IBANDRONSAV SYNTHON 150 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ibandronsav Synthon 150 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg ibandronsav (nátrium-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

163 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, 14 mm hosszú filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomásos „I9BE”, a másikon „150” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Postmenopausában lévő nők fokozott törési kockázattal járó csontritkulásának kezelésére (lásd 5.1 pont).

Az ibandronsav igazoltan csökkenti a csigolyatörések kockázatát. A combnyaktörésre gyakorolt hatékonyságát nem állapították meg.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás:

A javasolt adag egy 150 mg-os filmtabletta havonta egyszer. A tablettát célszerű mindig a hónap ugyanazon napján bevenni.

Az Ibandronsav Synthon egy éjszakán át történő éhezés (legalább 6 óra) után, és 1 órával a napi első étkezés vagy folyadékfelvétel (kivéve a vizet) (lásd 4.5 pont) vagy bármely más gyógyszer, vagy táplálékkiegészítő (a kalcium is) per os bevétele előtt kell bevenni.

Tájékoztatni kell a beteget arról, hogyha egy adag bevétele kimaradt, másnap reggel, miután a mulasztást észrevette, vegyen be egy 150 mg-os Ibandronsav Synthon tablettát, kivéve, ha a következő tabletta bevétele 7 napon belül esedékes. A továbbiakban a tablettát a beteg által kiválasztott napon, havonta egyszer kell bevenni.

Ha a következő tabletta bevétele 7 napon belül esedékes, a betegnek várnia kell a tabletta bevételével az esedékesség napjáig, majd a továbbiakban a tablettát havonta egyszer, az eredetileg tervezett napon kell bevenni.

A beteg egy héten belül nem vehet be két tablettát.

A betegeknek kalcium és/vagy D-vitamin pótlást kell kapniuk, ha a táplálkozás ezen igényüket nem biztosítja (lásd 4.4 és 4.5 pont).

A biszfoszfonát‑kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél az Ibandronsav Synthon előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az Ibandronsav Synthon nem ajánlott olyan betegeknek, akiknél a creatinin clearance 30 ml/perc alatt van, mert ezzel kapcsolatban kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén, ha a kreatinin clearance 30 ml/perc vagy ennél magasabb.

Májkárosodás

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Idősek

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Ibandronsav Synthon 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása, és az ibandronsavat ebben a populációban nem vizsgálták (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja:

Szájon át történő alkalmazásra.

• A tablettákat egészben kell lenyelni egy pohár vízzel (180 – 240 ml), közben a betegnek egyenesen kell ülnie vagy állnia. Nem szabad magas kalcium tartalmú vízzel bevenni. Amennyiben felmerül, hogy a csapvízben nagy mennyiségű kalcium van (kemény víz), akkor javasolt alacsony ásványianyag tartalmú palackozott vizet használni.

• A beteg az Ibandronsav Synthon bevétele után 1 órán át nem fekhet le.

• Az Ibandronsav Synthon tablettát kizárólag csak vízzel szabad bevenni.

• A betegeknek a tablettát nem szabad szétrágniuk vagy szopogatniuk, mert az oropharyngealis kifekélyesedést okozhat.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Hypocalcaemia.

• Olyan oesophagus rendellenességek, amelyek késleltetik az oesophagus ürülését, például szűkület vagy achalasia.

• A beteg nem képes legalább 60 percig egyenesen ülni vagy állni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypocalcaemia

Mielőtt elkezdik az Ibandronsav Synthon terápiát, a fennálló hypocalcaemiát meg kell szüntetni. Más csont- és ásványianyagcsere-zavart is hatásosan kezelni kell. A megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitel minden beteg számára fontos.

Emésztőrendszeri irritáció

Az orálisan adagolt biszfoszfonátok a tápcsatorna felső részén lévő nyálkahártya lokális irritációját idézhetik elő. A lehetséges irritációs hatások és az alapbetegség esetleges súlyosbodásának veszélye miatt óvatosan kell eljárni, ha az Ibandronsav Synthon olyan betegeknek adják, akik a tápcsatorna felső részének aktív betegségében szenvednek (pl. ismert Barrett-oesophagus, dysphagia, egyéb nyelőcsőbetegségek, gastritis, duodenitis vagy fekély).

Orális biszfoszfonát-kezelés alatt álló betegeknél jelentettek olyan mellékhatásokat, mint az oesophagitis, nyelőcsőfekély vagy nyelőcső-erosio, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hospitalizációt tettek szükségessé, illetve ritkán vérzéssel jártak vagy azokat nyelőcsőszűkület, illetve perforatio követte. A súlyos oesophagealis mellékhatások kockázata magasabbnak tűnik az olyan betegeknél, akik nem az adagolási útmutatásoknak megfelelően járnak el, és/vagy akik az oesophagus irritációra utaló tünetek kialakulása után is folytatják az orális biszfoszfonátok szedését. A betegeknek különös figyelmet kell fordítaniuk, és képesnek kell lenniük az adagolási útmutatások betartására (lásd 4.2 pont).

Az orvosnak gondosan figyelnie kell az esetleges oesophagealis reakcióra utaló minden jelet vagy tünetet, és a beteget figyelmeztetnie kell arra, hogy hagyja abba az Ibandronsav Synthon szedését és forduljon orvoshoz, ha dysphagia, nyelési fájdalom, retrosternális fájdalom vagy újonnan jelentkező vagy súlyosbodó gyomorégés jelentkezik nála.

Bár a kontrollos klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg magasabb kockázatot, post-marketing jelentésekben beszámoltak az orális biszfoszfonátok alkalmazásakor jelentkező gyomor- és nyombélfekélyekről, melyek néhány esetben súlyosak voltak és szövődményekkel jártak.

Minthogy a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek és a biszfoszfonátok egyaránt emésztőrendszeri irritációt okoznak, óvatosan kell eljárni együttadásuk során.

Állkapocs osteonecrosis

Az osteoporosis kezelésére ibandronsavat kapó betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs oszteonekrózisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont).

Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben.

Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, az Ibandronsav Synthon-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt.

Egy betegnél az állkapocs oszteonekrózis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni:

• A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát.

• Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.

• Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése.

• Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások.

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az Ibandronsav Synthon-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az Ibandronsav Synthon-kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs oszteonekrózisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs oszteonekrózis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az ibandronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek.

Külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát‑kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy a nélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb‑ vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis‑törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femurtörés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg kivizsgálásának idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát‑kezelés felfüggesztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát‑kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb‑, csípő‑ vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femurtörés fennáll‑e (lásd 4.8. pont).

Egyéb hosszú csontok atípusos törései

Az egyéb hosszú csontok, mint az ulna és a tibia atípusos töréseiről számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó kezelést kaptak. Ahogy az atípusos femur-törés esetében, ezek a törések is minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg a törés bekövetkezése előtt prodromális fájdalmat észlel. Az ulna-törés eseteiben ez összefüggésbe hozható a járást segítő eszközök hosszú távú használatával járó ismétlődő terheléssel (lásd 4.8. pont).

Vesekárosodás

A kevés klinikai tapasztalat miatt az Ibandronsav Synthon nem javasolt azon betegeknek, akiknek a kreatinin clearance-e 30 ml/perc alatt van (lásd 5.2 pont).

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A keszítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszer-étel kölcsönhatás

Az ibandronsav orális biológiai hasznosíthatósága étel jelenlétében általában csökken. Elsősorban a kalcium tartalmú készítmények, beleértve a tejet és más többértékű kationok (pl. alumínium, magnézium, vas), valamint a tej, valószínűleg befolyásolják az ibandronsav felszívódását, ez összhangban van az állatkísérletekben kapott eredményekkel. Ezért a betegeknek az Ibandronsav Synthon tablettát egy egész éjszakai éhezés után (legalább 6 óra) kell bevennie, és az éhezést még 1 órán keresztül kell folytatnia az Ibandronsav Synthon bevétele után (lásd 4.2 pont).

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

A kalciumpótlók, az antacidok és néhány orális alkalmazású gyógyszer, amelyek többértékű kationokat (pl. alumínium, magnézium, vas) tartalmaznak, valószínűleg befolyásolják az ibandronsav felszívódását. Ezért a betegek nem vehetnek be orálisan gyógyszereket legalább 6 óra hosszat az Ibandronsav Synthon bevétele előtt és legalább 1 óra hosszat az Ibandronsav Synthon bevétele után.

Acetilszalicilsav és nem-szteroid gyulladáscsökkentők

Minthogy az acetilszalicilsav, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok emésztőrendszeri irritációt okoznak, óvatosan kell eljárni együttadásuk során (lásd 4.4 pont).

H₂-blokkolók vagy protonpumpa-gátlók

A BM 16549 vizsgálatban részt vett több mint 1500 beteg közül, akiknél a napi és a havi ibandronsav adagolást hasonlították össze, a betegek 14%-a kapott hisztamin receptor (H₂)-gátló vagy protonpumpagátló kezelést is egy év után, illetve a betegek 18%-a két év után. A tápcsatorna felső részét érintő események incidenciája tekintetében nem volt különbség a havonta egyszer 150 mg ibandronsavval, illetve a naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt betegeknél.

Egészséges férfi önkénteseknél és postmenopausában lévő nőknél a ranitidin intravénásan adva kb. 20%-kal növelte az ibandronsav biohasznosulását, valószínűleg a gyomor savasságának csökkentése révén. Minthogy azonban ez az emelkedés az ibandronsav biohasznosulásának normál variabilitásán belül marad, nem szükséges a dózis módosítása, ha az Ibandronsav Synthont H₂–antagonistákkal vagy más olyan hatóanyagokkal adják együtt, amelyek növelik a gyomor pH-ját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az Ibandronsav Synthon csak postmenopausában lévő nőknél alkalmazható és fogamzóképes nők nem szedhetik.

Terhes nők esetében történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetében. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Az Ibandronsav Synthon nem adható terhesség esetén.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokban kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után.

Az Ibandronsav Synthon nem adható szoptatás esetén.

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az Ibandronsav Synthon várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb jelentett mellékhatások a következők: anafilaxiás reakció/sokk, a femur atíposos törései, állkapocs osteonecrosis, emésztőrendszeri irritáció, szemgyulladás, (lásd „Kiemelt mellékhatások leírása” részt és a 4.4 pontot).

Leggyakrabban jelentett mellékhatások az arthralgia és az influenzaszerű tünetek. Ezek a tünetek általában az első adag bevételekor jelentkeznek, rövid ideig tartanak, enyhe vagy közepes fokúak és a kezelés folytatásakor legtöbbször beavatkozás nélkül megszűnnek (lásd „Influenzaszerű betegség” bekezdést).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Az ismert mellékhatások teljes listája az 1. táblázatban látható. A naponta szájon át adott 2,5 mg-os ibandronsav-kezelés biztonságosságát 1251 betegen vizsgálták, 4 placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Az ebben résztvevő betegek nagy többsége a 3 éves csonttörési pivotális vizsgálatból származott (MF 4411).

Egy, postmenopausában lévő, osteoporosisban szenvedő nők bevonásával végzett, két éves vizsgálatban (BM 16549) az összesített biztonságosság hasonlónak bizonyult a havi egyszeri 150 mg-os ibandronsav dózissal és a napi 2,5  mg-os dózissal kezelt betegeknél. Azon betegek összesített aránya, akik mellékhatást észleltek, 22,7% illetve 25,0% volt a havi egyszeri 150 mg ibandronsavat kapó csoportban egy illetve két év után. A legtöbb esetben nem volt szükség a kezelés abbahagyására.

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Postmenopausában lévő, 150 mg ibandronsavval havonta egyszer vagy 2,5 mg ibandronsavval naponta kezelt betegeknél előforduló gyógyszermellékhatások a BM16549 és MF4411 III, fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően

Szervrendszeri kategória	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Asthma súlyosbodása	Túlérzékenységi reakció	Anafilaxiás reakció/sokk*†
Anyagcsere- és táplálkozási zavarok		Hypocalcaemia†
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Szédülés
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Szemgyulladás*†
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek*	Oesophagitis, gastritis, gastro oesophagealis reflux betegség, dyspepsia, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger	Oesophagitis, beleértve a nyelőcső kifekélyesedést vagy szűkületet és dysphagiát is, hányás, flatulencia	Duodenitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés		Angioedema, arcoedema, urticaria	Stevens–Johnson-szindróma†, erythema multiforme†, dermatitis bullosus†
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom, izomgörcs, mozgásszervi merevség	Hátfájás	Atípusos subtrochanter és diaphysealis femurtörések †	Állkapocs osteonecrosis*†, a külső hallójárat oszteonekrózisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)†	Egyéb hosszú csontok atípusos törései a femur-törésen kívül
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Influenzaszerű tünetek*	Fáradtság

* További információt lásd alább.

† A forgalomba hozatalt követően azonosították.

Kiemelt mellékhatások leírása

Gastrointestinalis mellékhatások

A havonta egyszeri kezelési csoportba olyan betegeket is bevontak, akikek már volt emésztőrendszeri betegségük, beleértve azokat is, akiknek gyomorfekélyük volt, de a közelmúltban nem volt gyomorvérzésük és nem voltak kórházban, valamint olyan betegeket, akiknek dyspepsiájuk vagy gyógyszerrel kezelt reflux betegségük volt. Ezen betegek esetében nem volt különbség az emésztőrendszer felső részét érintő mellékhatások incidenciájában a havonta egyszer 150 mg, ill. a naponta 2,5 mg adaggal kezelt betegek között.

Influenzaszerű betegség

Az influenzaszerű betegség olyan eseményeket foglal magába, amelyeket akut fázis reakcióként vagy tünetként jelentettek, így pl. myalgia, arthralgia, láz, borzongás, fáradtság, hányinger, étvágytalanság vagy csontfájdalom.

Állkapocs osteonecrosis

Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs oszteonekrózisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs oszteonekrózis esetekről számoltak be.

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis törései

Bár a patofiziológiai háttere tisztázatlan, epidemiológiai tanulmányok eredményei arra utalnak, hogy a femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek kockázata növekszik a postmenopausás osteoporosis biszfoszfonáttal való hosszantartó kezelésnél, különösen a három vagy öt évnél hosszabb alkalmazás esetén. A hosszú csont atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek abszolút kockázata (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) nagyon alacsony marad.

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek a gyulladás nem szűnt meg addig, amíg az ibandronsav-kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Ibandronsav Synthon túladagolás kezelésére vonatkozóan különösebb információ nem áll rendelkezésre.

Azonban az e gyógyszercsoportról meglévő ismeretek szerint a per os túladagolás a tápcsatorna felső részét érintő mellékhatásokat (mint gyomorpanaszok, dyspepsia, oesophagitis, gastritis vagy fekély) vagy hypocalcaemiát okozhat. Tejet vagy antacidokat kell adni az Ibandronsav Synthon megkötésére, és tüneti kezelést kell alkalmazni. Az oesophagealis irritáció kockázata miatt hánytatni nem szabad, és a betegnek teljesen függőleges testtartásban kell maradnia.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05B A06

Hatásmechanizmus

Az ibandronsav nagyon hatásos, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát, amely szelektíven hat a csontszövetre, és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast toborzást. Az ibandronsav progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa előtti szintre csökkenti a fokozott csontturnovert postmenopausában lévő nőknél.

Farmakodinámiás hatások

Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy gátolja a csontreszorpciót. In vivo az ibandronsav preventíven hat a kísérletesen előidézett csontlebontásra, mely a gonadális működés megszüntetésével, retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok alkalmazásával váltható ki. Fiatal (gyorsan növő) patkányokban az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva. Az állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem.

A tartós napi, vagy intermittáló (hosszú gyógyszermentes intervallumokkal) adagolás eredményeként patkányokban, kutyákban és majmokban normális minőségű csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagokkal is. Mind a naponta, mind az intermittálva, 9-10 hetes gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav-kezelés hatásosságát igazolták embernél, egy olyan klinikai vizsgálatban (MF 4411), amelyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát mutatták ki.

Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, amelyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlás vizeletben megjelenő biokémiai markereinek csökkenését is (pl. deoxipiridinolin és az I. típusú kollagén keresztkötéses N telopeptidjei [NTX]).

Egy I. fázisú bioekvivalencia vizsgálatban 72 postmenopausában lévő nő kapott összesen négy 150 mg-os adagot per os, 28 naponként. A szérum CTX gátlását az első adag beadása után 24 órával figyelték meg (medián gátlás 28%), a medián maximális gátlás (69%) 6 nappal később jelentkezett. A harmadik és a negyedik adag után a medián maximális gátlás 6 nappal az adag beadását követően 74% volt, a medián gátlás 56%-ra csökkent 28 nappal a negyedik adag után. Az adagolás befejezése után a csontreszorpció biokémiai markereinek gátlása megszűnik.

Klinikai hatásosság

A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők kiszűréséhez figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony BMD-érték, az életkor, korábbi törések, a családi anamnézisben előforduló törések, a magas csont-turnover, és az alacsony testtömeg-index.

Ibandronsav 150 mg havonta egyszer

A csont ásványianyag-sűrűsége (Bone Mineral Density, BMD)

Postmenopausában lévő, osteoporosisban (a kezelés megkezdésekor a lumbális gerinc BMD T-pontszáma <‑2,5 SD) szenvedő nők körében végzett két éves, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban (BM 16549) a 150 mg ibandronsav havonta egyszeri adagolással legalább olyan hatásos volt a BMD-növekedés tekintetében, mint a naponta adagolt 2,5 mg ibandronsav. Ezt igazolta a primer analízis az egy éves és a megerősítő analízis a két éves végpontban (2. táblázat).

2. táblázat: A lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD értékének átlagos relatív változása a kiindulási értékekhez képest egy éves (primer analízis) és két éves kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16549 vizsgálatban

	Egy éves adatok a BM 16549 vizsgálatból		Két éves adatok a BM 16549 vizsgálatból
Átlagos relatív változás a kiindulási értékekhez képest % [95% CI]	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=318)	Ibandronsav 150 mg havonta egyszer (N=320)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=294)	Ibandronsav 150 mg havonta egyszer (N=291)
Lumbális gerinc L2-L4 BMD	3,9 [3,4–4,3]	4,9 [4,4–5,3]	5,0 [4,4–5,5]	6,6 [6,0–7,1]
Teljes csípő BMD	2,0 [1,7–2,3]	3,1 [2,8–3,4]	2,5 [2,1–2,9]	4,2 [3,8–4,5]
Combnyak BMD	1,7 [1,3–2,1]	2,2 [1,9–2,6]	1,9 [1,4–2,4]	3,1 [2,7–3,6]
Trochanter BMD	3,2 [2,8–3,7]	4,6 [4,2–5,1]	4,0 [3,5–4,5]	6,2 [5,7–6,7]

Ezen túlmenően, a lumbális gerinc BMD növekedés tekintetében az ibandronsav 150 mg havonta egyszeri adagolással hatékonyabbnak bizonyult, mint a napi 2,5 mg ibandronsav adagolás, egy éves p=0,002, illetve két éves kezelés után p<0,001 egy prospektív módon tervezett analízisben.

Egy év után (primer analízis), a havonta egyszer 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek 91,3%-ánál (p=0,005) a lumbális gerinc BMD értéke a kiindulási értékhez képest nem változott vagy növekedett (a BMD tekintetében pozitív választ adó betegek), míg a naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt csoportban ez az érték 84,0% volt. Két év után a havonta egyszer 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek 93,5%-a (p=0,004), míg a naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt csoport 86,4%-a reagált a kezelésre.

A teljes csípő BMD-t illetően, a havonta egyszer 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek 90,0%-a (p<0,001), és a naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt csoport 76,7%-a mutatott a kiindulási értékkel megegyező, vagy annál nagyobb BMD növekedést egy év után. Két éves kezelés után a havonta egyszer 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek 93,4%-a (p<0,001), míg a naponta 2,5 mg ibandronsav-kezelésben részesülő csoportban a betegek 78,4%-a mutatott a kiindulási értékekkel megegyező, vagy annál nagyobb növekedést a teljes csípő BMD tekintetében.

Ha szigorúbb kritériumot alkalmazunk, vagyis kombináljuk a lumbális gerincre és a teljes csípő BMD-re vonatkozó adatokat, a havonta egyszer 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek 83,9%-a (p<0,001), míg a naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek 65,7%-a reagált az egy éves kezelésre. Két éves kezelés után a betegek 87,1%-a (p<0,001) illetve 70,5%-a felelt meg ennek a kritériumnak a havonta 150 mg-mal, illetve a naponta 2,5 mg-mal kezelt csoportban.

A csont-turnover biokémiai markerei

A szérum CTX szintek klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban, vagyis 3, 6, 12, és 24 hónap elteltével. Egy év után (primer analízis) a medián relatív változás a kiindulási értékhez képest -76% volt a havonta egyszeri 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban és ‑67% a naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt csoportban. Két év elteltével a medián relatív változás ‑68% volt a havonta egyszeri 150 mg-ot kapó, illetve -62% a naponta 2,5 mg-ot kapó csoportban.

Egy év kezelés után a havonta egyszer 150 mg ibandronsavat kapó csoportban a betegek 83,5%-a (p=0,006), míg a naponta 2,5 mg ibandronsavat kapó csoportban a betegek 73,9%-a reagált a kezelésre (a kiindulási értékhez képest ≥50%-os csökkenést mutató betegek). Két év után a havonta 150 mg-mal kezelt csoportban a betegek 78,7%-a (p=0,002), míg a naponta 2,5 mg-mal kezelt csoportban a betegek 65,6%-a reagált a kezelésre.

A BM 16549-es vizsgálat eredményei alapján a havonta egyszeri adagolással alkalmazott 150 mg ibandronsav legalább olyan hatásosan előzi meg a csonttöréseket, mint a naponta adagolt 2,5 mg ibandronsav.

Ibandronsav 2,5 mg naponta

Az első három éves randomizált, kettős vak, placebokontrollos törésvizsgálatban (MF 4411), statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen-morfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat).

Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak per os 2,5 mg-ot és kísérleti céllal intermittálva 20 mg-ot. Az ibandronsavat 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55 – 80 éves nőket vontak be, akik már legalább 5 éve postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD-je legalább egy csigolya esetében [L1-L4] -2 SD - -5SD-vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T-pontszám) és akiknek már korábban egy-négy csigolyatörése volt. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kapott naponta.

A hatásosságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg ibandronsav statisztikailag szignifikánsan, és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%-kal (p = 0,0001) csökkentette az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%-kal csökkent 2 év után (p = 0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelés után (p = 0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent.

A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%-kal (p = 0,011) csökkent. A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság csökkenés a placebóhoz hasonlítva (p<0,0001).

3. táblázat: A 3 éves MF 4411 csonttörésvizsgálat eredményei (%, 95%-os CI)

	Placebo (N=974)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=977)
Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések		62% (40,9–75,1)
Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája	9,56% (7,5–11,7)	4,68% (3,2–6,2)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése		49% (14,03–69,49)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája	5,33% (3,73–6,92)	2,75% (1,61–3,89)
Lumbális gerinc BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	1,26% (0,8–1,7)	6,54% (6,1–7,0)
Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	-0,69% (-1,0 ‑ -0,4)	3,36% (3,0–3,7)

Az ibandronsav-kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportjánál értékelték, akiknél a lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor. A csigolyatörés kockázatának csökkenése az összpopuláción észleltekéhez nagyon hasonló volt.

4. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat MF 4411 eredményei (%, 95%-os CI), amelyet olyan betegeknél végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt

	Placebo (N=587)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=575)
Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések		59% (34,5–74,3)
Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája	12,54% (9,53–15,55)	5,36% (3,31–7,41)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése		50% (9,49–71,91)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája	6,97% (4,67–9,27)	3,57% (1,89–5,24)
Lumbális gerinc BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	1,13% (0,6–1,7)	7,01% (6,5–7,6)
Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	-0,70% (-1,1 – -0,2)	3,59% (3,1–4,1)

Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD T-pontszám < -3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát 69%-kal csökkentette.

A napi 2,5 mg-mal történő kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a csigolyákban és a csontváz egyéb, gerincen kívüli részeiben.

A három éves lumbális gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3%, míg a kiindulási értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében.

A csontturnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum osteokalcin) a menopausa előtti szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, 3–6 hónap alatt maximális gátlást értek el.

A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%-os csökkenését figyelték meg már egy hónappal az ibandronsav 2,5 mg kezelés megkezdése után.

A kezelés abbahagyása után a kóros, postmenopausás osteoporosisra jellemző fokozott csont-reszorpció visszaáll a kezelés előtti szintre.

A csontbiopszia szövettani analízise postmenopausás nők két és három éves kezelése után normális minőségű csontot mutatott, nem észlelték a csont mineralizáció zavarának jelét.

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2 pont)

Az ibandronsavat nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és emberen is igazolták.

Felszívódás

Az ibandronsav felszívódása a gastrointestinalis tractus felső részéből per os adás után gyors, a plazmakoncentráció 50 mg-ig dózisarányosan, e dózis felett a dózisarányosnál nagyobb mértékben nő orális bevétel esetén. A maximális plazmakoncentráció 0,5 – 2 óra alatt (medián 1 óra) alakult ki éhezés állapotában, míg az abszolút biohasznosulás kb. 0,6% volt. A felszívódás romlik, ha étellel vagy itallal (kivéve tiszta víz) veszik be. Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága kb. 90%-kal csökken, ha standard reggelivel veszik be, az éhgyomorra történő bevétel esetén észlelt biológiai hasznosíthatósághoz viszonyítva. A biológiai hasznosíthatóság nem csökken jelentősen, ha az ibandronsavat 60 perccel a napi első étkezés előtt veszik be. Mind a biológiai hasznosíthatóság, mind a BMD növekedés csökken, ha étel vagy ital fogyasztása történik kevesebb, mint 60 perccel az ibandronsav bevétele után.

Eloszlás

A kezdeti szisztémás expozíciót követően az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Embernél a látszólagos végső eloszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő adag kb. 40 – 50%-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85 – 87% (in vitro meghatározva terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos kölcsönhatásnak.

Biotranszformáció

Sem állaton, sem embernél nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció

Az ibandronsav felszívódott része a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40 – 50% postmenopausában lévő nők esetében), míg a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül. Az ibandronsav fel nem szívódott része változatlan formában ürül a széklettel.

A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában 10 – 72 óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától, az alkalmazott adagtól és az elemző módszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő valószínűleg jóval hosszabb a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan. A korai plazmaszintek gyorsan csökkennek, és intravénás alkalmazás után 3, illetve per os adagolás után 8 órán belül érik el a csúcsérték 10%-át.

Az ibandronsav össz-clearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 – 160 ml/perc közé esnek. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausában lévő nőknél), az össz-clearance kb. 50 – 60%-áért felelős, és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A különbség a látszólagos össz-, és a vese clearance között a csontok által történt felvételt tükrözi.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges klinikai esetekben

Nem

Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája hasonló nőknél és férfiaknál.

Rassz

Nem figyeltek meg klinikailag jelentős, etnikumok közötti különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között az ibandronsav eloszlásában. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai származású betegekre vonatkozóan.

Vesekárosodás

Az ibandronsav vese clearance-e különböző fokozatú vesekárosodásban szenvedő betegeknél lineáris összefüggésben van a kreatinin clearance-szel.

Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén (CLcr egyenlő vagy nagyobb, mint 30 ml/perc) a BM 16549 vizsgálat szerint, ahol a betegek többségének enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodása volt.

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (CLcr kisebb, mint 30 ml/perc), akik naponta kaptak per os 10 mg ibandronsavat 21 napig, 2 – 3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normális vesefunkciójú minbetegeknél, és az ibandronsav összclearance-e 44 ml/perc volt. 0,5 mg intravénás adása után az össz-, a vese és nem vese clearance 67%-kal, 77%-kal és 50%-kal csökkent súlyos vesekárosodott betegeknél, de a vérszint növekedésével összefüggésben nem csökkent a tolerabilitás. Az elégtelen klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját nem értékelték olyan végstádiumban lévő vesebetegeknél, akiket nem hemodialízissel, hanem más módon kezeltek. Az ibandronsav farmakokinetikája e betegeknél nem ismert, ezért ilyen körülmények között az ibandronsav nem alkalmazható.

Májkárosodás (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre az ibandronsavval kapcsolatban. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül és felszívódik a csontokba. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében ezért nincs szükség dózismódosításra.

Idősek (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Minthogy a kor előrehaladtával a vese működése csökken, ez az egyetlen tényező, amelyet figyelembe kell venni (lásd a Vesekárosodás bekezdést).

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.1 pont)

Nincsenek adatok az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatosan erre a korcsoportra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán dózist meghaladó mértékben adva, ezért ennek csekély a jelentősége az ibandronsav klinikai alkalmazását tekintve.

Mutagenitás/karcinogenitás:

Karcinogén hatásra utaló jelet nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztek nem igazoltak genetikai hatást az ibandronsavval kapcsolatban.

Reprodukciós toxicitás:

Nem figyeltek meg közvetlen magzatkárosító toxikus, vagy teratogén hatást per os kezelt patkányon és nyúlon, és nem jelentkezett káros hatás az F1 utódok fejlődésében patkányon, a humán dózis legalább 35-szörös extrapolált dózisát adva. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermiumszámot, és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. Az ibandronsav mellékhatásai a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban patkányon ugyanazok voltak, melyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal figyeltek meg. Ezek a következők: beágyazódási helyek csökkent száma, a természetes szülési folyamat zavara (dystocia), a viscerális elváltozások gyakoriságának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Laktóz-monohidrát

Kroszpovidon (E1202)

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551)

Nátrium-sztearil-fumarát

Tabletta bevonat

Polivinil-alkohol

Makrogol/PEG 3350

Talkum (E553b)

Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás)

3 év (PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás)

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás dobozban, amely 1, 3, 7, 10, 14 db tablettát tartalmaz.

PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolás dobozban, amely 1, 3, 7, 10, 14 db tablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Synthon BV

Microweg 22,

6545 CM Nijmegen,

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22239/40 1× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/41 1× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/42 3× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/43 3× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/44 7× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/45 7× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/46 10× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/47 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/48 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/49 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. január 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. június 26.