1. A GYÓGYSZER NEVE

Ibandronsav Synthon 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg ibandronsav (nátrium‑monohidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

54 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, vagy majdnem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, 9 mm hosszú, egyik oldalán „I9BE”, a másik oldalán „50” mélynyomású jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ibandronsav Synthon felnőtteknél, a csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére javallt emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ibandronsav Synthon val történő terápiát csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg.

Adagolás

A szokásos adag naponta egyszer egy 50 mg‑os filmtabletta.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Nem szükséges az adagolás módosítása enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin‑clearance > 50 és <80 ml/perc).

Közepes mértékű vesekárosodásban (kreatinin‑clearance > 30 és < 50 ml/perc) szenvedő betegeknél a dózist ajánlott másnaponta egy 50 mg‑os filmtablettára módosítani (lásd 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott adag egy 50 mg‑os filmtabletta hetente egyszer. Lásd a fenti adagolási előírást.

Idősek

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Ibandronsav Synthon tablettát egy éjszakán át tartó (legalább 6  órai) éhezés után, a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt kell bevenni. Az Ibandronsav Synthon tabletta bevétele előtt más gyógyszereket és táplálékkiegészítőket (beleértve a kalciumot) sem szabad bevenni. A tabletta bevétele után még legalább 30 percig nem szabad táplálkozni. Vizet bármikor szabad fogyasztani az Ibandronsav Synthon kezelés során (lásd 4.5 pont). Nem szabad magas kalcium tartalmú vízzel bevenni. Amennyiben felmerül, hogy a csapvízben nagy mennyiségű kalcium van (kemény víz), akkor javasolt alacsony ásványianyag tartalmú palackozott vizet használni.

• A tablettát egészben kell lenyelni egy egész pohár vízzel (180‑240 ml), a betegnek egyenesen kell ülnie vagy állnia a tabletta bevételekor.

• A beteg az Ibandronsav Synthon bevétele után 60 percig nem fekhet le.

• A tablettát nem szabad elrágni, elszopogatni vagy összetörni, mert oropharyngealis fekélyesedést okozhat.

• Az Ibandronsav Synthon filmtablettát kizárólag vízzel szabad bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

‑ A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

‑ Hypocalcaemia

‑ Olyan oesophagus rendellenességek, amelyek késleltetik az oesophagus ürülését, például szűkület vagy achalasia

‑ A beteg nem képes legalább 60 percig egyenesen ülni vagy állni

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csont‑ és ásványianyagcsere-zavarban szenvedő betegek

Az Ibandronsav Synthon terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és más csont‑, és ásványianyag‑metabolizmus zavart hatékonyan kezelni kell. Fontos, hogy a betegek kalcium és D‑vitamin felvétele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal felvett kalcium és/vagy D‑vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell.

Gastrointestinalis irritáció

Az orálisan alkalmazott biszfoszfonátok a tápcsatorna felső részén lévő nyálkahártya lokális irritációját idézhetik elő. A lehetséges irritációs hatások és az alapbetegség esetleges súlyosbodásának veszélye miatt óvatosan kell eljárni, ha az Ibandronsav Synthont olyan betegeknek adják, akik a tápcsatorna felső részének aktív betegségében szenvednek (pl. ismert Barrett‑oesophagus, dysphagia, egyéb nyelőcsőbetegségek, gastritis, duodenitis vagy fekély).

Orális biszfoszfonát‑kezelés alatt álló betegeknél jelentettek olyan mellékhatásokat, mint az oesophagitis, nyelőcsőfekély vagy nyelőcső‑erosio, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hospitalizációt tettek szükségessé, illetve ritkán vérzéssel jártak vagy azokat nyelőcsőszűkület, illetve perforatio követte. A súlyos oesophagealis mellékhatások kockázata magasabbnak tűnik olyan betegeknél, akik nem tartják be az adagolási útmutatásokat, és/vagy akik az oesopagus irritációra utaló tünetek kialakulása után is folytatják az orális biszfoszfonátok szedését. A betegeknek különös figyelmet kell fordítaniuk az adagolásra és képesnek kell lenniük az adagolási útmutatások betartására (lásd 4.2 pont).

Az orvosnak gondosan figyelnie kell az esetleges oesophagealis reakcióra utaló minden jelet vagy tünetet, és a beteget figyelmeztetnie kell arra, hogy hagyja abba az Ibandronsav Synthon szedését és forduljon orvoshoz, ha dysphagia, nyelési fájdalom, retrosternális fájdalom vagy újonnan jelentkező vagy súlyosbodó gyomorégés jelentkezik nála.

Bár a kontrollos klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg magasabb kockázatot, post‑marketing jelentésekben beszámoltak az orális biszfoszfonátok alkalmazásakor jelentkező gyomor‑ és nyombélfekélyekről, melyek néhány esetben súlyosak voltak és szövődményekkel jártak.

Acetilszalicilsav és az NSAID-ok

Minthogy az acetilszalicilsav, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges.

Állkapocs osteonecrosis

Az onkológiai indikációkban ibandronsavval kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs oszteonekrózisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont).

Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben.

Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, az Ibandronsav Synthon-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt.

Egy betegnél az állkapocs oszteonekrózis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni:

• A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát.

• Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.

• Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése.

• Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások.

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az Ibandronsav Synthon-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az Ibandronsav Synthon-kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs oszteonekrózisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs oszteonekrózis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az Ibandronsav Synthon-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek.

Külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát‑kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy a nélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb‑ vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis‑törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak.

Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femurtörés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg kivizsgálásának idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát‑kezelés felfüggesztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát‑kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb‑, csípő‑ vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur‑törés fennáll‑e (lásd 4.8. pont).

Egyéb hosszú csontok atípusos törései

Az egyéb hosszú csontok, mint az ulna és a tibia atípusos töréseiről számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó kezelést kaptak. Ahogy az atípusos femur-törés esetében, ezek a törések is minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg a törés bekövetkezése előtt prodromális fájdalmat észlel. Az ulna-törés eseteiben ez összefüggésbe hozható a járást segítő eszközök hosszú távú használatával járó ismétlődő terheléssel (lásd 4.8. pont).

Vesefunkció

A klinikai vizsgálatokban tartós Ibandronsav Synthon-kezelés alatt nem tapasztalták a vesefunkciók romlását. Mindazonáltal a beteg egyedi klinikai értékelése alapján, javasolt a vesefunkció, a szérumkalcium, a ‑foszfát és a ‑magnézium monitorozása az Ibandronsav Synthonnal kezelt betegeknél.

Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek

Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik ismerten túlérzékenyek egyéb biszfoszfonátokra.

Segédanyagok

Az Ibandronsav Synthon filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkan előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A keszítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszer‑étel kölcsönhatások

Azok a termékek, melyek kalciumot, vagy más többértékű kationt (pl. alumínium, magnézium, vas) tartalmaznak, beleértve a tejet és az ételeket is, valószínű, hogy befolyásolják az ibandronsav tabletta felszívódását. Ezért az ilyen termékeket, beleértve az ételeket is, csak legalább 30 perccel az Ibandronsav Synthon bevétele után szabad fogyasztani.

A biológiai hasznosíthatóság kb. 75%‑kal csökken, ha a beteg az Ibandronsav Synthon tablettát standard étkezés után 2 órával veszi be.

Ezért javasolt, hogy a beteg az Ibandronsav Synthon tablettát egy egész éjszakai éhezés után (legalább 6 óra) vegye be, és az éhezést még legalább 30 percig folytassa a gyógyszer bevétele után (lásd 4.2 pont).

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkelMetabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

H₂-antagonista vagy más gyógyszerek, melyek növelik a gyomor pH-ját

Egészséges férfi önkénteseknél és postmenopausában lévő nőknél az intravénásan adott ranitidin az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságát kb. 20%‑kal növelte (ez az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságának normál variabilitásán belül van), valószínűleg a gyomor aciditásának csökkentése révén. Mindazonáltal nincs szükség dózismódosításra, ha az Ibandronsav Synthon tablettát H₂‑antagonistákkal, vagy más olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyek növelik a gyomor pH‑ját.

Acetilszalicilsav és az NSAID-ok

Minthogy az acetilszalicilsav, a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Aminoglikozidok

Óvatosan kell eljárni, ha biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adnak együtt, mert mindkét vegyület hosszú időre csökkenti a szérumkalcium szintjét. Figyelni kell arra is, hogy nem áll‑e fenn esetleg egyidejű hypomagnesaemia.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ibandronsav terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. Az Ibandronsav Synthon ezért nem adható terhesség esetén.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik‑e az anyatejbe. Laktáló patkányokban kis mennyiségű ibandronsavat kimutattak az anyatejben intravénás adagolás után. Az Ibandronsav Synthon nem adható szoptatás esetén.

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan nagy napi dózisokban alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az Ibandronsav Synthon várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs osteonecrosis, emésztőrendszeri irritáció és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása című bekezdést és a 4.4 pontot). A kezelés leggyakrabban a szérum kalciumszint normál tartomány alá történő csökkenésével társult (hypokalcaemia), amelyet dyspepsia követett.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és két III.fázisú pivotális vizsgálat során észlelt mellékhatásokat (A csontrendszert érintő események megelőzése emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken: 286 beteg 50 mg ibandronsavval orálisan kezelve).

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A kezeléssel kapcsolatosan jelentett gyógyszermellékhatások az ibadronsav orális alkalmazása esetén

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Túlérzékenység†, bronchospasmus†, angioedema†, anafilaxiás, reakció/sokk*†	Az asthma súlyosbodása
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypocalcae­mia
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Paraesthesia, dysgeusia (ízlelési zavar)
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Szemgyulla­dás†**
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Oesophagitis, hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger	Vérzés, duodenum fekély, gastritis, dysphagia, szájszárazság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Pruritus		Stevens–Johnson-szindróma†, erythema multiforme†, dermatitis bullosus†
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Atípusos subtrochantericus és diaphysealis femurtörések †	Állkapocs osteonecrosis†**, a külső hallójárat oszteonekrózisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) †	Egyéb hosszú csontok atípusos törései a femur-törésen kívül
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek		Azotaemia (uraemia)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Mellkasi fájdalom, influenza­szerű betegség, rossz közérzet, fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Parathyroid hormonszint emelkedése a vérben

**További információkat lásd alább.

†Postmarketing tapasztalat alapján.

Kiemelt mellékhatások leírása

Hypokalcaemia

A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet.

Állkapocs oszteonekrózis

Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs oszteonekrózisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs oszteonekrózis esetekről számoltak be.

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis törései

Bár a patofiziológiai háttere tisztázatlan, epidemiológiai tanulmányok eredményei arra utalnak, hogy a femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek kockázata növekszik a postmenopausás osteoporosis biszfoszfonáttal való hosszantartó kezelésnél, különösen a három vagy öt évnél hosszabb alkalmazás esetén. A hosszú csont atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek abszolút kockázata (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) nagyon alacsony marad.

Szemgyulladás

Biszfoszfonátokkal kezelt betegeknél szemgyulladás, mint pl. uveitis, episcleritis és scleritis fordultak elő. Egyes esetekben ezek az elváltozások nem szűntek meg az ibadronsav elhagyása után sem.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Ibandronsav Synthon túladagolás kezelésével kapcsolatosan nincsen különleges utasítás. Azonban az orális túladagolás felső emésztőszervi történéseket, pl. gyomorpanaszokat, gyomorégést, oesophagitist, gastritist vagy fekélyt okozhat. Tejet vagy antacidokat kell adni az Ibandronsav Synthon megkötésére. Az oesophagealis irritáció veszélye miatt hánytatni nem szabad, és a betegnek teljesen kiegyenesedve (függőleges testtartásban) kell magát tartania.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésére gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA06

Hatásmechanizmus

Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert.

Farmakodinámiás hatások

In vivo, az ibandronsav preventíven hat a kísérletesen előidézett csontlebontásra, mely kiváltható a gonádfunkciók megszüntetésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumorkivonatokkal. Az endogén csontreszorpció gátlását ugyancsak igazolták a ⁴⁵Ca‑mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontrendszerbe előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával.

A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra.

A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást, így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit.

Az emlőcarcinómában és csontmetasztázisban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csonrtendszeri történésekre kifejtett hatás is.

A csontrendszeri történések gátlását két randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros, valamint csontmetasztázisos betegeket kezeltek 50 mg‑os ibandronsavval 96 hétig.

Az emlőtumoros betegek, akiknél a csontmetasztázist radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (277 beteg) vagy 50 mg ibandronsavat (287 beteg). Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban.

Primer hatásossági végpontok

A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE‑k) foglalta magába mint szubkomponenseket:

• csont radioterápia, a fracturák/fenyegető fracturák kezelésére;

• a fracturák műtéti kezelése;

• vertebrális fracturák;

• nem vertebrális fracturák.

Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be, potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. Az ezekből a vizsgálatokból származó összesített adatok alapján a per os 50 mg ibandronsav szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult mint a placebo az SRE‑k csökkentésében SMPR‑rel mérve (p = 0,041). Ugyancsak 38%‑kal csökkent az SRE kifejlődésének rizikója az ibandronsavval kezelt betegeknél a placebohoz viszonyítva (relatív rizikó 0,62, p = 0,003) A hatásossági eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat Hatásossági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeknél)

	A csontrendszert érintő összes esemény (SRE‑k)
	Placebo n = 277	Ibandronsav Synthon 50 mg, n = 287	p‑érték
SMPR (betegévenként)	1,15	0,99	p=0,041
SRE relatív kockázat	‑	0,62	p=0,003

Másodlagos hatásossági végpontok

A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az 50 mg ibandronsavval történő kezelés hatására placebohoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót használtak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben és a WHO teljesítmény státusban szignifikánsan kisebb romlás következett be az ibandronsavval kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A csont reszorpció markerének, a CTx‑nek a vizeletben lévő koncentrációja (C‑terminális telopeptid, mely I. típusú kollagénből szabadul fel) szignifikánsan csökkent az ibandronsav csoportban a placebohoz hasonlítva. Ez a csökkenés a vizelet CTx szintjében szignifikáns korrelációt mutatott a primer hatásossági végpont SMPR‑rel (Kendall‑tau‑b (p < 0,001). A szekunder hatásossági eredményeket a 3. táblázat mutatja be.

3. táblázat Szekunder hatásossági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeknél)

	Placebo n = 277	Ibandronsav Synthon 50 mg n = 287	p‑érték
Csontfájdalom*	0,20	‑0,10	p = 0,001
Analgetikum fogyasztás*	0,85	0,60	p = 0,019
Életminőség*	‑26,8	‑8,3	p = 0,032
WHO teljesítmény pontszám*	0,54	0,33	p = 0,008
Vizelet CTx**	10,95	‑77,32	p = 0,001

*Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig.

**Medián változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig.

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2 pont)

Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az ibandronsav orális adás után gyorsan felszívódik a felső gastrointestinalis szakaszból. Maximális plazmakoncentrációt 0,5 ‑ 2 óra alatt ér el (median 1 óra) éhezés állapotában, az abszolút biológiai hasznosíthatóság 0,6%. A felszívódás mértékét befolyásolja, ha étellel vagy itallal (kivéve a vizet) veszik be. A biológiai hasznosíthatóság 90%‑kal csökken az éhezés állapotában történő bevételhez hasonlítva, ha az ibandronsavat standard reggelivel veszik be. Ha étkezés előtt 30 perccel veszik be, a biológiai hasznosíthatóság kb. 30%‑kal csökken. A biológiai hasznosíthatóság gyakorlatilag jelentéktelen mértékben csökken, ha az ibandronsavat 60 perccel étkezés előtt veszik be.

A biológiai hasznosíthatóság kb. 75%‑kal csökkent, ha az ibandronsav tablettát standard étkezés után 2 órával adták. Ezért ajánlott, hogy a tablettát egy éjszakán át történő éhezés után (minimum 6 óra) vegye be a beteg, és még legalább 30 percig tovább éhezzen a tabletta bevétele után (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Embernél a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 1 és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40 ‑ 50%‑a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű.

Biotranszformáció

Sem állatban, sem embernél nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció

Az ibandronsav felszívódott mennyiségének egy része a csontokba kerül (40 ‑ 50% a becslések szerint), a fennmaradó mennyiség változatlan formában ürül a vesén keresztül. Az ibandronsav fel nem szívódott része változatlan formában a széklettel ürül.

A megfigyelt látszólagos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a vizsgáló módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10 ‑ 60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%‑át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális adás után.

Az ibandronsav összclearance‑e alacsony, az átlagos értékek 84 ‑ 160 ml/perc között van. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausában lévő nőknél) az összclearance 50 ‑ 60%‑áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance‑szel. A látszólagos össz és renális clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika speciális populációk esetén

Nem

Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőknél és férfiaknál hasonló.

Rassz

Az ibandronsav eloszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között.

Nagyon kevés adat van afrikai származású betegekre vonatkozóan.

Vesekárosodás

Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin clearance‑szel (CLcr). A súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál (CLcr ≤30 ml/perc), akik 21 napon át napi 10 mg ibandronsavat kaptak szájon át, a plazmakoncentráció 2–3‑szor magasabb volt, mint a normális vesefunkciójú alanyoknál (CLcr ≥80 ml/perc). Az ibandronsav teljes clearance‑e a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 44 ml/perc értékre csökkent, szemben a normális vesefunkciójú betegeknél tapasztalt 129 ml/perc‑cel. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (CLcr ≥ 50 ml/perc és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Középsúlyos vesekárosodásban (CLcr ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (CLcr < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél dózismódosítás javasolt (lásd a 4.2 pontban).

Májkárosodás (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincsenek ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. A máj nem játszik jelentős szerepet az ibandronsav clearance‑ben, mert az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy felveszik a csontok. Ezért májkárosodás esetén nem kell módosítani a dózist. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet.

Idősek (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs anlízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a Vesekárosodás bekezdést).

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.1 pont)

Az Ibandronsav Synthon alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozóan nincs adat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nemkívánatos hatásokat nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve.

Mutagenitás/Karcinogenitás:

Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket, a genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást.

Reprodukciós toxicitás:

Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás vagy orális ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az 1 mg/kg/nap, illetve nagyobb adagban oralisan alkalmazott ibandronsav fertilitásra gyakorolt hatása beágyazódás előtti vetélésekből állt. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermiumszámot és hímeknél 1 mg/kg/nap adagban, nőstényeknél pedig 1,2 mg/kg/nap adagban csökkentette a fertilitást. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence‑ureter‑szindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

Laktóz‑monohidrát

Kroszpovidon (E1202)

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Vízmentes kolloid szilícium‑dioxid (E551)

Nátrium‑sztearil‑fumarát

Tabletta bevonat:

Poli(vinil‑alkohol)

Makrogol/PEG 3350

Talkum (E553b)

Titán‑dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás)

3 év (PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás)

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás dobozban, amely 1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 vagy 210 db tablettát tartalmaz.

PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás dobozban, amely 1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 vagy 210 db tablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-22239/04 1× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/05 1× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/06 7× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/07 7× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/08 10× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/09 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/10 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/11 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/12 20× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/13 20× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/14 21× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/15 21× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/16 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/17 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/18 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/19 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/20 42× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/21 42× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/22 50× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/23 50× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/24 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/25 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/26 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/27 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/28 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/29 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/30 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/31 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/32 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/33 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/34 126× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/35 126× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/36 168× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/37 168× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/38 210× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22239/39 210× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. január 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. június 26.