IBANDRONSAV ACTAVIS 3 mg/3 ml oldatos injekció betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ibandronsav Actavis 3 mg/3 ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3 mg ibandronsav (3,375 mg nátrium-ibandronát‑monohidrát formájában), 3 ml oldatos injekcióban, előretöltött fecskendőnként.

Az ibandronsav koncentrációja az oldatos injekcióban 1 mg/ml.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció

Tiszta, színtelen oldat.

Az oldat pH‑ja: 4,9‑5,5.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Osteoporosis kezelése azoknál a postmenopausális nőknél, akiknél fokozott a fraktúrák kockázata (lásd 5.1 pont).

Igazoltan csökkenti a csigolyatörések kockázatát. A combnyaktörésre gyakorolt hatékonyságát nem állapították meg.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ibandrosavval kezelt betegeknek át kell adni a betegtájékoztatót és az emlékeztető kártyát.

Adagolás

Az ibandronsav javasolt adagja háromhavonta 3 mg intravénás injekcióban, amit 15‑30 másodperc alatt kell beadni.

A betegeknek kalcium és D‑vitamin pótlást kell kapniuk (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Ha egy adag kimaradt, az injekciót be kell adni amint az lehetséges. Az ezután a következő injekciókat az utolsó beadott injekciótól számított 3 hónap elteltével kell alkalmazni.

Osteoporosisban a biszfoszfonát‑kezelés optimális időtartamát nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az ibandronsav előnyei és esetleges kockázatai alapján időről‑időre minden betegnél újra kell értékelni, különösen az 5 évig vagy annál hosszabb ideig történő alkalmazás után.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Az ibandronsav injekció alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek szérum kreatininszintje 200 μmol/l (2,3 mg/dl) feletti, vagy akiknél a kreatinin‑clearance (mért vagy becsült) értéke 30 ml/perc alatt van, mivel ezekre a betegekre vonatkozóan kevés klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban, ha a szérum kreatininszint 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vagy ennél alacsonyabb, illetve ha a kreatinin‑clearance (mért vagy becsült) értéke 30 ml/perc vagy ezt meghaladó érték.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Időskorú betegek (65 év felett)

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az ibandronsavnak 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nincs megfelelő javallata, továbbá az ibandronsavat nem vizsgálták gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja:

Intravénás alkalmazásra, a készítményt 15‑30 másodperc alatt kell beadni, háromhavonta.

Kizárólag intravénásan alkalmazható (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• Ibandronsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Beadás közben elkövethető hibák

Vigyázni kell, hogy az ibandronsav injekció beadása ne intraarteriálisan, vagy paravénásan történjen, mert ez szövetkárosodást okozhat.

Hypocalcaemia

A többi intravénás biszfoszfonáthoz hasonlóan az ibandronsav is átmenetileg csökkentheti a szérum kalcium értékeket.

Az ibandronsav injekciós terápia elkezdése előtt korrigálni kell a fennálló hypocalcaemiát. Az egyéb csont‑ és ásványianyagcsere‑zavart is hatásosan kezelni kell az ibandronsav injekciós terápiát megelőzően.

Minden betegnek megfelelő kalcium‑ és D‑vitamin pótlásban kell részesülnie.

Anafilaxiás reakció/sokk

Az intravénás ibandronsavval kezelt betegeknél anafilaxiás reakció/sokk eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány fatális kimenetelűnek bizonyult.

Az ibandronsav intravénás injekcióban történő alkalmazásakor megfelelő orvosi támogatásnak és a monitorozást biztosító intézkedéseknek kell rendelkezésre állniuk. Amennyiben anafilaxiás vagy egyéb, súlyos túlérzékenységi/allergiás reakciók következnek be, az injekciót azonnal le kell állítani és megfelelő kezelést kell elindítani.

Állkapocs osteonecrosis

A forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be az ibandronsavval onkológiai javallatok miatt kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

A kezelés elindítását vagy új kezelési ciklus kezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknél a szájban nem gyógyuló, nyílt lágyrészléziók találhatók.

Az egyidejű kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél az ibandronsav‑kezelés előtt preventív fogászati vizsgálat és egyéni kockázat-előny becslés ajánlott.

A következő kockázati tényezőket kell figyelembe venni, amikor a betegnél felmérik az állkapocs osteonecrosis kialakulásának rizikóját.

- A gyógyszer csontreszorpciót gátló hatásának a mértéke (nagyobb a kockázat a nagymértékű gátlóhatást kifejtő gyógyszereknél), az alkalmazás módja (nagyobb a kockázat parenterális alkalmazás során), továbbá a csontreszorpciós kezelés kumulatív dózisa.

- Rák, valamint egyidejűleg fennálló betegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás,

- Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenezis-gátlók, fej‑, nyaki sugárterápia,

- Elhanyagolt száj higiéné, periodontális betegség, rosszul illeszkedő műfogsor, fogbetegségek a kórtörténetben, invazív fogászati beavatkozás, pl. fogeltávolítás.

Az ibandronsav-kezelés alatt minden betegnek megfelelő szájápolást, továbbá rendszeres fogászati ellenőrzés elvégzését kell javasolni, illetve arra kell kérni őket, hogy azonnal jelentsenek bármilyen szájüregi tünetet, úgymint mozgó fog, fájdalom, duzzanat, vagy nem gyógyuló seb, váladékozás. A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolást követően lehet elvégezni, illetve ezeket lehetőség szerint kerülni kell röviddel az ibandronsav alkalmazását követő időszakon belül.

Azoknak a betegeknek, akiknél állkapocs osteonecrosis alakul ki, a kezelési tervet a kezelőorvos és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvos vagy szájsebész szoros együttműködésével kell kialakítani. Ahol az lehetséges, fontolóra kell venni az ibandronsav-kezelés átmeneti felfüggesztését az állapot rendeződéséig, illetve az előidéző kockázati tényezők enyhüléséig.

A külső hallójárat osteonecrosisa

A biszfoszfonátokkal összefüggésben a külső hallójárat osteonecrosisáról számoltak be, többnyire tartós kezelés során. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé tartozik a szteroidok alkalmazása, valamint a kemoterápia és/vagy olyan helyi rizikófaktorok, mint a trauma vagy gyulladás. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek fültüneteik vannak, beleértve ebbe a krónikus fülfertőzést is.

Atípusos femurtörések

Atípusos subtrochanter‑ és diaphysis femurtöréseket jelentettek elsősorban olyan betegeknél, akik hosszú időn keresztül kaptak biszfoszfonátot osteoporosis kezelésére. Ezek a keresztirányú vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femur mentén, a trochanter minor alatti résztől a supracondylaris kiöblösödés feletti részig. A törések minimális traumát követően vagy trauma nélkül fordultak elő. Néhány beteg a teljes törést megelőző hetekben vagy hónapokban fájdalmat érzett a combjában vagy a lágyékában, melyhez a képalkotó eljárások felvételein gyakran a stressztörés jellemzői társultak. A törések gyakran bilaterálisan jelentkeznek, ezért biszfoszfonáttal kezelt betegek femurtörése esetén az ellenoldali femurt is meg kell vizsgálni. Ezekben az esetekben elhúzódó gyógyulásról is beszámoltak. Ha biszfoszfonát‑kezelés közben atípusos femurtörés gyanúja merül fel, ajánlott a kezelés felfüggesztése, amíg az egyéni kockázat/előny függvényében a beteg kivizsgálása meg nem történik.

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát‑kezelés alatt jelentkező bármilyen comb‑, csípő‑ vagy lágyékfájdalomról számoljon be orvosának, továbbá ilyen tünetek jelentkezése esetén a beteget ki kell vizsgálni az inkomplett femurtörés tekintetében.

Vesekárosodás

Azokat a betegeket, akik más betegségben is szenvednek, vagy olyan gyógyszert szednek, melyek a vesére káros hatást fejthetnek ki, az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés folyamán.

A korlátozott klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav injekció alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek szérum kreatininszintje 200 μmol/l (2,3 mg/dl) feletti érték, vagy akiknek kreatinin‑clearance‑e 30 ml/perc alatt van (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Szívelégtelenség kockázata esetén a túlzott hidrálást kerülni kell.

Segédanyag(ok)

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként (3 ml), azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus kölcsönhatás létrejötte nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán hepaticus P450 izoenzimeket, és patkányoknál nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak renalis kiválasztással ürül, nem megy keresztül biotranszformáción.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ibandronsav kizárólag posztmenopauza állapotában lévő nőknél alkalmazható, fogamzóképes korú nőknek tilos szedniük.

Az ibandronsav terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Patkányokkal végzett vizsgálatok bizonyos mértékű reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont. Humán alkalmazásban a potenciális veszély nem ismert.

Az ibandronsav terhesség esetén nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik‑e az emberi anyatejbe. Laktáló patkányoknál intravénás adagolás után kimutattak kis mennyiségű ibandronsavat az anyatejben.

Az ibandronsav nem adható szoptatás alatt.

Termékenység

Nincsenek adatok az ibandronsav humán hatásaira vonatkozóan. Patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a per os adagolt ibandronsav csökkentette a termékenységet. Intravénás adagolást alkalmazó vizsgálatokban az ibandronsav magas napi dózisok mellett csökkentette patkányok termékenységét (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai profil, valamint a jelentett mellékhatások alapján az ibandronsav várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb jelentett mellékhatások az anafilaxiás sokk, a femur atípusos törései, az állkapocs osteonecrosisa és a szemgyulladás (lásd a „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” rész és a 4.4 pont).

A leggyakrabban jelentett mellékhatások az arthralgia és az influenzaszerű tünetek voltak. Ezek a tünetek általában az első adag bevételekor jelentkeznek, rövid ideig tartanak, enyhe vagy közepes fokúak és a kezelés folytatásakor legtöbbször beavatkozás nélkül megszűnnek (lásd „Influenzaszerű megbetegedés” bekezdést).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Az ismert mellékhatások teljes listája az 1. táblázatban látható. A naponta szájon át adott 2,5 mg ibandronsavval végzett kezelés biztonságosságát 4 placebokontrollos klinikai vizsgálatban, 1251 betegnél vizsgálták. A résztvevő betegek nagy többsége a 3 éves, pivotális csonttörési (MF 4411) vizsgálatból érkezett.

Postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőkkel végzett kétéves pivotális vizsgálatban (BM 16550) a háromhavonta intravénásan alkalmazott ibandronsav 3 mg injekció, és a naponta szájon át adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta biztonságossági profilja hasonlónak bizonyult. A mellékhatást észlelő betegek összesített aránya sorrendben 26,0%, illetve 28,6% volt a 3 havonta 3 mg ibandronsav injekcióval egy évig, illetve két évig kezelt csoportban. Az esetek többségében mellékhatás miatt nem volt szükség a kezelés leállítására.

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Postmenopausa állapotában lévő, 3 havonta ibandronsav 3 mg injekcióval vagy naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt betegeknél előforduló gyógyszer‑mellékhatások a BM16550 és MF 4411 III. fázisú vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követően.

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Asthma exacerbatio	Túlérzékenységi reakció	anafilaxiás reakció/sokk*†
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Szemgyulladás*†
Érbetegségek és tünetek		Phlebitis/ thrombophlebitis
Emésztőrendsze-ri betegségek és tünetek	Gastritis, dyspepsia, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés		Angiooedema, arcduzzadás/ oedema, urticaria
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia, myalgia, csont‑izomrend­szeri fájdalom, hátfájás	Csontfájdalom	A femur atípusos subtrochanter és diaphysis törései†	Állkapocs osteonecrosis* †
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Influenzaszerű tünetek*, fáradtság	Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók, asthenia

*További információt lásd alább

† A forgalomba hozatalt követően azonosították

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Influenzaszerű megbetegedés

Az influenzaszerű megbetegedés olyan eseményeket foglal magába, melyeket akut fázisú reakcióként, vagy tünetként jelentettek, így pl. myalgia, arthralgia, láz, borzongás, fáradtság, hányinger, étvágytalanság, és csontfájdalom.

Állkapocs osteonecrosis

Az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be, elsősorban a csont-reszorpciót gátló gyógyszerekkel, pl. ibandronsavval kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). Állkapocs osteonecrosist a forgalomba hozatalt követően is jelentettek az ibandronsavval összefüggésben.

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseiről, úgymint uveitis, episcleritis és scleritis számoltak be az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek a tünetek nem múltak el addig, amíg az ibandronsav‑kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Az intravénás ibandronsavval kezelt betegeknél anafilaxiás reakció/sokk eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány fatális kimenetelűnek bizonyult.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ibandronsav túladagolásának kezelésére vonatkozóan specifikus információ nem áll rendelkezésre.

A gyógyszercsoport tulajdonságainak ismeretében az intravénás túladagolás hypocalcaemiát, hypophosphataemiát és hypomagnesaemiát okozhat. A klinikailag jelentős kalcium‑, foszfát‑ és magnéziumszint csökkenést korrigálni kell intravénásan adott kalcium‑glükonáttal, kálium‑ vagy nátrium‑foszfáttal, illetve magnézium‑szulfáttal.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok,

ATC kód: M05BA06

Hatásmechanizmus

Az ibandronsav nagyon hatékony, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát, amely szelektíven hat a csontszövetre és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast toborzást.

Az ibandronsav progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa előtti szintre csökkenti a postmenopausában lévő nőknél a fokozott csont‑turnovert.

Farmakodinámiás hatások

Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy csökkenti a csontreszorpciót. In vivo az ibandronsav preventíven hat a kísérletesen előidézett csontlebontásra, mely a gonádműködés megszüntetésével, retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok alkalmazásával váltható ki. Fiatal (gyorsan növő) patkányoknál az endogén csontreszorpció szintén gátlás alá kerül, ami a kezeletlen állatokhoz képest megnövekedett normális csonttömeget eredményez.

Állatkísérletek alapján az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányoknál nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000‑szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem.

A folyamatos napi, vagy intermittáló (hosszú, gyógyszermentes intervallumokat beiktató) adagolással végzett hosszú távú kezelés hatására patkányoknál, kutyáknál és majmoknál normál minőségű csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagok mellett is. Humán vonatkozásban mind a naponta, mind az intermittálva, 9‑10 hetes gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav‑kezelés hatásosságát igazolták, egy olyan klinikai vizsgálatban (MF 4411), melyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát igazolták.

Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve ebbe a csont‑kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai markereinek (pl. deoxipiridinolin és az I‑es típusú kollagén keresztkötéses N‑telopeptidjei [NTX]) csökkenését is.

Postmenopausa állapotában lévő nők esetében mind a naponta, mind az intermittálva (negyedévente 9‑10 hetes gyógyszerszünettel), orálisan, illetve intavénásan adott ibandronsav dózisok olyan biokémiai változásokat idéztek elő, amelyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utaltak.

Az ibandronsav intravénás injekció a kezelés megkezdése után 3‑7 napon belül csökkentette az I‑es típusú kollagén alfa lánc C‑telopeptidjének (CTX) szérumszintjét és 3 hónapon belül csökkentette az oszteokalcinszintet is.

A kezelés megszakítása után a csontreszorpció a terápia előtti fokozott, a postmenopausalis osteoporosisra jellemző kóros szintre tér vissza.

A két és három évig, naponta 2,5 mg orális ibandronsavval vagy 3 havonta intermittálva adott 1 mg intravénás ibandronsavval kezelt postmenopausában lévő nőknél a terápia leállítása után végzett csontbiopsziák szövettani analízise azt mutatta, hogy a csont minősége normálisnak megfelelő volt és nem mutatott a mineralizációs elégtelenségére utaló jeleket. Az ibandronsav 3 mg injekcióval végzett kétéves kezelés után is a vártnak megfelelően csökkent a csont‑turnover mértéke, a csontok minősége is normális volt, mineralizációs zavar sem volt tapasztalható.

Klinikai hatásosság

A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők kiszűréséhez figyelembe kell venni az olyan független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony csont ásványianyag‑sűrűség (Bone Mineral Density/BMD)‑érték, életkor, korábbi törések, a családi anamnézisben előforduló törések, a magas csont‑turnover, az alacsony testtömeg‑index.

3 havonta alkalmazott ibandronsav 3 mg injekció

A csont ásványianyag‑sűrűsége

Az ibandronsav 3 mg intravénás injekció 3 havonta alkalmazva legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta, egy kétéves időtartamú, randomizált, kettős‑vak, multicenteres, egyenértékűséget alátámasztó (úgynevezett non‑inferiority) vizsgálatban (BM 16550), melyet osteoporosisban szenvedő (lumbális gerinc BMD T‑pontszám kiindulási érték -2,5 Standard Deviáció/SD alatt) postmenopausában lévő nők (1386 alany, 55‑80 év közötti korú) bevonásával végeztek. Ezt igazolta mind az egyéves kezelés után végzett első, mind a második év végén elvégzett megerősítő analízis (2. táblázat).

A BM 16550‑es számú vizsgálat egyéves adatainak elsődleges értékelése és a második év végén végzett megerősítő értékelés azt igazolta, hogy a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD átlagos növekedésének vonatkozásában a 3 havonta 3 mg ibandronsav injekciót alkalmazó kezelési séma nem kevésbé hatásos, mint az orálisan adott napi 2,5 mg (2. táblázat).

2. táblázat: A BMD‑érték átlagos relatív változása a kiindulási értékhez képest a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter vonatkozásában, egyéves kezelés (elsődleges analízis) és kétéves kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16550‑es vizsgálatban

	A BM 16550-es vizsgálatból származó egyéves adatok		A BM 16550‑es vizsgálatból származó kétéves adatok
Átlagos relatív változások a kiindulási értékhez képest %‑ban [95%-os CI]	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=377)	Ibandronsav 3 mg injekció 3 havonta (N=365)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=334)	Ibandronsav 3 mg injekció 3 havonta (N=334)
Lumbális gerinc L2‑L4 BMD	3,8 [3,4; 4,2]	4,8 [4,5; 5,2]	4,8 [4,3; 5,4]	6,3 [5,7; 6,8]
Teljes csípő BMD	1,8 [1,5; 2,1]	2,4 [2,0; 2,7]	2,2 [1,8; 2,6]	3,1 [2,6; 3,6]
Combnyak BMD	1,6 [1,2; 2,0]	2,3 [1,9; 2,7]	2,2 [1,8; 2,7]	2,8 [2,3; 3,3]
Trochanter BMD	3,0 [2,6; 3,4]	3,8 [3,2; 4,4]	3,5 [3,0; 4,0]	4,9 [4,1; 5,7]

Továbbá egy prospektív tervezésű analízisben, a 3 havonta adott ibandronsav 3 mg injekció az egyéves (p<0,001) és kétéves adatok alapján (p<0,001) hatékonyabbnak bizonyult a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tablettánál, a lumbális gerinc BMD növekedésének tekintetében.

A 3 havonta 3 mg injekcióval kezelt betegek 92,1%‑ánál növekedett vagy nem változott a lumbális gerinc BMD az 1 éves kezelés után (ami azt jelenti, hogy a betegek reagáltak a kezelésre), míg a 2,5 mg‑os tablettával kezelt betegek esetében ez az arány 84,9% volt (p=0,002). Kétéves kezelés után a 3 mg‑os injekcióval kezelt betegek 92,8%‑ánál, míg a 2,5 mg‑os, per os tablettával kezelt betegek 84,7%‑ánál növekedett vagy maradt változatlan a lumbális gerinc BMD (p=0,001).

A teljes csípő BMD‑t tekintve a 3 havonta 3 mg‑os injekcióval kezelt betegek 82,3%‑a, míg a naponta 2,5 mg‑os tablettával kezelt betegek 75,1%‑a reagált a kezelésre egy év után (p=0,02). Kétéves kezelést követően a 3 mg‑ot injekcióban kapó betegek 85,6%‑a és a per os 2,5 mg‑os tablettával kezelt betegek 77,0%‑a esetében növekedett, vagy maradt változatlan a teljes csípő BMD (p=0,004).

Azon betegek aránya, akiknek esetében egyéves kezelés után a lumbális gerinc, illetve a teljes csípő BMD egyaránt növekedett, vagy változatlan maradt, 76,2% volt a 3 havonta 3 mg‑os injekcióval kezelt, és 67,2% a naponta 2,5 mg‑os tablettával kezelt csoportban (p=0,007). Kétéves kezelés után a betegek sorrendben 80,1%‑a, illetve 68,8%‑a felelt meg ennek a kritériumnak a 3 havonta 3 mg‑os injekcióval, illetve a naponta 2,5 mg‑os tablettával kezelt karon (p=0,001).

A csont‑turnover biokémiai markerei

A szérum CTX‑szint klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban. A 12. hónapban a medián relatív változás a kiindulási értékhez képest -58,6% volt a 3 havonta alkalmazott 3 mg‑os intravénás injekció, és -62,6% volt a naponta 2,5 mg‑os orális adagolás esetén. Továbbá, a kezelésre reagáló betegek (a kiindulási értékhez képest ≥50%‑os csökkenést elérők) aránya a 3 havonta 3 mg‑os injekcióval kezelt betegek esetében 64,8%, míg a 2,5 mg‑os tablettával naponta kezelt betegek esetében 64,9% volt. A szérumban a CTX csökkenése fennmaradt a 2 év folyamán és a betegek több mint fele reagált a kezelésre mindkét kezelési csoportban.

A BM 16550‑es vizsgálat alapján a 3 havonta alkalmazott ibandronsav 3 mg intravénás injekció várhatóan legalább olyan hatásos a törések megelőzésében, mint a naponta adott ibandronsav 2,5 mg tabletta.

Naponta alkalmazott ibandronsav 2,5 mg tabletta

Az első, 3 éves, randomizált, kettős vak placebokontrollos törésvizsgálatban (MF 4411) statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen‑morfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat). Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak 2,5 mg per os ibandronsavat, és kísérleti céllal intermittálva 20 mg‑ot. Az ibandronsav tablettát 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55‑80 éves nőket vontak be, akik már legalább 5 éve postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD‑je legalább egy csigolya esetében [L1‑L4] -2 SD – -5SD‑vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T‑pontszám), és akiknek már korábban egy‑négy csigolyatörést szenvedtek el. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE D‑vitamint kapott naponta. A hatásosságot 2928 betegnél értékelték. A naponta adott 2,5 mg ibandronsav statisztikailag szignifikánsan és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%‑kal (p=0,0001) csökkentette az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%‑kal csökkent 2 év után (p=0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelést követően (p=0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent.

A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%‑kal csökkent a 3 éves kezelés után (p=0,011). A csigolyatörések előfordulására kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság‑csökkenés a placebóhoz hasonlítva (p<0,0001).

3. táblázat: A 3 éves MF 4411 törésvizsgálat eredményei (%, 95%CI)

	Placebo (N=974)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=977)
Relatív kockázatcsökkenés, Új, morfometriával mért csigolyatörések		62% (40,9; 75,1)
Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája	9,56% (7,5; 11,7)	4,68% (3,2; 6,2)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése		49% (14,03; 69,49)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája	5,33% (3,73; 6,92)	2,75% (1,61; 3,89)
Lumbális gerinc BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	1,26% (0,8; 1,7)	6,54% (6,1; 7,0)
Teljes csípő BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	-0,69% (-1,0; -0,4)	3,36% (3,0; 3,7)

Az ibandronsav‑kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a lumbális gerinc BMD T‑pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor (4. táblázat). A csigolyatörés kockázatának csökkenése nagyon hasonló volt az össz‑populációnál észlelthez.

4. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat (MF 4411) eredményei (%, 95% CI), melyet olyan betegek bevonásával végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T‑pontszáma -2,5 alatt volt

	Placebo (N=587)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=575)
Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések		59% (34,5; 74,3)
Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája	12,54% (9,53; 15,55)	5,36% (3,31; 7,41)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése		50% (9,49; 71,91)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája	6,97% (4,67; 9,27)	3,57% (1,89; 5,24)
Lumbális gerinc BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	1,13% (0,6; 1,7)	7,01% (6,5; 7,6)
Teljes csípő BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	-0,70% (-1,1; -0,2)	3,59% (3,1; 4,1)

Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan nem volt megfigyelhető csökkenés, azonban az ibandronsav napi adagolásban hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél magas volt a törések kockázata (combnyak BMD T‑pontszám <-3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát 69%‑kal csökkentette.

A napi 2,5 mg ibandronsav tablettával végzett orális kezelés fokozatosan növelte a BMD‑t a csigolyákban és a csontváz egyéb, gerincen kívüli részeiben.

A három év alatt a lumbális gerinc BMD növekedése a placebóhoz hasonlítva 5,3%, míg a kiindulási értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében.

A csont‑turnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum oszteokalcin) a vártnak megfelelően a menopausa előtti szintre jellemző szupresszió alá kerültek, és a napi 2,5 mg ibandronsav mellett 3‑6 hónap alatt érték el a maximális gátlást.

A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%‑os csökkenését figyelték meg már egy hónappal az ibandronsav 2,5 mg kezelés megkezdése után.

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.2 pont)

Az ibandronsavat nem vizsgálták gyermekgyógyászati betegeknél, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és embernél is igazolták.

Az ibandronsav plazmakoncentrációja dózisfüggően emelkedik 0,5 mg‑6 mg intravénás alkalmazása után.

Felszívódás

Nem értelmezhető.

Eloszlás

A kezdeti szisztémás expozíciót követően az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Embernél a látszólagos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő dózis kb. 40‑50%‑a.

A humán plazmában a fehérjekötődés megközelítőleg 85‑87% (in vitro meghatározva, terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége annak, hogy más gyógyszerek fehérjekötésből való kiszorítása miatt jöjjön létre interakció.

Biotranszformáció

Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy az ibandronsav akár állatokban, akár emberben metabolizálódna.

Elimináció

A felszívódott ibandronsav frakció a keringésből csontokba történő felszívódással távozik (a becslések szerint 40‑50% postmenopausa állapotában lévő nők esetében), a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül.

A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában 10‑72 óra közé esik. Mivel a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától, az alkalmazott adagtól és az elemző módszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan valószínűleg jóval hosszabb. A korai plazmaszintek gyorsan csökkennek, és sorrendben 3, illetve 8 órán belül érik el a csúcsérték 10%‑át intravénás, illetve orális alkalmazás után.

Az ibandronsav össz‑clearance‑e alacsony, az átlagos értékek 84‑160 ml/perc közé esnek. A renalis clearance (megközelítőleg 60 ml/perc egészséges postmenopausalis nők esetében), az össz‑clearance kb. 50‑60%‑áért felelős, és összefügg a kreatinin clearance‑szel. A látszólagos össz‑clearance és a renalis clearance közötti különbség a csontok általi felvételt tükrözi.

Úgy tűnik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt (lásd 4.5 pont). Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges klinikai esetekben

Nem

Az ibandronsav farmakokinetikája hasonló nőknél és férfiaknál.

Rassz

Semmiféle klinikailag fontos, etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és kaukázusiak között az ibandronsav eloszlásában. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai származású betegekre vonatkozóan.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Az ibandronsav vese clearance‑e különböző fokozatú vesekárosodásban szenvedő betegeknél lineáris összefüggésben van a kreatinin clearance‑szel (CLcr).

Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén (CLcr egyenlő vagy nagyobb, mint 30 ml/perc).

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr kisebb, mint 30 ml/perc), akik 21 napon keresztül naponta kaptak per os 10 mg ibandronsavat, 2‑3‑szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normál vesefunkciójú betegeknél, az ibandronsav össz‑clearance‑e pedig 44 ml/perc volt. 0,5 mg intravénás ibandronsav adása után az össz‑, a vese‑ és nem vese clearance sorrendben 67%‑kal, 77%‑kal és 50%‑kal csökkent a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, de az expozíció növekedésével nem csökkent a tolerabilitás. A korlátozott klinikai tapasztalatok miatt az ibandronsav alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját csak kisszámú, végstádiumban lévő, hemodialízissel kezelt vesebetegnél vizsgálták, ezért az ibandronsav farmakokinetikája nem ismert olyan betegeknél, akik nem kaptak hemodialízis‑kezelést. Mivel kevés adat áll rendelkezésre, az ibandronsav nem minden végstádiumban lévő vesebetegnek adható.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre az ibandronsavval kapcsolatban. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav clearance‑ben, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül, vagy felszívódik a csontokba. Májkárosodásban szenvedő betegeknél ezért nincs szükség dózismódosításra.

Időskorú betegek (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Mivel a kor előrehaladtával a veseműködés csökken, a vesefunkció az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás c. részt).

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.2 pont)

Az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatosan nincsenek adatok erre a korcsoportra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán dózist meghaladó expozíció mellett, ezért ennek csekély a jelentősége az ibandronsav klinikai alkalmazását tekintve.

Mutagenitás/Karcinogenitás

Karcinogén hatást nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztek nem igazoltak genotoxikus hatást az ibandronsavval kapcsolatosan.

Reprodukciós toxicitás:

Specifikus vizsgálatokat a 3 hónaponkénti alkalmazással kapcsolatosan nem végeztek.

Patkányokon és nyulakon naponta intravénásan alkalmazott ibandronsav‑kezelés után nem figyeltek meg direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást. A testtömeg‑gyarapodás lelassult a patkányok F1 nemzedékénél. Patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a per os adott ibandronsav termékenységre gyakorolt hatásai között szerepelt a preimplantációs veszteség, az 1 mg/ttkg/nap vagy ezt meghaladó dózisoknál. Patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan adott ibandronsav 0,3  és 1 mg/ttkg/nap közötti dózisban csökkentette a spermiumszámot, továbbá 1 mg/ttkg/nap dózisban a hímek, 1,2 mg/ttkg/nap dózisban pedig a nőstények termékenységét.. A patkányokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ennél a gyógyszercsoportnál (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek többek között az implantációs helyek csökkent száma, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence‑ureter‑szindróma).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid

nátrium‑hidroxid (E524) (a pH beállításhoz)

tömény ecetsav (E260)

nátrium‑acetát‑trihidrát

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal vagy egyéb, intravénásan alkalmazott gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Előretöltött, I‑es típusú színtelen üvegfecskendő (3 ml), amely 3 ml oldatos injekciót tartalmaz.

Kiszerelésenként 1 db előretöltött fecskendő és 1 db injekciós tű, 3 db előretöltött fecskendő és 3 db injekciós tű, vagy 5 db előretöltött fecskendő és 5 db injekciós tű.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Azokban az esetekben, amikor a gyógyszert egy már bekötött intravénás infúziós szerelékbe adják be, az infúziós oldat csak izotóniás sóoldat, vagy 50 mg/ml‑es (5%‑os) glükóz oldat lehet. Ez vonatkozik azokra az oldatokra is, melyeket a szárnyastű és más eszközök öblítésére használnak.

A fel nem használt oldatos injekció, a fecskendő és az injekciós tű megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Minimálisra kell csökkenteni annak lehetőségét, hogy a környezetbe gyógyszerek kerüljenek.

Az alábbi, fecskendők és egyéb éles orvosi eszközök felhasználására, illetve megsemmisítésére vonatkozó pontokat szigorúan be kell tartani:

• A tűket és fecskendőket tilos ismételten felhasználni.

• Minden használt tűt és fecskendőt az éles/hegyes tárgyak gyűjtésére szolgáló tartályban (olyan hulladéktároló tartály, amely ellenáll a szúrásnak) kell gyűjteni.

• A tartályt gyermekektől elzárva kell tartani!

• A használt (megtelt) tartályt nem lehet a háztartási hulladékgyűjtőbe kidobni.

• A megtelt tartályt a helyi rendelkezéseknek vagy a helyi egészségügyi szakember utasításainak megfelelően kell megsemmisíteni.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Rejkjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22103/09 1× I-es típusú üveg előretöltött fecskendő és 1 db injekciós tű

OGYI-T-22103/10 3× I-es típusú üveg előretöltött fecskendő és 1 db injekciós tű

OGYI-T-22103/11 5× I-es típusú üveg előretöltött fecskendő és 1 db injekciós tű

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. április 4.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. augusztus 15.