1. A GYÓGYSZER NEVE

Imipenem/Cilastatin Steriscience 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg imipenemnek megfelelő imipenem-monohidrátot és 500 mg cilasztatinnak megfelelő cilasztatin-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag

36,1 mg (1,57 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz

Fehér vagy világossárga színű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Az Imipenem/Cilastatin Steriscience az alábbi fertőzések kezelésére javallott felnőttek, serdülők, illetve 1 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében (lásd 4.4 és 5.1 pont):

• szövődményes intraabdominális fertőzések;

• súlyos pneumonia, beleértve a kórházi kezeléssel és gépi lélegeztetéssel összefüggésbe hozható pneumoniákat;

• intra- és postpartum fertőzések;

• szövődményes húgyúti fertőzések;

• szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzések.

Az Imipenem/Cilastatin Steriscience alkalmazható olyan neutropeniás betegek kezelésére, akiknek a láza gyaníthatóan bakteriális fertőzéssel áll összefüggésben.

Olyan betegek kezelésére, akiknél bármelyik fent felsorolt fertőzéssel összefüggő, vagy feltételezhetően összefüggő bacteraemia alakult ki.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Imipenem/Cilastatin Steriscience adagolási javaslatai az alkalmazni kívánt imipenem/cilasztatin mennyiségére vonatkoznak.

Az Imipenem/Cilastatin Steriscience napi dózisát a fertőzés típusának és súlyosságának, a kitenyésztett patogén(ek)nek, valamint a beteg vesefunkciójának és testtömegének megfelelően kell meghatározni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Felnőttek és serdülők

Normális vesefunkciójú (kreatinin-clearance >70 ml/perc/1,73 m²) betegek esetén az ajánlott dózisok a következők:

500 mg imipenem/500 mg cilasztatin 6 óránként, vagy pedig 1000 mg/1000 mg 8 óránként VAGY 6 óránként

1000 mg imipenem/1000 mg cilasztatin 6 óránkénti adása javasolt gyaníthatóan vagy bizonyítottan kevésbé érzékeny baktériumfajok (például Pseudomonas aeruginosa) által okozott fertőzések és nagyon súlyos fertőzések (például lázas neutropeniás betegek) esetében.

Dóziscsökkentés szükséges, ha:

• A kreatinin-clearance ≤70 ml/perc/1,73 m² (lásd 1. táblázat) vagy

• A beteg testtömege 70 kg alatti. A 70 kg alatti testtömegű betegek számára arányos dózist kell számítani a következő képlet segítségével:

Tényleges testtömeg (kg) × standard dózis

70 (kg)

A maximális teljes napi dózis nem haladhatja meg a napi 4000 mg imipenem/4000 mg cilasztatin mennyiséget.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő felnőttek csökkentett dózisának meghatározása:

1. Azt a teljes napi dózist (például 2000 mg imipenem/2000 mg cilasztatin, 3000 mg imipenem/3000 mg cilasztatin és 4000 mg imipenem/4000 mg cilasztatin) kell választani, amely általában a normális vesefunkciójú betegek esetén lenne alkalmazható.

2. Az 1. táblázatból választható ki a megfelelő csökkentett adagolási séma a beteg kreatinin‑clearance‑e alapján. Az infúzió beadásának időtartamát lásd „Az alkalmazás módja” pontban.

1. táblázat:

Kreatinin-clearance (ml/perc)	Ha a teljes napi dózis 2000 mg/2000 mg/nap	Ha a teljes napi dózis 3000 mg/3000 mg/nap	Ha a teljes napi dózis 4000 mg/4000 mg/nap
≥90 (normál)	500 mg/500 mg 6 óránként	1000 mg/1000 mg 8 óránként	1000 mg/1000 mg 6 óránként
Csökkentett dózis vesekárosodásban szenvedő betegek részére
<90 – ≥60	400 mg/400 mg 6 óránként	500 mg/500 mg 6 óránként	750 mg/750 mg 8 óránként
<60 – ≥30	300 mg/300 mg 6 óránként	500 mg/500 mg 8 óránként	500 mg/500 mg 6 óránként
<30 – ≥15	200 mg/200 mg 6 óránként	500 mg/500 mg 12 óránként	500 mg/500 mg 12 óránként

Betegek, akiknek a kreatinin-clearance-értéke ≤5 ml/perc/1,73 m²

Ezek a betegek nem kaphatnak Imipenem/Cilastatin Steriscience készítményt, hacsak nem végeznek náluk 48 órán belül hemodialízist.

Hemodializált betegek

≤5 ml/perc/1,73 m² kreatinin-clearance-értékű hemodializált betegek kezelésekor a 6–20 ml/perc/1,73 m² kreatinin-clearance-értékű betegekre vonatkozó adagolási ajánlások alkalmazandók (lásd 1. táblázat).

Mind az imipenem, mind a cilasztatin eltávolítható a vérkeringésből hemodialízis útján. A beteg az Imipenem/Cilastatin Steriscience készítményt a hemodialízis után kaphatja meg, majd pedig ezen hemodialízis-kezelés végétől számítva 12 órás időközönként. A dializált betegeket, különösen azokat, akiknél központi idegrendszeri (KIR) megbetegedés szerepel az anamnézisben, gondosan monitorozni kell; hemodializált betegeknek Imipenem/Cilastatin Steriscience adása csak akkor javasolt, ha a kezelésből származó előny nagyobb, mint a görcsrohamok fellépésének potenciális kockázata (lásd 4.4 pont).

Jelenleg nincs elegendő adat az Imipenem/Cilastatin Steriscience alkalmazására vonatkozóan peritonealis dialízisben részesülő betegek esetében.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem ajánlott a dózismódosítás (lásd 5.2 pont).

Idősek

Normális vesefunkciójú idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

1 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők

1 éves vagy annál idősebb gyermekek részére 15 mg/15 mg/ttkg‑os vagy 25 mg/25 mg/ttkg‑os dózis 6 óránkénti adása javasolt.

25 mg/25 mg/ttkg 6 óránkénti adása javasolt gyaníthatóan vagy bizonyítottan kevésbé érzékeny baktériumfajok (például Pseudomonas aeruginosa) által okozott fertőzések és nagyon súlyos fertőzések (például lázas neutropeniás betegek) esetében.

1 évesnél fiatalabb gyermekek

Nincs elegendő klinikai adat az 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozóan.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek

Nincs elegendő klinikai adat a vesekárosodásban (szérum-kreatininszint >2 mg/dl) szenvedő gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozóan. Lásd 4.4 pont.

Az alkalmazás módja

Feloldás és hígítás után intravénás alkalmazásra (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont).

Minden ≤500 mg/500 mg‑os dózist intravénás infúzió formájában, 20–30 perc alatt kell beadni.

Minden >500 mg imipenem/500 mg cilasztatin dózist 40–60 percig kell infundálni.

Azoknál a betegeknél, akiknél hányinger alakul ki a beadás alatt, az infúzió beadásának sebessége lelassítható.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

3. Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Bármely más karbapenem típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.

• Súlyos túlérzékenység (például anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármely más béta‑laktám típusú antibakteriális szerrel (például penicillinek vagy cefalosporinok) szemben.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

Az imipenem/cilasztatin-kezelés kiválasztásakor minden beteg esetén meg kell állapítani, hogy megalapozott‑e egy karbapenem típusú antibakteriális szer alkalmazása, a következő tényezőket alapul véve: a fertőzés súlyossági foka; egyéb, megfelelő antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia esetleges fennállása; valamint a karbapenem‑rezisztens baktériumok szelektálódásának kockázata.

Túlérzékenység

Súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi (anaphylaxiás) reakciókról számoltak be béta‑laktám típusú antibiotikummal kezelt betegek esetében. Nagyobb valószínűséggel fordulnak elő ezek a reakciók olyan betegeknél, akiknek anamnézisében több allergénnel szembeni érzékenység szerepel. Az Imipenem/Cilastatin Steriscience készítménnyel történő kezelés megkezdése előtt alaposan ki kell vizsgálni a karbapenemekkel, penicillinekkel, cefalosporinokkal, más béta‑laktámokkal és egyéb allergénekkel szembeni korábbi túlérzékenységi reakciókat (lásd 4.3 pont). Ha az Imipenem/Cilastatin Steriscience készítménnyel szemben allergiás reakció lép fel, a kezelést azonnal le kell állítani. A súlyos anaphylaxiás reakciók azonnali sürgősségi ellátást igényelnek.

Máj

A májtoxicitás (például a transzaminázok szintjének növekedése, májelégtelenség és fulmináns hepatitis) kockázata miatt az imipenem/cilasztatin-kezelés alatt a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Alkalmazása májbetegségben szenvedő betegek esetében: azon betegek májfunkcióját, akiknél a májműködési rendellenességek már fennállnak, az imipenem/cilasztatin-kezelés alatt monitorozni kell. Dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

Hematológia

Az imipenem/cilasztatin-kezelés alatt pozitív direkt- vagy indirekt-Coombs-teszt-eredmény alakulhat ki.

Antibakteriális spektrum

Bármilyen empirikus kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az imipenem/cilasztatin antibakteriális spektrumát, főként életet veszélyeztető állapotok esetében. Továbbá, meghatározott patogének (például bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések kórokozói) imipenem/cilasztatinnal szembeni korlátozott érzékenysége miatt elővigyázatossággal kell eljárni. Az imipenem/cilasztatin alkalmazása az ilyen típusú fertőzésekben nem megfelelő, kivéve, ha a patogén már dokumentált és ismerten érzékeny, vagy igen nagy a valószínűsége, hogy a kezelés megfelelő lesz a fertőzést legvalószínűbben okozó patogén(ek) ellen. Javasolható egy MRSA elleni megfelelő szer egyidejű alkalmazása, ha MRSA-infekciók feltehetőleg vagy bizonyítottan szerepelnek az engedélyezett indikációkban. Javasolható egy aminoglikozid egyidejű alkalmazása, ha Pseudomonas aeruginosa-fertőzések feltehetőleg vagy bizonyítottan szerepelnek az engedélyezett indikációkban (lásd 4.1 pont).

Interakció valproinsavval

Az imipenem/cilasztatin egyidejű alkalmazása valproinsavval vagy nátrium-valproáttal nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Clostridioides difficile

Imipenem/cilasztatinnal és szinte az összes többi antibakteriális készítménnyel kapcsolatban jelentettek antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitist és pseudomembranosus colitist, melyek súlyosságukat tekintve az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedtek. Fontos szem előtt tartani ezt a diagnózist, ha a betegnél hasmenés lép fel imipenem/cilasztatin-kezelés közben vagy után (lásd 4.8 pont). Az imipenem/cilasztatin-kezelés befejezése és a Clostridioides difficile elleni specifikus kezelés elindítása mérlegelendő. Perisztaltikát gátló gyógyszereket nem szabad adni.

Meningitis

Az Imipenem/Cilastatin Steriscience nem ajánlott meningitis kezelésére.

Vesekárosodás

Az imipenem/cilasztatin felhalmozódik a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Központi idegrendszeri mellékhatások fordulhatnak elő, ha a dózist nem igazítják a vesefunkcióhoz (lásd 4.2 pont és 4.4 pont, „Központi idegrendszer” c. rész).

Központi idegrendszer

Központi idegrendszeri mellékhatásokat – például myoclonusos aktivitást, zavart állapotot vagy görcsrohamokat – jelentettek, különösen akkor, amikor a veseműködés és testtömeg alapján ajánlott dózisokat túllépték. Ezek a tünetek leggyakrabban azon betegeknél voltak megfigyelhetők, akik központi idegrendszeri zavarokban szenvednek (például cerebralis laesio vagy görcsroham az anamnézisben) és/vagy akiknél a vesefunkció romlása miatt fennáll a beadott szerek felhalmozódásának lehetősége. Emiatt ezeknél a betegeknél különösen szükséges az ajánlott adagolási rend szigorú betartása (lásd 4.2 pont). Görcsrohamokra ismerten hajlamos betegek esetén az antikonvulzív terápiát folytatni kell.

Különösen nagy figyelmet kell fordítani azon gyermekek neurológiai tüneteire és görcsrohamaira, akiknél fennállnak görcsrohamokat okozó kockázati tényezők, vagy akik olyan gyógyszereket kapnak egyidejűleg, amelyek a görcsküszöböt csökkentik.

Ha fokális tremor, myoclonus vagy görcsrohamok lépnek fel, a beteget neurológiai vizsgálatnak kell alávetni, és ha még nem történt meg, akkor el kell kezdeni az antikonvulzív terápiát. Ha a központi idegrendszeri tünetek továbbra is fennállnak, az Imipenem/Cilastatin Steriscience dózisát le kell csökkenteni, vagy adását be kell fejezni.

Azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearance-értéke ≤5 ml/perc/1,73 m², nem kaphatnak Imipenem/Cilastatin Steriscience készítményt, hacsak nem végeznek náluk 48 órán belül hemodialízist. Hemodializált betegeknek Imipenem/Cilastatin Steriscience adása csak akkor javasolt, ha a kezelésből származó előny nagyobb, mint a görcsrohamok fellépésének potenciális kockázata (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat az imipenem/cilasztatin 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél, illetve vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (szérum-kreatininszint >2 mg/dl) történő alkalmazására vonatkozóan. Lásd fentebb a „Központi idegrendszer” pontban is.

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer 36,1 mg (1,57 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,805%‑ának felnőtteknél.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ganciklovir és imipenem/cilasztatin egyidejű alkalmazásakor generalizált görcsrohamok megjelenését írták le. Ezen gyógyszerek együttesen nem alkalmazhatók, kivéve, ha a lehetséges előny nagyobb, mint a kockázat.

Valproinsav és karbapenem-készítmények együttes alkalmazása során a valproinsav szintjének akár a terápiás szint alá történő csökkenéséről számoltak be. A csökkent valproinsav-szint elégtelen görcskontrollhoz vezethet, ezért az imipenem együttes alkalmazása valproinsavval vagy nátrium‑valproáttal nem ajánlott, hanem fontolóra kell venni egyéb antibakteriális vagy antikonvulzív kezelések alkalmazását (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok

Antibiotikumok és warfarin együttes adagolása növelheti a warfarin antikoaguláns hatását. Sok esetben számolnak be az orális antikoagulánsok (köztük a warfarin) véralvadásgátló hatásának növekedéséről olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket is kapnak. A kockázat változhat az alapfertőzéstől, az életkortól és a beteg általános állapotától függően, ezért gyakori monitorozással kell felmérni az antibiotikum hozzájárulását a nemzetközi normalizált arány (international normalised ratio, INR) értékének növekedéséhez az antibiotikumok orális antikoaguláns szerrel történő egyidejű alkalmazása közben, valamint röviddel azt követően.

Az imipenem/cilasztatin és a probenecid együttes alkalmazása az imipenem plazmafelezési idejének minimális növekedését okozta. Az imipenem/cilasztatin infúzióhoz probeneciddel történő alkalmazása során a vizeletből visszanyerhető aktív (nem metabolizált) imipenem mennyisége körülbelül a dózis 60%‑ára csökkent. Imipenem/Cilastatin Steriscience 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz és probenecid együttes alkalmazása a cilasztatin plazmaszintjét és felezési idejét kétszeresére növelte, de a vizeletből visszanyerhető cilasztatin mennyiségére nem volt hatással.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincsenek megfelelő kontrollos vizsgálatok az imipenem/cilasztatin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan.

Vemhes majmokon végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást mutatnak (lásd 5.3 pont). A lehetséges kockázat mértéke emberi alkalmazás során nem ismert.

Az Imipenem/Cilastatin Steriscience terhesség alatt csak akkor adható, ha a kezelésből származó várható előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot.

Szoptatás

Az imipenem és a cilasztatin kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Mindkét hatóanyag kismértékben szívódik fel orális bevételt követően. Ennélfogva szoptatáskor valószínűtlen, hogy a csecsemő szignifikáns mennyiségeknek lenne kitéve. Ha az Imipenem/Cilastatin Steriscience alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a szoptatás gyermek számára nyújtott előnyét és a gyermeket fenyegető lehetséges kockázatot.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok az imipenem/cilasztatin-kezelés férfiak vagy nők termékenységére kifejtett lehetséges hatásaira vonatkozóan.

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek a készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásaira irányuló vizsgálatokat. Van azonban néhány olyan, a gyógyszerkészítménnyel kapcsolatos nemkívánatos hatás (például hallucinációk, szédülés, aluszékonyság és vertigo), melyek befolyásolhatják egyes betegek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd 4.8 pont).

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1723, imipenem/cilasztatinnal intravénásan kezelt beteg bevonásával zajló klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb, a kezeléssel legalább lehetségesen összefüggőnek jelentett szisztémás mellékhatások a következők voltak: hányinger (2,0%), hasmenés (1,8%), hányás (1,5%), bőrkiütés (0,9%), láz (0,5%), hypotensio (0,4%), görcsrohamok (0,4%) (lásd 4.4 pont), szédülés (0,3%), pruritus (0,3%), urticaria (0,2%), aluszékonyság (0,2%). Hasonlóképpen, a leggyakrabban jelentett lokális mellékhatások a következők voltak: phlebitis/thrombophlebitis (3,1%), fájdalom az injekció beadásának helyén (0,7%), erythema az injekció beadásának helyén (0,4%) és vénás induratio (0,2%). A szérum transzamináz- és alkalikusfoszfatáz-szintjének emelkedéséről is gyakran beszámoltak.

A következő mellékhatásokat jelentették klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során.

Minden mellékhatás szervrendszer és gyakoriság szerint van felsorolva:

nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Minden gyakorisági csoporton belül a nemkívánatos események csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Ritka	pseudomembranosus colitis, candidiasis
Nagyon ritka	gastroenteritis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	eosinophilia
Nem gyakori	pancytopenia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, thrombocytosis
Ritka	agranulocytosis
Nagyon ritka	haemolyticus anaemia, csontvelő-depresszió
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	anaphylaxiás reakciók
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	pszichés zavarok, beleértve a hallucinációkat és konfúz állapotokat
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	görcsrohamok, myoclonusos aktivitás, szédülés, aluszékonyság
Ritka	encephalopathia, paraesthesia, fokális tremor, ízérzészavar
Nagyon ritka	a myasthenia gravis tüneteinek súlyosbodása, fejfájás
Nem ismert	agitatio, dyskinesia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Ritka	hallásvesztés
Nagyon ritka	vertigo, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nagyon ritka	cyanosis, tachycardia, palpitatio
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	thrombophlebitis
Nem gyakori	hypotensio
Nagyon ritka	kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon ritka	dyspnoe, hyperventilatio, garatfájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	hasmenés, hányás, hányinger Úgy tűnik, a gyógyszerrel összefüggő hányinger és/vagy hányás gyakrabban jelentkezik imipenem/cilasztatinnal kezelt granulocytopeniás betegeknél, mint a nem granulocytopeniás betegeknél
Ritka	a fogak és/vagy a nyelv elszíneződése
Nagyon ritka	haemorrhagiás colitis, hasi fájdalom, gyomorégés, glossitis, nyelvpapilla hypertrophia, fokozott nyálelválasztás
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Ritka	májelégtelenség, hepatitis
Nagyon ritka	fulminans hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	bőrkiütés (például exanthemás)
Nem gyakori	urticaria, pruritus
Ritka	toxicus epidermalis necrolysis, angiooedema, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis
Nagyon ritka	túlzott verejtékezés, a bőr textúrájának változása
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon ritka	polyarthralgia, thoracalis csigolyák fájdalma
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Ritka	akut veseelégtelenség, oliguria/anuria, polyuria, a vizelet elszíneződése (ártalmatlan és nem összetévesztendő a haematuriával). Nehéz megállapítani az imipenem/cilasztatin szerepét a vesefunkció változásában, mivel a prerenális azotaemiára vagy a csökkent veseműködésre prediszponáló tényezők általában már a kezelés előtt jelen voltak.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nagyon ritka	pruritus vulvae
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem gyakori	láz, lokális fájdalom és induratio az injekció beadásának helyén, erythema az injekció beadásának helyén
Nagyon ritka	mellkasi diszkomfort, asthenia/gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	a transzaminázok és az alkalikus foszfatáz szérumszintjének növekedése
Nem gyakori	pozitív direkt-Coombs-teszt-eredmény, megnyúlt prothrombinidő, csökkent hemoglobinszint, a szérum bilirubinszintjének növekedése, a szérum kreatininszintjének emelkedése, a vér karbamid-nitrogén-szintjének emelkedése

Gyermekek és serdülők (3 hónapos kortól)

A 178, három hónapos vagy annál idősebb gyermek és serdülő bevonásával készült vizsgálatokban jelentett mellékhatások megegyeztek a felnőtt betegeknél tapasztalt mellékhatásokkal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

A túladagolás esetleges tünetei összhangban állnak a mellékhatásprofillal, melyek magukban foglalhatják a görcsrohamokat, konfúziót, tremort, hányingert, hányást, hypotensiót, bradycardiát. Az imipenem/cilasztatin túladagolásának kezeléséről nem áll rendelkezésre specifikus információ. Mind az imipenem, mind a cilasztatin-nátrium eltávolítható hemodialízissel. Az eljárás hasznossága túladagolás esetén azonban nem ismeretes.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek

ATC kód: J01DH51

Hatásmechanizmus

Az Imipenem/Cilastatin Steriscience két hatóanyagát, az imipenemet és a cilasztatin-nátriumot 1:1 tömegarányban tartalmazza.

Az imipenem, mely N-formimidoil-tienamicin néven is ismert, a tienamicin félszintetikus származéka, melyet a Streptomyces cattleya nevű fonalas baktérium termel.

Az imipenem antibakteriális hatását úgy fejti ki, hogy a penicillinkötő fehérjékhez (penicillin binding proteins, PBP) kötődve gátolja a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok sejtfalszintézisét.

A cilasztatin-nátrium a vese imipenemet metabolizáló és inaktiváló dehidropeptidáz-I enzimének kompetitív, reverzibilis és specifikus inhibitora. Mentes az intrinzik antibakteriális hatástól, és az imipenem antibakteriális hatását sem befolyásolja.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés

A többi béta-laktám antibakteriális szerhez hasonlóan, az az időtartam, amely alatt az imipenem koncentrációja meghaladja a minimális gátló koncentrációt (minimum inhibitory concentration, MIC) (t>MIC), mutatja a legnagyobb összefüggést a hatásossággal.

A rezisztencia mechanizmusa

Az imipenemmel szembeni rezisztencia az alábbiak következménye lehet:

• A Gram-negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porintermelés miatt);

• Egy efflux-pumpa aktívan eltávolíthatja az imipenemet a sejtből;

• A penicillinkötő fehérjék csökkent affinitása az imipenemhez;

• Az imipenem a legtöbb béta-laktamáz által közvetített hidrolízissel szemben stabil, beleértve a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által termelt penicillinázokat és cefalosporinázokat, kivéve a viszonylag ritka karbapenem-hidrolizáló béta-laktamázokat. Más karbapenemekkel szemben rezisztens fajok rendszerint rezisztensek az imipenemmel szemben is. Nincs azonos támadásponton alapuló keresztrezisztencia az imipenem és a kinolon, aminoglikozid, makrolid és tetraciklin csoportba tartozó szerek között.

Érzékenységi határértékek

Az EUCAST által meghatározott MIC-határértékek az imipenem esetében a következők (13.0 verzió, érvényesség kezdete 2023.01.01):

Mikroorganizmus-csoport	Minimális gátló koncentrációk (mg/l)
Érzékeny ≤	Rezisztens >
Enterobacterales fajok, a Morganellaceae kivételével	2	4
Enterobacterales* (Morganellaceae)	0,001	4
Pseudomonas fajok	0,001	4
Acinetobacter fajok	2	4
Staphylococcus fajok	A Staphylococcusok karbapenemekkel szembeni érzékenységére a cefoxitin iránti érzékenységből következtetnek.
Enterococcus fajok	0,001	4
A, B, C, G csoportú Streptococcusok	Az A, B, C és G csoportú Streptococcusok karbapenemekkel szembeni érzékenységére a benzilpenicillin iránti érzékenységből következtetnek.
Streptococcus pneumoniae	2	2
Streptococcus viridans csoport	2	2
Haemophilus influenzae	2	2
Moraxalla catarrhalis**	2	2
Neisseria gonorrhoeae	Nincs megfelelő bizonyíték	Nincs megfelelő bizonyíték
Neisseria meningitidis	Az N. meningitidis okozta súlyos, szisztémás fertőzésekre (agyhártyagyulladás septicaemiával vagy anélkül) vonatkozó érzékenységi határértékeket kizárólag meropenemre határozták meg.
Bacillus fajok, a B. anthracis kivételével	0,5	0,5
Burkholderia pseudomallei	2	2
PK-PD (fajtól független) érzékenységi határértékek	2	4

^* Morganella morganii, Proteus fajok és Providencia fajok esetén az imipenem eredendően gyenge aktivitása magasabb imipenem-expozíciót tesz szükségessé.

^** A rezisztens izolátumok ritkák, vagy ilyeneket még nem jelentettek. Az azonosítás és az antimikrobiális érzékenységi vizsgálat eredményét minden ilyen izolátum esetében meg kell erősíteni, és az izolátumot el kell küldeni egy referencialaboratóriumnak.

Érzékenység

A szerzett rezisztencia gyakorisága egy adott faj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, ezért a rezisztenciára vonatkozó helyi információk ismerete szükséges, különösen a súlyos infekciók kezelésekor. Szakember tanácsát kell kikérni azokban az esetekben, amikor a rezisztencia lokális prevalenciája olyan nagy, hogy a szer hasznossága – akár csak néhány fertőzéstípus esetében is – kétségbe vonható.

Általában érzékeny fajok:

Gram-pozitív aerobok: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (meticillinre érzékeny)*, Staphylococcus koaguláz-negatív (meticillinre érzékeny) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans csoport

Gram-negatív aerobok: Citrobacter freundii, Klebsiella aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens

Gram-pozitív anaerobok: Clostridium perfringens**, Peptostreptococcus fajok**

Gram-negatív anaerobok: Bacteroides fragilis, Bacteroides fragilis csoport, Fusobacterium fajok Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella fajok Veillonella fajok

Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet:

Gram-negatív aerobok: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa

Eredendően rezisztens fajok:

Gram-pozitív aerobok: Enterococcus faecium

Gram-negatív aerobok:

A Burkholderia cepacia (korábban Pseudomonas cepacia) egyes törzsei Legionella fajok Stenotrophomonas maltophilia (korábban Xanthomonas maltophilia, korábban Pseudomonas maltophilia)

Egyebek:

Chlamydia fajok Chlamydophila fajok Mycoplasma fajok Ureoplasma urealyticum

* Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az imipenem/cilasztatinnal szemben is.

**EUCAST fajtól független érzékenységi határértéket használva.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Imipenem

Plazmakoncentráció

Az imipenem/cilasztatin egyszeri, 250 mg/250 mg‑os dózisának intravénás alkalmazását követően megemelkedett az imipenem koncentráció–idő görbe alatti területének (area under the curve, AUC) értéke enyhe (kreatinin-clearance: 50–80 ml/perc/1,73 m²), közepesen súlyos (kreatinin-clearance: 30–<50 ml/perc/1,73 m²) és súlyos (kreatinin-clearance <30 ml/perc/1,73 m²) fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál az egészséges vesefunkciójú vizsgálati alanyokhoz (kreatinin-clearance >80 ml/perc/1,73 m²) viszonyítva; az emelkedés mértéke körülbelül 1,1‑szeres, 1,9‑szeres és 2,7‑szeres volt. Enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a cilasztatin AUC-értéke 1,6‑szerese, 2,0‑szerese és 6,2‑szerese volt az egészséges vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál meghatározott értéknek. Az imipenem/cilasztatin 250 mg/250 mg‑os dózisának intravénás beadását követően – amelyre 24 órával hemodialízis után került sor – az imipenem AUC‑értéke 3,7‑szeresére, a cilasztatiné pedig 16,4‑szeresére emelkedett az egészséges vesefunkciójú vizsgálati alanyokhoz viszonyítva.

Az imipenem és a cilasztatin vizeletből történő visszanyerhetősége, vese-clearence‑e és plazma-clearence‑e a vesekárosodás fokának súlyosbodásával csökken az imipenem/cilasztatin intravénás beadását követően. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás szükséges (lásd 4.2 pont).

Egészséges önkénteseknél a 20 perces intravénás infúzióban beadott imipenem/cilasztatin 21–58 mikrogramm/ml imipenem plazma‑csúcskoncentrációt eredményezett az 500 mg/500 mg‑os dózis esetében, és 41–83 mikrogramm/ml‑t az 1000 mg/1000 mg‑os dózis alkalmazásakor. A plazma átlagos imipenem-csúcskoncentrációja 500 mg/500 mg‑os, illetve 1000 mg/1000 mg‑os dózis beadását követően 39, illetve 66 mikrogramm/ml volt. A fenti dózisok alkalmazása esetén az imipenem szintje a vérplazmában 4‑6 óra alatt csökken 1 mikrogramm/ml alá.

Eloszlás

Az imipenem hozzávetőlegesen 20%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció és elimináció

Az imipenem önmagában való alkalmazása esetén a szer lebontását a vesében található dehidropeptidáz-I enzim végzi.

Több vizsgálat arról számolt be, hogy imipenem önmagában való alkalmazása esetén a vizeletben a szer 5-40%‑a, átlagosan 15-20%‑a jelenik meg.

A cilasztatin a dehidropeptidáz-I enzim specifikus inhibitora, az imipenem metabolizmusát hatékonyan gátolja. Így az imipenem és cilasztatin együttes adása lehetővé teszi a terápiás, antibakteriális imipenem-koncentráció elérését a vizeletben és a plazmában.

Az imipenem felezési ideje a plazmában 1 óra. Az alkalmazást követő 10 órán belül az antibiotikum körülbelül 70%‑a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben, míg a szer további húgyúti kiválasztódása nem volt kimutatható. Az imipenem/cilasztatin 500 mg/500 mg‑os dózisának alkalmazását követően az imipenem koncentrációja a vizeletben legfeljebb 8 órán keresztül meghaladta a 10 mikrogramm/ml‑t. A beadott dózis fennmaradó része a vizeletben antibakteriális hatással nem bíró, inaktív metabolitok formájában volt kimutatható, míg a székletbe az imipenem lényegében nem választódott ki.

Normál vesefunkciójú betegeknél az imipenem akkumulálódását a plazmában és a vizeletben még az imipenem/cilasztatin 6 óránkénti adagolása esetén sem figyelték meg.

Cilasztatin

Plazmakoncentráció

A cilasztatin csúcskoncentrációja a plazmában az imipenem/cilasztatin 20 perces intravénás infúzióban történő beadását követően 21–55 mikrogramm/ml volt 500 mg/500 mg‑os dózis esetében és 56–88 mikrogramm/ml az 1000 mg/1000 mg‑os dózis alkalmazásakor. A plazma átlagos cilasztatin-csúcskoncentrációi 500 mg/500 mg, illetve 1000 mg/1000 mg‑os dózis alkalmazását követően 42, illetve 72 mikrogramm/ml voltak.

Eloszlás

A cilasztatin hozzávetőleg 40%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció és elimináció

A cilasztatin felezési ideje a plazmában hozzávetőlegesen 1 óra. Az imipenem/cilasztatin alkalmazását követő 10 órán belül a cilasztatin körülbelül 70‑80%‑a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben. Ezt követően a vizeletben cilasztatin nem jelent meg. Körülbelül 10% N‑acetil-metabolit formájában volt kimutatható, melynek dehidropeptidáz‑gátló aktivitása a cilasztatinéhoz hasonló. A vese dehidropeptidáz‑I-aktivitása a cilasztatin vérből történő eliminációja után nem sokkal visszatér a normál szintre.

Vesekárosodás

Az imipenem/cilasztatin egyszeri 250 mg/250 mg‑os dózisának intravénás beadását követően az imipenem AUC értéke 1,1‑szer, 1,9‑szer és 2,7‑szer volt magasabb enyhe (kreatinin-clearance [CrCl] 50–80 ml/perc/1,73 m²), közepesen súlyos (CrCl 30–<50 ml/perc/1,73 m²) és súlyos (CrCl <30 ml/perc/1,73 m²) fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében, mint normális vesefunkciójú (CrCl >80 ml/perc/1,73 m²) vizsgálati alanyok esetében, a cilasztatin AUC értéke pedig 1,6‑szer, 2,0-szer és 6,2‑szer volt magasabb enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban, mint normál vesefunkciójú vizsgálati alanyok esetében. Hemodialízis után 24 órával alkalmazott imipenem/cilasztatin egyszeri 250 mg/250 mg‑os intravénás dózisának beadását követően az imipenem és a cilasztatin AUC-értékei 3,7‑szer, illetve 16,4‑szer voltak magasabbak, mint a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyok esetében. Az imipenem és a cilasztatin vizeletből történő visszanyerhetősége, vese-clearence‑e és plazma-clearence‑e a csökkenő vesefunkcióval csökken imipenem/cilasztatin intravénás beadását követően. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosításra van szükség (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Az imipenem farmakokinetikáját nem állapították meg májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az imipenem májon keresztül történő kiválasztódása korlátozott mértékű, nem valószínű, hogy farmakokinetikáját a májkárosodás befolyásolja. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem ajánlott (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az imipenem átlagos clearance‑e (Cl) és eloszlási térfogata (Vd_ss) hozzávetőleg 45%‑kal magasabb gyermekeknél és serdülőknél (3 hónapos‑14 éves), mint a felnőtteknél. 15 mg/15 mg/ttkg imipenem/cilasztatin gyermekeknek történő beadása után az imipenem AUC-értéke megközelítőleg 30%‑kal volt magasabb, mint az 500 mg/500 mg‑os dózissal kezelt felnőttek esetében. Magasabb dózisok esetében, a 25 mg/25 mg/ttkg imipenem/cilasztatinnal kezelt gyermekeknél az expozíció 9%‑kal volt magasabb, mint az 1000 mg/1000 mg‑mal kezelt felnőtteknél.

Idősek

Egészséges idős önkénteseknél (az életkoruknak megfelelő normális vesefunkciójú 65 és 75 év közöttiek) az imipenem/cilasztatin egyszeri, 20 perc alatt intravénásan beadott 500 mg/500 mg‑os dózisának farmakokinetikája megegyezett azzal, amit az enyhe vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál vártak, így dózismódosítás nem szükséges. Az imipenem és a cilasztatin átlagos plazmafelezési ideje 91 ± 7,0 perc, illetve 69 ± 15 perc volt. A többszöri adagolás nincs hatással az imipenem vagy a cilasztatin farmakokinetikájára, és sem az imipenem, sem a cilasztatin akkumulációját nem figyelték meg (lásd 4.2 pont).

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az önmagában alkalmazott imipenem toxicitása a vesékre korlátozódik. Imipenem cilasztatinnal történő, 1:1 arányú együttadása nyulaknál és majmoknál is kivédte az imipenem nephrotoxicus hatását. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a cilasztatin az imipenem nephrotoxicus hatását azáltal védi ki, hogy megakadályozza az imipenem belépését a tubularis sejtekbe.

A vemhes jávai makákómajmokon végzett teratológiai vizsgálat, melynek során napi 40 mg/40 mg/ttkg dózisban (intravénás bólus injekció formájában) adtak imipenemet és cilasztatin-nátriumot, anyai toxicitást okozott – ide értve a hányást, étvágytalanságot, testtömegcsökkenést, hasmenést, vetélést és néhány esetben az állat elpusztulását. Amikor imipenem‑cilasztatin-nátriumot (körülbelül napi 100 mg/100 mg/ttkg‑ot, vagy hozzávetőleg a szokásos, ajánlott napi humán intravénás dózis háromszorosát) adtak vemhes jávai makákómajmoknak, a humán klinikai alkalmazásnak megfelelő intravénás infúzió sebességével, minimális anyai intolerancia alakult ki (esetenként hányás), míg anyai elhalálozás nem fordult elő, teratogenitásra utaló bizonyítékra nem derült fény, azonban az embrionális halálozás megnőtt a kontrollcsoporthoz képest (lásd 4.6 pont).

Nem végeztek hosszú távú vizsgálatokat állatokon az imipenem-cilasztatin karcinogén potenciáljának megállapítása érdekében.

5. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

nátrium-hidrogén-karbonát

2. Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer laktáttal kémiailag inkompatibilis, ezért nem szabad laktátot tartalmazó oldószerrel feloldani. Ugyanakkor beadható olyan iv. rendszerbe, melyen keresztül laktátot tartalmazó oldatot infundálnak.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás/hígítás után:

A hígított oldatot azonnal fel kell használni. A feloldás kezdete és az intravénás infúzió beadásának vége között eltelt idő nem haladhatja meg a 2 órát.

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

4. Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

20 ml‑es, színtelen, I‑es típusú üvegből készült, brómbutil gumidugóval és lepattintható műanyag-alumínium védőkupakkal lezárt injekciós üveg.

A készítmény 1 db vagy 10 db injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

Feloldás/hígítás:

Minden egyes injekciós üveg tartalmát egy alkalmas oldatos infúzió (lásd 6.2 és 6.3 pontok): 9 mg/ml‑es (0,9%‑os) nátrium-klorid-oldat 100 ml‑éhez kell hozzáadni. Kivételes körülmények között, amikor a 9 mg/ml‑es (0,9%‑os) nátrium-klorid-oldat klinikai okok miatt nem alkalmazható, 5%‑os glükózoldat használható helyette.

A javasolt eljárás az, hogy az alkalmas oldatos infúzióból 10 ml‑t az injekciós üvegbe kell tölteni. Alapos felrázás után a keletkező keveréket az infúziós oldat tartályába kell tölteni.

A KEVERÉK INFÚZIÓBAN TÖRTÉNŐ KÖZVETLEN BEADÁSRA NEM ALKALMAS.

További 10 ml infúziós oldattal ismételje meg a fenti eljárást, ezzel biztosítva az injekciós üveg teljes tartalmának az áttöltését az infúziós oldatba. A keletkező keveréket addig kell rázogatni, amíg az oldat teljesen tiszta nem lesz.

A fenti eljárás szerint elkészített oldat koncentrációja hozzávetőlegesen 5 mg/ml mind az imipenem, mind a cilasztatin vonatkozásában.

Az elkészített és hígított oldat tiszta, színtelen vagy halványsárga.

Beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell az oldatos infúziót. A szilárd anyagnak teljes mértékben fel kell oldódnia, az oldatban nem maradhatnak szemcsék. Kizárólag tiszta, látható részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni.

A színtelentől sárgáig történő színváltozás nem befolyásolja a készítmény hatásosságát.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Steriscience B.V.

Kranenburgweg 135-A

2583 ER The Hague

Hollandia

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24323/01 1× 20 ml-es injekciós üvegben

OGYI-T-24323/02 10× 20 ml-es injekciós üvegben

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. január 2.

5. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 6.