INTIFLOR 50 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Intiflor 50 mg kemény kapszula

Intiflor 150 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Intiflor 50 mg kemény kapszula

50 mg flukonazolt tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: 47,72 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként.

Intiflor 150 mg kemény kapszula

150 mg flukonazolt tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: azorubin (E122) és 143,15 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

Intiflor 50 mg kemény kapszula

Elefántcsontszínű, 4-es méretű, kemény zselatin kapszula, amely kb.116,7 mg töltettömegű, fehér színű, jellegzetes illatú port tartalmaz.

Intiflor 150 mg kemény kapszula

Az alsó részén rózsaszín, a felső részén elefántcsontszínű, 1-es méretű, kemény zselatin kapszula, amely kb.350 mg töltettömegű, fehér színű, jellegzetes illatú port tartalmaz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Intiflor az alábbi gombafertőzésekben javallt (lásd 5.1 pont).

Az Intiflor felnőtteknél az alábbi kezelésekben javallt:

• Cryptococcus meningitis (lásd 4.4 pont).

• Coccidiomycosis (lásd 4.4 pont).

• Invazív candidiasis.

• Nyálkahártya‑candidiasis, beleértve az oropharyngealis, oesophagealis candidiasist, candiduriát és krónikus mucocutan candidiasist.

• Krónikus szájüregi atrophiás candidiasis (műfogsor okozta szájpenész), ha a szájhigiénia vagy a helyi kezelés nem elegendő.

• Akut vagy rekurrens vaginalis candidiasis, ha a lokális kezelés nem megfelelő.

• Candida balanitis, ha a lokális kezelés nem megfelelő.

• Dermatomycosis, beleértve a tinea pedist, tinea corporist, tinea crurist, tinea versicolort, és a bőr Candida fertőzéseit, ha a szisztémás kezelés javallt.

• Tinea unguium (onychomycosis), ha az elsődlegesen választandó gyógyszerek nem megfelelőek.

Az Intiflor felnőtteknél az alábbiakban felsorolt kórképekben profilaxisra javallt:

• Cryptococcus meningitis olyan betegeknél, akiknél a kiújulás kockázata magas.

• Olyan AIDS‑es betegeknél, akiknél az oropharyngealis vagy oesophagealis candidiasis relapszusának kockázata magas.

• Rekurrens vaginalis candidiasis (évente 4 vagy több epizód) kiújulási gyakoriságának csökkentése.

• Candida fertőzések profilaxisa tartósan neutropeniás betegeknél (például malignus hematológiai betegség miatt kemoterápiát kapó betegek vagy haemopoeticus őssejt transzplantáción áteső betegek) (lásd 5.1 pont).

Az Intiflor 0. és betöltött 18. életév közötti, terminusra született újszülötteknél, csecsemőknél, kisgyermekeknél, gyermekeknél és serdülőknél javallt:

Az Intiflor‑t immunszupprimált betegeknél a nyálkahártya‑candidiasis (oropharyngealis, oesophagealis), invazív candidiasis és Cryptococcus meningitis kezelésére, valamint a Candida fertőzések profilaxisára alkalmazzák. Az Intiflor fenntartó kezelésként alkalmazható a Cryptococcus meningitis relapszusok megelőzésére olyan gyermekeknél, akiknél a kiújulás kockázata magas (lásd 4.4 pont).

A kezelés a tenyésztés és az egyéb laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek ismerete nélkül is elkezdhető, de az eredmények birtokában az antiinfektív terápiát annak megfelelően módosítani kell.

Az antifungalis szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózist a gombafertőzés természetét és súlyosságát figyelembe véve kell megállapítani. A többszöri adagolást igénylő fertőzések kezelését addig kell folytatni, amíg a klinikai tünetek vagy a laboratóriumi vizsgálatok eredményei az aktív gombafertőzés megszűnését nem jelzik. A kezelés idő előtti abbahagyása az aktív fertőzés recidivájához vezethet.

Felnőttek

Javallatok		Adagolás	A kezelés időtartama
Cryptococcosis	‑ Cryptococcus meningitis kezelése	Telítő dózis: 400 mg az első napon. Következő dózis: napi 200 mg‑400 mg	Általában legalább 6‑8 hét. Életveszélyes fertőzésekben a napi dózis 800 mg‑ra emelhető.
‑ Cryptococcus meningitis relapszusának megelőzésére fenntartó terápiában olyan betegeknél, akiknél a kiújulás kockázata magas	Napi 200 mg	Napi 200 mg‑os dózis korlátlan ideig
Coccidiomycosis		200 mg‑400 mg	11 hónaptól 24 hónapig vagy ennél hosszabb ideig, a beteg állapotától függően. Bizonyos fertőzésekben, különösen meningealis megbetegedésekben napi 800 mg adása megfontolható.
Invazív candidiasis		Telítő dózis: 800 mg az első napon. Következő dózis: napi 400 mg	Candidaemiában a kezelés javasolt időtartama általában az első negatív hemokultúra eredmény és candidaemia jeleinek és tüneteinek az elmúlását követően még 2 hétig tart.
Nyálkahártya candidiasis kezelése	‑ Oropharyngealis candidiasis	Telítő dózis: 200 mg‑400 mg az első napon. Következő dózis: napi 100 mg‑200 mg	7‑21 nap (az oropharyngealis candidiasis remissziójáig). A kezelés időtartama hosszabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek az immunfunkciója súlyosan károsodott.
‑ Oesophagealis candidiasis	Telítő dózis: 200 mg‑400 mg az első napon. Következő dózis: napi 100 mg‑200 mg	14‑30 nap (az oesophagealis candidiasis remissziójáig). A kezelés időtartama hosszabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek az immunfunkciója súlyosan károsodott.
‑ Candiduria	Napi 200 mg‑400 mg	7‑21 nap. A kezelés időtartama hosszabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek az immunfunkciója súlyosan károsodott.
‑ Krónikus atrophiás candidiasis	Napi 50 mg	14 nap
‑ Krónikus mucocutan candidiasis	Napi 50 mg‑100 mg	Legfeljebb 28 nap. A fertőzés súlyosságától vagy a meglévő immunszuppressziótól és a fertőzéstől függően hosszabb ideig.
Nyálkahártya candidiasis relapszusának megelőzése olyan HIV fertőzött betegeknél, akiknél magas a relapszus kockázata	‑ Oropharyngealis candidiasis	Napi 100 mg‑200 mg vagy 200 mg hetente háromszor.	Immunszuppresszált betegeknél korlátlan ideig
‑ Oesophagealis candidiasis	Napi 100 mg‑200 mg vagy 200 mg hetente háromszor	Immunszuppresszált betegeknél korlátlan ideig
Genitális candidiasis	‑ Akut vaginalis candidiasis ‑ Candida balanitis	150 mg	Egyszeri dózis
‑ Rekurrens vaginalis candidiasis kezelése és profilaxisa (4 vagy több epizód évente).	150 mg minden harmadik napon, összesen 3 dózis (1., 4., és 7. napon), melyet hetente egyszer 150 mg fenntartó dózis követ	Fenntartó dózis: 6 hónapon át.
Dermatomycosis	‑ tinea pedis ‑ tinea corporis ‑ tinea cruris ‑ Candida fertőzések	Hetente egyszer 150 mg vagy naponta egyszer 50 mg	2‑4 hét, a tinea pedis 6 hetes kezelést is igényelhet
‑ tinea versicolor	Hetente egyszer 300 mg‑400 mg	1‑3 hét
Naponta egyszer 50 mg	2‑4 hét
‑ tinea unguium (onychomycosis)	Hetente egyszer 150 mg	A kezelést addig kell folytatni, amíg a fertőzött köröm teljesen kicserélődik (azaz az ép köröm kinő). A kézujjak körmeinek az újranövéséhez általában 3‑6 hónapra, a lábujjak körmei esetében 6‑12 hónapra van szükség, azonban a növekedés sebessége egyéni eltéréseket mutathat, és a kortól is függ. Hosszú ideje fennálló, krónikus fertőzések sikeres kezelését követően a körmök esetenként deformáltak maradnak.
Candida fertőzések profilaxisa tartósan neutropeniás betegeknél		200 mg‑400 mg	A kezelést a neutropenia várt fellépésének időpontja előtt napokkal meg kell kezdeni és a neutrophilszám 1000/mm3 fölé emelkedését követő neutropeniából történő felépülést követően 7 napon át kell folytatni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az adagolást a vesefunkcióhoz kell igazítani (lásd Vesekárosodás).

Vesekárosodás

Egyszeri adagolás esetén a dózis módosítása nem szükséges. Azoknál a károsodott vesefunkciójú betegeknél (beleértve a gyermekeket és serdülőket is), akik a flukonazolt folyamatosan (többszöri dózisban) kapják, a kezdő dózis 50 mg‑400 mg, figyelembe véve az adott indikációban javasolt napi dózist. A kezdő, telítő dózist követően a napi dózist (indikációtól függően) a következő táblázat alapján kell meghatározni:

Kreatinin‑clearance (ml/perc)	A javasolt dózis %‑a
> 50	100%
≤ 50 (nem dializált betegek)	50%
Rendszeresen dializált betegek	100% minden dialízis után

A rendszeresen dializált betegeknek a javasolt adag 100%-át meg kell kapniuk minden dialízis után. Azokon a napokon, amikor nem történik dialízis, a betegeknek a kreatinin-clearance alapján csökkentett dózist kell megkapniuk.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a flukonazolt májműködési zavarban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a napi 400 mg maximális dózist nem szabad túllépni.

Ahogyan felnőttek hasonló fertőzéseiben, a kezelés időtartama a klinikai és mikológiai válaszon alapul. Az Intiflor‑t napi egyszeri dózisban kell alkalmazni.

A károsodott vesefunkciójú gyermek betegekre vonatkozó adagolást lásd a „Vesekárosodás” fejezetben. A flukonazol farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (a terminusra született újszülött csecsemőkre vonatkozó részt, akiknél elsősorban a vese fejletlensége gyakori, lásd lejjebb).

Csecsemők, kisgyermekek és gyermekek (28 napos és betöltött 12.életév között):

Javallat	Adagolás	Javaslatok
‑ Nyálkahártya candidiasis	Kezdő dózis: 6 mg/ttkg Ezt követő dózis: napi 3 mg/ttkg	Az egyensúlyi állapot mielőbbi elérése érdekében az első napon kezdő dózis alkalmazható
‑ Invazív candidiasis ‑ Cryptococcus meningitis	Dózis: napi 6‑12 mg/ttkg	A betegség súlyosságától függően
‑ Cryptococcus meningitis relapszusok megelőzésére fenntartó kezelésként olyan gyermekeknél, akiknél magas a kiújulás kockázata	Dózis: napi 6 mg/ttkg	A betegség súlyosságától függően
‑ Candida fertőzések profilaxisa immunszupprimált betegeknél	Dózis: napi 3‑12 mg/ttkg	A kialakult neutropenia mértékétől és időtartamától függően (lásd a felnőtt adagolást)

Serdülők (12. és betöltött 18.életév között)

A testtömegtől és a pubertális fejlődéstől függően, a felíró orvosnak kell meghatároznia, hogy mely adagolás (felnőtt vagy gyermek) a legmegfelelőbb. Klinikai adatok azt mutatják, hogy a flukonazol clearance‑e gyermekeknél magasabb a felnőtteknél megfigyeltnél. Felnőtteknél 100, 200 és 400 mg dózisokkal elérthez hasonló szisztémás expozíció eléréséhez gyermekeknél 3, 6 és 12 mg/ttkg dózisok szükségesek.

Genitális candidiasis indikációban a biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Az egyéb gyermekgyógyászati javallatokra vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló biztonságossági adatok a 4.8 pontban találhatók. Ha a genitális candidiasis kezelése serdülőknél (12. és betöltött 18.életév között) szükséges, az adagolásnak ugyanannak kell lennie, mint a felnőtteknél.

Terminusra született újszülött csecsemők (0‑tól 27 napos korig)

Az újszülöttek lassan választják ki a flukonazolt. A terminusra született újszülött csecsemőknél alkalmazott adagolást alátámasztó farmakokinetikai adatok száma kevés (lásd 5.2 pont).

Korcsoport	Adagolás	Javaslatok
Terminusra született újszülött csecsemők (0‑tól 14 napos korig)	A csecsemőknek, kisgyermekeknek és gyermekeknek javasolttal azonos mg/ttkg dózist 72 óránként kell adagolni.	A 72 óránként adagolt 12 mg/ttkg‑os maximális dózist nem szabad túllépni.
Terminusra született újszülött csecsemők (15‑től 27 napos korig)	A csecsemőknek, kisgyermekeknek és gyermekeknek javasolttal azonos mg/ttkg dózist 48 óránként kell adagolni.	A 48 óránként adagolt 12 mg/ttkg‑os maximális dózist nem szabad túllépni.

Az alkalmazás módja

Az Intiflor per os adható. Amennyiben az adagolás az Intiflor 50 mg, 150 mg kemény kapszulával nem biztosítható, más flukonazol-tartalmú gyógyszerformát kell választani.

A kapszulákat étkezéstől függetlenül, egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb rokon azol‑származékokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egy többszöri dózisú gyógyszerkölcsönhatás‑vizsgálat eredményei alapján a terfenadin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik az Intiflor‑t napi 400 mg‑os vagy ezt meghaladó, többszöri dózisban kapják. Egyéb, ismerten QT‑szakasz megnyúlást okozó és a citokróm P450 (CYP) 3A4 által metabolizált gyógyszerek, mint például ciszaprid, asztemizol, pimozid, kinidin, amiodaron és eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik flukonazolt kapnak (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tinea capitis

A flukonazolt vizsgálták gyermekeknél tinea capitis kezelésére. Nem bizonyult jobbnak („superior”), mint a grizeofulvin, és az összesített sikerarány 20%-nál kevesebb volt. Ezért az Intiflor-t nem szabad tinea capitis kezelésére alkalmazni.

Cryptococcosis

Az egyéb lokalizációjú cryptococcosisok (pl. pulmonalis és cutan cryptococcosis) kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami megakadályozza, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlást lehessen adni.

Mély endémiás mycosisok

Az endémiás mycosisok egyéb formáinak, például a paracoccidioidomycosis, a lymphocutan sporotrichosis és a histoplasmosis kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami megakadályozza, hogy az adagolásra vonatkozó specifikus ajánlást lehessen adni.

Veseműködés

Az Intiflor‑t veseműködési zavarban szenvedő betegeknél megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Mellékvese-elégtelenség

Ismert, hogy a ketokonazol mellékvese-elégtelenséget okoz, és ez a flukonazolra is érvényes lehet, habár ritkán észleltek ilyet.

A prednizonnal való egyidejű alkalmazással kapcsolatos mellékvese-elégtelenség leírása a 4.5 pontban olvasható („A flukonazol hatása egyéb gyógyszerekre”).

Hepatobiliaris rendszer

Májműködési zavarban szenvedő betegeknél az Intiflor‑t óvatosan kell alkalmazni.

Az Intiflor alkalmazása mellett súlyos, esetenként halálos kimenetelű hepatotoxicitás ritka eseteit írták le, elsősorban súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél. A flukonazollal társuló hepatotoxicitás eseteiben a napi összdózissal, a kezelés időtartamával, a beteg nemével vagy korával való egyértelmű összefüggést nem figyeltek meg. A flukonazol hepatotoxicitása a kezelés felfüggesztését követően általában reverzibilis volt.

Azok a betegek, akiknél a flukonazol‑kezelés során a májfunkciós tesztek kórossá válnak, szorosabb monitorozást igényelnek súlyosabb májkárosodás kialakulásának tekintetében.

A beteget tájékoztatni kell a súlyos hepatikus hatásra utaló tünetekről (jelentős gyengeség, étvágytalanság, tartós hányinger, hányás és icterus). A flukonazol‑kezelést azonnal abba kell hagyni, és a betegnek orvoshoz kell fordulnia.

Cardiovascularis rendszer

Bizonyos azolok, köztük a flukonazol alkalmazása az elektrokardiogramon a QT‑szakasz megnyúlásával járhat. A forgalomba hozatalt követően a QT‑szakasz megnyúlásának nagyon ritka eseteiről és torsade de pointes‑ről számoltak be Intiflor‑t szedő betegeknél. Ezekben a beszámolókban olyan súlyos állapotú betegekről is említést tettek, akiknek több rizikófaktoruk is volt, például strukturális szívbetegség, elektrolit eltérések és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek hozzájárulhatnak a QT‑szakasz megnyúlásához.

Az Intiflor‑t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél ritmuszavar kialakulására hajlamosító állapot áll fenn. Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás olyan egyéb gyógyszerekkel, melyek ismerten QT-szakasz megnyúlást okoznak, és amelyek a citokróm P450 (CYP) 3A4-en keresztül metabolizálódnak (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

Halofantrin

Kimutatták, hogy a halofantrin javasolt terápiás dózisban alkalmazva megnyújtja a QTc‑szakaszt és a CYP3A4 egyik szubsztrátja. Ezért a flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Bőrreakciók

A flukonazol‑kezelés során a betegeknél ritkán exfoliatív bőrreakciók, például Stevens‑Johnson szindróma és toxicus epidermalis necrolysis jelentkeztek. Az AIDS‑es betegek hajlamosabbak számos gyógyszer által kiváltott, súlyos bőrreakciók megjelenésére. Ha felületes gombafertőzés miatt kezelt betegnél a flukonazol adásával összefüggésbe hozható bőrkiütés alakul ki, a további terápiát ezzel a gyógyszerrel meg kell szakítani. Ha invazív/szisztémás gombafertőzésben szenvedő betegnél kiütés jelentkezik, szoros ellenőrzés javasolt. Bullosus elváltozások vagy erythema multiforme kialakulása esetén azonban a flukonazol adását abba kell hagyni.

Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek.

Túlérzékenység

Ritka esetekben anaphylaxiás reakciókat jelentettek (lásd 4.3 pont).

Citokróm P450

A flukonazol erős CYP2C9‑ és közepesen erős CYP3A4‑gátló. A flukonazol a CYP2C19 gátlószere is. Ellenőrizni kell azokat az Intiflor‑ral kezelt betegeket, akiket egyidejűleg CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált, szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel kezelnek (lásd 4.5 pont).

Terfenadin

A flukonazol 400 mg‑nál alacsonyabb napi dózisainak terfenadinnal történő egyidejű alkalmazásakor gondos ellenőrzés szükséges (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

Candidiasis:

A vizsgálatok a Candida-fajok (kivéve Candida albicans) általi fertőzések növekvő

prevalenciájáról számoltak be. Ezek gyakran eredendően rezisztensek (pl. C. krusei és C. auris)

vagy kisebb érzékenységet mutatnak a flukonazolra (C. glabrata). Az ilyen fertőzéseknél

sikertelen kezelés esetén másik gombaellenes terápiára lehet szükség. Ezért javasolt, hogy a

gyógyszert rendelők vegyék figyelembe az egyes Candida-speciesek flukonazol-rezisztenciájának

prevalenciáját.

Segédanyagok

Az Intiflor 50 mg és 150 mg kemény kapszula laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az Intiflor 150 mg kemény kapszula azorubint tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt

Ciszaprid: Cardialis eseményekről, beleértve a torsade de pointes‑t is, számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél ciszapridot és flukonazolt egyidejűleg alkalmaztak. Egy kontrollos vizsgálatban megállapították, hogy napi egyszeri 200 mg flukonazol és napi négyszer 20 mg ciszaprid egyidejű alkalmazása a ciszaprid plazmaszintjének jelentős megemelkedését és a QTc‑szakasz megnyúlását okozta. Flukonazol és ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Terfenadin: Az azol‑típusú gombaellenes szereket és terfenadint egyidejűleg szedő betegeknél a QTc‑szakasz megnyúlása következtében kialakuló súlyos szívritmuszavarok jelentkezése miatt a flukonazollal interakciós vizsgálatot végeztek. Az egyik vizsgálat során, melyet a flukonazol 200 mg‑os napi dózisával végeztek, nem sikerült igazolni a QTc‑szakasz meghosszabbodását. Egy másik vizsgálatban, melyet a flukonazol napi 400 mg‑os és 800 mg‑os dózisával végeztek, bebizonyították, hogy a flukonazol napi 400 mg‑os vagy nagyobb dózisainak alkalmazása jelentősen megnöveli az egyidejűleg adott terfenadin plazmaszintjét. A flukonazol 400 mg‑os vagy nagyobb dózisainak terfenadinnal történő kombinációs alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A flukonazol 400 mg‑nál alacsonyabb napi dózisainak terfenadinnal történő egyidejű alkalmazásakor fokozott ellenőrzés szükséges.

Asztemizol: A flukonazol asztemizollal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti az asztemizol clearance‑ét. Ennek eredményeként a megemelkedett asztemizol plazmakoncentráció a QT‑szakasz megnyúlásához és ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet. A flukonazol és az asztemizol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Pimozid: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol pimoziddal történő egyidejű alkalmazása a pimozid metabolizmusának gátlását eredményezheti. A megemelkedett pimozid plazmakoncentráció a QT‑szakasz megnyúlásához és ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet. A flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Kinidin: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol kinidinnel történő egyidejű alkalmazása a kinidin metabolizmusának gátlását eredményezheti. A kinidin alkalmazása QT‑megnyúlással és ritkán torsade de pointes kialakulásával járhat. A flukonazol és a kinidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Eritromicin: A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazáskor fennáll a fokozott cardiotoxicitás veszélye (megnyúlt QT‑szakasz, torsade de pointes) és a következményes hirtelen szívhalál kockázata. A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Amiodaron: A flukonazol és az amiodaron egyidejű alkalmazása az amiodaron metabolizmusának gátlását eredményezheti. Az amiodaron alkalmazása QT‑megnyúlással járhat. A flukonazol és az amiodaron egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt

Halofantrin: A flukonazol a CYP3A4-gátló hatás következtében megemelheti a halofantrin plazmakoncentrációját. A flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása fokozhatja a cardiotoxicitás (megnyúlt QT‑szakasz, torsade de pointes) és ennek következtében a hirtelen halál kockázatát. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása óvatosságot és a dózis módosítását igényli

Egyéb gyógyszerek hatása a flukonazolra

Rifampicin: Flukonazol és rifampicin egyidejű alkalmazása a flukonazol AUC‑értékének 25%‑os csökkenését, a felezési idejének 20%‑kal történő megrövidülését eredményezte. Egyidejűleg rifampicinnel kezelt betegeknél a flukonazol dózisának emelése megfontolandó.

Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy ha a per os flukonazolt étellel, cimetidinnel, antacidumokkal együtt vagy a csontvelő transzplantációhoz szükséges teljestest irradiációt követően alkalmazzák, nem következik be a flukonazol felszívódás klinikailag jelentős romlása.

Hidroklorotiazid: Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban flukonazolt szedő egészséges önkénteseknek egyidejűleg több dózis hidroklorotiazidot adtak, aminek hatására a flukonazol plazmakoncentrációjának 40%‑os növekedését észlelték. Az ilyen mértékű hatás nem teszi szükségessé, hogy egyidejűleg diuretikumokkal kezelt betegek esetében módosítsák a flukonazol adagolási rendjét.

A flukonazol hatása egyéb gyógyszerekre

A flukonazol a citokróm P450 (CYP) 2C9 izoenzim erős gátlószere, és közepes mértékben gátolja a CYP3A4‑t. A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim gátlószere. A lent leírt megfigyelt/dokumentált kölcsönhatásokon felül a flukonazollal egyidejűleg alkalmazott CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált egyéb vegyületek plazmakoncentráció‑növekedésének a kockázata is fennáll. Ezért ezen kombinációk alkalmazásakor megfelelő körültekintés szükséges és a beteget gondosan ellenőrizni kell. A flukonazol hosszú felezési ideje miatt a flukonazol enzimgátló hatása a flukonazol‑kezelés abbahagyását követően 4‑5 napig fennmarad (lásd 4.3 pont).

Alfentanil: A flukonazol (400 mg) és az intravénás alfentanil (20 g/ttkg) egyidejű alkalmazása során egészséges önkénteseknél az alfentanil AUC₁₀ értéke kétszeresére nőtt, valószínűleg a CYP3A4-gátlás által. Az alfentanil dózisának módosítása szükséges lehet.

Amitriptilin, nortriptilin: A flukonazol fokozza az amitriptilin és a nortriptilin hatását. A kombinált kezelés megkezdésekor és egy héttel azt követően az 5‑nortriptilin és/vagy az S‑amitriptilin koncentrációját meg lehet határozni. Ha szükséges, az amitriptilin/nortriptilin dózisát módosítani kell.

Amfotericin B: Normál és immunszupprimált fertőzött egereknél a flukonazol és az amfotericin B egyidejű alkalmazása a következő eredményeket mutatta: Candida albicans‑szal történő szisztémás fertőzés esetén kismértékű additív antifungalis hatást, nem volt kölcsönhatás a Cryptococcus neoformans okozta intracranialis fertőzésnél, és a két gyógyszer antagonizmusát az Aspergillus fumigatus okozta szisztémás fertőzéseknél. Ezen vizsgálatokban igazolt eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Antikoagulánsok: A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során, mint egyéb azol‑típusú gombaellenes szerek esetén is, a flukonazolt és warfarint együtt szedő betegeknél a prothrombin idő megnyúlásához társuló vérzéses eseményekről (véraláfutás, orrvérzés, gastrointestinalis vérzés, haematuria és melaena) számoltak be. Flukonazollal és warfarinnal történő egyidejű kezelés alatt a prothrombin idő legfeljebb a 2‑szeresére nyúlt meg, feltehetőleg a warfarin CYP2C9‑en keresztül történő metabolizmusának gátlása következtében. A kumarin-típusú vagy indandion antikoaguláns terápiában részesülő betegeknél flukonazollal történő egyidejű alkalmazás során a prothrombin időt gondosan ellenőrizni kell. Az antikoaguláns dózisának módosítása szükséges lehet.

Benzodiazepinek (rövid hatásúak), azaz midazolám, triazolám: Midazolám szájon át történő adagolása után a flukonazol jelentősen növelte a midazolám szintjét és pszichomotoros hatását. 200 mg flukonazol és 7,5 mg midazolám egyidejű per os bevétele a midazolám AUC-értékét 3,7-szeresére, a felezési idejét 2,2-szeresére növelte. Napi 200 mg flukonazol és 0,25 mg triazolám egyidejű per os alkalmazása során a triazolám AUC-értéke 4,4-szeresére, felezési ideje 2,3‑szorosára nőtt. A flukonazollal történő egyidejű alkalmazásakor megfigyelték, hogy a triazolám hatása erősebb volt és tovább tartott. Ha a flukonazollal kezelt betegeknél egyidejű benzodiazepin‑kezelésre van szükség, meg kell fontolni a benzodiazepin dózisának csökkentését, és a beteget megfelelően monitorozni kell.

Karbamazepin: A flukonazol gátolja a karbamazepin metabolizmusát, és a szérum karbamazepinszint 30%‑os emelkedését figyelték meg. Fennáll a karbamazepin-toxicitás kialakulásának veszélye. A karbamazepin dózismódosítása a koncentrációk mérési eredményeitől/a hatásoktól függően szükséges lehet.

Kalciumcsatorna‑blokkolók: Egyes dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna‑blokkolók (nifedipin, izradipin, amlodipin, verapamil, felodipin) a CYP3A4 által metabolizálódnak. A flukonazol megnövelheti a kalciumcsatorna‑blokkolók szisztémás expozícióját. A nemkívánatos események rendszeres ellenőrzése javasolt.

Celekoxib: Flukonazollal (napi 200 mg) és celekoxibbal (200 mg) történő egyidejű kezelés során a celekoxib C_max‑értéke 68%‑kal, az AUC‑értéke 134%‑kal megemelkedett. Flukonazollal történő kombináció esetén a celekoxib dózis felének alkalmazására lehet szükség.

Ciklofoszfamid: Ciklofoszfamiddal és flukonazollal történő egyidejű kezelés a szérum bilirubinszint és a szérum kreatitinszint emelkedését eredményezi. A kombináció a megemelkedett szérum bilirubinszint és szérum kreatitinszint kockázatának fokozott figyelembevételével alkalmazható.

Fentanil: Egy esetben valószínűleg fentanil‑flukonazol interakció okozta halálos kimenetelű fentanil‑intoxikációról számoltak be. Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a flukonazol jelentősen késleltette a fentanil eliminációját. Az emelkedett fentanilszint légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket a légzésdepresszió potenciális kockázata miatt gondosan monitorozni kell. A fentanil dózisának módosítására lehet szükség.

HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik, ha a flukonazolt a CYP3A4 által metabolizált HMG‑CoaA‑reduktáz-gátlókkal, például atorvasztatinnal és szimvasztatinnal, vagy a CYP2C9 által metabolizált HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókkal, például fluvasztatinnal alkalmazzák egyidejűleg. Ha egyidejű kezelés szükséges, a betegnél figyelni kell a myopathia és a rhabdomyolysis tüneteit, és a kreatin‑kinázszintet ellenőrizni kell. A HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók szedését abba kell hagyni, ha jelentős kreatin‑kináz emelkedést észlelnek, vagy myopathiát/rhabdomyolysist diagnosztizálnak, illetve gyanítanak.

Immunszuppresszorok (azaz ciklosporin, everolimusz, szirolimusz és takrolimusz):

Ciklosporin: A flukonazol jelentősen növeli a ciklosporin koncentrációt és AUC‑t. Napi 200 mg flukonazollal és ciklosporinnal (2,7 mg/ttkg/nap) történt egyidejű kezelés alatt a ciklosporin AUC‑je az 1,8‑szeresére emelkedett. Ez a kombináció a ciklosporin koncentrációjának függvényében, a ciklosporin dózisának csökkentésével alkalmazható.

Everolimusz: Bár in vivo és in vitro nem vizsgálták, a flukonazol a CYP3A4 gátlásán keresztül növelheti az everolimusz szérumkoncentrációit.

Szirolimusz: A flukonazol megemeli a szirolimusz plazmakoncentrációját, feltehetően a szirolimusz CYP3A4 és a P‑glikoprotein által történő metabolizmusának gátlása következtében. Ez a kombináció a hatástól/koncentráció méréseitől függően a szirolimusz dózisának módosítása mellett alkalmazható.

Takrolimusz: A CYP3A4 által a vékonybélben történő takrolimusz‑metabolizmus gátlása következtében a flukonazol legfeljebb ötszörösére emelheti a per os alkalmazott takrolimusz szérumkoncentrációját. A takrolimusz intravénás alkalmazását követően jelentős farmakokinetikai változásokat nem figyeltek meg. A megemelkedett takrolimuszszint nephrotoxicitással társult. A per os alkalmazott takrolimusz dózisát a takrolimusz koncentrációjának függvényében csökkenteni kell.

Lozartán: A flukonazol gátolja a lozartán aktív metabolittá (E‑3174) történő metabolizációját, mely aktív metabolit nagymértékben felelős az angiotenzin‑II‑receptor gátlásért, ami a lozartán‑kezelés során alakul ki. A betegeknek folyamatosan ellenőrizniük kell a vérnyomásukat.

Metadon: A flukonazol megemelheti a metadon szérumszintjét. A metadon dózisának módosítására lehet szükség.

Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek: A flurbiprofén flukonazollal történő egyidejű alkalmazása a flurbiprofén önmagában történő alkalmazásához képest a flurbiprofén C_max‑értékét 23%‑kal, az AUC‑értékét 81%‑kal növelte meg. A racém‑ibuprofén (400 mg) és a flukonazol egyidejű alkalmazása a racém‑ibuprofén önmagában történő alkalmazásához képest hasonlóan, 15%‑kal megemelte a farmakológiailag aktív izomer [S(+)‑ibuprofén] C_max‑értékét és 82%‑kal az AUC‑értékét.

Bár specifikusan nem vizsgálták, a flukonazol megemelheti egyéb, a CYP2C9 által metabolizált NSAID‑ok (pl. naproxén, lornoxikám, meloxikám, diklofenák) szisztémás expozícióját. Javasolt az NSAID‑okhoz társuló nemkívánatos események és a toxicitás gyakori ellenőrzése. Az NSAID‑ok dózisának módosítása szükséges lehet.

Fenitoin: A flukonazol gátolja a fenitoin májban történő metabolizmusát. 200 mg flukonazol és 250 mg intravénás fenitoin egyidejű, ismételt alkalmazása a fenitoin AUC₂₄ 75%‑os és a C_min 128%‑os emelkedését okozta. Együttadásuk esetén a fenitoin toxicitás elkerülése céljából a szérum fenitoinkoncentrációját ellenőrizni kell.

Prednizon: Egy esetismertetésben beszámoltak arról, hogy egy prednizonnal kezelt májtranszplantált betegnél a 3 hónapos flukonazol‑kezelés befejezését követően akut mellékvesekéreg‑elégtelenség alakult ki. A flukonazol‑kezelés abbahagyása feltehetően megemelkedett CYP3A4-aktivitást okozott, ami a prednizon fokozott metabolizmusához vezetett. Hosszú távú flukonazol‑ és prednizon‑kezelésben részesülő betegeknél a flukonazol elhagyását követően fokozottan ellenőrizni kell a mellékvesekéreg elégtelenséget.

Rifabutin: A flukonazol megnöveli a rifabutin szérumkoncentrációját, és a rifabutin AUC‑értékének legfeljebb 80%‑os emelkedéséhez vezet. Azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg flukonazollal és rifabutinnal kezeltek, uveitisről számoltak be. Kombinációs kezelés esetén a rifabutin toxicitás tüneteire gondolni kell.

Szakvinavir: A flukonazol a szakvinavir CYP3A4 által történő hepaticus metabolizációjának gátlása és a P‑glikoprotein gátlás következtében a szakvinavir AUC‑értékét kb. 50%‑kal, a C_max‑értékét kb. 55%‑kal növeli. A szakvinavir/ritonavir kombinációval nem végeztek interakciós vizsgálatokat, és a kölcsönhatás még kifejezettebb lehet. A szakvinavir dózisának módosítása szükséges lehet.

Szulfonilureák: Egészséges önkénteseknél a flukonazol meghosszabbította az egyidejűleg, per os alkalmazott szulfonilurea származékok (pl. klórpropamid, glibenklamid, glipizid és tolbutamid) szérum felezési idejét. Egyidejű alkalmazásuk esetén gyakori vércukorszint ellenőrzés és a szulfonilureák dózisának megfelelő csökkentése javasolt.

Teofillin: Egy placebokontrollos kölcsönhatás vizsgálatban a napi 200 mg flukonazol 14 napig történő alkalmazása a teofillin átlagos plazmaclearance‑ének 18%‑os csökkenését eredményezte. A flukonazol‑kezelés során ellenőrizni kell a teofillin-toxicitás jeleit azoknál a betegeknél, akik nagydózisú teofillin‑kezelésben részesülnek, illetve egyéb okból a teofillin-toxicitás fokozott kockázatának vannak kitéve. A kezelést módosítani kell, ha a toxicitás jelei kialakulnak.

Vinca‑alkaloidok: Bár nem vizsgálták, valószínűleg a CYP3A4‑gátló hatása miatt a flukonazol megemelheti a vinca‑alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) plazmakoncentrációját és neurotoxicitáshoz vezethet.

A‑vitamin: Egy esetismertetés alapján, ahol egy beteg all‑transz‑retinsav (az A‑vitamin egyik savas formája) és flukonazol kombinációs kezelésben részesült, pseudotumor cerebri formájában központi idegrendszerrel kapcsolatos mellékhatások alakultak ki, melyek a flukonazol‑kezelés abbahagyását követően megszűntek. Ez a kombináció alkalmazható, de a központi idegrendszerrel összefüggő mellékhatások előfordulására gondolni kell.

Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4‑gátló): Per os vorikonazol (400 mg 12 óránként 1 napig, majd 200 mg 12 óránként 2,5 napig) és per os flukonazol 400 mg az 1. napon, majd 200 mg 24 óránként 4 napig) együttes alkalmazása 8 egészséges férfi vizsgálati alanynál a vorikonazol C_max‑ának és AUC‑nek sorrendben átlagosan 57%‑os (90%‑os CI: 20%, 107%) és 79%‑os (90%‑os CI: 40%, 128%) emelkedését idézte elő. A vorikonazol és a flukonazol dózisának és/vagy adagolási gyakoriságának ezt a hatást kiküszöbölő csökkentését nem határozták meg. Ha a vorikonazolt sorozatosan a flukonazol után alkalmazzák, akkor a vorikonazollal járó nemkívánatos események monitorozása javasolt.

Zidovudin: A flukonazol a per os alkalmazott zidovudin clearance‑ének kb. 45%‑os csökkenése következtében a zidovudin C_max‑értékét 84%‑kal, az AUC‑értékét pedig 74%‑kal emeli meg. A zidovudin felezési ideje ennek megfelelően kb. 128%‑kal megnyúlt a flukonazollal történő egyidejű kezelés követően. Az ilyen kombinált terápiában részesülő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a zidovudinnal összefüggő mellékhatások kialakulását. A zidovudin dózisának csökkentése mérlegelhető.

Azitromicin: Egy nyílt, randomizált, háromszorosan keresztezett elrendezésű, 18 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálat egyetlen 1200 mg‑os, per os adott azitromicin adag egyetlen 800 mg‑os, per os adott flukonazol adag farmakokinetikájára gyakorolt hatását, valamint a flukonazolnak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelte. A flukonazol és az azitromicin között nem volt jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás.

Orális fogamzásgátlók: Két farmakokinetikai vizsgálatot végeztek egy kombinált orális fogamzásgátló és a flukonazol ismételt dózisaival. Az 50 mg‑os flukonazol vizsgálatban nem volt a hormonszintekre kifejtett releváns hatás, míg napi 200 mg mellett az etinil‑ösztradiol AUC‑értéke 40%‑kal, a levonorgesztrel AUC‑értéke 24%‑kal nőtt. A flukonazol ezen dózisainak ismételt alkalmazása ezért valószínűleg nem befolyásolja a kombinált orális fogamzásgátlók hatásosságát.

Ivakaftor: Az ivakaftorral - amely egy cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) potencírozó vegyület - egyidejűleg történő alkalmazása esetén az ivakaftor expozíciója 3‑szorosra, a hidroximetil-ivakaftor (M1) expozíciója pedig 1,9‑szeresre emelkedett. Az ivakaftor adagjának napi egyszeri 150 mg-ra történő csökkentése javasolt azoknál a betegeknél, akik közepesen erős CYP3A‑gátlót is – pl. flukonazolt, ill. eritromicint – szednek egyidejűleg.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról. Egyszeri dózissal végzett kezelést követően 1 hetes kiürülési időszak (ami 5–6 felezési időnek felel meg) javasolt a teherbeesés előtt (lásd 5.2 pont). Hosszabb kezelés esetén adott esetben a fogamzóképes nőknél fontolóra vehető fogamzásgátlás alkalmazása a kezelés teljes időtartama alatt és az utolsó dózis alkalmazását követően még 1 hétig.

Terhesség

A megfigyeléses vizsgálatok arra utalnak, hogy az első és/vagy második trimeszterben flukonazollal kezelt nőknél fokozott a spontán vetélés kockázata az ugyanezen időszak alatt flukonazollal nem kezelt vagy topikális azolokkal kezelt nőknél megfigyelthez képest.

Több ezer, a terhesség első trimeszterében ≤150 mg kumulatív dózisú flukonazollal kezelt terhes nő adatai alapján a flukonazol nem növeli a magzat fejlődési rendellenességeinek kumulatív kockázatát. Egy nagy volmenű megfigyeléses kohorszvizsgálatban, az első trimeszterben alkalmazott per os flukonazol expozícióját összefüggésbe hozták a vázizomrendszeri fejlődési rendellenességek kockázatának kismértékű emelkedésével, ami – a topikális azolkezelésben részesülő nőkhöz képest – körülbelül 1 további esetnek felel meg ≤450 mg kumulatív dózissal kezelt 1000 nőbetegenként, illetve körülbelül 4 további esetnek felel meg ≥450 mg kumulatív dózissal kezelt 1000 nőbetegenként. A módosított relatív kockázat értéke 1,29 (95%-os CI: 1,05–1,58) 150 mg per os flukonazol-dózis, illetve 1,98 (95%-os CI: 1,23–3,17) 450 mg-ot meghaladó flukonazol-dózis esetén.

A flukonazol terhesség alatt történő alkalmazása mellett a szív fejlődési rendellenességeire vonatkozóan rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok inkonzisztens eredményeket mutatnak. Ugyanakkor öt megfigyeléses vizsgálat – amelyekben az első trimeszterben flukonazol-expozíciónak kitett, több ezer terhes nő vett részt – metaanalízise a szívet érintő fejlődési rendellenességek 1,8–2-szeres kockázatát állapította meg a flukonazol alkalmazásának mellőzéséhez és/vagy a topikális azolok alkalmazásához képest.

Az esetjelentések veleszületett rendellenességek mintázatát írják le olyan csecsemőknél, akiknek az anyját a terhesség alatt coccidioidomycosis miatt legalább 3 hónapon át nagy dózisú (napi 400–800 mg) flukonazollal kezelték. Ezeknél a csecsemőknél olyan veleszületetett rendellenességeket tapasztaltak, mint a brachycephalia, a fül-dysplasia, az óriás elülső kutacs, a femur-meghajlás, illetve a radiohumeralis synostosis. A flukonazol alkalmazása és ezen veleszületett rendellenességek kialakulása közötti ok-okozati összefüggés bizonytalan.

Standard dózisú és rövid távú flukonazol‑kezelést a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van.

A flukonazol nagy dózisokban és/vagy elnyújtott adagolással a terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve a potenciálisan életet veszélyeztető fertőzésekben.

Szoptatás

A flukonazol átjut az anyatejbe, ahol a plazmakoncentrációnál alacsonyabb szintet ér el. A flukonazol 200 mg‑os vagy alacsonyabb standard dózisának egyszeri alkalmazását követően a szoptatás folytatható. Többszöri alkalmazást vagy nagy dózisú flukonazolt követően a szoptatás nem javasolt.

Termékenység

A flukonazol nem volt hatással a hím vagy nőstény patkányok termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Intiflor‑nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell, hogy az Intiflor szedése alatt szédülés vagy görcsrohamok (lásd 4.8 pont) jelentkezhetnek, és javasolni kell, hogy ezeknek a tüneteknek a jelentkezésekor ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban (>1/10) jelentett mellékhatások a fejfájás, a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger, a hányás, az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint , az emelkedett glutamát-oxálacetát transzaminázszint, az emelkedett alkalikus‑foszfatázszint a vérben és a kiütés.

Az Intiflor‑kezelés során a következő mellékhatásokat észlelték és jelentették az alábbi gyakorisági kategóriákban: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 – 1/10), nem gyakori (1/1000 – 1/100), ritka (1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka (1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszeri kategória	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		anaemia	agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			anaphylaxia
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek		étvágycsökkenés	hypercholesteri-naemia, hypertriglyceri-daemia, hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek		somnolentia, insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	görcsrohamok, paraesthesia, szédülés, az ízérzés megváltozása	tremor
A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei		vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			torsade de pointes (lásd 4.4 pont), QT‑szakasz megnyúlás (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasi fájdalom, hányás, hasmenés, hányinger	székrekedés, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	glutamát-piruvát-transzamináz GPT(ALAT) - emelkedés (lásd 4.4 pont), glutamát-oxálacetát-transzamináz GOT (ASAT) - emelkedés (lásd 4.4 pont), a vér alkalikus-foszfatáz szintjének emelkedése (lásd 4.4 pont)	cholestasis (lásd 4.4 pont), icterus (lásd 4.4 pont), bilirubinszint‑emelkedés (lásd 4.4 pont)	Májelégtelenség (lásd 4.4 pont), hepatocellularis necrosis (lásd 4.4 pont), hepatitis (lásd 4.4 pont), hepatocellularis károsodás (lásd 4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés (lásd 4.4 pont)	Gyógyszer okozta kiütés* (lásd 4.4 pont), urticaria (lásd 4.4 pont), pruritus, fokozott verejtékezés	Toxicus epidermalis necrolysis (lásd 4.4 pont), Stevens‑Johnson-szindróma (lásd 4.4 pont), akut generalizált exanthematosus pustulosis (lásd 4.4 pont), exfoliativ dermatitis, angiooedema, arcödéma, alopecia	Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Myalgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Fáradtság, rossz közérzet, asthenia, láz

* beleértve a fix gyógyszer-exanthemát

Biztonsági profil összefoglalása

Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek a flukonazolkezeléssel összefüggésben (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyermekeknél és serdülőknél végzett klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások, illetve kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények előfordulási mintázata és gyakorisága (a genitális candidiasis javallat kivételével) a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Vannak az Intiflor‑ral történő túladagolásról szóló beszámolók, és egyidejűleg hallucinációkat és paranoid viselkedést jelentettek.

Túladagolás esetén a tüneti kezelés (szükség esetén szupportív terápia és gyomormosás) adekvát lehet.

A flukonazol nagymértékben kiválasztódik a vizeletbe. Forszírozott diurézis valószínűleg növeli az elimináció mértékét. Háromórás hemodialízis a plazmaszintet kb. 50%‑kal csökkenti.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, triazol‑származékok

ATC kód: J02AC01

Hatásmechanizmus

A flukonazol egy triazol‑típusú antifungalis szer. Elsődleges hatásmechanizmusa a gomba citokróm P‑450 által mediált 14‑alfa‑lanoszterol demetiláció gátlása, mely a gomba ergoszterol bioszintézisének egy esszenciális lépése. A 14‑alfa‑metil-szterol akkumulációja korrelál a gomba sejtmembránjában bekövetkező, következményes ergoszterol vesztéssel, és felelős lehet a flukonazol gombaellenes hatásáért. Kimutatták, hogy a flukonazol szelektívebb a gomba citokróm P‑450 enzimekre, mint a különböző emlős citokróm P‑450 enzimrendszerekre.

Napi 50 mg flukonazol 28 napon át adagolva nem befolyásolta férfiaknál a tesztoszteron plazmakoncentrációját és fogamzóképes korú nőknél a szteroidkoncentrációt. Napi 200 mg‑400 mg flukonazol nem befolyásolta klinikailag jelentősen egészséges önkéntes férfiak endogén szteroidszintjét, vagy annak ACTH‑val stimulált válaszát. Antipirinnel végzett interakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy a flukonazol egyszer vagy többször adott 50 mg‑os dózisai nem befolyásolják az antipirin metabolizmusát.

In vitro érzékenység

In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a klinikumban leggyakoribb Candida speciesekkel (beleértve a C. albicanst, C. parapsilosist, C. tropicalist) szemben.

A C. glabrata csökkent érzékenységet mutat a flukonazolra, míg a C. krusei és C. auris rezisztens a flukonazolra.

In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a Cryptococcus neoformans és a Cryptococcus gattii ellen, valamint az endémiás penészgombák, így a Blastomyces dermatiditis, a Coccidioides immitis, a Histoplasma capsulatum és a Paracoccidioides brasiliensis ellen is.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Állatkísérletekben a MIC‑értékek és a Candida speciesek által okozott kísérletes mycosisok elleni hatékonyság között korrelációt figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban az AUC és a flukonazol dózisa között majdnem 1:1 lineáris összefüggés van. Szintén közvetlen, bár nem tökéletes az összefüggés az AUC vagy dózis és az oralis candidiasis és kisebb mértékben a candidaemia kezelésre adott sikeres klinikai válasza között. Hasonlóan a gyógyulás valószínűsége kisebb, ha a fertőzést olyan törzsek okozzák, melyeknél a flukonazol MIC‑értéke magasabb.

Rezisztenciamechanizmusok

A Candida speciesek az azol‑típusú gombaellenes szerekkel szemben számos rezisztenciamechanizmust fejlesztettek ki. Ismert, hogy az egy vagy több rezisztenciamechanizmust kifejlesztő gombatörzsek esetén a flukonazol minimális gátló koncentrációja (MIC) magas, mely hátrányosan befolyásolja az in vivo és klinikai hatékonyságot.

Non‑albicans Candida speciesekkel történt szuperinfekcióról szóló közlemények ismeretesek, amelyek gyakran csökkent érzékenységet mutatnak (C. glabrata) vagy rezisztensek a flukonazolra (pl. C. krusei, C. auris). Ilyen infekciók esetében másik gombaellenes terápiára lehet szükség.

Határértékek (EUCAST ajánlás szerint)

A farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) adatok analízise, az in vitro érzékenység és a klinikai válasz alapján az EUCAST‑AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing‑subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing; Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága ‑ Gombaellenes szerek érzékenységi vizsgálataival foglalkozó albizottság) meghatározta a flukonazol Candida speciesekre vonatkozó határértékeit (EUCAST Flukonazol rational document (2007.) 2. verzió). Ezeket felosztották speciestől független határértékekre, melyeket főként a PK/PD adatok alapján határoztak meg, és az adott speciesek MIC eloszlásától függetlenek, és specieshez kapcsolódó határértékekre, melyek a leggyakrabban humán fertőzést okozó speciesekre vonatkoznak. Ezeket a határértékeket az alábbi táblázat tartalmazza:

Gombaellenes szer	Specieshez kapcsolódó határértékek (É≤/R>)					Speciestől független határértékekA É≤/R>
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	IE	‑‑	2/4	2/4	2/4

É: Érzékeny, R: Rezisztens

A: A speciestől független határértékeket főleg a PK/PD adatok alapján határoztak meg, és az adott speciesek MIC eloszlásától függetlenek. Ezeket csak azokra a mikroorganizmusokra alkalmazzák, melyekre nincs specifikus határérték.

 ‑‑: Érzékenységi vizsgálat nem javasolt, mert a species nem célpontja a gyógyszerrel történő kezelésnek.

 IE: Nincs elegendő bizonyíték arra, hogy a kérdéses species a gyógyszerrel történő kezelésre érzékeny célpont.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A flukonazol farmakokinetikai tulajdonságai per os és intravénás alkalmazást követően hasonlóak.

Felszívódás

Per os adagolást követően a flukonazol jól felszívódik, a plazmakoncentráció (és a szisztémás biohasznosulás) az intravénás alkalmazást követően elért plazmaszint 90%‑ánál magasabb. A per os felszívódást az egyidejű táplálékfogyasztás nem befolyásolja. A plazma csúcskoncentráció a bevételt követően 0,5‑1,5 órán belül alakul ki. A plazmakoncentrációk a dózissal arányosak. Napi egyszeri adagolás mellett a 90%‑os dinamikus egyensúlyi állapot 4‑5 nap alatt alakul ki. Az első napon a szokásos dózis kétszeresét adva a plazmakoncentráció már a második napon megközelíti a 90%‑os dinamikus egyensúlyi állapotot.

Eloszlás

A látszólagos megoszlási térfogat csaknem megfelel a test teljes vízterének. A plazmafehérjékhez kismértékben (11‑12%‑ban) kötődik.

A flukonazol minden vizsgált testfolyadékba jól penetrál. A nyálban és a köpetben a plazmaszinthez hasonló flukonazolszintet mértek. Gomba okozta meningitisben szenvedő betegeknél a cerebrospinális folyadékban a flukonazol a plazmaszintnek kb. 80%‑át éri el.

Magas, a szérumkoncentrációt meghaladó szöveti szintek érhetők el a bőrben, mind a stratum corneumban, mind az epidermisben, dermisben és a verejtékben is. A flukonazol a stratum corneumban felhalmozódik, napi 1‑szer 50 mg‑os adagolás mellett 12 nap alatt 73 µg/g‑os szöveti szint alakul ki, illetőleg 7 nappal a terápia abbahagyását követően a szint még mindig 5,8 µg/g. Heti 150 mg‑os adagolással a második dózis után közvetlenül a stratum corneumban 23,4 µg/g, az ezt követő hetedik napon pedig 7,1 µg/g a koncentráció.

Körömgombásodás kezelésekor heti 150 mg‑os dózist 4 hónapig adagolva az egészséges körömben 4,05 µg/g, a beteg körömben 1,8 µg/g‑os szintet mértek. A terápia befejezése után még 6 hónappal később is kimutatható volt a körömben a flukonazol.

Biotranszformáció

A flukonazol csak kismértékben metabolizálódik. Egy radioaktív dózisnak csak a 11%‑a választódik ki megváltozott formában a vizeletbe. A flukonazol a CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimek szelektív inhibitora (lásd 4.5 pont). A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim egyik inhibitora.

Elimináció

A flukonazol plazma eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra. Elsősorban a vesén át ürül, a beadott dózis mintegy 80%‑a változatlan gyógyszer formájában jelenik meg a vizeletben. A flukonazol‑clearance arányos a kreatinin‑clearance‑szel. Keringő metabolitokat nem mutattak ki.

A flukonazol hosszú felezési ideje vaginalis candidiasisban egyszeri dózisú alkalmazást, egyéb gombafertőzésekben pedig napi vagy heti egyszeri adagolást tesz lehetővé.

Farmakokinetika vesekárosodásban

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, (GFR < 20 ml/perc) a felezési idő 30‑ról 98 órára emelkedik. Következésképpen, dóziscsökkentés szükséges. A flukonazolt a hemodialízis és kisebb mértékben a peritonealis dialízis is eltávolítja. Három órás hemodialízist követően a flukonazol körülbelül 50%‑a eliminálódik a vérből.

Farmakokinetika gyermekeknél

A farmakokinetikai adatokat 113 gyermekkorú beteg 5 klinikai vizsgálatában értékelték. Ebből 2 vizsgálatban egyetlen dózist alkalmaztak, míg 2‑ben többszöri dózist, illetve egy vizsgálatot koraszülött csecsemőkön végeztek. Az egyik vizsgálat adatait nem lehetett értékelni, mert a gyógyszer formulálásának módját a vizsgálat közben megváltoztatták. További adatok álltak rendelkezésre egy úgynevezett „compassionate use” vizsgálatból.

Amikor 2-8 mg/ttkg flukonazolt adtak 9 hónapos‑15 éves gyermekeknek, az 1 mg/ttkg dózis egységre eső AUC‑értéket körülbelül 38 µg×óra/ml‑nek találták. Többszöri dózisok alkalmazásakor a flukonazol átlagos plazma felezési ideje 15 és 18 óra között változott, míg a megoszlási térfogat körülbelül 880 ml/ttkg volt. Egyszeri dózis adása után magasabb, körülbelül 24 órás flukonazol plazma felezési időt mértek. Ez az érték annak a flukonazol plazma felezési időnek felel meg, amit 3 mg/ttkg intravénás dózis alkalmazása után 11 napos‑11 hónapos gyermekeknél mértek. Ebben a korcsoportban a megoszlási térfogat körülbelül 950 ml/ttkg volt.

Csecsemőkorban a flukonazollal szerzett tapasztalatok azokra a farmakokinetikai vizsgálatokra korlátozódnak, melyeket koraszülött csecsemőkkel végeztek. A terhesség 28. hetében világrajött 12 koraszülött csecsemőnél az első dózis beadásakor az átlagos életkor 24 óra (9-36 óra között), míg az átlagos születési testtömeg 0,9 kg (0,75-1,10 ttkg között) volt. A protokollt 7 beteg fejezte be, legfeljebb öt alkalommal adtak 6 mg/ttkg‑os flukonazol dózist intravénás infúzióban, 72 óránként. Az átlagos felezési idő az első napon 74 óra volt (44-185 óra között), amely az idő múlásával a 7. napra átlagosan 53 órára (30-130 óra között), majd a 13. napra 47 órára csökkent (27-68 óra között). Az első napon a görbe alatti terület (AUC) 271 μg×óra/ml volt (173-385 μg×óra/ml között), amely a 7. napra átlagosan 490 μg×óra/ml‑rel nőtt (292-734 μg×óra/ml között), míg a 13. napra átlagosan 360 μg×óra/ml‑rel csökkent (167-566 μg×óra/ml között). A megoszlási térfogat az első napon 1183 ml/ttkg volt (1070-1470 ml/ttkg között), amely az idő múlásával a 7. napra átlagosan 1184 ml/ttkg‑ra (510‑2130 ml/ttkg között), majd a 13. napra 1328 ml/ttkg‑ra (1040-1680 ml/ttkg között) nőtt.

Farmakokinetika időseknél

A farmakokinetikai vizsgálatot 22 olyan, 65 éves vagy idősebb egyénnel végezték, akik egyszeri 50 mg‑os orális flukonazol dózist kaptak. Közülük tíz beteg egyidejűleg diuretikumot is kapott. A C_max‑értéke 1,54 µg/ml volt és 1,3 órával a dózis alkalmazása után jelentkezett. Az AUC átlagos értéke 76,4 + 20,3 µg×óra/ml, az átlagos terminális felezési idő pedig 46,2 óra volt. Ezek a farmakokinetikai paraméter értékek magasabbak, mint fiatal férfi önkénteseknél mért megfelelő paraméterek értékei. A diuretikumok egyidejűleg történő alkalmazása nem változtatta meg jelentős mértékben az AUC‑ vagy a C_max‑értékeket. Ezeken túlmenően, az idősek kreatinin‑clearance‑e (74 ml/perc), a vizeletből változatlan formában visszanyert gyógyszer százaléka (0-24 óra, 22%), valamint a flukonazol becsült renalis clearance‑e (0,124 ml/perc/ttkg) általában alacsonyabb volt, mint a fiatal önkénteseknél mért hasonló paraméterek. Ily módon úgy tűnik, hogy a flukonazol diszpozíciójában időseknél bekövetkező változás a csökkent vesefunkcióval kapcsolatos, amely jellemző erre a korcsoportra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem-klinikai jellegű vizsgálatok során csak a humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Karcinogenitás

A flukonazol napi 2,5 vagy 5 vagy 10 mg/ttkg‑os dózisban (körülbelül a javasolt humán dózis 2‑7‑szerese) 24 hónapon át patkányoknak és egereknek szájon át adagolva nem mutatott karcinogenitást. Hím patkányokat napi 5 és 10 mg/ttkg dózissal kezelve a hepatocellularis adenomák előfordulási gyakorisága megnőtt.

Mutagenezis

A flukonazol metabolikus aktiválással vagy anélkül nem mutatott mutagenitást sem a Salmonella typhimurium 4 törzsében, sem az L5178Y egér lymphoma rendszerben. In vivo citogenetikai vizsgálatok (rágcsáló csontvelő sejtek flukonazol per os adása után), valamint in vitro (1000 μg/ml flukonazollal kezelt emberi lymphocyták) nem mutatták kromoszóma mutáció jeleit.

Reprodukciós toxicitás

A flukonazol napi 5, 10 vagy 20 mg/ttkg‑os dózisban per os vagy napi 5, 25 illetve 75 mg/ttkg‑os parenterális adagolásnál nem befolyásolta sem a hím, sem a nőstény patkányok szaporodását.

5 vagy 10 mg/ttkg dózisoknál nem voltak magzati hatások; 25 és 50 mg/ttkg és ennél magasabb dózisoknál a magzati anatómiai variánsok (számfeletti borda, vesemedence dilatáció) számának növekedését és a csontosodás elhúzódását figyelték meg. 80 mg/ttkg‑tól 320 mg/ttkg dózisoknál az embrioletalitás növekedett a patkányoknál és a magzati abnormalitások közé tartozott a lengőborda, a szájpadhasadék és a kóros craniofacialis csontosodás.

Per os alkalmazott 20 mg/ttkg dózisoknál az ellés időpontja kismértékben késett, intravénásan adott 20 mg/ttkg és 40 mg/ttkg dózisoknál néhány nősténynél dystociát és az ellés elhúzódását figyelték meg. Ebben a dózistartományban az ellés nehézségei a halvaszületések számának enyhe emelkedésében és az újszülöttek túlélésének csökkenésében nyilvánultak meg. A patkányok ellésére gyakorolt ezen hatás megfelel a nagy dózisban adott flukonazol ösztrogén‑csökkentő hatásának. Ilyen hormonális változásokat flukonazollal kezelt nők esetében nem figyeltek meg (lásd 5.1 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Intiflor 50 mg kemény kapszula:

Kapszulatöltet:

vízmentes laktóz

kukoricakeményítő

povidon K 30

talkum

magnézium-sztearát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

nátrium-lauril-szulfát

Kapszula alsó-felső rész:

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

titán-dioxid (E171)

zselatin

Intiflor 150 mg kemény kapszula

Kapszulatöltet:

vízmentes laktóz

kukoricakeményítő

povidon K 29

talkum

magnézium-sztearát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

nátrium-lauril-szulfát

Kapszula alsó rész:

azorubin (E122)

titán-dioxid (E171)

zselatin

Kapszula felső rész:

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

titán-dioxid (E171)

zselatin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Intiflor 50 mg kemény kapszula:

30 hónap

Intiflor 150 mg kemény kapszula

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Intiflor 50 mg kemény kapszula: 7 db kemény kapszula átlátszó, színtelen PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Intiflor 150 mg kemény kapszula: 1 db illetve 4 db kemény kapszula átlátszó, színtelen PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MEDITOP Gyógyszeripari Kft.

H-2097 Pilisborosjenő, Ady Endre u. 1.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Intiflor 50 mg kemény kapszula

OGYI-T-21393/02 7×

Intiflor 150 mg kemény kapszula

OGYI-T-21393/01 4×

OGYI-T-21393/03 1×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Intiflor 50 mg kemény kapszula

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 31.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. március 28.

Intiflor 150 mg kemény kapszula

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. augusztus 09.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. december 09.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. október 15.