IMATINIB GRINDEKS 100 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Imatinib Grindeks 100 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg imatinibnek megfelelő imatinib-mezilátot tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Fehér vagy világossárga, vagy barnássárga port tartalmazó, 19 mm hosszú, barnás-narancssárga színű kemény zselatin kapszula.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Imatinib Grindeks terápiás javallatai:

• Újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknél a csontvelő-transzplantáció elsővonalbeli kezelésként nem jön szóba.

• Ph+ CML-es, sikertelen alfa-interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált fázisban, vagy blasztos krízisben levő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése.

• Újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív akut lymphoblastos leukaemiás (Ph+ ALL) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, kemoterápiával kiegészítve.

• Relabáló vagy refrakter Ph+ ALL-es felnőtt betegek kezelése, monoterápiaként.

• PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelése.

• FIP1L1‑PDGFR-alfa átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése.

• Nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint relabáló és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelése.

Az imatinib hatása a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nincs meghatározva.

Felnőtt, gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél az imatinib hatásosságát CML-ben a komplett hematológiai és cytogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és cytogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő felnőtteknél az objektív válaszarány határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével ezekkel a betegségekkel kapcsolatban nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a hematológiai malignitások, illetve adott esetben malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás CML-es felnőtteknél

A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blasztsejtek előfordulása a vérben és a csontvelőben < 15%, basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben < 20%, thrombocytaszám: > 100 × 10⁹/l.

Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blasztsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben  15%, de < 30%, blasztsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben  30% (feltéve, hogy a blasztsejtek száma < 30%), basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben  20%, thrombocytaszám < 100 × 10⁹/l a terápiától függetlenül.

Blasztos krízisben levő felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 600 mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30%, vagy hepatosplenomegalián kívül más extramedulláris betegség áll fenn.

A kezelés időtartama: A klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A komplett cytogenetikai válasz elérése után történő kezelésleállítás hatását nem vizsgálták.

Krónikus fázisban lévő betegeknél a dózis 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra, akcelerált fázisban vagy blasztos krízisben pedig 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta 2 × 400 mg formájában) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, illetve súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: a betegség (bármikor bekövetkező) progressziója; ha legalább 3 hónapos kezelést követően sem érhető el megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisok mellett fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata.

Adagolás CML-es gyermekeknél és serdülőknél

Gyermekeknél és serdülőknél az adagot a testfelszín (mg/m²) alapján kell kiszámolni. Gyermekeknek és serdülőknek krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML-ben napi 340 mg/m² adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri dózissal, vagy – alternatívaként – a napi adag két (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú kezelt gyermek és serdülő adatain alapul (lásd 5.1 és 5.2 pont). Két évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.

A napi adag gyermekeknél és serdülőknél 340 mg/m²-ről 570 mg/m²-re történő emelése (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot) megfontolható – amennyiben nincs jelen súlyos gyógyszermellékhatás, illetve súlyos, nem a leukaemiával összefüggő neutropenia vagy thrombocytopenia – az alábbi esetekben: a betegség (bármely időben bekövetkező) progressziója; legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik.

Adagolás Ph+ ALL-es felnőtteknél

Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 600 mg/nap. A kezelést minden fázisban az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvosnak kell felügyelnie.

Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az imatinib 600 mg/nap adagban hatásosnak és biztonságosnak bizonyult újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es felnőtt betegeknél a kemoterápiával egyidejűleg a kemoterápia indukciós, konszolidációs és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont). Az imatinib-kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-expozíció általában jobb eredményekkel járt.

Relabáló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében az imatinib-monoterápia 600 mg/nap adaggal biztonságos, hatásos, és a betegség progressziójáig alkalmazható.

Adagolás Ph+ ALL-es gyermekeknél és serdülőknél

Gyermekeknél és serdülőknél az adagolást a testfelszín alapján kell kiszámolni (mg/m²). A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél napi 340 mg/m²-es dózis javasolt (az összdózis nem haladja meg a 600 mg-ot).

Adagolás MDS/MPD esetén

MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 400 mg/nap.

A kezelés időtartama: az ez idáig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának középértéke 47 hónap (24 nap–60 hónap) volt.

Adagolás HES/CEL esetén

HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 100 mg/nap.

Amennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja, gyógyszermellékhatások hiányában megfontolható az adag 100 mg-ról 400 mg-ra történő növelése.

A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös.

Adagolás DFSP esetén

DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 800 mg/nap.

Dózismódosítás mellékhatások esetén

Nem hematológiai mellékhatások

Ha súlyos, nem hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib alkalmazása során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően.

Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határának (Institutional Upper Limit of Normal, IULN) háromszorosát, vagy a májtranszaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint az IULN kevesebb mint 1,5-szeresére, illetve a transzaminázérték az IULN kevesebb mint 2,5-szeresére csökken. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis napi 400 mg-ról 300 mg-ra, 600 mg-ról 400 mg-ra vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, gyermekeknél és serdülőknél pedig 340 mg/m²-ről 260 mg/m²-re csökkentendő.

Hematológiai mellékhatások

Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.

Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén:

HES/CEL (kezdő adag 100 mg)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 75×109/l értéket. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal.
CML krónikus fázis, MDS/MPD (kezdő adag 400 mg) HES/CEL (400 mg-os adag)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 75×109/l értéket. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 300 mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra.
Gyermek- és serdülőkori CML krónikus fázis (340 mg/m² adag)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 75×109/l értéket. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 260 mg/m²-re csökkentett adaggal kezdje újra.
CML akcelerált fázis és blasztos krízis és Ph+ ALL (kezdő adag 600 mg)	aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 400 mg-ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten át fennmarad, csökkentse tovább az adagot 300 mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át fennmarad és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC értéke ≥ 1×109/l, a thrombocytaszám pedig ≥ 20×109/l nem lesz, majd kezdje újra a kezelést 300 mg-mal.
Gyermek- és serdülőkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis (kezdő adag 340 mg/m²)	aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 260 mg/m²-re. 3. Ha a cytopenia 2 héten át fennmarad, csökkentse tovább az adagot 200 mg/m²-re. 4. Ha a cytopenia 4 héten át fennmarad és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC értéke ≥ 1×109/l, a thrombocytaszám pedig ≥ 20×109/l nem lesz, majd kezdje újra a kezelést 200 mg/m²-rel.
DFSP (800 mg-os adag)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC értéke ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig ≥ 75×109/l nem lesz. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést 600 mg-os adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 400 mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra.
ANC = abszolút neutrophil sejtszám a legalább egy hónapos kezelés után fordul elő

Különleges betegcsoportok

Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél: 2 évesnél fiatalabb, CML-ben szenvedő gyermekek és 1 évesnél fiatalabb, Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont).

MDS/MPD-ben, DFSP-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek esetében pedig nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokban még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok az 5.1 pontban kerültek összegzésre, de az adagolásra vonatkozóan nem adhatók ajánlások.

Májkárosodás: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400 mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pont).

A májkárosodás osztályozása:

Májkárosodás	Májfunkciós vizsgálatok
Enyhe	Összbilirubin: = 1,5 ULN GOT (ASAT): > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN)
Közepesen súlyos	Összbilirubin: > 1,5–3,0 ULN GOT (ASAT): bármilyen érték
Súlyos	Összbilirubin: > 3–10 ULN GOT (ASAT): bármilyen érték

ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa

GOT (ASAT) = glutamát-oxálecetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz)

Vesekárosodás: vesekárosodásban szenvedő vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő adaggal (400 mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek: nem végeztek specifikus vizsgálatokat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan időseknél. Felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők több mint 20%-a 65 éves vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltak jelentős, korhoz köthető farmakokinetikai különbségeket. Időseknél specifikus dózismódosítás nem szükséges.

Az alkalmazás módja

Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor-bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg-os és 600 mg-os adagokat naponta egyszer, míg a 800 mg-os napi adagot két 400 mg-os részre elosztva, reggel és este kell bevenni. Ha a beteg (pl. gyermek) nem tudja a kapszulákat lenyelni, annak tartalma feloldható egy pohárnyi sima vízben vagy almalében. Az állatkísérletekben észlelt reprodukcióra kifejtett toxicitás miatt, illetve mivel nem ismerjük a humán foetusra gyakorolt hatását, a fogamzóképes korban lévő nők figyelmét fel kell arra hívni, hogy amennyiben ők nyitják fel a kapszulát, tartalmával legyenek óvatosak, kerüljék annak bőrre, szembe kerülését, illetve belégzését (lásd 4.6 pont). A kapszulák felnyitása után azonnal kezet kell mosni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ha az imatinibet egyéb gyógyszerekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-inhibitorokkal, azol-típusú gombaellenes szerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal, illetve egyéb kumarinszármazékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont).

Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont).

Hypothyreosis

Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell.

Hepatotoxicitás

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy gastointestinalis stomalis daganatban (GIST) szenvedő betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet.

Májkárosodás eseteit – ideértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Folyadékretenció

Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az imatinibet szedő, újonnan diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ánál számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és terápiás kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebb betegeknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért a szívbetegségben szenvedő betegek esetében elővigyázatosság szükséges.

Szívbetegségben szenvedő betegek

Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozására van szükség. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni.

A HES-sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegeknél izolált esetekben fellépő kardiogén sokk/balkamra-diszfunkció összefüggésben volt az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt-degranulációval. A beszámolók szerint a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran kardiális mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó az előny/kockázat arányának gondos értékelése.

A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophil sejtszámmal járhatnak. Ennek megfelelően, HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegeknél, magas eosinophil sejtszám esetén az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, az echocardiographia elvégzése és a szérumtroponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint profilaktikus szisztémás szteroid (1-2 mg/ttkg) 1-2 hétig tartó egyidejű alkalmazása az imatinib-kezelés megkezdésekor.

Gastrointestinalis vérzés

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről is beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére.

Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés abbahagyása.

Tumorlízis-szindróma

A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome – TLS) lehetséges előfordulása miatt az imatinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy a beteg halálához vezetett.

Az imatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésének szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. Az imatinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

Fototoxicitás

Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet.

Thromboticus microangiopathia

A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok (TKI-k) alkalmazása és a thromboticus microangiopathia (TMA) kialakulása között összefüggést találtak, az imatinibbel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket is beleértve (lásd 4.8 pont). Ha az imatinibet kapó betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13-aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest-meghatározást is. Ha az anti-ADAMTS13-antitestszint magas és az ADAMTS13-aktivitás alacsony, az imatinib-kezelést nem szabad folytatni.

Laboratóriumi vizsgálatok

Az imatinib-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet. A CML-es betegek imatinib-kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt a CML akcelerált fázisában, vagy blasztos krízisben, mint a CML krónikus fázisában lévő betegeknél. Ilyen esetben az imatinib-kezelést meg lehet szakítani, vagy az alkalmazott adagot lehet csökkenteni, a 4.2 pontban javasoltak szerint.

A májfunkciót (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib‑kezelésben részesülő betegeknél.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az imatinib plazmaexpozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezeknél a betegeknél megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció romlást eredményezhet. Ennek megfelelően az imatinib-kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőit mutató betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendelni a standard kezelési irányelvek szerint.

Gyermekek és serdülők

Az imatinibbel kezelt kisgyermekek és prepubertás korban lévő gyermekek esetében növekedési retardáció kialakulásáról szóló esetismertetések jelentek meg. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők két kisebb, pubertás-státusztól és nemtől független alcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek és serdülők növekedésének szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját:

Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz-inhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-típusú gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, pozakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, pl. eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos C_max- és AUC-értékei 26%-kal, illetve 40%-kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben a ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyszeri dózisának egyidejű adásakor. Az imatinib és CYP3A4-gátlók családjába tartozó gyógyszerek együttes adásakor óvatosság szükséges.

Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját:

A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápia sikertelenségének lehetőségét. A 600 mg-os, ismételt adagolású rifampicin-előkezelést követő, egyszeri 400 mg-os imatinib dózis bevétele a C_max-, illetve az AUC_0-∞ értékeiben legalább 54%-os, illetve 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC‑értéke 73%-kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és az imatinib egyidejű adását el kell kerülni.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja

Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos C_max-, illetve AUC-értékét 2-, illetve 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna-gátlók, egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét.

Az imatinib alkalmazásával összefüggő fokozott vérzési (pl. haemorrhagia) kockázat miatt az antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarinszármazékok, például a warfarin helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk.

In vitro az imatinib a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) izoenzim aktivitását hasonló koncentrációkban gátolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi kétszer 400 mg adagban gátolja a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusát, aminek a következtében a metoprolol C_max- és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%-os CI: 1,16–1,30). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.

Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O-glükuronidációját 58,5 mikromol/l K_i-érték mellett. Ez a gátló hatás in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Magasabb imatinib és paracetamol dózist nem vizsgáltak.

Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség.

Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegeknél a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.

Ph+ ALL-es betegek esetében az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (hepatotoxicitás, myelosuppressio stb.) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib egyidejű alkalmazása L‑aszparaginázzal fokozott hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés során és még legalább 15 napig az imatinib-kezelés befejezését követően.

Terhesség

Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Imatinibet szedő nők esetében a forgalomba hozatalt követően beszámoltak spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született újszülöttekről. Az állatkísérletes vizsgálatok azonban reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), és a magzatra gyakorolt potenciális kockázat nem ismert. Az imatinib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázatról.

Szoptatás

Korlátozott információ áll rendelkezésre az imatinib emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával elvégzett vizsgálatokban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyatejbe. Az anyatej-plazma arányt, amelyet egyetlen betegnél vizsgáltak, az imatinib esetén 0,5-nek, metabolitja esetén 0,9-nek mérték, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be az anyatejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális anyatejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%-a). Mivel azonban a csecsemő alacsony dózisú imatinib-expozíciójának hatása nem ismert, az anya az imatinib-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően még legalább 15 napig nem szoptathat.

Termékenység

Nem klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott, bár tapasztaltak a reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont). Imatinibbel kezelt betegekkel, valamint az imatinib fertilitásra és gametogenesisre gyakorolt hatásainak értékelése céljából nem végeztek vizsgálatokat. Az imatinib-kezelést kapó, termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt mellékhatásokat, pl. szédülést, homályos látást, és aluszékonyságot tapasztalhatnak. Ezért óvatosság javasolt a gépjárművezetés és a gépek kezelésének ideje alatt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan zavaró kóros állapot lehet jelen, amely megnehezíti a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer hatása egyaránt okozhatja.

CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedés gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatti felfüggesztését az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen interferon-kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál figyelték meg. A GIST vizsgálatban a betegek 4%-ánál kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt.

A mellékhatások két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST-es betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett 3/4 CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és 1 betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a gastrointestinalis tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, illetve intratumoralis vérzés súlyos és néha halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (≥ 10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetők voltak.

Amikor Ph+ ALL-es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami a transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonságossági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél és serdülőknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekek és serdülők biztonságossági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.

Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadékgyülem, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg-gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, együttesen „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának átmeneti felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet veszélyeztethető is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretében. A gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem eredményeztek különleges gyógyszerbiztonságossági megállapításokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (≥ 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriságuk sorrendjében kerülnek megadásra, elsőként a leggyakoribb mellékhatás szerepel.

A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori	herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis
Ritka	gombafertőzés
Nem ismert	hepatitis B reaktiváció*
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Ritka	tumorlízis-szindróma
Nem ismert	tumorvérzés/tumornekrózis*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	anaphylaxiás shock*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	neutropenia, thrombocytopenia, anaemia
Gyakori	pancytopenia, lázas neutropenia
Nem gyakori	thrombocytaemia, lymphopenia, csontvelő-depresszió, eosinophilia, lymphadenopathia
Ritka	haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	anorexia
Nem gyakori	hypokalaemia, fokozott étvágy, hypophosphataemia, csökkent étvágy, dehidráció, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia
Ritka	hyperkalaemia, hypomagnesaemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori	insomnia
Nem gyakori	depresszió, csökkent libido, szorongás
Ritka	zavart állapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	fejfájás2
Gyakori	szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia
Nem gyakori	migrén, aluszékonyság, syncope, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés
Ritka	koponyaűri nyomásfokozódás, convulsio, opticus neuritis
Nem ismert	cerebralis oedema*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori	szemhéjödéma, fokozott könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás
Nem gyakori	szemirritáció, szemfájdalom, szemüregi ödéma, sclerabevérzés, retinabevérzés, blepharitis, maculaoedema
Ritka	cataracta, glaucoma, papillaoedema
Nem ismert	üvegtesti vérzés*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	vertigo, tinnitus, halláscsökkenés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori	palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma
Ritka	arrhythmia, pitvarfibrillatio, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem
Nem ismert	pericarditis*, szívtamponád*
Érbetegségek és tünetek4
Gyakori	kipirulás, vérzés
Nem gyakori	hypertensio, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotensio, Raynaud-jelenség
Nem ismert	thrombosis/embolia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori	dyspnoe, orrvérzés, köhögés
Nem gyakori	pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis
Ritka	pleuralis fájdalom, tüdőfibrózis, pulmonalis hypertensio, tüdővérzés
Nem ismert	akut légzési elégtelenség11*, interstitialis tüdőbetegség*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6
Gyakori	flatulentia, haspuffadás, gastrooesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis
Nem gyakori	stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis
Ritka	colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség
Nem ismert	ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori	emelkedett májenzimszintek
Nem gyakori	hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus
Ritka	májelégtelenség8, májnekrózis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	periorbitalis ödéma, dermatitis/ekzema/bőrkiütés
Gyakori	pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai verejtékezés, fényérzékenységi reakció
Nem gyakori	pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott verejtékezés, urticaria, ecchymosis, véraláfutásra való fokozott hajlam, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onycholysis, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés, panniculitis12
Ritka	akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angiooedema, hólyagos bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclastos vasculitis, Stevens–Johnson-szindróma, akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), pemphigus*
Nem ismert	palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS)*, pseudoporphyria*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	izomspazmus és -görcs, musculosceletalis fájdalom beleértve a myalgiát9, arthralgiát és a csontfájdalmat10
Gyakori	ízületi duzzanat
Nem gyakori	izom- és ízületi merevség, osteonecrosis*
Ritka	izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia
Nem ismert	Retardált növekedés gyermekeknél*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori	vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés
Nem ismert	krónikus veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori	gynaecomastia, erectilis diszfunkció, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális diszfunkció, emlőbimbó-fájdalom, emlőmegnagyobbodás, scrotalis ödéma
Ritka	corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság
Gyakori	gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás
Nem gyakori	mellkasi fájdalom, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori		testtömeg-növekedés
Gyakori		testtömegcsökkenés
Nem gyakori		emelkedett kreatininszint, emelkedett kreatin-foszfokinázszint, emelkedett laktát-dehidrogenázszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben
Ritka		emelkedett amilázszint a vérben

* Az ilyen típusú reakciókat elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetjelentések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való ok-okozati összefüggést megállapítani.

¹ Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben és GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be.

² A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.

³ Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget is, transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

⁴ A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.

⁵ Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

⁶⁺⁷ Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg.

⁸ Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról.

⁹ A forgalomba hozatalt követően az imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát figyelték meg.

¹⁰ A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél.

¹¹ Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek.

¹² Beleértve az erythema nodosumot.

Laboratóriumi eltérések

Hematológia

CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, ≥ 750 mg dózisok mellett (I. fázisú vizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3. vagy 4. fokozatú neutropenia (ANC < 1,0×10⁹/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×10⁹/l) 4–6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59%–64%, illetve 44%–63% a neutropenia, illetve a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, illetve 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokozatú neutropenia (ANC < 0,5×10⁹/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10×10⁹/l) a betegek 3,6%-ánál, illetve < 1%-ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, illetve thrombocytopeniás időszak medián időtartama 2-3, illetve 3-4 hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokozatú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki.

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%, illetve 0,7%-ánál jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., illetve 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%, illetve 2,7%-ánál, 3.fokú thrombocytopeniát pedig a betegek 0,7%-ánál figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopenia alakult volna ki. A fehérvérsejt‑, illetve neutrophilszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek viszonylag stabilak maradtak.

Biokémia

A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML-es betegeknél, ami a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama körülbelül egy hét volt) általában kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ánál történt. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ánál figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését, és 4,8%-ánál a GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését. A bilirubinszint‑emelkedés 3% alatt volt.

Előfordult cytolytikus és cholestatikus hepatitis, illetve májelégtelenség, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt, beleértve egy olyan beteget is, aki nagy dózisban szedett paracetamolt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Hepatitis B reaktiváció

A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Az imatinib túladagolásának elszigetelt eseteiről vannak spontán jelentések és a szakirodalomban megjelent beszámolók. Túladagolás esetén a beteget obszerválni kell, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők:

Felnőttek

1200–1600 mg (az időtartam 1–10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspazmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés.

1800–3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin‑foszfokinázszint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom.

6400 mg (egyszeri adag): a szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcduzzanatot, csökkent neutrophilszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek.

8–10 g (egyszeri adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek.

Gyermekek és serdülők

Egy 3 éves fiúnál, aki egyszeri, 400 mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyszeri, 980 mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EA01

Hatásmechanizmus

Az imatinib egy kismolekulájú protein-tirozinkináz-inhibitor, amely hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejtfaktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén-receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF‑1R), és a thrombocyta eredetű növekedési faktor-receptor‑alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib gátolni képes továbbá az ezeknek a receptor-kinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib protein-tirozinkináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl-pozitív sejtvonalak és a Philadelphia-kromoszóma-pozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.

Állatmodellekben, Bcr-Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület monoterápiaként alkalmazva in vivo antitumor aktivitást mutat.

Az imatinib továbbá gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) tirozinkináz-receptort, a PDGFR-t, az őssejt-faktort (SCF), a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában

Az imatinib hatásosságát a komplett hematológiai és cytogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével a kezelés klinikai előnyeire (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) vonatkozó kontrollos vizsgálatot nem végeztek.

Három nagy, nemzetközi, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálatot végeztek Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+), a betegség előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisában levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban vagy alfa-interferon (IFN) terápiára rezisztens, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt elrendezésű, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Továbbá, két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket.

Valamennyi klinikai vizsgálatban a betegek 38–40%-a 60 éves vagy annál idősebb, 10–12%‑a pedig 70 éves vagy annál idősebb volt.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis: Ez a felnőttek bevonásával végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib-monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) és citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz [CHR], nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú [major] cytogenetikai válasz [MCyR] 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinib-csoportban a betegek naponta 400 mg-os dózist kaptak, az IFN-csoportban 5 millió NE/m²/nap IFN-t és 20 mg/m²/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül.

Összesen 1106 beteget randomizáltak (553 beteg mindkét csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy annál idősebb. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9%-uk fehér bőrű, 4,7%-uk fekete rasszbeli volt.

Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az elsővonalbeli kezelés medián időtartama az imatinib-csoportban 82 hónap, az IFN-csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Összességében, az elsővonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406  76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progresziómentes túlélés.

Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, a fehérvérsejtszám növekedése. A fő másodlagos végpontok: jelentős cytogenetikai, hematológiai, molekuláris (a minimális reziduális betegség értékelése) válasz, az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A kezelésre adott válaszokat a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat: A kezelésre adott válaszok az újonnan diagnosztizált CML-vizsgálatban (84 hónapos adatok)

(A legjobb válaszarányok)	Imatinib n = 553	IFN+Ara-C n = 553
Hematológiai válasz
CHR-arány n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
[95%-os CI]	[94,7%; 97,9%]	[52,4%; 60,8%]
Cytogenetikai válasz
Nagyfokú válasz (MCyR) n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
[95%-os CI]	[85,7%; 91,1%]	[19,9%; 27,1%]
Komplett CyR n (%)	456 (82,5%)*	64 (11,6%)*
Részleges CyR n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Molekuláris válasz**
Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%)	153/305 = 50,2%	8/83 = 9,6%
Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%)	73/104 = 70,2%	3/12 = 25%
Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%)	102/116 = 87,9%	3/4 = 75%
* p < 0,001 Fischer-féle egzakt próba ** a molekuláris válaszra vonatkozó százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak A hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve  4 hét múlva): Fehérvérsejt < 10 × 109/l, thrombocytaszám < 450 × 109/l, myelocyta+metamyelocyta <5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio. A cytogenetikai válasz kritériumai: Komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36‑65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: A Bcr-Abl transzkripció mennyiségének ≥ 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantitatív reverz transzkriptáz PCR-módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva.

Az elsővonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú cytogenetikai válasz és komplett cytogenetikai válasz arányait Kaplan–Meier-módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában kizárták. Az elsővonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.

Hét éves utánkövetés során az imatinib-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú cytogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az elsővonalbeli IFN+Ara-C-kezelés mellett lépett fel.

A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-csoportban, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progresziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Az imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.

Az imatinib-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinib-csoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara-C-csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, logrank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C-kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib-adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n = 325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C-kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelésben és 63 (19,4%) IFN+Ara-C-kezelésben részesült beteg halt meg.

Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a cytogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett cytogenetikai választ (részleges cytogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú cytogenetikai válasz nem mutató betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett cytogenetikai választ és részleges cytogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr-Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.

Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos utánkövetés után 11 betegnél a cytogenetikai válasz (4 héten belül) bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a cytogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett cytogenetikai válasz. A dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n = 551) bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt annál a 40 betegnél, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték. A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint vagy a bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

Krónikus fázis, IFN-hatástalanság: 532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegeket három nagy csoportra osztották: hematológiai hatástalanság (29%), cytogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN intolerancia (36%). A betegek előzetesen 14 hónapon át (medián idő) kaptak IFN-kezelést  25 ×10⁶/l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú cytogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben).

Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú cytogenetikai választ, ami a betegek 53%-ánál (igazoltan 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be.

Akcelerált fázis: 235 akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 betegnél 600 mg-os kezdő adagot alkalmaztak.

A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt, amelyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML-fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai választ a betegek 71,5%-a mutatott (3. táblázat).

Fontos, hogy a betegek 27,7%-a jelentős cytogenetikai választ is elért, ami a betegek 20,4%-ánál (igazoltan 16%-ánál) komplett volt. A 600 mg-os dózissal kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés, illetve az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap voltak.

Myeloid blasztos krízis: 260, myeloid blasztos krízisben levő beteget vontak be a vizsgálatba. Kilencvenöt (95) beteg (37%) részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelése céljából („előkezelt betegek”), míg 165 beteget (63%) nem kezeltek („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt. A protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a fennmaradó 223 beteg kezelését 600 mg-mal kezdték.

A primer hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt, melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb volt (33%), mint a 400 mg-mal kezeltekében (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült medián túlélés 7,7, illetve 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, illetve az előkezelt betegek esetében.

Lymphoid blasztos krízis: korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2-3 hónap volt.

3. táblázat Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML vizsgálatokban

	0110 vizsgálat 37 hónap adatai, krónikus fázis, IFN-hatástalanság (n = 532)	0109 vizsgálat 40,5 hónap adatai, akcelerált fázis (n = 235)	0102 vizsgálat 38 hónap adatai, myeloid blasztos krízis (n = 260)
	a betegek %-a (CI95%)
Hematológiai válasz1	95% (92,3–96,3)	71% (65,3–77,2)	31% (25,2–36,8)
Komplett hematológiai válasz (CHR)	95%	42%	8%
Nincs leukaemiára utaló bizonyíték (NEL)	nincs adat	12%	5%
Visszatérés a krónikus fázisba (RTC)	nincs adat	17%	18%
Nagyfokú cytogenetikai válasz2	65% (61,2–69,5)	28% (22,0–33,9)	15% (11,2–20,4)
Komplett	53%	20%	7%
(Megerősített3) [95%-os CI]	(43%) [38,6–47,2]	(16%) [11,3–21,0]	(2%) [0,6–4,4]
Részleges	12%	7%	8%
1 A hematológiai válasz kritériumai (minden választ igazolni kell ≥ 4 hét után): CHR (complete haematological response): A 0110 számú vizsgálatban [fehérvérsejt < 10 × 109/l, thrombocytaszám ˂ 450×109/l, myelocyta + metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio], a 0102 és 0109 vizsgálatokban: [ANC  1,5 × 109/l, thrombocytaszám  100 × 109/l, nincs blaszt a vérben, a csontvelőben a blaszt < 5% és nincs extramedullaris betegség] NEL (no evidence of leukaemia): ugyanazok a kritériumok, mint a CHR esetében, de ANC ≥ 1 × 109/l, és a thrombocytaszám ≥ 20 × 109/l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). RTC (return to chronic phase): < 15% blaszt, illetve < 30% blaszt + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, < 20% basophil sejt a perifériás vérben, a lépet és a májat érintő elváltozásokon kívül nincs jelen extramedulláris betegség (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). 2 Cytogenetikai válasz kritériumai: A nagyfokú cytogenetikai válasz a komplett és részleges válaszok együttese: komplett (0% Ph+ metafázisok), részleges (1–35%) 3 Komplett cytogenetikai válasz, amit az első csontvelővizsgálat után legalább egy hónappal elvégzett második csontvelő cytogenetikai értékelés igazol.

Gyermekek és serdülők:

Összesen 26, 18 évesnél fiatalabb, krónikus fázisú (n = 11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es, illetve Ph+ akut leukaemiás (n = 15) gyermeket és serdülőt vontak be a dóziseszkalációs, I. fázisú vizsgálatba. Nagymértékben előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegeket 260 mg/m²/nap (n = 5), 340 mg/m²/nap (n = 9), 440 mg/m²/nap (n = 7), illetve 570 mg/m²/nap (n = 5) dózisú imatinibbel kezelték. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9 beteg cytogenetikai adatai állnak rendelkezésre: közülük 4 (44%) ért el komplett, és 3 (33%) részleges cytogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg.

Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen, krónikus fázisú CML-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340 mg/m²/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib-kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált CML-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél, 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%-os komplett cytogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél megfigyeltekhez. Ezen kívül, 16%-uknál figyeltek meg részleges cytogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségénél a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő medián értéke a Kaplan–Meier-becslés szerint 5,6 hónap volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia-kromoszóma- (bcr‑abl transzlokáció) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai vizsgálatok Ph⁺ ALL-ben

Újonnan diagnosztizált Ph⁺ ALL: Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy annál idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő („salvage”) kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) komplett hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr-abl-transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karon a 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr-abl-transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karon azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a komplett molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak, mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) tekintetében.

Kétszáztizenegy (211), újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es betegből álló mintán elvégzett négy, nem kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak az előbbiekben ismertetett eredményekkel. Az imatinib kombinálása az indukciós kemoterápiával (lásd 4. táblázat) 93%-os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A komplett molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) viszonyítva.

4. táblázat: Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinibbel kombinációban alkalmaztak

ADE10 vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1–5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
Remisszió indukció	DEX 10 mg/m2 per os a 6-7. és 13–16. napon; VCR 1 mg iv. a 7. és 14. napon; IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon; CP 500 mg/m2 iv. (1 órás) az 1. napon; Ara-C 60 mg/m2 iv. a 22–25. és 29–32. napon
Konszolidációs terápia I, III, V	MTX 500 mg/m2 iv. (24 órás) az 1. és 15. napon; 6-MP 25 mg/m2 per os az 1–20. napon
Konszolidációs terápia II, IV	Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 órás), az 1–5. napon; VM26 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1–5. napon
AAU02 vizsgálat
Indukciós terápia (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 iv. az 1–3. és 15-16. napon; VCR 2 mg teljes adag iv. az 1., 8., 15. és 22. napon; CP 750 mg/m2 iv. az 1. és 8. napon; Prednizon 60 mg/m2 per os az 1–7. és 15–21. napon; IDA 9 mg/m2 per os az 1–28. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara-C 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon
Konszolidációs terápia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1000 mg/m2/12 óra iv.(3 órás) az 1–4. napon; Mitoxantron 10 mg/m2 iv. a 3–5. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
ADE04 vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1–5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3–5. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
Indukciós terápia I	DEX 10 mg/m2 per os az 1–5. napon; VCR 2 mg iv. a 6., 13. és 20. napon; Daunorubicin 45 mg/m2 iv. a 6–7. és 13-14. napon
Indukciós terápia II	CP 1 g/m2 iv. (1 órás) a 26. és 46. napon; Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 órás) a 28–31., 35–38. és 42–45. napon; 6‑MP 60 mg/m2 per os a 26–46. napon
Konszolidációs terápia	DEX 10 mg/m2 per os az 1–5. napon; Vindezin 3 mg/m2 iv. az 1. napon; MTX 1,5 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon; Etopozid 250 mg/m2 iv. (1 órás) a 4-5. napon; Ara-C 2×2 g/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon
AJP01 vizsgálat
Indukciós terápia	CP 1,2 g/m² iv. (3 órás) az 1. napon; Daunorubicin 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1–3. napon; Vinkrisztin 1,3 mg/m2 iv. az 1., 8., 15. és 21. napon; Prednizolon 60 mg/m2/nap per os
Konszolidációs terápia	Váltakozó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés – MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon és Ara-C 2 g/m2 iv. (12 óránként) a 2-3. napon, 4 cikluson keresztül
Fenntartó kezelés	VCR 1,3 g/m2 iv. az 1. napon; Prednizolon 60 mg/m2 per os az 1–5. napon
AUS01 vizsgálat
Indukciós-konszolidációs terápia	Hyper‑CVAD kezelés: CP 300 mg/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 1‑3. napon; Vinkrisztin 2 mg iv. a 4. és 11. napon; Doxorubicin 50 mg/m2 iv. (24 órás) a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1–4. és 11–14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon, Ara-C 1 g/m2 iv. (2 órás, 12 óránként) a 2-3. napon (összesen 8 kezelés)
Fenntartó kezelés	VCR 2 mg iv. havonta, 13 hónapon keresztül; Prednizolon 200 mg per os, havonta 5 napig, 13 hónapon keresztül
Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot a központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából.
Ara-C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6-MP: 6‑merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás alkalmazás

Gyermekek és serdülők

Az I2301-es számú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph⁺ ALL-es gyermeket, serdülőt és fiatal felnőttet vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinibbel (340 mg/m²/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1–5. kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinibet korábban kezdve. Az 1. kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5. kohorsz kapta a legmagasabb imatinib-intenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, napi adagolásával). Az imatinib folyamatos, napi expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a historikus kontrollokhoz képest (n = 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a historikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt-transzplantáción.

5. táblázat: Az I2301-es vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás protokoll

1. konszolidációs blokk (3 hét)	VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 1–5. nap Ifoszfamid (1,8 g/m2/nap, iv.): 1–5. nap MESNA (360 mg/m2/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1–5. nap G‑CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 6–15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Metotrexát it. (életkorra korrigált): CSAK az 1. napon Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap
2. konszolidációs blokk (3 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap ARA-C (3 g/m2/dózis, 12 óránként 4 dózis, iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 4–13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után
1. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bolus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 5–14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1–7. és 15–21. nap
1. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 27–36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43., 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
2. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bolus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 5–14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1–7. és 15–21. nap
2. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 27–36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43., 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 1–4. ciklus	MTX (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap VCR (1,5 mg/m2, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1–5.; 29–33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 8–28. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22. nap VP-16 (100 mg/m2, iv.): 29–33. nap CPM (300 mg/m2, iv.): 29–33. nap MESNA iv., 29–33. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 34–43. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 5. ciklus	Koponya-irradiáció (csak az 5. blokkban) - 12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van - 18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1–5.; 29–33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 11–56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya-irradiáció 6–10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6-MP-t a koponya-irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 6‑12. ciklus	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1–5.; 29–33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 1–56. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap

G‑CSF = granulocyta-kolóniastimuláló faktor, VP‑16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, it. = intrathecalis, p.o. = per os, im. = intramuscularis, ARA‑C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6‑MP = 6‑merkaptopurin, E. Coli L‑ASP = L‑aszparagináz, PEG‑ASP = PEG aszparagináz, MESNA = 2‑merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg az MTX‑szint < 0,1 mikromol, Gy = Gray

Az AIT07 vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 ‑ < 18 éves), kemoterápiával kombinált imatinibbel kezelt beteg vett részt. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával.

Relabáló/refrakter Ph+ ALL: Az imatinibet relabáló/refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknek önmagában adva, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411 betegből 53 betegnél 30%-os hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at egy kiterjesztett gyógyszerhozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő medián értéke a teljes 411 fős relabáló/refrakter Ph+ ALL-es betegmintában 2,6–3,1 hónap volt, a teljes túlélés medián értéke a 401 értékelhető beteg esetében pedig 4,9–9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves és annál idősebb betegek adatait vizsgálták.

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben

Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a cytogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek a klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló kontrollos klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400 mg imatinibet kaptak. 3 betegnél komplett hematológiai választ (CHR), egy betegnél részleges hematológiai választ (PHR) értek el. Az eredeti analízis idején a 4, PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül 3-nál (2 CHR és 1 PHR) jelentkezett hematológiai válasz. Ezen betegek életkora 20–72 év között volt.

Azért, hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-béta génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket imatinibbel kezeltek, egy obszervációs regisztert (L2401 vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott imatinibet (tartomány: 100–400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (tartomány: 0,1–12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a cytogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. A 23 betegből 20 esetében (87%) komplett hematológiai választ, 9 esetében (39,1%) komplett cytogenetikai választ, 11-nél (47,8%) pedig molekuláris választ figyeltek meg, konzervatív módon feltételezve azt, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non-reszponderek. Amikor a válaszarányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR esetében a válaszadási arány 20/22 (90,9%), a CCyR esetében 9/9 (100%), az MR esetében pedig 11/17 (64,7%) volt.

Tizenhárom publikált esettanulmányban további 24 MDS/MPD-s betegről számoltak be. Huszonegy (21) beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. Tizenegy (11) betegnél mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2 és 79 év között volt. Egy utóbb megjelent publikáció szerint, amely ebből a 11 betegből 6-ról naprakész információkat közöl, ezen betegek mindegyike cytogenetikai remisszióban maradt (32–38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közölt 12, PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (ebből 5 beteg a B2225-vizsgálatból származik). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap–60 hónap) kaptak imatinibet. Ezek közül 6 beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. Tizenegy beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a cytogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT‑PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19–60 hónap), illetve a cytogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16–59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számított 65 hónap (25–234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.

Gyermekek és serdülők

MDS/MPD-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban öt, PDGFR génátrendeződéssel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 92,5–340 mg/m² közötti dózisokban kapták. Minden beteg komplett hematológiai választ, cytogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben

Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Ebben a vizsgálatban 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100–1000 mg adagban kapott imatinibet. Harmincöt publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162, HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75–800 mg adagban kaptak imatinibet. Az összesen 176 betegből 117 beteg esetében vizsgálták a cytogenetikai rendellenességeket. Ezen 117 beteg közül 61 beteg esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kinázt. Három másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív beteg komplett hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (>1 – >44 hónap tartományban, a bejelentés időpontjában cenzorálva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 beteg ért el komplett molekuláris remissziót a medián 28 hónapos (13–67 hónap) követési idő alatt. Ezen betegek életkora 25–72 év között volt. Az esettanulmányokban ezen kívül a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be.

Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: szív, idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

Gyermekek és serdülők

HES/CEL-ben szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három, PDGFR génátrendeződéssel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az imatinibet napi 300 mg/m²-es dózisban vagy napi 200–400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg komplett hematológiai választ, komplett cytogenetikai választ és/vagy komplett molekuláris választ ért el.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben

Egy nyílt elrendezésű, II. fázisú, multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan relabáló volt, és a betegeket a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették alkalmasnak. A 12 bevont betegből 9-nél volt tapasztalható terápiás válasz, közülük 1 beteg komplett választ, 8 betegnél részleges választ adott. A részleges választ adók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának medián értéke 6,2 hónap volt (a maximális időtartam 24,3 hónap volt). Öt publikált esettanulmányban további 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap–49 év) számoltak be. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegeket napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) imatinibbel kezelték. Az 5 reagáló betegből 3 komplett választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának medián értéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22) [(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegnél.

Gyermekek és serdülők

DFSP-ben szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek kontrollos vizsgálatot. Három publikációban öt, PDGFR génátrendeződéssel járó DFSP-ben szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora az újszülöttkor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os vagy napi 400–520 mg/m² közötti dózisokban kapták. Minden beteg parciális és/vagy komplett remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az imatinib farmakokinetikája

Az imatinib farmakokinetikáját 25–1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1., majd vagy a 7. vagy a 28. napon vizsgálták, amikorra a plazmakoncentráció elérte a dinamikus egyensúlyi állapotot.

Felszívódás

Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Per os dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC-szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Nagy zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve az imatinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a C_max 11%-kal csökkent, a t_max 1,5 órával nyúlt meg), valamint az AUC is kismértékben csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. Az előzetes gastrointestinalis műtét hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.

Eloszlás

In vitro kísérletekre alapozva, a klinikumban használatos koncentrációiban az imatinib plazmafehérjékhez kötődése 95%-os, elsősorban albuminhoz és alfa-glikoproteinsavhoz, kisebb mértékben a lipoproteinhez kötődik.

Biotranszformáció

Az imatinib fő keringő metabolitja emberben az N-demetilált piperazin származék, ami az anyavegyületéhez hasonló in vitro hatásosságot mutat. E metabolit plazma AUC-értéke az imatinibénak mindössze 16%-aként detektálható. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez.

Az imatinib és az N-dezmetil metabolit együttesen képezik a keringő radioaktivitás (AUC_0‑48h) körülbelül 65%-át. A fennmaradó, keringő radioaktivitás számos, kisebb jelentőségű metabolittól származik.

In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, amely az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofén, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC₅₀ 50 mikromol) és a flukonazol (IC₅₀ 118 mikromol) gátolta az imatinib metabolizmusát olyan mértékben, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A K_i humán májmikroszómákban a fenti sorrendnek megfelelően 27, 7,5 és 7,9 mikromol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximális plazmakoncentrációja 2–4 mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6- és/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása lehetséges. Az imatinib nem akadályozza az 5-fluorouracil biotranszformációját, de a CYP2C8 (K_i = 34,7 mikromol) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a K_i-érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib plazmaszint, tehát nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

Elimináció

A bevitt vegyület visszamérésével a ¹⁴C-gyel jelzett imatinib egyszeri adagjának orális bevételét követően a dózis hozzávetőleg 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), illetve a vizelettel (az adag 13%-a) ürült. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a fennmaradó hányad metabolit volt.

Linearitás/nem-linearitás

Egészséges önkéntesek per os kezelése során a t_1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást alátámasztja. 25–1000 mg közötti imatinib adagok per os adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, steady-state állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5–2,5-szeres volt.

Populációs farmakokinetika

CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint az eloszlási térfogatot az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés > 65 évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömeg hatással van az imatinib clearance-ére, pl. egy 50 kg-os beteg esetében az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg-os beteg esetében 11,8 l/óra értékre nő. Ezek a változások azonban nem indokolják a dózis testtömeg függvényében történő módosítását. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél

Hasonlóan a felnőtteknél tapasztaltakhoz, I. fázisú és II. fázisú vizsgálatokban a gyermekeknél és serdülőknél per os alkalmazott imatinib gyorsan felszívódott. Gyermekeknél és serdülőknél a 260 mg/m²/nap és 340 mg/m²/nap adagolás ugyanazt az expozíciót eredményezte, mint a felnőttek 400 mg-os és 600 mg-os adagja. Az AUC_(0‑24)-értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m²/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak.

A hematológiai betegségekben (CML, Ph+ ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermekek és serdülők összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a naponta egyszer 260 mg/m²-es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer 340 mg/m²-es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladó) imatinib-expozíció azon felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak.

Vesekárosodás

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén keresztül. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazmaexpozíció mértéke magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a vesekárosodásban szenvedő és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renális kiválasztásnak csekély a szerepe az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib-expozíció az egészséges májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányoknál, kutyáknál, majmoknál és nyulaknál vizsgálták.

Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok enyhe vagy közepesen súlyos fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányoknál, kutyáknál és majmoknál, amit patkányoknál és kutyáknál csontvelőeltérés kísért.

Patkányoknál és kutyáknál a célszerv a máj volt. Mindkét fajnál enyhe vagy közepes mértékű transzaminázszint-emelkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, összfehérje- és albuminszint-csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyáknál súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeút necrosissal és epeút hyperplasiával.

Két hétig kezelt majmoknál vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezek közül több majomnál emelkedett karbamid-nitrogén (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányoknál, egy 13 hetes vizsgálat során ≥ 6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiáját észlelték szérum-, illetve vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib-kezeléskor az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását észlelték.

Egy 39 hetes, majmokkal végzett vizsgálatban a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelszínre számított maximális, 800 mg-os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapítottak meg a „nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintet” (no observed adverse effect level – NOAEL). Ezeknél az állatoknál a kezelés a normális esetben szuppresszált malariás fertőzések rosszabbodását eredményezte.

Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt assayben (Ames-teszt), in vitro emlőssejt-tesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány micronucleus-tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg egy in vitro emlőssejt assayben (kínai hörcsög ovarium) clastogenicitást tekintve (chromosoma aberratio) metabolikus aktiváció fennállásakor. A gyártási folyamat két közbenső vegyülete – ami a végtermékben is jelen van – az Ames mutagenitási tesztben pozitív eredményt adott. A közbenső vegyületek egyike egér lymphoma-tesztben is pozitív eredményt adott.

Egy fertilitási vizsgálatban hím patkányoknál a párosodást megelőző 70 napban adott 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor, ami körülbelül megfelel a testfelszínre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak, a testicularis és epididymalis tömeg, valamint a mozgó spermiumok arányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg alkalmazott dózisban nem volt megfigyelhető. Kutyáknál ≥ 30 mg/ttkg orális dózis mellett a spermatogenesis enyhe vagy közepesfokú csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat a párosodást megelőző 14. naptól a 6. gestatiós napig kezeltek, az nem volt hatással sem a párosodásra, sem a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény patkányoknál 60 mg/ttkg dózis mellett szignifikáns mértékű postimplantatiós foetalis veszteség következett be, és csökkent az élő foetusok száma. Ezt ≤ 20 mg/ttkg dózisok esetén nem tapasztalták.

Egy patkányokkal végzett orális pre-, illetve postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a 14. vagy a 15. gestatiós napon a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen dózis mellett a halvaszületési arány és az ellést követő első négy napban bekövetkező halálozási arány megnövekedett. Az F1 utódok esetében – ugyanezen adag mellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhullásukig, és a praeputialis elkülönítést szükségessé tevő alomszám némileg csökkent. Bár az F1 utódok fertilitása nem csökkent, a 45 mg/ttkg/nap adag mellett nagyobb számú volt az intrauterin felszívódás, és kisebb számú az életképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1 generációra a „nem észlelhető hatásszint” (no observed effect level – NOEL) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedének felel meg.

Patkányoknál az organogenesis ideje alatt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül a testfelszínre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak felel meg) imatinib adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontalis csontok hiánya/hiányos kifejlődése és a partietalis csontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetők ≤ 30 mg/ttkg adagoknál.

A fiatal patkányokon végzett fejlődéstoxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10.–70. napon) a felnőtt patkányoknál már ismert célszervekhez képest nem azonosítottak új célszerveket. A juvenilis toxikológiai vizsgálatok során az állatok növekedésére gyakorolt hatást, valamint a vagina késői megnyílását és a fityma késői elválását tapasztalták a gyermekkorban javasolt legmagasabb dózis – 340 mg/m² – mellett mért átlagos expozíció körülbelül 0,3–2-szeresénél. Mortalitást észleltek továbbá a fiatal állatokon (az elválasztás fázisa körül) a gyermekkorban javasolt legnagyobb dózis – 340 mg/m² – melletti expozíció körülbelül 2-szeresénél.

A patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/ttkg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/ttkg/nap, nőstények esetében ≥ 30 mg/ttkg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy az elhullás és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban cardiomyopathia (mindkét nemnél), krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem mirigyes gyomrot érintették.

Praeputium- és clitorismirigy-papillomák/-carcinomák kialakulását 30 mg/ttkg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,5-szeresének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3-szeresének, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m²/nap expozíció (AUC-n alapuló) 0,4-szeresének. A nem észlelhető kedvezőtlen hatásszint (NOEL) 15 mg/ttkg/nap volt. Veseadenomát/-carcinomát, húgyhólyag- és húgycső-papillomát, vékonybél-adenocarcinomát, mellékpajzsmirigy-adenomát, jó- és rosszindulatú medullaris mellékvese-adenomát, valamint nem mirigyes gyomorpapillomát/-carcinomát figyeltek meg 60 mg/ttkg/nap dózisnál, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 1,7- vagy 1-szeresének, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m²/nap expozíció (AUC-n alapuló) 1,2-szeresének. A nem észlelhető kedvezőtlen hatásszint (NOEL) 30 mg/ttkg/nap volt.

A patkányon végzett karcinogenitási vizsgálat ezen megállapításainak humán jelentősége és mechanizmusa még nem tisztázott.

A nem daganatos elváltozások – amelyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem azonosítottak – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, amelyek néhány állatnál a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek.

Környezeti kockázatbecslés

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledéklakó organizmusokra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

mikrokristályos cellulóz

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

kroszpovidon

talkum

magnézium-sztearát

Kapszulahéj

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

zselatin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kemény kapszulák PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

10 db kemény kapszula buborékcsomagolásonként.

Kiszerelések: 60 db vagy 120 db kemény kapszula.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lettország

Tel: +371 67083205

Fax: +371 67083505

E‑mail: grindeks@grindeks.lv

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23893/01 60× PVC/PVDC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23893/02 120× PVC/PVDC/Alu buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. június 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. január 6.