IBANDRONSAV ZENTIVA 3 mg/3 ml oldatos injekció betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ibandronsav Zentiva 3 mg/3 ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3 mg ibandronsav (3,375 mg nátrium‑ibandronát-monohidrát formájában) 3 ml oldattal előretöltött fecskendőben.

Az ibandronsav koncentrációja az oldatos injekcióban 1 mg milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag:

Nátrium (kevesebb, mint 1 mmol/dózis).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Tiszta, színtelen oldatos injekció.

Az oldat pH-ja 4.9-5.5.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Osteoporosis kezelése fokozott töréskockázatú, postmenopausában lévő nőknél.(lásd 5.1)

• Igazoltan csökkenti a csigolyatörések kockázatát, a combnyaktörésre gyakorolt hatékonyságát nem állapították meg.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ibandronsavval kezelt betegeknek a betegtájékoztatót és a betegfigyelmeztető kártyát át kell adni.

Adagolás

Az ibandronsav javasolt dózisa, három havonként 3 mg, intravénás injekcióban.

Az injekciót 15-30 másodperc alatt kell beadni.

A betegeknek kalcium és D-vitamin-pótlást kell kapniuk (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Ha egy adag kimaradt, az injekciót be kell adni, amint lehetséges. Ezután a következő injekciós kezeléseket az utolsó beadott injekciótól számított 3 havonta kell alkalmazni.

A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél az ibandronsav előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az ibandronsav injekció alkalmazása nem javasolt 200 mol/l (2,3 mg/dl) feletti szérum kreatinin, vagy 30 ml/percnél kisebb (mért vagy becsült) kreatinin-clearance esetén, mivel csak korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre az ilyen betegek bevonásával végzett vizsgálatokból (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az enyhe vagy mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (szérum kreatinin ≤200 mol/l (2,3 mg/dl) vagy kreatinin-clearance (mért vagy becsült) ≥30 ml/perc) a dózis módosítása nem szükséges.

Májkárosodás

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Időskorúak

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek

18 év alatti gyermekeknél nincs megfelelő javallata, és az ibandronsavat gyermekpopuláción nem vizsgálták (lásd 5.1 pont és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

Kizárólag intravénásan alkalmazható (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Hipokalcémia

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Alkalmazási hibák

Ügyelni kell arra, hogy az ibandronsav injekció ne kerüljön beadásra intra-arteriálisan vagy paravénásan, mivel ez szöveti károsodást okozhat.

Hipokalcémia

Az ibandronsav injekció a többi intravénásan adott biszfoszfonáthoz hasonlóan a szérum-kalciumszint átmeneti csökkenését okozhatja.

A fennálló hipokalcémiát az ibandronsav injekciós kezelés elkezdése előtt korrigálni kell. A csont- és ásványianyag-anyagcsere egyéb zavarait is hatékonyan kell kezelni az ibandronsav injekciós kezelés elkezdése előtt.

Minden betegnek megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlást kell adni.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesülő betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Az ibandronsav intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Károsodott veseműködés

A helyes orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél a fennálló alapbetegség a veséket érintheti, vagy az alkalmazott gyógyszerek esetleg a veséket érintő mellékhatásokat okozhatnak.

A korlátozott klinikai tapasztalat miatt az Ibandronsav Zentiva 3 mg/3 ml oldatos injekció alkalmazása nem javasolt 200 mol/l (2,3 mg/dl) feletti szérum kreatinin, vagy 30 ml/percnél kisebb (mért vagy becsült) kreatinin clearance esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidrálást kerülni kell.

Az állkapocs osteonecrosisa

Az osteoporosis miatt ibandronsavat kapó betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs oszteonekrózisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont).

Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben.

Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, az ibandronsav-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt.

Egy betegnél az állkapocs-oszteonekrózis kialakulása kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni:

- A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát.

- Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.

- Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése.

- Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások.

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, ibandronsav-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az ibandronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs-oszteonekrózisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs-oszteonekrózis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az ibandronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek.

A külső hallójárat osteonecrózisa

A biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylaris kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy a nélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel.

A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

Ismert hatású segédanyagok

Az Ibandronsav Zentiva lényegében nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus interakciók nem valószínűek, mivel az ibandronsav nem gátolja a fő humán hepatikus P450 izoenzimeket és kimutatták, hogy nem indukálja a hepatikus citokróm P450 rendszert patkányokban (lásd 5.2). Az ibandronsav csak renális eliminációval ürül, és nem megy át biotranszformáción.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az Ibandronsav Zentiva-t csak postmenopausás nőknél alkalmazható. Fogamzóképes nők nem szedhetik. Nem állnak rendelkezésre az ibandronsav terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok. A patkánykísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A potenciális veszély emberben nem ismert. Az ibandronsav terhesség alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Laktáló patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav alacsony koncentrációban megjelent az anyatejben intravénás beadást követően. Az ibandronsav szoptatás alatt nem alkalmazható.

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a termékenységet. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az ibandronsav várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb jelentett mellékhatások a következők: anafilaxiás reakció/sokk, a femur atípusos törései, állkapocs-osteonecrosis, emésztőrendszeri irritáció, szemgyulladás, (lásd „Kiemelt mellékhatások leírása” részt és a 4.4 pont).

Leggyakrabban jelentett mellékhatások az arthralgia és az influenzaszerű tünetek voltak. Ezek a tünetek általában az első adag bevételekor jelentkeznek, rövid ideig tartanak, enyhe vagy közepes fokúak és a kezelés folytatásakor legtöbbször beavatkozás nélkül megszűnnek (lásd „Influenzaszerű betegség” bekezdést).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Az ismert mellékhatások teljes listája az 1. táblázatban látható.

A napi 2,5 mg ibandronsavval végzett per os kezelés biztonságosságát 1251 betegen vizsgálták, akiket 4 placebokontrollos klinikai vizsgálatban kezeltek, és akiknek a többsége egy három éves, pivotális törési vizsgálatból (MF 4411) származik.

Egy két éves, postmenopausás osteopororsisban szenvedő nők bevonásával végzett pivotális vizsgálatban (BM16550) a háromhavonta intravénás injekcióban adott 3 mg-os ibandronsav és a napi 2,5 mg orális ibandronsav biztonságossági profilja hasonlónak bizonyult. A mellékhatásokat észlelő betegek aránya a háromhavonta 3 mg ibandronsav injekcióval kezeltek körében egy év után 26%, két év után 28,6% volt. A mellékhatások többsége enyhe vagy mérsékelt intenzitású volt. A legtöbb esetben mellékhatás miatt nem volt szükség a kezelés abbahagyására.

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre.

A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Háromhavonta 3 mg ibandronsav injekcióval vagy naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt, postmenopausában lévő nőknél jelentkező mellékhatások a fázis III BM16550 és MF 4411 vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően.

Szervrendszeri kategoria	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Asztma súlyosbodása	Túlérzékenységi reakciók	Anafilaxiás reakció/sokk*†
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás
Szemészeti betegségek és tünetek			Szemgyulladás * †
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei				A külső hallójárat osteonecrózisa (bifoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)
Érbetgségek és tünetek		Phlebitis/ thrombophlebitis
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	Gastritis, Dyspepsia, Hasmenés, Hasi fájdalom, Hányinger, székrekedés
Bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés		Angioedema, Arcduzzadás/ oedéma Urticaria	Stevens-Johnson szindróma†, Erythema Multiforme†, Dermatitis Bullosus†
Csont -és izomrendszer ,valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia, Myalgia, Mozgásszervi fájdalom, Hátfájás	Csontfájdalom	Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések†	Állkapocs osteonecrosis * † A külső hallójárat oszteonekrózisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)†
Általános tünetek,az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Influenzaszerű tünetek *, Fáradtság	Beadást követő helyi reakciók, Asthenia

* További információ lásd alább

† forgalomba hozatalt követően azonosították

Kiemelt mellékhatások leírása

Influenzaszerű megbetegedés

Az influenzaszerű betegség olyan eseményeket foglal magába, melyeket akut fázisú reakcióként, vagy tünetként jelentettek, így pl. myalgia, arthralgia, láz, borzongás, fáradtság, hányinger, étvágytalanság, és csontfájdalom.

Állkapocs osteonecrosis

Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs oszteonekrózisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs oszteonekrózis esetekről számoltak be.

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, mint uveitist, episcleritist, scleritist jelentettek ibandronsav alkalmazása esetén. Néhány esetben a tünetek csak az ibandronsav kezelés megszakításával szűntek meg.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesülő betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ibandronsav túladagolás kezelésére vonatkozó specifikus információ nem áll rendelkezésre.

A vegyületcsoportra vonatkozó ismeretek alapján az intravénás túladagolás hipokalcémiát, hipofoszfatémiát és hipomagnezémiát eredményezhet. A klinikailag jelentős kalciumszint-csökkenést kalcium-glükonát, a foszforszint csökkenést kálium- vagy nátrium-foszfát, a magnéziumszint csökkenést pedig magnézium-szulfát adásával kell korrigálni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA06

Hatásmechanizmus

Az ibandronsav a nitrogén csoportot tartalmazó biszfoszfonátok igen hatékony csoportjához tartozik, amelyek szelektíven hatnak a csontszövetre, és specifikusan gátolják az osteoclast aktivitást a csontképződésre kifejtett direkt hatás nélkül. Nem befolyásolja az osteoclast toborzást. Az ibandronsav progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa előtti szintre csökkenti a fokozott csont-turnover-t postmenopausás nőknél.

Farmakodinámiás hatások

Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy gátolja a csontreszorpciót. In vivo az ibandronsav preventíven hat a gonadális működés megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok által kiváltott, kísérletesen előidézett csontlebontásra. Fiatal (gyorsan növő) patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva.

Az állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem.

A tartós napi, vagy intermittáló (hosszú gyógyszermentes intervallumokkal) adagolás eredményeként patkányokban, kutyákban és majmokban normális minőségű csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagok esetén is. Mind a naponta, mind az intermittálva, 9-10 hetes gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav kezelés hatásosságát igazolták embereken egy olyan klinikai vizsgálatban (MF 4411), melyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát mutatták ki.

Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai markereinek csökkenését is (pl. deoxipiridinolin és az I típusú kollagén keresztkötéses N-telopeptidjei (NTX)).

Mind a napi, mind az intermittáló (9-10 adagolás mentes hét negyedévenként) orális, valamint az intravénás ibandronsav-dózisok olyan változásokat idéztek elő postmenopausában lévő nőknél, amelyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utaltak.

Az ibandronsav intravénás injekciója a kezelés elkezdését követően 3-7 napon belül csökkentette az I. típusú kollagén (CTX) alfa lánc C-telopeptid szérumszintjét, az oszteokalcinszint pedig 3 hónapon belül csökkent.

A kezelés leállítását követően a postmenopausalis osteoporosisra jellemző patológiás, kezelés előtti fokozott csontreszorpció visszatér.

Napi 2,5 mg orális és intermittálva, háromhavonként 1 mg-os intravénás ibandronsav-dózisokkal kezelt postmenopausában lévő nők két és három éves kezelését követően vett csontbiopsziák szövettani elemzése normál minőségű csontot mutatott, és nem volt mineralizációs hiányra utaló jel. Kétéves, 3 mg-os ibandronsav injekcióval végzett kezelést követően a csont-turnover várható csökkenését, normál csontminőséget találtak, és mineralizációs zavar nem volt.

Klinikai hatékonyság

A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők kiszűréséhez figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony BMD-érték, életkor, korábbi törések, a családi anamnézisben előforduló törések, a magas csont turnover, az alacsony testtömeg-index.

Ibandronsav 3 mg/3 ml injekció háromhavonta egyszer

A csont ásványianyag-sűrűsége (Bone Mineral Density, BMD)

Postmenopausalis osteoporosisban (a kezelés megkezdésekor a lumbális gerinc BMD T-pontszáma < -2,5 SD) szenvedő nők körében (1386 nő 55 és 80 év között) végzett két éves, randomizált, kettős-vak, multicentrikus noninferiority vizsgálatban (BM 16550) a háromhavonta adott 3 mg intravénás ibandronsav legalább olyan hatásos volt a BMD növekedés tekintetében, mint a naponta adagolt 2,5 mg-os orális ibandronsav. Ezt igazolta a primer analízis az egy éves és a megerősítő analízis a két éves végpontban (2. táblázat).

A BM16550-es vizsgálat adatainak primer analízise egy év után és megerősítő analízise 2 év után a háromhavonként adott 3 mg-os injekció esetében non-inferioritást igazolt a 2,5 mg-os napi adagolással összehasonlítva a lumbális gerinc, teljes csípő, combnyak és trochanter BMD növekedés vonatkozásában (2. táblázat).

2. táblázat: A lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD értékének átlagos relatív változása a kiindulási értékekhez képest egy éves (primer analízis) és két éves kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16550 vizsgálatban.

	Egy éves adatok a BM 16550 vizsgálatban		Egy éves adatok a BM 16550 vizsgálatban
Átlagos relatív változás a kiindulási értékekhez képest % [95% CI]	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=377)	Ibandronsav 3 mg injekcióban háromhavonta (N=365)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=334)	Ibandronsav 3 mg injekcióban háromhavonta (N=334)
Lumbális gerinc L2-L4 BMD	3,8 [3,4, 4,2]	4,8 [4,5, 5,2]	4,8 [4,3, 5,4]	6,3 [5,7, 6,8]
Teljes csípő BMD	1,8 [1,5, 2,1]	2,4 [2,0, 2,7]	2,2 [1,8, 2,6]	3,1 [2,6, 3,6]
Combnyak BMD	1,6 [1,2, 2,0]	2,3 [1,9, 2,7]	2,2 [1,8, 2,7]	2,8 [2,3, 3,3]
Trochanter BMD	3,0 [2,6, 3,4]	3,8 [3,2, 4,4]	3,5 [3,0, 4,0]	4,9 [4,1, 5,7]

Ezen túlmenően, a lumbális gerinc BMD növekedés tekintetében a háromhavonta adott 3 mg-os injekció hatékonyabbnak bizonyult, mint az ibandronsav 2,5 mg naponta történő adagolás mellett egy prospektíven tervezett egyéves, p<0,001, illetve kétéves p<0,001 analízisben.

Egy év után a háromhavonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 92,1%-nál növekedett vagy nem változott a lumbális gerinc BMD értéke a kiindulási értékhez képest (reszponderek), míg a naponta 2,5 mg szájon át történő adagolással kezelt csoportban ez az érték 84,9% volt (p=0,002). Két éves kezelés után a háromhavonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 92,8%-a, míg a naponta 2,5 mg szájon át történő adagolással kezelt betegek 84,7%-a növelte vagy tartotta meg a lumbális csigolyák BMD értékét (p=0,001).

A teljes csípő BMD-t illetően, a háromhavonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 82,3%-a reagált a kezelésre, míg a naponta 2,5 mg-mal szájon át történő adagolással kezelt betegek 75,1%-a (p=0,02). Két éves kezelés után a háromhavonta 3 mg-mal kezelt betegek 85,6%-a és a napi 2,5 mg-mal szájon át történő adagolással kezelt betegek 77,1%-a növelte vagy őrizte meg a teljes csípő BMD-jét (p=0,004).

Azoknak a betegeknek az aránya, akik növelték vagy megtartották a lumbális gerinc és a teljes csípő BMD-jét egy év után, 76,2% volt a háromhavonta 3 mg-mal kezelt betegek, és 67,2% a napi 2,5 mg-mal kezeltek között (p=0,007). Két év után ezeknek a kritériumoknak a háromhavonta 3 mg-mal kezelt csoportban a betegek 80,1%-a, a napi 2,5 mg-mal kezelt csoportban pedig 68,8% felelt meg (p=0,001).

A csont-turnover biokémiai markerei

A szérum CTX-szintjeinek klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban. 12 hónap után a medián relatív változás a kiindulási értékhez képest -58,6% volt a háromhavonta 3 mg-os intravénás injekcióval kezelt csoportban és -62,6% a naponta 2,5 mg-os orális adagolás esetén. Ezenfelül, a háromhavonta 3 mg-mal kezelt betegek 64,8%-a bizonyult reszpondernek (a kiinduláshoz képest legalább 50%-os csökkenés), míg a 2,5 mg-mal szájon át történő adagolással kezelt betegek 64,9%-a. A szérum CTX csökkenés fennmaradt két éven túl is, és mindkét csoportban a betegek több mint felel bizonyult reszpondernek.

A BM 16550-es vizsgálat alapján a háromhavonta intravénás injekcióban adott 3 mg ibandronsav legalább olyan hatékony a törések prevenciójában, mint a naponta adagolt 2,5 mg orális ibandronsav.

Ibandronsav 2,5 mg naponta tablettában

Az első három éves randomizált, kettős-vak, placebokontrollos törésvizsgálatban (MF 4411), statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen-morfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat). Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak orálisan 2,5 mg-ot és kísérleti céllal intermittálva 20 mg-ot. Az ibandronsav tablettát 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55-80 év közötti nőket vontak be, akik már legalább 5 éve postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD-je legalább egy csigolya esetében [L1-L4] -2 SD - -5SD-vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T-score) és akiknek már korábban egy-négy csigolyatörése volt. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kapott naponta. A hatásosságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg ibandronsav statisztikailag szignifikánsan, és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%-kal (p = 0,0001) csökkentette az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%-kal csökkent 2 év után (p = 0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelés után (p = 0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent.

A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%-kal (p = 0,011) csökkent. A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság csökkenés a placebóhoz viszonyítva (p<0,0001).

3. táblázat: A 3 éves MF 4411 csonttörésvizsgálat eredményei (%, 95%CI)

	Placebo (N=974)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=977)
Új, morfometriával mért csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése		62% (40,9, 75,1)
Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája	9,56% (7,5, 11,7)	4,68% (3,2, 6,2)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése		49% (14,03, 69,49)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája	5,33% (3,73, 6,92)	2,75% (1,61, 3,89)
Lumbális gerinc BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	1,26% (0,8, 1,7)	6,54% (6,1, 7,0)
Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	-0,69% (-1,0, -0,4)	3,36% (3,0, 3,7)

Az ibandronsav-kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor (4. táblázat). A csigolyatörés kockázatának csökkenése az összpopulációnál észlelthez nagyon hasonló volt.

4. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat MF 4411 eredményei (%, 95% CI), melyet olyan betegeken végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt

	Placebo (N=587)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=575)
Új, morfometriával mért csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése		59% (34,5, 74,3)
Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája	12,54% (9,53, 15,55)	5,36% (3,31, 7,41)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése		50% (9,49, 71,91)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája	6,97% (4,67, 9,27)	3,57% (1,89, 5,24)
Lumbális gerinc BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva 3 év után	1,13% (0,6, 1,7)	7,01% (6,5, 7,6)
Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva 3 év után	-0,70% (-1,1, -0,2)	3,59% (3,1, 4,1)

Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD T-pontszám < -3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát 69%-kal csökkentette.

A napi orális 2,5 mg ibandronsavval történő kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a csigolyákban és a csontváz egyéb, gerincen kívüli részeiben.

A három éves lumbális gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3% volt, míg a kiindulási értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében.

A csont-turnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum-oszteokalcin) a menopausa előtti szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, 3-6 hónap alatt maximális gátlást értek el napi 2,5 mg ibandronsav alkalmazásával.

A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%-os csökkenését figyelték meg már egy hónappal a 2,5 mg-os ibandronsav kezelés megkezdése után.

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.2 pont)

Az ibandronsavat nem vizsgálták gyermekgyógyászati betegeknél, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav csontra gyakorolt primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és emberen is igazolták.

Az ibandronsav 0,5-6 mg intravénás beadását követően a plazmakoncentráció a dózissal arányos mértékben nő.

Felszívódás

Nem értelmezhető.

Eloszlás

A kezdeti szisztémás expozíciót követően az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Embernél a látszólagos végső eloszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő adag kb. 40-50%-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85-87% (in vitro meghatározva terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos kölcsönhatásnak.

Biotranszformáció

Sem állatban, sem embernél nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció

Az ibandronsav a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40-50% postmenopausában lévő nők esetében), a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül.

A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában 10–72 óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától, az alkalmazott adagtól és az elemzőmódszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő, a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan, valószínűleg jóval hosszabb. A korai plazmaszintek gyorsan csökkennek, és intravénás adás után 3, illetve orális adás esetén 8 órán belül elérik a csúcsérték 10%-át.

Az ibandronsav össz-clearance-e alacsony, az átlagos értékek 84-160 ml/min közé esnek. A vese-clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausában lévő nőknél), az össz-clearance kb. 50-60%-áért felelős, és függ a kreatinin-clearance-től. A különbség a látszólagos össz-, és a vese-clearance között, a csontok által történt felvételt tükrözi.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt (lásd 4.5 pont). Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika speciális klinikai esetekben

Nem

Az ibandronsav farmakokinetikája hasonló nőknél és férfiaknál.

Rassz

Semmiféle klinikailag fontos, etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és kaukázusiak között az ibandronsav jellemzőiben. Nagyon kevés afrikai származású betegekre vonatkozó adat áll rendelkezésre.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Az ibandronsav vese-clearance-e különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél egyenesen arányos a kreatinin clearance-szel. (CLcr)

Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy középsúlyos vesekárosodás esetén (CLcr ≥ 30 ml/perc).

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (CLcr < 30 ml/perc), akik naponta kaptak szájon át 10 mg ibandronsavat 21 napig, 2-3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normális vesefunkciójú betegeknél, és az ibandronsav össz-clearance-e 44 ml/perc volt. 0,5 mg intravénás adása után az össz-, a vese- és nem vese clearance 67%-kal, 77%-kal illetve 50%-kal csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, de az expozíció növekedésével nem csökkent a tolerabilitás. Az elégtelen klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját csak kis számú, hemodialízissel kezelt, végstádiumú betegnél vizsgálták, ezért az ibandronsav farmakokinetikája hemodializált betegeknél nem ismert. A rendelkezésre álló adatok korlátozott volta miatt az ibandronsav végstádiumú vesebetegeknek nem adható.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül vagy felszívódik a csontokba. A májkárosodott betegeken ezért nincs szükség dózismódosításra.

Időskorúak (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Mivel a kor előrehaladtával a vese működése csökken, ez az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás pontot).

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.1 pont)

Nincsenek adatok az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatosan erre a korcsoportra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán expozíciót jelentősen meghaladó expozíció esetén, ezért ennek csekély a jelentősége a klinikai alkalmazást tekintve.

Mutagenitás/Karcinogenitás:

Karcinogén hatást nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztek nem igazoltak genotoxikus hatást az ibandronsavval kapcsolatban.

Reproduktív toxicitás:

Specifikus vizsgálatokat a 3 hónaponkénti alkalmazással kapcsolatosan nem végeztek.

Patkányokon és nyulakon naponta intravénásan alkalmazott ibandronsav‑kezelés után nem figyeltek meg direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. A testtömeg‑gyarapodás lelassult a patkányok F1 nemzedékénél. Az ibandronsav mellékhatásai a reproduktív toxicitási vizsgálatokban patkányon ugyanazok voltak, melyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal figyeltek meg. Ezek a következők: beágyazódási helyek csökkent száma, a természetes szülési folyamat zavara (dystocia), a viscerális elváltozások gyakoriságának növekedése (vesemedenceureter- szindróma).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

nátrium-hidroxidd (E524) (a pH beállításához)

tömény ecetsav (E260)

nátrium- acetat -trihidrát

injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető kalcium tartalmú oldatokkal, vagy más intravénás alkalmazásra való gyógyszerrel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

3 ml oldatos injekció színtelen, I-es típusú szilikonnal bevont üvegből készült, bróm-butil dugattyúval lezárt előretöltött fecskendőben (3 ml).

Kiszerelésenként 1 db előretöltött fecskendő és 1 db injekciós tű, 4 db előretöltött fecskendő és 4 db injekciós tű vagy 5 db előretöltött fecskendő és 5 db injekciós tű.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ha a gyógyszert egy már bekötött intravénás infúziós szerelékbe adják be, az infúziós oldat csak izotóniás sóoldat, vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükózoldat lehet. Ez vonatkozik azokra az oldatokra is, melyeket a pillangótű és más eszközök öblítésére használnak.

A fel nem használt oldatos injekció, a fecskendő és az injekciós tű megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

A következő utasításokat szigorúan be kell tartani a fecskendők/szúró eszközök használatát és megsemmisítését illetően:

• A tűket és fecskendőket soha nem szabad újra felhasználni.

• Helyezzen minden használt tűt és fecskendőt egy szúrásbiztos gyűjtődobozba (olyan hulladéktároló tartály, amely ellenáll a szúrásnak).

• Ezt a dobozt gyermekektől elzárva kell tartani.

• A szúrásbiztos gyűjtődobozt nem szabad a háztartási szemétbe dobni.

• A gyűjtődoboz megsemmisítését a helyi előírásoknak megfelelően vagy az egészségügyi szakember javaslata alapján kell elvégezni.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22133/01 1×

OGYI-T-22133/02 4×

OGYI-T-22133/03 5×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. április 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. március 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. szeptember 30.