis nefritisz)
cukor megjelenése a vizeletben (nefrogén diabétesz inszipidusz)
veseműködési zavar, melynek következtében zavaros vagy sötét színű vizelet ürül (foszfatúria)
veseműködési zavar, melynek következtében a vizeletben lévő aminosavak mennyisége növekszik (aminoacidúria). Kezelőorvosa ennek ellenőrzésére vizeletvizsgálatot végez.
olyan kórállapot, amelyet általában túlzott, illetve kórosan nagy mértékű vizelettermelésként vagy vizeletürítésként határoznak meg (poliúria)
a vizeletürítés kontrollálásának ismétlődő zavarai (enurézis)
vizeléskor a húgyhólyag elégtelen, nem teljes mértékű kiürülésének érzése
veseelégtelenség

Terhesség és termékenység

terméketlenség. Férfiakban a spermiumok, nőkben a petesejtek termelődése csökken vagy leáll. Egyes esetekben ez az elváltozás maradandó.
a petefészek működésének 40 éves kor előtt bekövetkező leállása (petefészek-elégtelenség, idő előtti menopauza)
a menstruációs ciklusok elmaradása (amenorrhea), vagy az ovuláció (tüszőrepedés) elmaradása (ovulációs zavar)
a férfi ondóban található spermiumok túlságosan alacsony, nem mérhető szintje (azoospermia), vagy a férfi ejakulátumban található spermiumok számának csökkenése (oligospermia)
az ösztrogén nevű hormon szintjének csökkenése a vérben
a gonadotropin nevű hormon szintjének megemelkedése a vérben
a készítmény fiatalokban történő alkalmazása a későbbi termékenységet/nemzőképességet károsan befolyásolhatja.

Veleszületett, familiáris és genetikai zavarok

a magzat fejlődésének elmaradása, deformitások kialakulása

Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók

általános rossz közérzet, gyengeség
több szerv egyidejű, életet veszélyeztető működészavara, némelyik halálos kimenetellel
a fizikai állapot általános romlása
bőrelváltozások megjelenése, az injekció/infúzió beadásának helyén (duzzanat, gyulladás, fájdalom, bőrpír, érzékenység, viszketés)
mellkasi fájdalom
duzzanat
az testüregeket bélelő nyálkahártya gyulladása (nyálkahártya-gyulladás)
fájdalom
láz
hidegrázás

Mellékhatások bejelentése

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét, vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.

A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban.

5. Hogyan kell tárolni a Holoxan-t?

Mivel a Holoxan kezelésre rendszerint kórházban kerül sor, a készítmény biztonságos és megfelelő tárolását a korházi személyzet biztosítja. A tárolásra vonatkozó előírások:

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó.
A dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.
Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó.

Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét.

6. A csomagolás tartalma és egyéb információk

Mit tartalmaz a Holoxan?

A készítmény hatóanyaga az ifoszfamid.

Holoxan 500 mg por oldatos injekcióhoz

500 mg ifoszfamidot tartalmaz injekciós üvegenként.

Holoxan 1000 mg por oldatos injekcióhoz

1000 mg ifoszfamidot tartalmaz injekciós üvegenként.

Holoxan 2000 mg por oldatos injekcióhoz

2000 mg ifoszfamidot tartalmaz injekciós üvegenként.

Egyéb összetevőket nem tartalmaz.

Milyen a Holoxan külleme és mit tartalmaz a csomagolás?

A Holoxan fehér, steril, kristályos por.

Holoxan 500 mg por oldatos injekcióhoz

20 ml-es, gumidugóval lezárt, színtelen, átlátszó injekciós üvegben.

Holoxan 1000 mg por oldatos injekcióhoz

30 ml-es, gumidugóval lezárt, színtelen, átlátszó injekciós üvegben.

Holoxan 2000 mg por oldatos injekcióhoz

50 ml-es, gumidugóval lezárt, színtelen, átlátszó injekciós üvegben.

Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.

Az injekciós üveg tartalmához injekcióhoz való vizet kell adni használat előtt. A beadás előtti előkészítésre vonatkozó további információkat lásd alább, az egészségügyi szakembereknek szóló részben.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó

A forgalomba hozatali engedély jogosultja:

Baxter Hungary Kft.

1138 Budapest, Népfürdő u. 22., Magyarország

Gyártó:

Baxter Oncology GmbH

Kantstrasse 2, 33790 Halle, Németország

A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: 2023. december 22.

A Baxter a Baxter International Inc védett márkaneve.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Az alábbi információk kizárólag orvosoknak vagy más egészségügyi szakembereknek szólnak

Infúziós oldat készítése

A Holoxan oldat készítésénél be kell tartani a citotoxikus anyagok kezelésére vonatkozó biztonsági előírásokat.

A fel nem használt oldat, fecskendő és egyéb hulladék ártalmatlanítása az előírásoknak megfelelően történjen.

Az oldat elkészítése:

Biztosítani kell, hogy az elkészített oldat koncentrációja legfeljebb 4 % legyen.

4%-os injekciós oldat készítéséhez az alábbi mennyiségű injekcióhoz való vízet kell adni a porampullához:

Holoxan 500 mg porhoz 13 ml;
Holoxan 1000 mg porhoz 25 ml;
Holoxan 2000 mg porhoz 50 ml.

Ha az injekciós üveg tartalmát az injekcióhoz való víz hozzáadását követően 0,5-1 percben erőteljesen felrázza, a hatóanyag tökéletesen feloldódik. Ha a hatóanyag nem oldódik fel azonnal vagy tökéletesen, néhány percig hagyjuk állni az oldatot.

Az infúzióhoz a fenti oldatot 250 ml Ringer oldattal, 5%-os glükózoldattal vagy 0,9%-os fiziológiás NaCl oldattal kell hígítani.

Javaslat a hígításhoz

A 30-60 perces infúzióhoz az oldatot 250 ml-re, az egy vagy két óránál hosszabb idő alatt beadandó infúzió elkészítéséhez 500 ml-re javasolt hígítani. A folyamatos, 24 órás nagy dózisú infúzióhoz a teljes adagot (azaz 5 g/m²-t) 3 liter 5%-os glükózoldattal vagy 0,9%-os fiziológiás sóoldattal kell hígítani.

Az elkészített és/vagy hígított oldatot mikrobiológiai okokból azonnal javasolt felhasználni. Ha az oldatot nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a felhasználhatóság idejének és a tárolási előírásoknak a betartásáért, de legfeljebb 24 órán át, 2-8 °C-on tárolható az elkészített oldat.

A parenterálisan adandó gyógyszereket beadása előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy az oldatban nincsenek-e lebegő részecskék és nem színeződött-e el.

A parenterális beadás előtt a gyógyszert tökéletesen fel kell oldani.

Az ifoszfamid-oldatot mindig a citotoxikus készítmények biztonságos kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveknek megfelelően kell kezelni és elkészíteni.

Az ifoszfamiddal történő véletlen érintkezés kapcsán bőrreakciók léphetnek fel. A bőrrel való érintkezés kockázatának minimális csökkentése érdekében mindig viseljen nem áteresztő anyagú védőkesztyűt, amikor ifoszfamidot tartalmazó ampullákkal/üvegekkel és oldatokkal dolgozik. Ha az ifoszfamid-oldat bőrre, vagy nyálkahártyára kerül, a bőrt azonnal le kell mosni szappannal és vízzel, a nyálkahártyát pedig bő vízzel le kell öblíteni.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Holoxan 500 mg por oldatos injekcióhoz

Holoxan 1000 mg por oldatos injekcióhoz

Holoxan 2000 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Holoxan 500 mg por oldatos injekcióhoz

500 mg ifoszfamidot tartalmaz injekciós üvegenként.

Holoxan 1000 mg por oldatos injekcióhoz

1000 mg ifoszfamidot tartalmaz injekciós üvegenként.

Holoxan 2000 mg por oldatos injekcióhoz

2000 mg ifoszfamidot tartalmaz injekciós üvegenként.

Egyéb összetevőket nem tartalmaz.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz: fehér, steril, kristályos por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Holoxan por oldatos injekcióhoz készítményt csak onkológiában jártas orvos alkalmazhatja.

Heretumorok

Kombinációs kemoterápiaként a TNM klasszifikáció szerinti II.-IV. stádiumú heretumorokban (seminomák és nem-seminomák), amelyek nem, vagy nem megfelelően reagáltak a kezdeti kemoterápiára.

Ovarium karcinóma

Kombinációs terápiaként, előrehaladott tumorokban (FIGO III-IV), amelyek nem reagáltak a kezdeti, platinát is tartalmazó kemoterápiára.

Méhnyak karcinóma

Előrehaladott tumorokban (FIGO III-IV) és azok kiújulásánál, monoterápiaként.

Emlő karcinóma

Előrehaladott vagy recidivált emlő karcinómában palliatív terápiaként.

Nem-kissejtes tüdő karcinóma

Mono- vagy kombinációs terápiában inoperabilis, vagy metasztatikus tumorokban.

Kissejtes hörgő karcinóma

Kombinált kemoterápiaként.

Lágyrész szarkómák (osteoszarkómát és rhabdomioszarkómát is beleértve)

Mono- vagy kombinált terápiaként rhabdomioszarkómában vagy osteoszarkómában, a standard terápiák sikertelensége esetén. Mono- vagy kombinált terápiaként egyéb lágyrész szarkómákban, ha a műtét vagy irradiáció eredménytelen volt.

Ewing szarkóma

Kombinált kemoterápiaként, ha a primer citosztatikus kezelés eredménytelen volt.

Pancreas karcinóma

Kiterjedt tumorokban, ha más kezelési módok eredménytelennek bizonyultak, mono- vagy kombinált terápiaként.

Non-Hodgkin limfómák

Nagy malignitású non-Hodgkin limfómák kombinált kemoterápiájaként, ha azok nem, vagy nem megfelelően reagáltak a kezdő terápiára. Recidiváló tumorokban kombinált kemoterápiaként.

Hodgkin-kór

Kombinált kemoterápiaként recidiváló vagy refrakter betegségben, ha a primer citosztatikus kemoterápia eredménytelen volt.

Gyermekek és serdülők

A jelenleg rendelkezésre álló adatokat lásd az 5.1 pontban

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ifoszfamidot kizárólag olyan orvos alkalmazhatja, aki tapasztalattal rendelkezik a készítménnyel kapcsolatban.

Az adagolást egyénileg kell beállítani. A dózisok, a terápia időtartama, illetve az egyes kezelések közötti intervallumok hossza a terápiás javallattól, a kombinációs terápiás sémától, a beteg általános állapotától és szerveinek működésétől, valamint a laboratóriumi ellenőrző vizsgálatok eredményétől függ.

Frakcionált adagolás:

Napi 1,2-2,4 g/testfelület m²(=30 - 60 mg/ttkg), öt egymást követő napon.

Az egy ciklusban beadható összdózis 6-12 g/testfelület m²(=150 - 300 mg/ttkg).

Általában rövid intravénás infúzóban adható, az infúzió időtartama kb. 30-120 perc, a volumentől függően.

Folyamatos infúzió:

5 g/testfelület m²(=125 mg/ttkg) egyetlen nagy dózisban, általában 24 órás, tartós infúzióban. A szokásos dózis ebben az esetben kezelési ciklusonként nem haladhatja meg a 8 g/m²-t (=200 mg/ttkg‑ot). Az egyszeri nagy dózisú kezelésnél súlyosabb vérképzőszervi-, urológiai, vese- és központi idegrendszeri toxicitásra kell számítani.

Megjegyzés:

A fenti dózis-ajánlások elsősorban monoterápiás ifoszfamid-kezelésre vonatkoznak. Ha egyéb citosztatikummal kombinációban adják az ifoszfamidot, a dózis kiszámításánál a megfelelő terápiás sémák ajánlásait kell figyelembe venni.

Ha az ifoszfamidot olyan citosztatikummal alkalmazzák kombinációban, amelynek hasonló a toxicitása, a dózis csökkentésére, vagy a dózisok beadása közti intervallumok növelésére lehet szükség.

A kezelés tartama:

A terápiás ciklusokat 3-4 hetente lehet ismételni. A kezelés tartama és/vagy a dózisok beadása közti intervallumok hossza az indikációtól, az alkalmazott kombinációs sémától, a beteg általános állapotától, a laboratóriumi eredményektől, valamint a vérkép normalizálódásától függ.

Egyéb, hasonló toxicitással rendelkező szerek egyidejű adása esetén a dózis csökkentésére vagy a kezelések közötti intervallumok meghosszabbítására lehet szükség.

Vesekárosodás:
Vesekárosodás fennállása esetén szükség lehet az adag módosítására (lásd a 4.4 pontot).

Az ifoszfamid és metabolitjai dialízissel eltávolíthatók. Dialízisre szoruló betegek esetében megfelelő hosszúságú szünetet kell tartani az ifoszfamid beadása és a dialízis-kezelés között.

Májkárosodás:

Májkárosodás fennállása esetén a dózis módosítására lehet szükség (lásd a 4.4 pontot).

Gyermekek és serdülők

A jelenleg rendelkezésre álló adatokat lásd az 5.1 pontban.

Idősek:

Idős beteg esetében általában körültekintően kell meghatározni az adagolást, tekintettel arra, hogy ebben a betegcsoportban gyakrabban fordul elő máj- vagy veseműködési zavar, szívbetegség, egyéb kísérőbetegség, illetve gyakoribb az egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása is (lásd az 5.2 pontot).

4.3 Ellenjavallatok

Az ifoszfamid alkalmazása ellenjavallt az alábbi esetekben:

ismert túlérzékenység ifoszfamiddal szemben;
súlyos mieloszuppresszió (különösen citotoxikus vagy irradiációs kezelés után);
súlyos infekció;
húgyhólyag-gyulladás (urocystitis);
vizeletürítési akadályozottság áll fenn;
terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Egyes betegeknél az ifoszfamid itt, illetve egyéb fejezetekben felsorolt, lehetséges mellékhatásainak és azok következményeinek kockázata miatt a készítmény alkalmazása nem javasolt. Ilyen esetekben a kockázat és a várható előnyök egyéni mérlegelése szükséges. Az esetlegesen jelentkező mellékhatások – súlyosságuktól függően – az adagolás módosítását vagy a kezelés leállítását tehetik szükségessé.

FIGYELMEZTETÉSEK

Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, kereszt-szenzitivitás
Ifoszfamid adásával kapcsolatban anafilaktikus/anafilaktoid reakciók kialakulásáról számoltak be.

Oxazafoszforin-típusú citotoxikus készítmények alkalmazása kapcsán kereszt-szenzitivitás előfordult.

Az ifoszfamid alkalmazása májkárosodás esetén
Májkárosodás fennállása esetén - különösen ha súlyos fokú - az ifoszfamid aktiválódása csökkenhet. Ez befolyásolhatja az ifoszfamid-kezelés hatékonyságát.

Mindezeket a dozírozás meghatározása és a kiválasztott dózisokra adott terápiás válaszreakciók értékelése során figyelembe kell venni.

Az ifoszfamid alkalmazása vesekárosodás esetén

Károsodott veseműködésű betegeknél – különösen súlyos vesekárosodás fennállása esetén – a vesén keresztül történő csökkent kiválasztás azt eredményezheti, hogy az ifoszfamid és metabolitjainak plazmaszintje megnő. Ez fokozhatja a gyógyszer toxicitását (pl. neurotoxicitás, nefrotoxicitás, hematotoxicitás); ezért gondosan mérlegelendő az ilyen betegeknél alkalmazandó dózis meghatározása.

Vese és urotoxicitás

Az ifoszfamid nefro- és urotoxikus hatású.

A terápia megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt és után meg kell vizsgálni és ellenőrizni kell a vese glomeruláris és tubuláris funkcióit.

A vizeletüledék vizsgálatával rendszeresen ellenőrizni kell, hogy vannak-e a vizeletben vörösvértestek, illetve uro-/nefrotoxicitásra utaló egyéb jelek.

Ajánlott a szérum és a vizelet kémiai paramétereinek szoros monitorozása, beleértve a foszfor- és káliumszintet, valamint egyéb olyan laboratóriumi paramétereket, amelyek alkalmasak a nefro-/urotoxikus hatás kimutatására.

Nefrotoxikus hatások

A gyógyszer alkalmazása kapcsán a vesekárosító hatások halálos kimenetelű esetéről is beszámoltak.

Ifoszfamiddal kezelt páciensek között veseparenchyma-károsodást és tubularis nekrózist is észleltek.

A glomerularis és tubularis veseműködési zavarok nagyon gyakoriak ifoszfamid-kezelést követően (lásd a 4.8 pontot). Ezek megnyilvánulhatnak a glomerulus filtrációs ráta csökkenésében és a szérum kreatininszintjének növekedésében, valamint proteinuria, enzimuria, cilindruria, aminoaciduria, foszfaturia, glukozuria, illetve renalis tubularis acidózis formájában. Gyermekeknél Fanconi-szindróma, renalis rachitis kialakulását és növekedési zavarokat észleltek, felnőtt betegek körében pedig osteomalaciás esetekről számoltak be.

Ifoszfamid-terápia kapcsán olyan tünetegyüttes előfordulását észlelték, amely hasonlít a SIADH kórképéhez (nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréciós szindróma).

A tubularis károsodás jelentkezhet már a kezelés alatt, de manifesztálódhat hónapokkal vagy akár évekkel a kezelés befejezése után is.

A glomerularis vagy tubularis diszfunkció bizonyos idő után megszűnhet, változatlanul fennállhat, vagy akár progrediálhat az ifoszfamiddal végzett kezelés befejezését követő hónapokban vagy években. Az ifoszfamid-terápia kapcsán akut tubularis necrózis, akut veseelégtelenség és krónikus veseelégtelenség kialakulásáról is beszámoltak (lásd a 4.8 pontot).

A nefrotoxikus hatások klinikai megnyilvánulásának kockázata fokozott például az alábbi állapotokban:

ifoszfamid nagy, kumulatív dózisainak adása;
már fennálló veseműködési zavar;
korábban vagy egyidejűleg végzett kezelés potenciálisan nefrotoxikus szerekkel;
fiatalabb korú gyermekek (különösen 5 év alatti gyermekek);
a nefronok csökkent száma vesedaganatos pácienseknél, vagy olyan betegeknél, akik renális sugárterápián vagy egyoldali nephrectomián estek át.

Már fennálló vesekárosodásban szenvedő, vagy csökkent nefronszámmal rendelkező pácienseknél az ifoszfamid alkalmazásának kockázatai és várható előnyei gondosan mérlegelendők.

A húgyutakra kifejtett hatások

Az ifoszfamid alkalmazása urotoxikus hatásokkal jár, melyek meszna profilaktikus adásával enyhíthetők, ezért a hemorrhagiás cisztitisz megelőzése érdekében az ifoszfamidot mesznával együtt kell alkalmazni.

Ifoszfamid-kezelés kapcsán vértranszfúziót igénylő hemorrhagiás cisztitisz kialakulását is észlelték.

A hemorrhagiás cisztitisz kialakulásának kockázata dózisfüggő, és egyszeri, nagyobb dózisok alkalmazása esetében nagyobb, mint frakcionált beadás esetén.

Hemorrhagiás cisztitisz kialakulásáról egyszeri ifoszfamid alkalmazása után is beszámoltak.

A kezelés megkezdése előtt az esetleges húgyúti obstrukciót ki kell zárni, illetve meg kell szüntetni (lásd a 4.3 pontot).

A gyógyszer alkalmazása során, illetve közvetlenül a beadást követően a diurézis fokozása céljából megfelelő mennyiségű folyadékot kell fogyasztani vagy infundálni, a húgyutakra gyakorolt káros hatások kockázatának csökkentése céljából.

A húgyhólyag korábbi vagy aktuális sugárterápiája, illetve a buszulfán-kezelés fokozhatja a hemorrhagiás cisztitisz kialakulásának kockázatát.

Az alábbi urotoxikus mellékhatásokról számoltak be egy másik oxazafoszforin-típusú citotoxikus készítmény, a ciklofoszfamid alkalmazása kapcsán:

- hemorrhagiás cisztitisz (beleértve a fekélyképződés és nekrózis súlyos formáit);

- az urotheliális toxicitás fatális kimenetelű esetei, valamint cisztektómia elvégzésének szükségessége fibrózis, vérzés, vagy szekunder malignus tumor kialakulása miatt.;

- hematuria, amely súlyos és ismétlődő jellegű lehet. Bár a hematuria rendszerint az ifoszfamid-kezelés abbahagyása után néhány nappal megszűnik, az is előfordulhat, hogy tartósan fennáll;

- urotheliális irritációra utaló jelek (például fájdalmas vizeletürítés, vizeléskor a hólyag elégtelen kiürülésének érzése, gyakori vizeletürítés, noktúria, vizelet inkontinencia), valamint húgyhólyag-fibrózis, csökkent kapacitású húgyhólyag, teleangiectasia, és a krónikus húgyhólyag-irritáció jelei;

- pyelitis és ureteritis.

Mieloszuppresszió, immunszuppresszió, infekciók

Az ifoszfamiddal végzett kezelés mieloszuppressziót és az immunválasz jelentős mértékű szuppresszióját idézheti elő, amely súlyos fertőzések kialakulásához vezethet. Ifoszfamid-kezelés kapcsán halálos kimenetelű mieloszuppresszió kifejlődéséről is beszámoltak.

Az ifoszfamid által kiváltott mieloszuppresszió leukopéniát, neutropéniát, ill. trombocitopéniát (fertőzések ill. vérzéses események kockázatának fokozódásával) és anémiát idézhet elő.

Az ifoszfamid alkalmazása után természetesnek tekinthető a leukocitaszám csökkenése. Ez a csökkenés körülbelül az ifoszfamid-kezelést követő második héten éri el a mélypontját. Ezt követően a leukocitaszám ismét emelkedik.

Súlyos fokú mieloszuppresszió és immunszuppresszió kialakulása különösen azoknál a betegeknél várható, akik korábban vagy az ifoszfamid adásával egyidőben egyéb kemoterápiás/hematotoxikus szereket, immunszuppresszív szereket kaptak vagy kapnak, illetve sugárterápiában részesültek/részesülnek (lásd a 4.5 pontot).

Amikor indikált, a hematopoezist serkentő készítmények (kolónia-stimuláló faktorok és eritropoezis-stimuláló készítmények) alkalmazása szóba jöhet a mieloszuppresszív szövődmények kockázatának csökkentése, és/vagy az előírt dózis beadásának elősegítése érdekében. A G-CSF (granulocita-kolónia-stimuláló faktor) és a GM-CSF (granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktor) készítményekkel fellépő esetleges kölcsönhatásokra vonatkozó információkat lásd a 4.5 pontban.

A mieloszuppresszió kockázata dózisfüggő, és egyszeri alkalommal adott nagyobb dózis alkalmazása esetében nagyobb, mint frakcionált beadás esetén.

Nagyobb a mieloszuppresszió kockázata a vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A súlyos fokú immunszuppresszió súlyos, esetenként halálos kimenetelű infekciók fellépését idézheti elő. Az ifoszfamid alkalmazása kapcsán jelentett fertőzések között előfordultak pneumóniák, valamint egyéb, baktériumok, gombák, vírusok vagy paraziták okozta egyéb infekciók. Szepszis, illetve szeptikus sokk kialakulásáról is beszámoltak.

A látens infekciók reaktiválódhatnak. Ifoszfamiddal kezelt betegeknél különböző vírusinfekciók reaktiválódásáról számoltak be.

A kezelőorvos döntése alapján a neutropénia bizonyos eseteiben antimikrobiális profilaxis alkalmazására kerülhet sor.

Szoros hematológiai ellenőrzés javasolt. Minden beadás előtt, illetve a beadás után megfelelő időközönként ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot, a trombocitaszámot és a hemoglobinszintet.

Encephalopathia és a központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatások

Az ifoszfamid alkalmazása encephalopathiát és egyéb neurotoxikus hatásokat válthat ki.

Az ifoszfamid által kiváltott központi idegrendszeri toxicitás a beadást követően néhány órán vagy néhány napon belül manifesztálódhat, és az esetek túlnyomó részében az ifoszfamid-kezelés abbahagyása után 48-72 órán belül megszűnik. A tünetek azonban hosszabb ideig is fennállhatnak. Egyes esetekben a gyógyulás nem teljes. Halálos kimenetelű központi idegrendszeri toxicitásról is beszámoltak. Központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatás fellépése esetén az ifoszfamid alkalmazását le kell állítani.

A tünetek a következők lehetnek: zavartság, aluszékonyság, kóma, hallucinációk, homályos látás, pszichotikus viselkedés, extrapiramidális tünetek, vizeletinkontinencia, görcsrohamok.

A központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatás dózisfüggőnek tűnik. Az ifoszfamid által kiváltott encephalopathia kialakulásának kockázati tényezői például a hypoalbuminaemia, vesekárosodás, csökkent teljesítőképesség, kismedencei betegség (pl. aktuális alhasi daganat, kiterjedt hasi betegség) és kórtörténetben szereplő vagy egyidőben alkalmazott nefrotoxicus kezelés, beleértve a ciszplatin-terápiát.

Potenciális additív hatásuk miatt a központi idegrendszeren ható gyógyszerek (mint pl. antiemetikumok, szedatívumok és kábító fájdalomcsillapítók, antihisztaminok) vagy egyéb szerek (pl. alkohol) fokozott óvatossággal alkalmazandók, és – ha szükséges – alkalmazásukat fel kell függeszteni ifoszfamid-indukálta enkefalopátia kialakulása esetén.

Az ifoszfamiddal kezelt betegek állapotát szorosan monitorozni kell az encephalopathia tüneteinek észlelése érdekében, különösen azokat a betegeket, akiknél fokozott az encephalopathia kialakulásának kockázata.

Az ifoszfamid-indukálta encephalopathia kezelése és megelőzése céljából metilénkék alkalmazása megfontolható.

Kardiotoxicitás, az ifoszfamid alkalmazása szívbetegeknél

Az ifoszfamid-kezeléshez kapcsolódó kardiotoxicitás halálos kimenetelű esetéről is beszámoltak.

A kardiotoxicitas kialakulásának kockázata dózisfüggő. Fokozott a kockázat azoknál a betegeknél, akik korábban vagy az ifoszfamid-kezeléssel egyidejűleg egyéb kardiotoxikus szereket is kaptak/kapnak, szívtáji sugárterápiában részesültek/részesülnek, és valószínű, hogy vesekárosodás áll fenn.

Különös körültekintéssel kell eljárni, amikor az ifoszfamidot kardiotoxicitás szempontjából fokozottan veszélyeztetett vagy korábban is fennálló szívbetegségben szenvedő pácienseknél alkalmazzák.

Az ifoszfamid adásával kapcsolatban az alábbi, kardiotoxicitásra utaló tünetekről számoltak be (lásd a 4.8 pontot):

szupraventrikuláris vagy ventrikularis arritmiák, köztük pitvari/szupraventrikuláris tahikardia, pitvarfibrilláció, pulzus nélküli ventrikuláris tahikardia;
QRS- amplitúdó csökkenés, valamint az ST-szakasz vagy a T-hullám változásai;
toxikus kardiomiopátia, amely kongesztív szívelégtelenség és hipotenzió kialakulásához vezet;

- perikardiális folyadékgyülem, fibrines perikarditisz és epikardiális fibrózis.

Pulmonáris toxicitás

A tüdőre gyakorolt toxikus hatások következtében kialakult légzési elégtelenséget, illetve halálos kimenetelt is jelentettek. Ifoszfamid-terápia kapcsán intersticiális pneumonitis és pulmonáris fibrosis kialakulásáról is beszámoltak. A pulmonáris toxicitás egyéb megjelenési formáit is jelentették.

Szekunder malignus tumorok

Egyéb citotoxikus terápiákhoz hasonlóan az ifoszfamiddal végzett kezelésnél is fennáll szekunder tumorok és tumor-megelőző állapotok fellépésének kockázata. A szekunder malignus tumorok több évvel a kemoterápia befejezését követően is kialakulhatnak.

Fokozottan fennáll a mielodiszpláziás eltérések, illetve egyes esetekben az akut leukemia kialakulásának kockázata (lásd a 4.8 pontot). Ifoszfamid-kezelés, illetve ifoszfamidot is magában foglaló terápiás protokollok alkalmazása kapcsán egyéb malignus elváltozások – limfoma, pajzsmirigy-karcinóma és szarkómák – jelentkezéséről is beszámoltak.

Malignitás kialakulását észlelték méhen belüli expozíciót követően is egy másik, oxazafoszforin-típusú citotoxikus készítmény, ciklofoszfamid adásával kapcsolatban.

Veno-occlusiv májbetegség

Veno-occlusiv májbetegség kialakulását jelentették ifoszfamidot is tartalmazó kemoterápia alkalmazását követően, amely egy másik, oxazafoszforin-típusú citotoxikus ágens, ciklofoszfamid alkalmazása esetében is ismert mellékhatás.

Genotoxicitás/fogamzásgátlás

Lásd a 4.6 pontot.

A fertilitasra gyakorolt hatások

Lásd a 4.6 pontot.

Nők

Ifoszfamiddal kezelt nőknél amenorrhea kialakulásáról számoltak be. Ezen felül egy másik, oxazafoszforin-típusú citotoxikus készítmény, a ciklofoszfamid egyes esetekben oligomenorrheát okozott.

A kemoterápia által kiváltott, maradandó amenorrhea kockázata idősebb nőknél fokozott.

A pubertás előtti időszakban ifoszfamid-kezelésen átesett lányoknál kialakulhatnak a normális másodlagos nemi jellegek, valamint a szabályos havi ciklus.

A serdülőkort megelőző periódusban ifoszfamiddal kezelt lányok később fogamzóképesek.

Azoknál a lányoknál, akiknél a kezelés befejezését követően megmarad a petefészek működése, fokozott az idő előtti menopauza kialakulásának esélye.

Férfiak

Ifoszfamiddal kezelt férfiaknál oligospermia vagy azoospermia alakulhat ki.

Ezeknél a betegeknél a szexuális működés és a libidó rendszerint nem érintettek.

Olyan fiúkban, akik a pubertáskor előtt részesültek ifoszfamid-terápiában, kialakulhatnak a normális másodlagos nemi jellegek, de oligospermia vagy azoospermia jelentkezhet.

Előfordulhat bizonyos fokú hereatrófia is.

Egyes betegeknél előfordulhat reverzibilis azoospermia, bár az azoospermia még évekkel a terápia befejezése után is fennállhat.

Ifoszfamiddal kezelt férfiak a későbbiekben képesek voltak gyermeknemzésre.

Sebgyógyulási zavarok

Az ifoszfamid hátrányosan befolyásolhatja a normális sebgyógyulást.

ÓVINTÉZKEDÉSEK

Alopecia

Az alopecia az ifoszfamid-kezelés nagyon gyakori, dózisfüggő mellékhatása.

A kemoterápia által kiváltott hajhullás kopaszsághoz is vezethet.

A haj visszanőhet, de textúrája és színe a korábbitól eltérő lehet.

Émelygés és hányás

Az ifoszfamid beadása kapcsán émelygés és hányás jelentkezhet.

Ilyen esetekben az émelygés és hányás megelőzésére és csillapítására alkalmas antiemetikumok használatára vonatkozó, aktuális irányelveket kell figyelembe venni.

Az alkoholfogyasztás fokozhatja a kemoterápia által kiváltott émelygést és hányást.

Nagyon fontos a megfelelő szájhigiéne.

Sztomatitisz

Az ifoszfamid-kezelés sztomatitisz kialakulásához vezethet.

Ilyen esetekben a sztomatitisz megelőzésére és csillapítására szolgáló intézkedésekre vonatkozó, aktuális irányelveket kell figyelembe venni.

A vénából a szövetek közé kijutó gyógyszer hatása

Az ifoszfamid citotoxikus hatása annak aktiválódása után jön létre, amely főként a májban zajlik. Ebből adódóan kicsi a szöveti károsodás kockázata olyan esetekben, amikor a gyógyszer véletlenül a szövetek közé kerül.

Ha a gyógyszer a vénából véletlenül kijut a szövetek közé, az infúziót azonnal le kell állítani, a szövetek közé szivárgott ifoszfamid-oldatot az alkalmazott braunülön keresztül le kell szívni, illetve szükség esetén egyéb kezelést is kell alkalmazni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Amennyiben olyan egyéb készítmények vagy kezelések egyidejű vagy szekvenciális alkalmazását tervezik, amelyek növelhetik a toxikus hatások valószínűségét vagy fokozhatják ezek súlyosságát (farmakodinamikai vagy farmakokinetikai kölcsönhatások révén), akkor a várható haszon és a kockázatok gondos egyéni mérlegelése szükséges. Az ilyenfajta kombinációs terápiában részesülő betegeket szorosan ellenőrizni kell az esetleges toxicitásra utaló jelek észlelése érdekében a megfelelő időben történő beavatkozás lehetőségének biztosítása érdekében.

Azoknál a pácienseknél, akik az ifoszfamidon kívül annak aktiválódását hátrányosan befolyásoló gyógyszereket kapnak, folyamatosan ellenőrizni kell, hogy nem csökken-e a terápiás hatékonyság, és nincs-e szükség a dózis módosítására.

Megnövekedett hematotoxicitást, illetve immunszuppresszív hatást eredményezhet, ha az ifoszfamid hatása kombinálódik más olyan készítményekével, mint például a következők:

ACE-gátlók: az ACE-gátlók leukopeniát okozhatnak;
karboplatin;
ciszplatin;
natalizumab.

Fokozhatja a kardiotoxicitást, ha az ifoszfamid hatása kombinálódik más készítmények hatásával (mint például az antraciklinek, ill. a szívtáji régió besugárzásával).

Megnövekedett pulmonáris toxicitást eredményezhet, ha az ifoszfamid hatása kombinálódik más olyan készítményekével, mint például a következők:

amiodaron;
G-CSF, GM-CSF (granulocyta-kolónia-stimuláló faktor, granulocita-macrofág-kolónia-stimuláló faktor).

A vesekárosító hatásokat súlyosbíthatja, ha az ifoszfamid hatása kombinálódik olyan készítményekével, mint például a következők:
- aciklovir;

aminoglikozidok;
amfotericin B;
karboplatin;
ciszplatin.

Nagyobb a hemorrhagiás cisztitisz kialakulásának kockázata, amikor az ifoszfamid hatása kombinálódik más készítményével, mint például a buszulfán, ill. a húgyhólyag sugárterápiájával.

Additív központi idegrendszeri hatások fellépése várható, ha az ifoszfamid hatása olyan készítményekével kombinálódik, mint például a következők:

antiemetikumok;
antihisztaminok;
narkotikumok;
szedatívumok.

A humán hepaticus és extrahepaticus microsomalis enzimek (például cytochrom P450) induktorai:
figyelembe kell venni citotoxikus és egyéb toxicitást kiváltó metabolitok fokozott képződésének lehetőségét (a kiváltott enzimindukcióktól függően) például az alábbi készítmények korábbi vagy egyidejű alkalmazása esetén:

karbamazepin;
kortikoszteroidok;
rifampin;
fenobarbitál;
fenitoin;
közönséges orbáncfű.

CYP 3A4-inhibitorok: az ifoszfamid csökkent aktiválódása és metabolizmusa befolyásolhatja az ifoszfamid-kezelés hatékonyságát. A CYP 3A4 gátlása az ifoszfamid egy olyan metabolitjának fokozott képződéséhez vezethet, amely toxikus hatásokat gyakorol a vesékre. A CYP 3A4- inhibitorok közé tartoznak az alábbiak:

ketokonazol;
flukonazol;
itrakonazol;
szorafenib.

Docetaxel: az emésztőrendszeri toxicitás fokozódott, amikor az ifoszfamidot a docetaxel-infúzió beadása előtt alkalmazták.

Kumarinszármazékok: magasabb INR-értékekről számoltak be olyan betegeknél, akik az ifoszfamid mellett warfarin-kezelésben is részesültek.

Védőoltások: az ifoszfamid immunszupresszív hatásai várhatóan csökkentik a szervezet oltásokra adott válaszreakcióját. Élő anyagot tartalmazó vakcinák beadása az oltás által indukált infekciók kialakulásához vezethet.

Tamoxifén: tamoxifén és kemoterápia egyidejű alkalmazása fokozhatja a thromboemboliás szövődmények kockázatát.

Ciszplatin: a ciszplatin által kiváltott halláscsökkenést az egyidejűleg adott ifoszfamid-kezelés súlyosbíthatja (a kölcsönhatásokat lásd még fent).

Irinotekán: az irinotekán aktív metabolitjának képződése csökkenhet, amikor az irinotekánt ifoszfamiddal együtt alkalmazzák.

Alkohol: egyes esetekben az alkohol fokozhatja az ifoszfamid által kiváltott émelygést és hányást.

Antidiabetikus készítmények – például szulfonilureák – és ifoszfamid egyidejű adása erősítheti az előbb említett szerek vércukorszint-csökkentő hatását.

Az ifoszfamid és az allopurinol feltételezett kölcsönhatása révén a csontvelőkárosító hatás súlyosabb lehet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az organogenesis időszakában alkalmazott ifoszfamidról bebizonyosodott, hogy egerekben, patkányokban és nyulakban fetotoxikus hatása van, így várandós nőknek adva magzatkárosító hatást fejthet ki.

Emberben nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésre az ifoszfamid terhesség alatti alkalmazására vonatkozólag. Magzati fejlődési visszamaradásról és újszülöttkori anémiáról számoltak be ifoszfamidot tartalmazó kemoterápiás protokollok szerint kezelt várandós nőknél. A terhesség első trimeszterében történő ifoszfamid-kezelést követően multiplex veleszületett rendellenességeket észleltek. Egy másik oxazafoszforin típusú citotoxikus szerrel, a ciklofoszfamiddal szerzett állatkísérletes tapasztalatok arra utalnak, hogy a vetélés és a malformatiók kockázata fokozottan és tartósan fennállhat a készítmény alkalmazását követően mindaddig, amíg jelen vannak azok az oociták/folliculusok, amelyek érési folyamatuk bármely fázisában ki voltak téve a gyógyszer hatásának.

Ezen felül a ciklofoszfamid-kezeléssel kapcsolatban vetélés, fejlődési rendellenességek (az első trimeszterben történő alkalmazást követően) és újszülöttkorban jelentkező hatások előfordulását észlelték, beleértve a leukopénia, pancitopénia, súlyos csontvelő-hypoplasia és gastroenteritis kialakulását.

Az állatkísérletek, az embereknél tett megfigyelések és a szer hatásmechanizmusa alapján az ifoszfamid alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt.

Amennyiben az ifoszfamid-kezelésre mégis terhesség alatt kerül sor, vagy a beteg a kezelés alatt vagy után esik teherbe, akkor a beteget tájékoztatni kell a potenciális magzatkárosító hatásokról.

Szoptatás

Az ifoszfamid kiválasztódik az anyatejbe, és ennek következtében a gyermeknél neutropénia, trombocitopénia alakulhat ki, lecsökkenhet a hemoglobin-koncentráció, illetve hasmenés jelentkezhet. Az ifoszfamid adása szoptatási időszakban kontraindikált (lásd a 4.3 pontot). A szoptatás felfüggesztendő.

Termékenység

Az ifoszfamid hátrányosan befolyásolja az oogenesist és a spermatogenesist. Mindkét nemben infertilitást okozhat. Az ifoszfamid alkalmazása nőknél átmeneti vagy tartós amenorrhea kialakulásához vezethet, míg fiúknál a prepubertás időszakában adva oligospermiát vagy azoospermiát eredményezhet. Az ifoszfamid-kezelést kapó férfiak figyelmét fel kell hívni a kezelés megkezdése előtti sperma-konzerválás lehetőségére.

Genotoxicitás, fogamzásgátlás

Az ifoszfamid férfi és női ivarsejtek tekintetében is genotoxikus és mutagen hatású. Következésképpen az ifoszfamid-kezelés ideje alatt a nők nem eshetnek teherbe, illetve a férfiak esetében a gyermeknemzés ellenjavallt.

Férfiak a kezelés befejezését követően még 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést.

A nők a kezelést követően legalább 12 hónapig kerüljék a teherbeesést.

Az aktív szexuális életet élő nők és férfiak a fent említett időszakokban alkalmazzanak hatásos fogamzásgátló módszereket.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Holoxan befolyásolhatja a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit. Ezt okozhatja közvetlenül az ifoszfamid-okozta enkefalopátia vagy közvetve a hányinger és hányás, különösen, ha a beteg központi idegrendszerre ható gyógyszert vesz be vagy alkoholt fogyaszt a kezelés alatt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi mellékhatások és gyakorisági kategóriák olyan klinikai gyakorlatot leíró publikációkon alapulnak, melyek során az ifoszfamid teljes dózisát (4-12 g/m²) monoterápiában, frakcinált módon alkalmazták.

MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák: Nagyon gyakori (≥1/10); Gyakori

(≥1/100 - <1/10), Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), Ritka (≥1/10 000 - <1/1000), Nagyon ritka

(<1/10 000), Nem ismert (a mellékhatások a forgalomba hozatal utáni adatokon alapulnak)

Szervrendszer csoport (SOC)	Mellékhatások	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Fertőzés *	Gyakori


Pneumonia	Nem ismert
Szepszis (szeptikus sokk )**	Nem ismert
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Másodlagos tumorok	Nem ismert









-Húgyúti karcinóma	Nem ismert
-Mielodyspláziás szindróma	Nem ismert
-Akut leukémia***	Nem ismert
-Akut limfocitás leukémia **	Nem ismert
-Limfóma (Non-Hodgkin limfóma)	Nem ismert
-Szarkóma**	Nem ismert
-Vese sejt karcinóma	Nem ismert
-Pajzsmirigy karcinóma	Nem ismert
Fennálló tumorok progressziója*	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Leukopénia¹ (bármilyen)	Nagyon gyakori




Trombocitopénia² (bármilyen)	Nagyon gyakori
Anémia³	Nagyon gyakori
Hematotoxicitás Mieloszuppresszió **	Nem ismert Nem ismert
Agranulocitózis Lázas csontvelő aplasia Disszeminált intravaszkuláris koaguláció Hemolitikus urémiás szindróma Hemolitikus anémia Neonatalis anémia Methaemoglobinémia	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Angioödéma** Anafilaxiás reakció Immunoszuppresszió Urticaria Túlérzékenységi reakció	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
Endokrin betegségek és tünetek	SIADH (nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréciós szindróma)	Nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágy csökkenés Tumor lysis szindróma Metabolikus acidózis Hipokalémia Hipokalcémia Hipofoszfatémia Hiperglikémia Polidipszia	Gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
Pszichiátriai kórképek	Pánikroham Katatónia Mánia Paranoia Delusio Delirium Bradifrénia Mutizmus Mentális állapot változás Echolalia Logorrhoea Perseveratio Amnézia	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Neurotoxicitás^4,5 ^-Központi idegrendszeri toxicitás -Perifériás neuropátia -Dysarthria -Konvulzió** -Status epilepticus (konvulzív és nem konvulzív) -Reverziblis hátulsó leukoenkefalopátia szindróma -Leukoenkefalopátia -Extrapiramidális rendellenesség -Asterixis -Mozgászavar -Polineuropátia -Diszesztézia -Hipesztézia -Paresztézia -Neuralgia -Járászavar -Széklet inkontinencia	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Homályos látás Látás gyengülés Konjunktivitisz Szemirritáció	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Süketség Nagyothallás Szédülés Fülzúgás	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Kardiotoxicitás⁶ -Arritmia Kamrai arritmia Kamrafibrilláció Kamrai tahikardia Kamrai extraszisztolék Szupraventrikuláris arritmia Pitvarfibrilláció Pitvari flattern Szupraventrikuláris extraszisztolék Korai pitvari összehúzódások - Bradikardia Szívmegállás Miokardiális infarktus Kardiogén sokk Szívelégtelenség Bal Tawara-szár blokk Jobb Tawara-szár blokk Perikardiális folyadékgyülem Miokardiális vérzés Angina pektorisz Bal kamra elégtelenség Kardiomiopátia Pangásos kardiomiopátia Miokarditisz Perikarditisz Miokardiális depresszió Palpitációk Csökkent bal kamrai ejekciós frakció ST-szakasz rendellenesség az EKG-n T-hullám inverzió az EKG-n QRS komplex abnormalitás az EKG-n	Nem gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
Érbetegségek és tünetek	Hipotenzió⁷ Tüdőembólia Mélyvénás trombózis Kapilláris leak szindróma Vaszkulitisz Hipertenzió Arckipirulás Vérnyomáscsökkenés	Nem gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Légzési elégtelenség Akut légzési nehézség szindróma Pulmonális hipertónia Intersticiális tüdőbetegség (manifeszt tüdőfibrosis) Allergiás alveolitis, Intersticiális pneumonitisz Pneumonitisz Tüdőödéma Pleurális folyadékgyülem Bronhospazmus Nehézlégzés Hipoxia Köhögés	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger/hányás Hasmenés Sztomatitisz	Nagyon gyakori Nem gyakori Nem gyakori

Cecitisz (typhlitis) Kolitisz Enterokolitisz Pankreatitisz Bélelzáródás Gastrointestinális vérzés Nyálkahártya fekélyesedés Székrekedés Hasi fájdalom Fokozott nyálelválasztás	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatotoxicitás⁸ Májelégtelenség Fulmináns hepatitisz Venookkluziv májbetegség Portális véna trombózis Citolitikus hepatitisz Kolesztázis	Gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia Dermatitisz Papuláris kiütés	Nagyon gyakori Ritka Ritka

Toxikus epidermális nekrolizis Stevens–Johnson-szindróma Tenyér-talp eritrodiszesztézia szindróma „radiation recall” dermatitis Bőrnekrózis Arcduzzanat Petechiák Kiütés Makuláris kiütés Viszketés Eritéma Bőr hiperpigmentáció Hiperhidrozis Köröm rendellenesség	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Rabdomiolízis Osteomalacia/Rachitis Növekedési retardáció Mialgia Arthralgia Végtagfájdalom Izomrángás	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vérzéses cisztitisz Hematuria	Nagyon gyakori Nagyon gyakori




Makrohematuria		Nagyon gyakori
Veseműködési zavar¹⁰	Nagyon gyakori
Vese szerkezeti károsodás	Nagyon gyakori
Fanconi-szindróma Tubulointerstitialis nefritisz Nefrogén diabetes insipidus Foszfaturia Aminoaciduria Poliuria Enuresis Vizeléskor a hólyag elégtelen kiürülésének érzése Akut veseelégtelenség Krónikus veseelégtelenség	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Meddőség Petefészek elégtelenség Korai menopauza Amenorrhea Ovulációs rendellenesség Azoospermia Oligospermia A vér ösztrogénszintjének csökkenése A vér gonadotropinszintjének növekedése	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert
Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek	Magzati növekedési retardáció	Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Flebitisz¹¹ Neutropeniás láz¹² Fáradtság	Gyakori Gyakori Nem gyakori

Rossz közérzet (gyengeség) Több szerv elégtelen működése Általános fizikai állapotromlás Injekció/Infúzió helyén fellépő reakció*** Mellkasi fájdalom Ödéma Nyálkahártya-gyulladás Fájdalom Láz Hidegrázás	Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert

* beleértve a lappangó fertőzések reaktiválódását, mint például a vírushepatitisz, Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, progresszív multifokális leukoenkefalopátia és egyéb vírusos és gombás fertőzések.

** beleértve a halálos kimenetelű eseteket is.

*** beleértve az akut mieloid leukémia, az akut promielocitás leukémia és az akut limfocitás leukémia eseteket*.

**** csontvelő-elégtelenség formájában manifesztálódott mielosupressio.

***** beleértve a duzzanatot, gyulladást, fájdalmat, bőrpírt, érzékenységet, viszketést.

¹A következő mellékhatásokról számoltak be leukopénia kapcsán: neutropénia, granulocitopénia, limfopénia és pancitopénia. Neutropéniás lázra vonatkozókat lásd alább.

²A trombocitopéniát vérzéses szövődmény kísérheti. Halálos kimenetelű vérzésről is beszámoltak.

³Olyan eseteket is beleértve amelyekben vérszegénységet és csökkent haemoglobinszintet/hematokritértéket jelentettek.

⁴Beszámoltak kómával járó és halálos kimenetelű enkefalopátiáról.

⁵A központi idegrendszer toxicitásáról is beszámoltak, amelyek a következő tünetek fomájában jelentkeztek: rendellenes viselkedés, kiegyensúlyozatlan érzelmi állapot, agresszió, nyugtalanság, szorongás, beszédképtelenség, gyengeség, ataxia, cerebelláris szindróma, agyi működési elégtelenség, kognitív zavar, kóma, zavart tudatállapot, agyideg diszfunkciója, deprimált tudatállapot, depresszió, dezorientáció, szédülés, rendellenes elektroenkefalogram, enkefalopátia, egyhangú érzelemkifejezés, hallucinációk, fejfájás, ideaképzés, letargia, memória gyengülés, hangulat változás, mozgási nehézség, izomgörcsök, mioklónus, agytörzsi reflexek progresszív elvesztése, pszichotikus reakció, nyugtalanság, aluszékonyság, remegés, vizelet inkontinencia.

⁶Kardiotoxicitásként jelentették: pangásos szívelégtelenség, tahikardia, tüdőödéma. Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.

⁷Sokkhoz vezető és halálos kimenetelű alacsony vérnyomásos esetekről is beszámoltak.

⁸Hepatotoxicitást jelentettek: májenzimek szintjének növekedése, mint például szérum alanin-aminotranszferáz, szérum aszpartát-aminotranszferáz, alkalikus foszfatáz, gamma-glutamiltranszferáz és laktát-dehidrogenáz; megnövekedett bilirubinszint, sárgaság, hepatorenális szindróma.

⁹A hemorrhagiás cisztitisz gyakoriságát a hematuria gyakorisága alapján becsülték meg. A jelentett hemorrhagiás cisztitisz tünetei magukban foglalják a dizuriát és pollakisuriát is.

¹⁰Kóros veseműködésre vonatkoztak a következő jelentések: veseelégtelenség (akut veseelégtelenség, irreverzibilis veseelégtelenség, halálos kimenetelű veseelégtelenség), szérum-kreatininszint emelkedése, a vér urea nitrogén szintjének emelkedése, a kreatinin-clearance csökkenése, metabolikus acidózis, anuria, oliguria, glükozuria, hiponatrémia, urémia, növekedett kreatininszint. A vese szerkezeti károsodása a következő formákban jelent meg: akut tubuláris nekrózis, vese parenchima károsodás, enzimuria, cylindruria, proteinuria.

¹¹ A flebitiszként és vénafal irritációként jelentett eseteket is beleértve.

¹² A neutropéniás láz gyakorisága: tartalmazza a granulocitopéniás lázként jelentett eseteket is.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás súlyos következményei megnyilvánulhatnak a dózisfüggő toxikus hatásokban, mint központi idegrendszeri toxicitás, nefrotoxicitás, mieloszuppresszió és mucositis (lásd a 4.4 pontot).

Ifoszfamid-túladagolás esetén a betegnél szoros ellenőrzésre van szükség az esetleges toxicitási tünetek észlelése céljából.

Az ifoszfamid specifikus antidotuma nem ismert.

Túladagolás esetén szupportív terápiára van szükség, beleértve az fellépő infekciók, a mieloszuppresszió vagy egyéb toxikus hatások megfelelő, korszerű kezelését.

Az ifoszfamid és annak metabolitjai dialízissel eltávolíthatók. Korán megnyilvánuló, súlyos túladagolás eseteiben fontolóra kell venni a hemodialízis elvégzését, vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A cisztitisz profilaxis meszna adásával segíthet a túladagolás urotoxikus hatásainak megelőzésében vagy enyhítésében.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Alkiláló szerek ATC kód: L01AA06

Az ifoszfamid az oxazofoszforinek csoportjába tartozó citosztatikum. Kémiailag mustárnitrogén-származék, a ciklofoszfamid szintetikus analógja.

Az ifoszfamid in vitro inaktív, in vivo főleg a máj mikroszomális enzimei aktiválják 4-hidroxi-ifoszfamiddá, amely egyensúlyi állapotban van a tautomer izoaldofoszfamiddal. Az izoaldofoszfamid spontán bomlik akroleinre és alkiláló metabolitra, izofoszfamid-mustárnitrogénre. Az ifoszfamid urotoxikus hatása az akroleinnek tulajdonítható.

Az ifoszfamid citotoxikus hatása az alkiláló metabolit és a DNS interakcióján alapul. A hatás főleg a DNS foszfodiészter-hídjain zajlik. Az alkilálás a DNS lánc töredezését és DNS keresztkötések kialakulását eredményezi.

A sejtciklusban a G2 fázisba történő átmenet késleltetést szenved. A citotoxikus hatás nem fázisspecifikus, de specifikus a sejtciklusra.

Keresztrezisztencia előfordulhat, különösen a hasonló szerkezetű citosztatikumokkal, mint a ciklofoszfamid, de egyéb alkiláló ágensekkel is. Ugyanakkor azt tapasztalták, hogy ciklofoszfamid-rezisztens tumorok vagy ciklofoszfamid-kezelés utáni visszaesés esetében még gyakran eredményes lehet az ifoszfamid-kezelés.

Gyermekek és serdülők

Ewing-szarkóma

Egy randomizált, kontrollos vizsgálatban 518 olyan beteg vett részt (87%-uk 17 év alatti), akik Ewing-szarkómában szenvedtek (primitív neuroectodermalis csontdaganat vagy primitív csontszarkóma). A betegeket két csoportba randomizálták: az egyik csoport ifoszfamid/etopozid-kezelést és standard kezelést kapott felváltva, míg a másik csoport tagjai kizárólag standard terápiában részesültek. Azok körében, akiknél a vizsgálat kezdetén nem voltak áttétek, az 5 éves túlélés statisztikailag szignifikáns javulását észlelték az ifoszfamid/etopozid-csoportban (69%), szemben a kizárólag standard kezelésben részesülő páciensek csoportjával (54%). Az összesített 5 éves túlélés az ifoszfamid/etopozid-csoportban 72%, míg a standard kezelési csoportban 61% volt.

A toxicitási adatok mindkét kezelési karon hasonlóak voltak. A vizsgálat kezdetén áttétekkel rendelkezők körében nem tapasztaltak eltérést a két kezelési csoport között az 5 éves eseménymentes túlélés, illetve az 5 éves összesített túlélés vonatkozásában.

Az ifoszfamidot és ciklofoszfamidot tartalmazó protokollal (VAIA ill. VACA) végzett, randomizált, összehasonlító vizsgálatban (melyet 155, standard kockázatú Ewing-szarkómában szenvedő betegnél végeztek – 83%-uk 19 év alatti volt -), nem találtak eltérést az eseménymentes túlélés és az összesített túlélés tekintetében. Az ifoszfamid-kezelés mellett kevesebb mellékhatás fordult elő.

Egyéb gyermekkori daganatok

Az ifoszfamidot széles körben vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél nem kontrollos, prospektív, exploratív vizsgálatok keretében. Ezek során többféle különböző adagolási rendet és protokollt alkalmaztak, egyéb daganatellenes szerekkel kombinálva. Az alábbi típusú gyermekkori daganatokat vizsgálták: rabdomioszarkóma, nem rabdomioszarkóma-jellegű lágyrész-szarkóma, csírasejtes tumorok, osteoszarkóma, non-Hodgkin limfóma, Hodgkin-kór, akut limfoblasztos leukémia, neuroblastoma, Wilms tumor, valamint malignus központi idegrendszeri daganatok. Dokumentálták a kedvező részleges terápiás válaszokat, a teljes terápiás válaszokat és a túlélési arányokat.

Számos, különböző adagolási rendet és sémát alkalmaztak, ahol az ifoszfamidot egyéb daganatellenes szerekkel kombinálták. A terápiát elrendelő orvosnak az adott tumorfajtára vonatkozó kemoterápiás protokollt kell figyelembe vennie a specifikus dozírozás, az alkalmazási mód és az adagolási rend meghatározása során.

Gyermekkori daganatok esetén az ifoszfamid dózisa rendszerint 0,8-3 g/m²/nap, amely 2-5 napon keresztül adandó úgy, hogy a kemoterápiás összdózis 4-12 g/m² legyen.

Az ifoszfamid frakcionált adása intravénás infúzió formájában történik, melynek beadási időtartama 30 perc és 2 óra között lehet az infúzió mennyiségétől, illetve a protokollban szereplő ajánlásoktól függően.

Az ifoszfamid alkalmazása során kötelező a húgyutak védelme meszna adásával, melynek dózisa a beadott ifoszfamid 80-120%-ának megfelelő.

Javasolt a meszna-infúziót még 12-48 óráig adni az ifoszfamid-infúzió befejezését követően. A meszna teljes dózisának 20%-át kezdő iv. bolus formájában kell beadni. Az ifoszfamid-infúzió beadása során, illetve a beadást követő 24-48 órában hiperhidráció alkalmazása szükséges, legalább 3000 ml/m² dózisban.

Az ifoszfamiddal végzett terápia során – különösen hosszútávú kezelésnél – a megfelelő diurézisbiztosítására és a vesefunkciók rendszeres ellenőrzésére van szükség.

5 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknél nagyobb lehet az esélye az ifoszfamid által kiváltott vesekárosításnak, mint idősebb gyermekeknél vagy felnőtteknél. Fanconi-szindróma kialakulásához vezető súlyos nefrotoxicitásról is beszámoltak. A potenciálisan gyengeséget okozó és rachitisz kialakulásához vezető hipofoszfatémia a ritkán jelentett progresszív tubularis károsodás tünete, melynek előfordulásával számolni kell.

Randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatok korlátozottan állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ifoszfamid gyorsan felszívódik a beadás helyéről. Az ifoszfamid aktiválódása elsősorban a májban megy végbe, mikroszomális, vegyes funkciójú oxidázok segítségével. A metabolizált ifoszfamid kiválasztása elsődlegesen a veséken keresztül történik. A gyógyszer felezési ideje a szérumban 4 és 8 óra között változik, a dózistól és az adagolási rendtől függően. Egyetlen dózis ifoszfamid több mint 80%-a 24 órán belül kiürült a vesén keresztül. A beadott adag kb. 80%-a anyavegyület formájában távozott a szervezetből. Az ifoszfamid változatlan formában, jelentős mennyiségben kimutatható volt a likvorban, amely jól jelzi a gyógyszer magas lipidoldékonyságát.

40 és 71 év közötti életkorú betegeknél végzett vizsgálat alapján úgy tűnik, hogy az eliminációs felezési idő az életkor előrehaladtával növekszik. A felezési időnek ez a látszólagos hosszabbodása valószínűleg azzal függ össze, hogy a kor előrehaladtával az ifoszfamid megoszlási térfogata növekszik. Ugyanakkor a beszámolók szerint idősebb korban nem figyeltek meg jelentős változásokat a teljes plazma-clearance, illetve a renalis és non-renalis clearance vonatkozásában. Az ifoszfamid és metabolitjai alapjában véve a vesén át választódnak ki, és a gyógyszerre adott toxikus reakciók kockázata nagyobb lehet vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az idős betegek esetében nagyobb a valószínűsége a veseműködés romlásának, a dózis meghatározásakor különös gondosság szükséges, és hasznos lehet a vesefunkciók monitorozása.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás

Intraperitoneális beadásnál az LD₅₀ értékek egéren 520 és 760 mg/ttkg között, patkányon 150 és 300 mg/ttkg között vannak. 100 mg/ttkg-os, vagy e feletti ismételt iv. dózisok patkányon toxikus tünetekhez vezettek.

Krónikus toxicitás

Krónikus toxicitási tesztek – a klinikai mellékhatásoknak megfelelően – a limfohematopoetikus rendszer, gastronitestinalis traktus, húgyhólyag, a vesék, a máj, és az ivarszervek károsodását okozták.

Mutagén és karcinogén hatás

Az ifoszfamid alkiláló ágens, genotoxikus szer, ennek megfelelően mutagen hatású.

Hosszú ideig tartó vizsgálatokban egéren és patkányon az ifoszfamid carcinogen hatású volt.

Reproduktív toxicitás

Az ifoszfamid embriotoxikus és teratogén hatású. Teratogén hatását 3 és 7,5 mg/ttkg dózisban három állatfajon bizonyították (egéren, patkányon és nyúlon).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nem tartalmaz segédanyagokat.

6.2 Inkompatibilitások

A benzil-alkohol tartalmú oldatok csökkenthetik az ifoszfamid stabilitását.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

Az elkészített injekciót azonnal fel kell használni. Ha a készítményt nem használják fel azonnal, annak használatra kész állapotban a felhasználásig történő tárolási idejéért és a tárolás körülményeiért a felhasználó felel. A tárolási idő azonban 2-8 °C között nem lehet több mint 24 óra.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por barna színű lepattintható műanyag védőlappal, barna színű rollnizott alumíniumkupakkal és sötétszürke gumidugóval lezárt, színtelen, átlátszó injekciós üvegben.

Holoxan 500 mg por injekcióhoz

1 db injekciós üveg (20 ml) dobozban.

Holoxan 1000 mg por injekcióhoz

1 db injekciós üveg (30 ml) dobozban.

Holoxan 2000 mg por injekcióhoz

1 db injekciós üveg (50 ml) dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Infúziós oldat készítése

A Holoxan oldat készítésénél be kell tartani a citotoxikus anyagok kezelésére vonatkozó biztonsági előírásokat.

A fel nem használt oldat, fecskendő és egyéb hulladék ártalmatlanítása az előírásoknak megfelelően történjen.

Az oldat elkészítése:

Biztosítani kell, hogy az elkészített oldat koncentrációja legfeljebb 4% legyen.

4%-os injekciós oldat készítéséhez az alábbi mennyiségű injekcióhoz való vizet kell adni a porampullához:

Holoxan 500 mg porhoz 13 ml;
Holoxan 1000 mg porhoz 25 ml;
Holoxan 2000 mg porhoz 50 ml.

Ha az injekciós üveg tartalmát az injekcióhoz való víz hozzáadását követő 0,5-1 percben erőteljesen felrázza, a hatóanyag tökéletesen feloldódik. Ha a hatóanyag nem oldódik fel azonnal vagy tökéletesen, néhány percig hagyjuk állni az oldatot.

Az infúzióhoz a fenti oldatot 250 ml Ringer oldattal, 5%-os glükózoldatta vagy 0,9%-os fiziológiás NaCl oldattal kell hígítani.

Javaslat a hígításhoz:

A parenteralisan adandó gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy az oldatban nincsenek-e lebegő részecskék és nem színeződött-e el.

A parenteralis beadás előtt a gyógyszert tökéletesen fel kell oldani.

Az ifoszfamid-oldatot mindig a citotoxikus készítmények biztonságos kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveknek megfelelően kell kezelni és elkészíteni.

Az ifoszfamiddal történő véletlen érintkezés kapcsán bőrreakciók léphetnek fel. A bőrrel való érintkezés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében mindig viseljen nem áteresztő anyagú védőkesztyűt, amikor ifoszfamidot tartalmazó ampullákkal/üvegekkel és oldatokkal dolgozik. Ha az ifoszfamid-oldat bőrre vagy nyálkahártyára kerül, a bőrt azonnal le kell mosni szappannal és vízzel, a nyálkahártyát pedig bő vízzel le kell öblíteni.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxter Hungary Kft., 1138 Budapest, Népfürdő u. 22. Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(i)

Holoxan 500 mg por injekcióhoz

OGYI-T-4756/01

Holoxan 1000 mg por injekcióhoz

OGYI-T-4756/02

Holoxan 2000 mg por injekcióhoz

OGYI-T-4756/03

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. január 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. augusztus 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. december 22.

Forrás

Az adatok forrása: OGYÉI Gyógyszeradatbázis

Gyógyszer adatai

Hatóanyag ifosfamide
ATC kód L01AA06
Forgalmazó Baxter Hungary Kft.
Nyilvántartási szám OGYI-T-04756
Jogalap Önálló teljes
Engedélyezés dátuma 1995-01-01
Állapot TK
Kábítószer / Pszichotróp nem

Hivatalos OGYÉI oldal