IMICILEX 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Imicilex 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg vízmentes imipenemnek megfelelő imipenem‑monohidrátot és 500 mg cilasztatinnak megfelelő cilasztatin‑nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag

Megközelítőleg 37,6 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz.

Fehér vagy világossárga színű por.

Hígítás után tiszta színtelen vagy halvány sárga színű, részecskéktől mentes oldat keletkezik.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Imicilex az alábbi fertőzések kezelésére javallt felnőttek, illetve 1 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők esetében (lásd 4.4 és 5.1 pontok):

• szövődményes intraabdominális fertőzések;

• súlyos pneumonia, beleértve a kórházi kezeléssel és gépi lélegeztetéssel összefüggésbe hozható pneumoniákat;

• intra- és postpartum fertőzések;

• szövődményes húgyúti fertőzések;

• szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzések.

Az Imicilex alkalmazható olyan neutropeniás betegek kezelésére, akiknek a láza gyaníthatóan bakteriális fertőzéssel áll összefüggésben.

Olyan betegek kezelésére, akiknél bármelyik fent felsorolt fertőzéssel összefüggő, vagy feltételezhetően összefüggő bacteraemia alakult ki.

Az antibakteriális szerek megfelelő használatához figyelembe kell venni a hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Imicilex adagolási javaslatai az alkalmazni kívánt imipenem/cilasztatin mennyiségére vonatkoznak.

Az Imicilex napi adagját a fertőzés típusa alapján kell meghatározni, és egyenlően elosztott adagokban kell adni, a patogén(ek)kel szembeni érzékenység fokának és a beteg vesefunkciójának figyelembe vételével (lásd a 4.4 és 5.1 pontokat is).

Felnőttek és serdülők

Normális vesefunkciójú (kreatinin-clearance ≥90 ml/perc) betegek esetén az ajánlott adagolási rendek:

500 mg/500 mg 6 óránként VAGY

1000 mg/1000 mg 8 óránként VAGY 6 óránként.

1000 mg/1000 mg 6 óránkénti adása javasolt gyaníthatóan vagy bizonyítottan kevésbé érzékeny baktériumfajok (pl. Pseudomonas aeruginosa) által okozott fertőzések és nagyon súlyos fertőzések (pl. lázas neutropeniás betegek) esetében.

Dóziscsökkentés szükséges, ha a kreatinin-clearance <90 ml/perc (lásd 1. táblázat)

A legnagyobb teljes napi adag nem haladhatja meg a 4000 mg/4000 mg‑ot.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő felnőttek csökkentett dózisának meghatározása:

1. A teljes napi adagot (azaz 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000 mg vagy 4000 mg/4000 mg‑ot) kell választani, amely általában a normális vesefunkciójú betegek esetén lenne alkalmazható.

2. Az 1. táblázatból választható ki a megfelelő csökkentett adagolási séma a beteg kreatinin‑clearance‑e alapján. Az infúzió beadásának időtartamát lásd „Az alkalmazás módja” részben.

1. táblázat

Kreatinin-clearance (ml/perc):	Ha a TELJES NAPI ADAG: 2000 mg/2000 mg/nap	Ha a TELJES NAPI ADAG: 3000 mg/3000 mg/nap	Ha a TELJES NAPI ADAG: 4000 mg/4000 mg/nap
≥90 (normál)	500 mg/ 500 mg 6 óránként	1000 mg/1000 mg 8 óránként	1000 mg/1000 mg 6 óránként
csökkentett adag (mg) vesekárosodásban szenvedő betegek részére:
<90 - ≥60	400 mg/400 mg 6 óránként	500 mg/500 mg 6 óránként	750 mg/750 mg 8 óránként
60 - ≥30	300 mg/300 mg 6 óránként	500 mg/500 mg 8 óránként	500 mg/500 mg 6 óránként
30 - ≥15	200 mg/200 mg 6 óránként	500 mg/500 mg 12 óránként	500 mg/500 mg 12 óránként

Betegek, akiknek a kreatinin-clearance értéke <15 ml/perc

Ezek a betegek nem kaphatnak Imicilex-et, hacsak nem végeznek náluk 48 órán belül hemodialízist.

Hemodializált betegek

<15 ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező hemodializált betegek kezelésekor a 15‑29 ml/perc kreatinin-clearance értékekkel rendelkező betegekre vonatkozó adagolási ajánlások alkalmazandók (lásd 1. táblázat).

Mind az imipenem, mind a cilasztatin eltávolítható a vérkeringésből hemodialízis útján. A beteg az Imicilex-et a hemodialízis után kaphatja meg, majd pedig ezen hemodialízis-kezelés végétől számítva 12 órás időközönként. A dializált betegeket, különösen azokat, akiknél központi idegrendszeri (KIR) megbetegedés szerepel a kórtörténetben, gondosan monitorozni kell; hemodializált betegeknek Imicilex adása csak akkor javasolt, ha a kezelésből származó előny nagyobb, mint a görcsrohamok fellépésének potenciális kockázata (lásd 4.4 pont).

Jelenleg nincs elegendő adat az Imicilex alkalmazására vonatkozóan peritonealis dialízisben részesülő betegek esetében.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem ajánlott a dózismódosítás (lásd 5.2 pont).

Idősek

Normális vesefunkciójú idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Gyermekek (1 éves vagy annál idősebb)

1 éves vagy annál idősebb gyermekek részére 15/15 mg/ttkg-os vagy 25/25 mg/ttkg‑os dózis 6 óránkénti adása javasolt.

25/25 mg/ttkg 6 óránkénti adása javasolt gyaníthatóan vagy bizonyítottan kevésbé érzékeny baktériumfajok (pl. Pseudomonas aeruginosa) által okozott fertőzések és nagyon súlyos fertőzések (pl. lázas neutropeniás betegek) esetében.

Gyermekek (1 évesnél fiatalabb)

Nincs elegendő klinikai adat az 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozóan.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek

Nincs elegendő klinikai adat a vesekárosodásban (szérum-kreatininszint >2 mg/dl) szenvedő gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozóan. Lásd 4.4 pont.

Az alkalmazás módja

Beadás előtt az Imicilex-et fel kell oldani és tovább kell hígítani (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pontok). Minden 500 mg/500 mg adagot intravénás infúzió formájában 20‑30 perc alatt kell beadni. Minden >500 mg/500 mg adagot 40‑60 percig kell infundálni. Azoknál a betegeknél, akiknél hányinger alakul ki a beadás alatt, az infúzió beadásának sebessége lelassítható.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Bármely más karbapenem típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.

• Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármely más béta‑laktám típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

Az imipenem/cilasztatin-kezelés kiválasztásakor minden beteg esetén meg kell állapítani, hogy megalapozott‑e egy karbapenem típusú antibakteriális szer alkalmazása, a következő tényezőket alapul véve: a fertőzés súlyossági foka; egyéb, megfelelő antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia esetleges fennállása; valamint a karbapenem‑rezisztens baktériumok szelektálódásának kockázata.

Túlérzékenység

Súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi (anafilaxiás) reakciókról számoltak be béta‑laktám típusú antibiotikummal kezelt betegek esetében. Nagyobb valószínűséggel fordulnak elő ezek a reakciók olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében több allergénnel szembeni érzékenység szerepel. Az imipenem/cilasztatinnal történő kezelés megkezdése előtt alaposan ki kell vizsgálni a karbapenemekkel, penicillinekkel, cefalosporinokkal, más béta‑laktámokkal és egyéb allergénekkel szembeni korábbi túlérzékenységi reakciókat (lásd 4.3 pont). Ha az imipenem/cilasztatinnal szemben allergiás reakció lép fel, a kezelést azonnal le kell állítani. A súlyos anafilaxiás reakciók azonnali sürgősségi ellátást igényelnek.

Máj

A májtoxicitás (pl. a transzaminázok szintjének növekedése, májelégtelenség és fulmináns hepatitis) kockázata miatt az imipenem/cilasztatin-kezelés alatt a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Alkalmazása májbetegségben szenvedő betegek esetében: azon betegek májfunkcióját, akiknél a májműködési rendellenességek már fennállnak, az imipenem/cilasztatin-kezelés alatt monitorozni kell. Dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

Hematológia

Imipenem/cilasztatin-kezelés alatt pozitív direkt- vagy indirekt-Coombs-teszt-eredmény alakulhat ki.

Antibakteriális spektrum

Bármilyen empirikus kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az imipenem/cilasztatin antibakteriális spektrumát, főként életet veszélyeztető állapotok esetében. Továbbá, meghatározott patogének, (pl. bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések kórokozói) imipenem/cilasztatinnal szembeni korlátozott érzékenysége miatt elővigyázatossággal kell eljárni. Az imipenem/cilasztatin alkalmazása az ilyen típusú fertőzésekben nem megfelelő, kivéve, ha a patogén már dokumentált és ismerten érzékeny, vagy igen nagy a valószínűsége, hogy a kezelés megfelelő lesz a fertőzést legvalószínűbben okozó patogén(ek) ellen. Javasolható egy megfelelő MRSA elleni szer egyidejű alkalmazása, ha MRSA infekciók feltehetőleg vagy bizonyítottan szerepelnek az engedélyezett indikációkban. Javasolható egy aminoglikozid egyidejű alkalmazása, ha Pseudomonas aeruginosa fertőzések feltehetőleg vagy bizonyítottan szerepelnek az engedélyezett indikációkban (lásd 4.1 pont).

Interakció valproinsavval

Az imipenem/cilasztatin és valproinsav/nátrium-valproát egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Clostridium difficile

Imipenem/cilasztatinnal és szinte az összes többi antibakteriális készítménnyel kapcsolatban antibiotikum alkalmazással összefüggő colitist és pseudomembranosus colitist jelentettek, melyek súlyosságukat tekintve az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedtek. Fontos szem előtt tartani ezt a diagnózist, ha a betegnél hasmenés lép fel imipenem/cilasztatin-kezelés közben vagy után (lásd 4.8 pont). Az imipenem/cilasztatin-kezelés befejezése és a Clostridium difficile elleni specifikus kezelés elindítása mérlegelendő. Perisztaltikát gátló gyógyszereket nem szabad adni.

Meningitis

Az imipenem/cilasztatin nem ajánlott meningitis kezelésére.

Vesekárosodás

Az imipenem/cilasztatin felhalmozódik a vesekárosodásban szenvedő betegekben. KIR-i mellékhatások fordulhatnak elő, ha az adagot nem igazítják a vesefunkcióhoz (lásd 4.2 pont és 4.4 pont „Központi idegrendszer” c. rész).

Központi idegrendszer

KIR‑i melléhatásokat úgy, mint myoclonusos aktivitást, konfúz állapotokat vagy görcsrohamokat jelentettek, különösen akkor, amikor a veseműködés és testtömeg alapján ajánlott adagokat túllépték. Ezek a tünetek leggyakrabban azon betegeken voltak megfigyelhetők, akik központi idegrendszeri zavarokban szenvednek (pl. cerebralis laesio vagy görcsroham az anamnézisben) és/vagy akiknél vesekárosodás miatti gyógyszer‑akkumuláció lehetősége állhat fenn. Különösen ezen betegeknél szükséges az ajánlott dózisok szigorú betartása a kezelés során (lásd 4.2 pont). Ismert görcshajlamú betegek esetén az antikonvulzív terápiát folytatni kell.

Különösen nagy figyelmet kell fordítani azon gyermekek neurológiai tüneteire és görcsrohamaira, akiknél köztudottan fennállnak görcsrohamokat okozó kockázati tényezők, vagy akik olyan gyógyszereket kapnak egyidejűleg, amelyek a görcsküszöböt csökkentik.

Ha fokális tremor, myoclonus vagy görcsrohamok lépnek fel, a beteget neurológiai vizsgálatnak kell alávetni, és ha még nem történt meg, akkor el kell kezdeni az antikonvulzív terápiát. Ha a KIR tünetek továbbra is fennállnak, az imipenem/cilasztatin dózisát le kell csökkenteni, vagy adását be kell fejezni.

Azok a betegek, akiknek kreatinin-clearance értéke <15 ml/perc, nem kaphatnak imipenem/cilasztatint, hacsak nem végeznek náluk 48 órán belül hemodialízist. Hemodializált betegeknek imipenem/cilasztatin adása csak akkor javasolt, ha a kezelésből származó előny nagyobb, mint a görcsrohamok fellépésének potenciális kockázata (lásd 4.2 pont).

Gyermekek

Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat az imipenem/cilasztatin alkalmazására 1 évesnél fiatalabb, illetve vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (szérumkreatinin-szint >2 mg/dl). Lásd korábban a „Központi idegrendszer” részben is.

Az Imicilex 500 mg/500 mg 37,6 mg nátriumot (1,6 mmol) tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a nátrium ajánlott maximális napi bevitel 18,8%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ganciklovir és imipenem/cilasztatin egyidejű alkalmazásakor generalizált görcsrohamok megjelenését írták le. Ezen gyógyszerek együttesen nem alkalmazhatók, kivéve, ha a várható előny nagyobb, mint a kockázat.

Valproinsav és karbapenem készítmények együttes alkalmazása során a valproinsav‑szintek akár terápiás szint alá történő csökkenéséről számoltak be. A csökkent valproinsav‑szint elégtelen görcskontrollhoz vezethet, ezért az imipenem és a valproinsav/nátrium‑valproát együttes alkalmazása nem ajánlott, hanem fontolóra kell venni egyéb antibakteriális vagy görcsoldó kezelések megkezdését (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok

Antibiotikumok és warfarin együttes adagolása növelheti a warfarin antikoaguláns hatását. Sok esetben számolnak be az orális antikoagulánsok, beleértve a warfarint, véralvadásgátló hatásának növekedéséről olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket is kapnak. Az alapfertőzéstől, életkortól és a beteg általános állapotától függően változhat a kockázat, ezért nehéz megállapítani az antibiotikum hozzájárulását az INR (international normalised ratio) érték növekedéséhez. Antibiotikumok és orális antikoagulánsok együttes alkalmazása közben és röviddel utána ajánlott az INR-értéket gyakran ellenőrizni.

Imipenem/cilasztatin és probenecid együttes alkalmazása az imipenem plazmaszintjének és plazmafelezési idejének minimális növekedését eredményezte. Az imipenem/cilasztatin probeneciddel történő alkalmazása során a vizeletből visszanyerhető aktív (nem metabolizált) imipenem körülbelül a dózis 60%‑ára csökkent. Az imipenem/cilasztatin és probenecid együttes alkalmazása a cilasztatin plazmaszintjét és felezési idejét kétszeresére növelte, de a vizeletből visszanyerhető cilasztatin mennyiségére nem volt hatással.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincsenek megfelelő és jól szabályozott vizsgálatok imipenem/cilasztatin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan.

Vemhes majmokon végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást mutatnak (lásd 5.3 pont). A lehetséges kockázat mértéke emberi alkalmazás során nem ismert.

Imipenem/cilasztatin terhesség alatt csak akkor adható, ha a kezelésből származó potenciális előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot.

Szoptatás

Az imipenem és a cilasztatin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Mindkét hatóanyag kismértékben szívódik fel orális bevételt követően. Ennélfogva valószínűtlen, hogy a szoptatott csecsemő szignifikáns mennyiségeknek lenne kitéve. Ha az imipenem/cilasztatin alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a szoptatás gyermek számára nyújtotta előnyét és a lehetséges kockázatot.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok az imipenem/cilasztatin-kezelés férfiak vagy nők termékenységére kifejtett lehetséges hatásaira vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek a készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásaira irányuló vizsgálatokat. Van azonban néhány olyan, a készítménnyel kapcsolatos mellékhatás (mint pl. hallucinációk, szédülés, aluszékonyság, vertigo), melyek befolyásolhatják egyes betegek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1723, imipenem/cilasztatinnal intravénásan kezelt beteg bevonásával zajló klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb, legalább a kezeléssel lehetségesen összefüggőnek jelentett szisztémás mellékhatások a következők voltak: hányinger (2,0%), hasmenés (1,8%), hányás (1,5%), bőrkiütés (0,9%), láz (0,5%), hypotensio (0,4%), görcsrohamok (0,4%) (lásd 4.4 pont), szédülés (0,3%), pruritus (0,3%), urticaria (0,2%), aluszékonyság (0,2%). Hasonlóképpen, a leggyakrabban jelentett lokális mellékhatások a következők voltak: phlebitis/thrombophlebitis (3,1%), fájdalom az injekció beadási helyén (0,7%), erythema az injekció beadásának helyén (0,4%), vénás induratio (0,2%). A szérum transzamináz- és alkalikusfoszfatáz-szintjének emelkedését is gyakran jelentették.

A következő mellékhatásokat jelentették klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során.

Minden mellékhatás szervrendszer és gyakoriság szerint van felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Minden gyakorisági csoporton belül a nemkívánatos események csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.

Szervrendszer	Gyakoriság	Esemény
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Ritka	pseudomembranosus colitis, candidiasis
Nagyon ritka	gastroenteritis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	eosinophilia
Nem gyakori	pancytopenia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, thrombocytosis
Ritka	agranulocytosis
Nagyon ritka	haemolyticus anaemia, csontvelő-depresszió
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	anafilaxiás reakciók
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	pszichés zavarok, beleértve a hallucinációkat és konfúz állapotokat
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	görcsrohamok, myoclonusos aktivitás, szédülés, aluszékonyság
Ritka	encephalopathia, paraesthesia, fokális tremor, ízérzés zavara
Nagyon ritka	a myasthenia gravis tüneteinek súlyosbodása, fejfájás
Nem ismert	agitatio, dyskinesia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Ritka	halláscsökkenés
Nagyon ritka	vertigo, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nagyon ritka	cyanosis, tachycardia, palpitatiók
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	thrombophlebitis
Nem gyakori	hypotensio
Nagyon ritka	kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon ritka	dyspnoe, hyperventilatio, garatfájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	hasmenés, hányás, hányinger A gyógyszerrel összefüggő hányinger és/vagy hányás gyakrabban jelentkezett imipenem/cilasztatinnal kezelt granulocytopeniás betegeknél, mint a nem granulocytopeniás betegeknél.
Ritka	a fogak és/vagy a nyelv elszíneződése
Nagyon ritka	haemorrhagiás colitis, hasi fájdalom, gyomorégés, glossitis, nyelvpapilla hypertrophia, fokozott nyálelválasztás
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Ritka	májelégtelenség, hepatitis
Nagyon ritka	fulminans hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	bőrkiütés (pl. exanthemás)
Nem gyakori	urticaria, pruritus
Ritka	toxicus epidermalis necrolysis, angiooedema, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis
Nagyon ritka	túlzott verejtékezés, a bőr textúrájának változása
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon ritka	polyarthralgia, thoracalis csigolyák fájdalma
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Ritka	akut veseelégtelenség, oliguria/anuria, polyuria, vizelet elszíneződése (ártalmatlan és nem összetévesztendő a haematuriával) Nehéz megállapítani az imipenem/cilasztatin szerepét a vesefunkciók változásában, mivel a pre‑renális azotaemia vagy a csökkent veseműködés prediszponáló faktorai általában jelen voltak.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nagyon ritka	pruritus vulvae
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem gyakori	láz, lokális fájdalom és induratio az injekció beadásának helyén, erythema az injekció beadásának helyén
Nagyon ritka	mellkasi diszkomfort, asthenia/gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	a szérum transzaminázok és az alkalikus foszfatáz szintjének növekedése
Nem gyakori	Pozitív direkt-Coombs-teszt-eredmény, megnyúlt prothrombin-idő, csökkent haemoglobinszint, szérum-bilirubinszint növekedése, a szérum kreatininszintjének emelkedése, a vér karbamid-nitrogén szintjének emelkedése

Gyermekek és serdülők (≥3 hónapos kor)

A 178, három hónapos vagy annál idősebb gyermek és serdülő bevonásával készült vizsgálatokban jelentett mellékhatások megegyeztek a felnőtt betegeknél tapasztalt mellékhatásokkal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás esetleges tünetei összhangban állnak a mellékhatásprofillal, melyek magukban foglalhatják a görcsrohamokat, konfúziót, tremorokat, hányingert, hányást, hypotensiót, bradycardiát. Az imipenem/cilasztatin-túladagolás kezeléséről nem áll rendelkezésre specifikus információ. Mind az imipenem, mind a cilasztatin-nátrium hemodializálható. Az eljárás hasznossága túladagolás esetén azonban nem ismeretes.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek

ATC kód: J01DH51

Hatásmechanizmus

Az Imicilex két hatóanyagát, az imipenemet és a cilasztatin-nátriumot 1:1 súlyarányban tartalmazza.

Az imipenem, mely N-formimidoil-tienamicin néven is ismert, a tienamicin félszintetikus származéka, melyet a Streptomyces cattleya nevű fonalas baktérium termel.

Az imipenem antibakteriális hatását úgy fejti ki, hogy a penicillinkötő fehérjékhez (PBP) kötődve gátolja a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok sejtfalszintézisét.

A cilasztatin-nátrium a vese imipenemet metabolizáló és inaktiváló dehidropeptidáz-I enzimének kompetitív, reverzibilis és specifikus inhibitora. Mentes az intrinsic antibakteriális hatástól, és az imipenem antibakteriális hatását sem befolyásolja.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggés

A többi béta-laktám antibakteriális szerhez hasonlóan, az az időtartam, amely alatt az imipenem koncentrációja meghaladja a minimális gátló koncentrációt (minimum inhibitory concentration, MIC) (T>MIC), mutatja a legnagyobb összefüggést a hatásossággal.

A rezisztencia mechanizmusa

Az imipenemmel szembeni rezisztencia az alábbiak következménye lehet:

• A Gram-negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porintermelés miatt).

• Egy efflux-pumpa aktívan eltávolíthatja az imipenemet a sejtből.

• A penicillinkötő fehérjék csökkent affinitása az imipenemhez.

• Az imipenem a legtöbb béta-laktamáz közvetítette hidrolízissel szemben stabil, beleértve a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által termelt penicillinázokat és cefalosporinázokat, kivéve a viszonylag ritka karbapenem-hidrolizáló béta-laktamázokat. Más karbapenemekkel szemben rezisztens fajok általában rezisztensek az imipenemre is. A hatásterületet tekintve nincs keresztrezisztencia az imipenem és a kinolon, aminoglikozid, makrolid és tetraciklin csoportba tartozó szerek között.

Mikrobiológiai határértékek

Az EUCAST szerint az érzékeny (É) és a rezisztens (R) patogének elkülönítésére vonatkozó MIC-határértékek az imipenem esetében a következők (1.1 verzió, 2010.04.27.):

• Enterobacteriaceae ¹: É ≤2 mg/l, R >8 mg/l

• Pseudomonas-fajok ²: É ≤4 mg/l, R >8 mg/l

• Acinetobacter-fajok: É ≤2 mg/l, R >8 mg/l

• Staphylococcus-fajok ³: A cefoxitin iránti érzékenységből következtetett

• Enterococcus-fajok: É ≤4 mg/l, R >8 mg/l

• Streptococcus A, B, C, G: A penicillin iránti érzékenységből következtetett a béta-hemolizáló Streptococcus A, B, C és G csoportok béta-laktám érzékenysége

• Streptococcus pneumoniae ⁴: É ≤2 mg/l, R >2 mg/l

• Egyéb Streptococcusok ⁴: É ≤2 mg/l, R >2 mg/l

• Haemophilus influenzae⁴: É ≤2 mg/l, R >2 mg/l

• Moraxalla catarrhalis ⁴: É ≤2 mg/l, R >2 mg/l

• Neisseria gonorrhoeae: Nincs elegendő bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a Neisseria gonorrhoeae az imipenem-kezelés megfelelő célpontja.

• Gram-pozitív anaerobok: É ≤2 mg/l, R >8 mg/l

• Gram-negatív anaerobok: É ≤2 mg/l, R >8 mg/l

• Fajtól független határértékek ⁵: É ≤2 mg/l, R >8 mg/l

¹ Proteus- és Morganella-fajokat az imipenem-terápia gyenge célpontjainak tekintik.

² A határértékek Pseudomonas esetében a magas dózisú ismétlődő terápiára vonatkoznak (1 g 6 óránként).

³ A Staphylococcusok karbapenemek iránti érzékenységére a cefoxitin iránti érzékenységből következtettek.

⁴ Az érzékenységi határérték fölötti MIC-értékkel rendelkező törzsek nagyon ritkák vagy ilyeneket még nem jelentettek. Az ilyen izolált törzsek identifikálási és antimikrobiális érzékenységi tesztjeit meg kell ismételni, és az eredmény megerősítése után az izolált törzset egy referencia laboratóriumba kell küldeni. Amíg nincs bizonyíték a klinikai válaszra vonatkozóan azon igazolt törzsek esetében, melyek MIC-értéke az érvényes rezisztencia‑határérték fölött van, addig ezek a törzsek rezisztensnek tekintendők.

⁵ A fajtól független határértékeket főként a FK/FD adatokból határozták meg, és ezek az értékek függetlenek a specifikus fajok MIC-eloszlásától. Ezek csak a fajokkal összefüggő határértékek és lábjegyzetek áttekintésében nem szereplő fajok esetében alkalmazandók.

Érzékenység

A szerzett rezisztencia gyakorisága adott faj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, és a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat különösen súlyos infekciók kezelésekor szükséges tudni. Szakember tanácsát kell kikérni azokban az esetekben, amikor a rezisztencia lokális prevalenciája olyan nagy, hogy a szer hasznossága – akár csak néhány fertőzéstípus esetében is – kétségbe vonható.

Általában érzékeny fajok

Gram-pozitív aerobok:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)*

koaguláz-negatív Staphylococcus (meticillin-érzékeny)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus viridans csoport

Gram-negatív aerobok:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Gram-pozitív anaerobok:

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus-fajok**

Gram-negatív anaerobok:

Bacteroides fragilis

Bacteroides fragilis csoport

Fusobacterium-fajok

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella-fajok

Veillonella-fajok

Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Gram-negatív aerobok:

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Természetes rezisztenciával rendelkező fajok

Gram-pozitív aerobok:

Enterococcus faecium

Gram-negatív aerobok:

Burkholderia cepacia néhány törzse (korábban Pseudomonas cepacia)

Legionella-fajok

Stenotrophomonas maltophilia (korábban Xanthomonas maltophilia, korábban Pseudomonas maltophilia)

Egyebek:

Chlamydia-fajok

Chlamydophila-fajok

Mycoplasma-fajok

Ureoplasma urealyticum

^* Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az imipenem/cilasztatinnal szemben is.

^** EUCAST fajtól független határértéket használva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Imipenem

Felszívódás

Egészséges önkénteseknek 20 perc alatt intravénásan beadott imipenem/cilasztatin infúzió 12‑20 mikrogramm/ml imipenem plazma‑csúcskoncentrációt eredményezett a 250 mg/250 mg‑os adag esetében, 21‑58 mikrogramm/ml‑t az 500 mg/500 mg‑os adag esetében és 41‑83 mikrogramm/ml‑t az 1000 mg/1000 mg‑os adag alkalmazásakor. A plazma átlagos imipenem csúcskoncentrációi 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, illetve 1000 mg/1000 mg‑os adag beadását követően 17, 39, illetve 66 mikrogramm/ml voltak. A fenti adagok alkalmazása esetén az imipenem szintje a vérplazmában 4‑6 óra alatt csökken 1 mikrogramm/ml alá.

Eloszlás

Az imipenem hozzávetőlegesen 20%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az imipenem önmagában való alkalmazása esetén a szer lebontását a vesében található dehidropeptidáz‑I enzim végzi. Több vizsgálat arról számolt be, hogy imipenem önmagában való alkalmazása esetén a vizeletben a szer 5-40%-a, átlagosan 15-20%-a jelenik meg.

A cilasztatin a dehidropeptidáz-I enzim specifikus inhibitora, az imipenem metabolizmusát hatékonyan gátolja. Így imipenem és cilasztatin együttes adása lehetővé teszi a terápiás, antibakteriális imipenemkoncentráció elérését a vizeletben és a plazmában.

Elimináció

Az imipenem felezési ideje a plazmában egy óra. Az alkalmazást követő 10 órán belül az antibiotikum körülbelül 70%‑a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben, míg a szer további húgyúti kiválasztódása nem volt kimutatható. Az imipenem/cilasztatin 500 mg/500 mg‑os adagjának alkalmazását követően az imipenem koncentrációja a vizeletben 8 órán keresztül meghaladta a 10 mikrogramm/ml-t. A beadott dózis fennmaradó része a vizeletben antibakteriális hatással nem bíró, inaktív metabolitok formájában volt kimutatható, míg a székletbe az imipenem lényegében nem választódott ki.

Normál vesefunkciójú betegekben az imipenem a plazmában és a vizeletben még 6 óránkénti 500 mg/500 mg-os imipenem/cilasztatin dózisok adagolása esetén sem akkumulálódik.

Cilasztatin

Felszívódás

20 perc alatt intravénásan beadott imipenem/cilasztatin infúzió 21‑26 mikrogramm/ml cilasztatin-plazma‑csúcskoncentrációt eredményezett a 250 mg/250 mg‑os adag esetében, 21‑55 mikrogramm/ml‑t az 500 mg/500 mg adag esetében és 56‑88 mikrogramm/ml‑t az 1000 mg/1000 mg‑os adag alkalmazásakor. A plazma átlagos cilasztatin-csúcskoncentrációi 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, illetve 1000 mg/1000 mg‑os adag alkalmazását követően 22, 42, illetve 72 mikrogramm/ml voltak.

Eloszlás

A cilasztatin hozzávetőleg 40%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció és elimináció

A cilasztatin felezési ideje a plazmában hozzávetőlegesen 1 óra. Az imipenem/cilasztatin alkalmazását követő 10 órán belül a cilasztatin körülbelül 70‑80%‑a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben. Ezt követően a vizeletben cilasztatin nem jelent meg. Körülbelül 10% N‑acetil-metabolit formájában volt kimutatható, melynek dehidropeptidáz‑gátló aktivitása a cilasztatinéhoz hasonló. A vese dehidropeptidáz‑I-aktivitása a cilasztatin vérből történő kiválasztódása után nem sokkal visszatér a normál szintre.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Vesekárosodás

Az imipenem/cilasztatin egyszeri 250 mg/250 mg‑os intravénás beadását követően az imipenem AUC-értéke 1,1‑szer, 1,9‑szer és 2,7‑szer volt magasabb enyhe kreatinin-clearance (CrCl) 50‑80 ml/perc/1,73 m², mérsékelt (CrCl 30‑<50 ml/perc/1,73 m²) és súlyos (CrCl <30 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodásban szenvedő alanyok esetében, mint normális vesefunkciójú (CrCl >80 ml/perc/1,73 m²) alanyok esetében, a cilasztatin AUC-értéke pedig 1,6‑szer, 2,0-szer és 6,2‑szer volt magasabb enyhe, mérsékelt és súlyos vesekárosodásban, mint normál vesefunkciójú alanyok esetében. Hemodialízis után 24 órával alkalmazott imipenem/cilasztatin egyszeri 250 mg/250 mg‑os intravénás adagjának beadását követően az imipenem és a cilasztatin AUC-értékei 3,7‑szer, illetve 16,4‑szer voltak magasabbak, mint a normális vesefunkciójú alanyok esetében. Az imipenem és a cilasztatin vizeletből történő visszanyerhetősége, vese clearance‑e és plazma-clearance‑e a csökkenő vesefunkcióval csökken az imipenem/cilasztatin intravénás beadását követően. Kóros vesefunkciójú betegek esetében dózismódosításra van szükség (lásd 4.2 pont).

Májelégtelenség

Az imipenem farmakokinetikáját nem állapították meg májelégtelenségben szenvedő betegeknél. Mivel az imipenem májon keresztül történő kiválasztódása korlátozott mértékű, nem valószínű, hogy farmakokinetikáját a májkárosodás befolyásolja. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem ajánlott (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az imipenem átlagos clearance‑e (Cl) és megoszlási térfogata (Vd_ss) hozzávetőleg 45%‑kal magasabb gyermekeknél és serdülőknél (3 hónapos‑14 éves), mint a felnőtteknél. 15/15 mg/ttkg imipenem/cilasztatin gyermekeknek történő beadása után az imipenem AUC-értéke megközelítőleg 30%‑kal volt magasabb, mint az 500 mg/500 mg‑os dózissal kezelt felnőttek esetében. Magasabb adagok esetében, a 25/25 mg/ttkg imipenem/cilasztatinnal kezelt gyermekeknél az expozíció 9%‑kal volt magasabb, mint az 1000 mg/1000 mg‑mal kezelt felnőtteknél.

Idősek

Egészséges idős önkénteseknél (az életkoruknak megfelelő normális vesefunkciójú 65 és 75 év közöttiek) imipenem/cilasztatin 500 mg/500 mg‑os egyszeri, 20 perc alatt intravénásan beadott dózisának farmakokinetikája megegyezett azzal, amit az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyoknál vártak, így dóziscsökkentés nem szükséges. Az imipenem és a cilasztatin átlagos plazmafelezési ideje 91 ± 7,0 perc, illetve 69 ± 15 perc volt. A többszöri adagolás nincs hatással az imipenem vagy a cilasztatin farmakokinetikájára, és sem az imipenem, sem a cilasztatin akkumulációját nem figyelték meg (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az imipenem önmagában a vesékre korlátozódó toxicitással bír. Cilasztatin imipenemmel történő 1:1 arányú együttadása az imipenem nephrotoxicus hatását nyulakban és majmokban is kivédte. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a cilasztatin az imipenem nephrotoxicus hatását azáltal védi ki, hogy megakadályozza az imipenem belépését a tubularis sejtekbe.

A vemhes cynomolgus majmokon végzett teratológiai vizsgálat, melynek során napi 40/40 mg/ttkg adagban (intravénás bólus injekció formájában) adtak imipenem‑cilasztatin-nátriumot, anyai toxicitást eredményezett – ide értve a hányást, étvágytalanságot, testtömegcsökkenést, hasmenést, abortuszt és néhány esetben az állat elpusztulását. Amikor imipenem/cilasztatin-nátriumot (körülbelül napi 100/100 mg/ttkg‑ot, vagy hozzávetőleg a szokásos, ajánlott napi humán intravénás dózis háromszorosát) adtak vemhes cynomolgus majmoknak, a humán klinikai alkalmazásnak megfelelő intravénás infúzió sebességével, minimális anyai intolerancia alakult ki (esetenként hányás), míg anyai elhalálozás nem fordult elő, teratogenitásra utaló bizonyítékra nem derült fény, azonban az embrionális halálozás a kontrollcsoporthoz képest megnőtt (lásd 4.6 pont).

Nem végeztek hosszú távú vizsgálatokat állatokon az imipenem/cilasztatin karcinogén potenciáljának megállapítása érdekében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-hidrogén-karbonát

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer laktáttal kémiailag inkompatibilis, ezért nem szabad laktátot tartalmazó oldószerrel feloldani. Ugyanakkor beadható olyan iv. rendszerbe, melyen keresztül laktátot tartalmazó oldatot infundálnak.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Feloldás után:

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 ºC-on 8 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve amikor az elkészítés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

A feloldás kezdete és az intravénás infúzió beadásának vége között eltelt idő nem haladhatja meg a 8 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 ºC-on tárolandó.

Első felbontás/a gumidugó átszúrása után nem tárolható.

Az elkészített oldat nem fagyasztható!

Az elkészített oldat tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

20 ml-es, színtelen, I-es típusú üvegből készült, szürke butil gumidugóval és zöld lepattintható alumínium fedéllel lezárt injekciós üveg.

A készítmény 10 db injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

Elkészítés:

Minden egyes injekciós üveg tartalmát egy alkalmas infúziós oldat (lásd 6.2 és 6.3 pontok): 0,9% nátrium-klorid oldat 100 ml-éhez kell hozzáadni. Kivételes körülmények között, amikor a 0,9% nátrium‑klorid oldat klinikai okok miatt nem alkalmazható, 5% glükóz oldat használható helyette.

A javasolt eljárás az, hogy az alkalmas infúziós oldatból 10 ml‑t az injekciós üvegbe töltünk. Alapos felrázás után a keletkező keveréket az infúziós oldat tartályába töltjük.

FIGYELEM: A KEVERÉK KÖZVETLEN FELHASZNÁLÁSRA NEM ALKALMAS.

További 10 ml infúziós oldattal ismételjük meg a fenti eljárást, ezzel biztosítva az injekciós üveg teljes tartalmának az áttöltését az infúziós oldatba. A keletkező keveréket addig kell rázogatni, amíg teljesen tiszta nem lesz.

A fenti eljárás szerint elkészített oldat koncentrációja hozzávetőlegesen 5 mg/ml mind az imipenem, mind a cilasztatin vonatkozásában.

A színtelentől sárgáig történő színváltozás nem befolyásolja a készítmény hatásosságát.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmacenter Europe Kft.

2089 Telki, Zápor u. 1.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23746/01 10× 20 ml-es, színtelen, I-es típusú üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. szeptember 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. szeptember 22.