IPINZAN 50 mg/1000 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ipinzan 50 mg/850 mg filmtabletta

Ipinzan 50 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ipinzan 50 mg/850 mg filmtabletta

50 mg vildagliptint és 850 mg metformin-hidrokloridot (ami 660 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

Ipinzan 50 mg/1000 mg filmtabletta

50 mg vildagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot (ami 780 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Ipinzan 50 mg/850 mg filmtabletta

Legfeljebb 1,69 mg maltodextrint (glükóz) tartalmaz filmtablettánként.

Ipinzan 50 mg/1000 mg filmtabletta

Legfeljebb 1,98 mg maltodextrint (glükóz) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Ipinzan 50 mg/850 mg filmtabletta

Sárga, ovális alakú, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalán „50”, a másik oldalán „850” jelöléssel ellátva, a filmtabletta mérete: hosszúság: 21,6 ± 0,2 mm, szélesség: 8,6 ± 0,2 mm.

Ipinzan 50 mg/1000 mg filmtabletta

Sötétsárga, ovális alakú, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalán „50”, a másik oldalán „1000” jelöléssel ellátva, a filmtabletta mérete: hosszúság: 22,0 ± 0,2 mm, szélesség: 9,0 ± 0,2 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ipinzan 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:

• olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin-hidroklorid nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt.

• olyan betegeknél, akiket már különálló tablettákban adott vildagliptin és metformin-hidroklorid kombinációval kezelnek.

• más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkkal rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

Az Ipinzan-nal végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális kezelési rendje, a gyógyszer hatásossága és tolerabilitása alapján egyénileg kell beállítani, úgy, hogy eközben a vildagliptin dózisa ne haladja meg a javallt 100 mg-os maximális napi dózist. Az Ipinzan adagolása vagy az 50 mg/850 mg-os vagy az 50 mg/1000 mg-os hatóanyag-tartalmú tablettával kezdhető el, naponta kétszer adva, az egyik tabletta reggel és a másik este.

• A metformin-monoterápia maximális tolerált dózisával nem megfelelően kontrollált betegek:

Az Ipinzan kezdő dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin dózist kell biztosítania.

• A külön-külön adott vildagliptin és metformin tablettákról átállításra kerülő betegek:

Az Ipinzan adását a már szedett vildagliptin és metformin dózisoknak megfelelő dózisban kell elkezdeni.

• Metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:

Az Ipinzan dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania. Ha az Ipinzan-t szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adását kell mérlegelni.

• Inzulin és metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:

Az Ipinzan dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania.

A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 év)

Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az időseknél nagyobb arányban fordul elő a vesekárosodás, az Ipinzan-t szedő idősek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt megfontolják a metformin-kezelést.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a vildagliptin/metformin-hidroklorid megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.

GFR ml/perc	Metformin	Vildagliptin
60-89	A maximális napi dózis 3000 mg. A vesekárosodást figyelembe véve megfontolandó a dózis csökkentése.	Nincs szükség a dózis módosítására.
45-59	A maximális napi dózis 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.	A maximális napi dózis 50 mg.
30-44	A maximális napi dózis 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.
<30	A metformin ellenjavallt.

Májkárosodás

Az Ipinzan-t nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Ipinzan alkalmazása nem javallt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára. A vildagliptin/metformin-hidroklorid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében nem igazolták. Ebben a korosztályban nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Ipinzan-t étkezés közben vagy közvetlenül az étkezést követően javasolt bevenni, ezáltal csökkenhetnek a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tünetek (lásd még 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• Az akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis);

• Diabéteszes prekóma;

• Súlyos vesekárosodás (GRF < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont);

• Olyan akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például:

• dehidráció,

• súlyos infekció,

• sokk,

• jódozott kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása (lásd 4.4 pont).

• Olyan akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát idézhetnek elő, mint például:

• keringési vagy légzési elégtelenség,

• szívinfarktus a közelmúltban,

• sokk.

• Májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont);

• Akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus;

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megfontolások

Az Ipinzan nem helyettesíti az inzulint az inzulin-kezelést igénylő betegeknél, és nem alkalmazható 1-es típusú diabeteses betegeknél.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, ami leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlása esetén a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a nem megfelelően kontrollált diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH-értéke (< 7,35), az emelkedett plazmalaktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és a gyógyszert átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változásokat okoznak, illetve gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásban szenvedő betegeket, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT vagy a GOT szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát, nem szabad Ipinzan-nal kezelni (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont).

A májenzimszintek ellenőrzése

Beszámoltak májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében az Ipinzan-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót az Ipinzan-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a transzaminázszint, egy második májfunkciós vizsgálattal kell ellenőrizni az első vizsgálat eredményét, majd a továbbiakban gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a rendellenesség(ek) rendeződéséig. Amennyiben a GOT vagy a GPT értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának a háromszorosát, javasolt az Ipinzan-kezelés leállítása. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, az Ipinzan adását abba kell hagyni.

Az Ipinzan-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően az Ipinzan-kezelést nem szabad újra elkezdeni.

Bőrbetegségek

A vildagliptinnel folytatott preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3 pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, csupán korlátozottan állt rendelkezésre tapasztalat a diabéteszes betegek bőrszövődményeivel kapcsolatosan. Továbbá a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért a cukorbetegek rutinszerű gondozása mellett a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt.

Akut pancreatitis

A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.

Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis bizonyított, a vildagliptin szedését nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel.

Hypoglykaemia

Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilurea és vildagliptin kombinációját szedő betegeknél fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adása mérlegelhető.

Sebészeti beavatkozások

A metformin alkalmazását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Ismert hatású segédanyagok

A készítmény maltodextrint (egy fajta glükóz) tartalmaz. Ritkán előforduló glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek a vildagliptin/metformin-hidrokloriddal. Az alábbi állítások az egyes hatóanyagok esetén rendelkezésre álló információkat tükrözik.

Vildagliptin

A vildagliptin esetében alacsony az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatások valószínűsége. Mivel a vildagliptin nem szubsztrátja a citokróm P 450 (CYP450) enzimnek, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.

A vildagliptinnel kombinált pioglitazon, metformin és glibenklamid orális antidiabetikumokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban.

A digoxinnal (P-glikoprotein szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9-szubsztrát) egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően.

Egészséges önkéntesek bevonásával interakciós vizsgálatokat végeztek amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. Ezt azonban a célpopulációban nem állapították meg.

Kombináció ACE-gátlókkal

Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél megnövekedhet az angiooedema kockázata (lásd 4.8 pont).

Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így például tiazidok, kortikoszteroidok, pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin alkalmazását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A glükokortikoidok, béta-2-agonisták és diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, az Ipinzan adagolását az egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.

Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok csökkenthetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagolását a másik gyógyszerrel végezett egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.

A metformin vesén keresztül történő kiválasztásában érintett renális tubuláris transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (pl. az organikus kationtranszporter 2 [OCT2] vagy a multidrog és toxikus ágenseket kilökő fehérje [multidrog and toxin extrusion; MATE] gátlói, mint a ranolazin, vandetanib, dolutegravir és cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a vildagliptin/metformin-hidroklorid tekintetében. A vildagliptinnel végzett állatkísérletek során nagy dózisok mellett reprodukciós toxicitást igazoltak. A metformin esetében az állatkísérletek során nem igazoltak reprodukciós toxicitást. A vildagliptinnel és metforminnal végzett állatkísérletek teratogenitásra utaló jeleket nem, de foetotoxikus hatást kimutattak az anya számára toxikus dózisok mellett (lásd 5.3 pont). Ember esetében a potenciális kockázat nem ismert. Az Ipinzan-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni.

Szoptatás

Állatkísérletek kimutatták, hogy mind a metformin, mind a vildagliptin kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Mind az újszülött metformin miatti hypoglykaemiájának potenciális kockázata, mind a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt az Ipinzan alkalmazása szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A vildagliptin/metformin-hidrokloriddal nem végeztek humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegeknek kerülniük kell a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Összesen 6197 olyan betegről gyűjtöttek gyógyszerbiztonsági adatokat, akik vildagliptint és metformint kaptak egyidejűleg randomizált, placebokontrollos vizsgálatokban. Közülük 3698 beteg kapott vildagliptin/metformint és 2499 beteg kapott placebo/metformint.

Bár a vildagliptin/metforminnal nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a vildagliptin/metforin, valamint az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombináció közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2 pont).

A mellékhatások többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a mellékhatások, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között. A vildagliptin alkalmazása pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. Beszámoltak laktátacidózisról metformin alkalmazását követően, különösen olyan betegeknél, akiknél alapbetegségként vesekárosodás áll fenn (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak klinikai vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások vildagliptint és metformint (monokomponensű készítmények formájában vagy fix kombinációban) kapó betegeknél, illetve vildagliptint és metformint egyéb antidiabetikumokkal kombinációban kapó betegeknél

Szervrendszer – mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Felső légúti fertőzés	Gyakori
Nasopharyngitis	Gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hypoglykaemia	Nem gyakori
Étvágytalanság	Nem gyakori
A B12-vitamin csökkent felszívódása és laktátacidózis	Nagyon ritka*
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés	Gyakori
Fejfájás	Gyakori
Remegés	Gyakori
Fémes szájíz	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hányás	Gyakori
Hasmenés	Gyakori
Hányinger	Gyakori
Gastrooesophagealis refluxbetegség	Gyakori
Flatulencia	Gyakori
Székrekedés	Gyakori
Hasi fájdalom, beleértve a has felső részén fellépő fájdalmat is	Gyakori
Pancreatitis	Nem gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Hepatitis	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Hyperhidrosis	Gyakori
Pruritus	Gyakori
Kiütés	Gyakori
Dermatitis	Gyakori
Erythema	Nem gyakori
Urticaria	Nem gyakori
Exfoliativ és bullosus bőrelváltozások, a bullosus pemphigoidot is beleértve	Nem ismert†
Cutan vasculitis	Nem ismert†
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Arthralgia	Gyakori
Myalgia	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Asthenia	Gyakori
Kimerültség	Nem gyakori
Hidegrázás	Nem gyakori
Perifériás oedema	Nem gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmények	Nem gyakori
* Ezeket a mellékhatásokat olyan betegeknél jelentették, akik a metformint monoterápiában kapták, továbbá nem észlelték olyan betegeknél, akik vildagliptin és metformin fix kombinációját kapták. További információkért olvassa el a metformin alkalmazási előírását. † A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Vildagliptin

Májkárosodás

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50 mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.

Angiooedema

Ritka esetekben beszámoltak angiooedemáról vildagliptin alkalmazásakor, a kontrollokhoz hasonló arányban. Nagyobb arányban jelentettek ilyen eseteket, amikor a vildagliptint ACE-gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe volt és a vildagliptin-kezelés folytatása során elmúlt.

Hypoglykaemia

A hypoglykaemia előfordulása nem gyakori volt, amikor a vildagliptint (0,4%) monoterápiában alkalmazták aktív komparátorral vagy placebóval (0,2%) összehasonlító, kontrollos monoterápiás vizsgálatokban. Nem számoltak be hypoglykaemia súlyos vagy komoly eseteiről. Metformin kiegészítéseként alkalmazva a vildagliptinnel kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Pioglitazon hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 1,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea és metformin hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 5,1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Vildagliptint inzulinnal kombinációban alkalmazó betegeknél a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 14% volt vildagliptin és 16% placebo esetében.

Metformin

A B12-vitamin felszívódásának csökkenése

Nagyon ritkán megfigyelték a B12-vitamin felszívódásának csökkenését, amely a szérumszint csökkenésével járt, olyan betegeknél, akiket hosszú ideig kezeltek metforminnal. Ha a betegnél megaloblastos anaemia alakul ki, gondolni kell arra, hogy akár ez is állhat a hátterében.

Májműködés

Izolált esetekben beszámoltak a májfunkciós vizsgálatok rendellenes eredményeiről vagy hepatitisről, amelyek a metformin-terápia elhagyásakor elmúltak.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Az emésztőrendszeri mellékhatások leggyakrabban a kezelés megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek. Megelőzésükre javallt a metformint naponta 2 adagban, étkezések közben vagy azok után bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja az emésztőrendszeri toleranciát.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A vildagliptin/metformin-hidroklorid túladagolására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Vildagliptin

A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.

Tünetek

A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges önkéntesek 10 napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400 mg-os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. A 600 mg-os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin foszfokináz (CPK), GOT, C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.

Metformin

Tünetek

A metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, ami sürgősségi állapot, és kórházban kell kezelni.

Kezelés

A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. A vildagliptin azonban nem távolítható el hemodialízissel, míg az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) igen. Szupportív kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, orális vércukorszint-csökkentők kombinációja, ATC kód: A10BD08

Hatásmechanizmus

Az Ipinzan a 2-es típusú dibeteses betegek glykaemiás kontrolljának javítása érdekében két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás szert egyesít: a vildagliptint, a szigetsejt-serkentők osztályának egyik tagját, és a metformin-hidrokloridot, ami a biguanidok osztályába tartozik.

A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitor. A metformin főként a májban zajló endogén glükóztermelés csökkentésével hat.

Farmakodinámiás hatások

Vildagliptin

A vildagliptin elsősorban a DPP-4 gátlásával hat, ami a GLP-1 (glükagon-szerű fehérje) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért felelős enzim.

A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 és GIP inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.

Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek érzékenységét a glükózzal szemben, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél lényegesen javította a béta‑sejt működés markereit, köztük a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment–β), a proinzulin‑inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglykaemiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket.

Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfa-sejtek glükózérzékenységét, ami javítja a glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást.

A hyperglykaemia során fellépő inzulin/glükagon arány növekedésének mértéke fokozódik az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására, melynek következtében csökken az éhomi és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.

A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.

Metformin

A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami a bazális és a posztprandiális plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát, sem testtömeg-növekedést.

A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását:

• a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a májban zajló glükóztermelés csökkentésével;

• az izomban, az inzulin-szenzitivitás mérsékelt növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és glükózhasznosítást;

• a belekben zajló glükózfelszívódás lassításával.

A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist, és fokozza a membránban lévő specifikus glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzportkapacitását.

Embernél, a vércukorszintre kifejtett hatásától függetlenül, a metformin kedvezően hat a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett, kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin és a triglicerid szérumszinteket.

A prospektív, randomizált UKPDS-vizsgálat (UK Prospective Diabetes Study) megállapította az intenzív vércukorszint-beállítás hosszú távú előnyeit 2-es típusú diabetesben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta:

• a diabetes okozta valamennyi szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), a csak diétázó csoporttal szemben (43,3 esemény/1000 betegév), p=0,0023, és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben (40,1 esemény/1000 betegév), p=0,0034,

• a diabetessel összefüggő mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5 esemény/1000 betegév, csak diéta 12,7 esemény/1000 betegév, p=0,017,

• az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5 esemény/1000 betegév, a csak diétával szemben, 20,6 esemény/1000 betegév (p=0,011), és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben, 18,9 esemény/1000 betegév (p=0,021),

• a szívinfarktus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 11 esemény/1000 betegév, csak diéta 18 esemény/1000 betegév (p=0,01).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ha a vildagliptint olyan betegeknek adták, akiknek a vércukorszint beállítása a metformin-monoterápia ellenére nem volt kielégítő, akkor az 6 hónapos kezelés után a palcebóhoz viszonyítva további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA_1c-csökkenést eredményezett (a csoportok közötti különbség 50 mg vildagliptin esetén -0,7% és 100 mg vildagliptin esetén -1,1% közé esik). A kiindulási szinthez képest ≥ 0,7%-os HbA_1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt mindkét vildagliptin + metformin-csoportban (sorrendben 46% és 60%), mint a metformin + placebocsoportban (20%).

Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA_1c-szint átlagos csökkenése -0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és -1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 ttkg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 ttkg-os volt a testtömeg-növekedés.

Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg - átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze metforminnal (átlagos napi dózis: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA_1c-szintről 1 év után a HbA_1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és -0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin mellett -0,2 ttkg, míg a glimepirid mellett +1,6 ttkg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA_1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.

Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA_1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA_1c 8,4%) és -0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA_1c 8,5%). A statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95%-os CI -0,11 – 0,20). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás +0,1 ttkg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 ttkg volt.

Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA_1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin -1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg dózisban adott vildagliptin/metformin -1,61%-kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin -1,36%-kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin -1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA_1c-szint ≥10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥1500 mg) és glimepiriddel (naponta ≥4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA_1c‑szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA_1c-szinttől mért, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,76% volt.

A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az „igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel” (HbA_1c-érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA_1c-érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA_1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA_1c-szintről mért, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal vagy metformin nélkül adott inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA_1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 ttkg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7 ttkg).

Egy másik, 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap), a HbA_1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%).

Cardiovascularis kockázat

Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildagliptin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat emelkedésével a komparátorokhoz viszonyítva. Az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén (Mantel–Haenszel-féle kockázati arány [M-H RR] 0,82 [95%-os CI 0,61-1,11]). A vildagliptin‑csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátor csoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95%-os CI 0,68-1,70).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombinációt tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Vildagliptin/metformin-hidroklorid

Felszívódás

Bizonyították a fix kombinációjú vildagliptin és metformin-hidroklorid három dóziserőssége (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg és 50 mg/1000 mg) és a vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták megfelelő dózisainak különálló kombinációja közötti bioekvivalenciát.

A táplálék nem befolyásolja a vildagliptin/metformin fix dózisú kombinációban lévő vildagliptin felszívódásának mértékét vagy sebességét. A vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg-os kombinációban lévő metformin felszívódásának sebessége és mértéke csökkent, ha táplálékkal együtt adták, amit a C_max 26%-os, az AUC 7%-os csökkenése, valamint a t_max megnyúlása (2,0-4,0 óra) tükröz.

Az alábbi megállapítások a vildagliptin/metformin-hidrokloridban lévő egyes hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik.

Vildagliptin

Felszívódás

Éhomi állapotban, orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest a C_max-érték csökkenését eredményezte (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.

Eloszlás

A vildagliptin kismértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, intravénás alkalmazást követően (V_ss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal.

Biotranszformáció

Humán vonatkozásban a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%‑át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre, amit az amid-hidrolízis terméke követ (a bevitt dózis 4%-a). Egy DPP-4-hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.

Elimináció

¹⁴C-pal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizeletben, és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin összplazma- és renalis clearance-értéke sorrendben 41, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2 óra. Orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra.

Linearitás/nem-linearitás

A vildagliptin C_max-értéke, valamint a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.

A betegek jellemzői

Nem

Széles, életkor- és testtömegindex (BMI) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg neme.

Életkor

Egészséges időseknél (≥ 70 év), a teljes vildagliptin-expozíció (100 mg naponta egyszer) 32%-kal, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40 év) egészséges önkéntesekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora.

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A-C) a vildagliptin expozíciójában nem volt klinikailag jelentős változás (maximum ~30%).

Vesekárosodás

Enyhe, közepes fokú, illetve súlyos vesekárosodás esetén a vildagliptin szisztémás expozíciója növekedett (C_max 8-66%; AUC 32-134%), és a teljestest-clearance csökkent a normál veseműködésű egyénekhez viszonyítva.

Etnikai csoportok

Korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.

Metformin

Felszívódás

Egyetlen per os metformin dózis után a maximális plazmakoncentráció (C_max) kb. 2,5 óra múlva alakul ki. Egészséges önkénteseknél egy 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása kb. 50-60%. Egy orális dózis után a székletből visszanyerhető, nem felszívódott frakció 20-30% volt.

Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48 órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1 μg/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin plazmaszintek (C_max) nem haladták meg a 4 μg/ml-t, még maximális dózisoknál sem.

A táplálék némiképp hátráltatja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mértékét. Egy 850 mg-os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%-kal alacsonyabb volt, az AUC 25%-kal csökkent, és a plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő 35 perccel megnyúlt. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez kötődés elhanyagolható. A metformin a vörösvértestekben oszlik szét. Az átlagos megoszlási volumen (V_d) a 63-276 l közti tartományba esik.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitokat.

Elimináció

A metformin renális excretióval eliminálódik. A metformin renális clearance > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Egyetlen per os dózis után a látszólagos terminális felezési idő körülbelül 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a renális clearance a kreatinin-clearance csökkenés mértékével arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vildagliptin/metformin-hidrokloriddal legfeljebb 13 hétig tartó állatkísérleteket végeztek. A kombinációval kapcsolatba hozható, új toxicitásokat nem észleltek. Az alábbi adatok a vildagliptinnel vagy metforminnal külön-külön végzett vizsgálatokból származó eredmények.

Vildagliptin

Kutyáknál az intracardialis ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a „hatást nem okozó” dózis 15 mg/ttkg volt (a C_max alapján a humán expozíció 7-szerese).

Patkányoknál és egereknél habos alveoláris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőkben. A „hatást nem okozó” dózis patkányoknál 25 mg/ttkg (az AUC alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg egereknél 750 mg/ttkg (a humán expozíció 142-szerese) volt.

Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és nagyobb dózisok mellett véres székletet. A „hatást nem okozó” dózist nem határozták meg.

A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt mutagén.

Egy patkányokkal végzett, a fertilitást és a korai embrionális fejlődést tanulmányozó vizsgálat nem utalt arra, hogy a vildagliptin károsan hatna a fertilitásra, a reprodukciós teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embryofoetalis toxicitást patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. Patkányoknál a lengőbordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testtömeg-paraméterek csökkenéséhez társult, és a „hatást nem okozó” dózis 75 mg/ttkg volt (a humán expozíció 10-szerese). Nyulaknál a retardált fejlődésre utaló magzati súlycsökkenést és csontdeformitásokat kizárólag súlyos anyai toxicitás jelenlétében figyeltek meg, a „hatást nem okozó” dózis 50 mg/ttkg volt (a humán expozíció 9-szerese). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot végeztek patkányokkal. Elváltozásokat csak anyai toxicitás mellett, ≥ 150 mg/ttkg-nál figyeltek meg az F1 generációban, köztük a testtömeg átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését.

Egy kétéves, karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokkal, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokkal (a maximális ajánlott dózisok melletti humán expozíció megközelítőleg 200-szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatot egerekkel végeztek, 1000 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokkal. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16-szorosa) „hatást nem okozó” dózissal. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok előfordulását csak egyetlen fajban és csak nagyon nagy szisztémás expozíció mellett észlelték.

Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban makákóknál bőrléziókat írtak le ≥ 5 mg/ttkg/nap dózisok mellett. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. Az 5 mg/ttkg/nap dózis mellett (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg-os dózis melletti humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzibilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farokfekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ≥ 20 mg/ttkg/nap dózis mellett (a 100 mg-os humán dózis melletti AUC-expozíció megközelítőleg 3-szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ≥ 80 mg/ttkg dózis mellett. A 160 mg/ttkg/nap dózissal kezelt majmoknál egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzibilisnek bizonyultak.

Metformin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismétlődő adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

kopovidon

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz

polidextróz

titán-dioxid (E171)

talkum

sárga vas-oxid (E172)

maltodextrin/dextrin

közepes lánchosszúságú trigliceridek/kaprilin és kaprin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 30 db, 60 db vagy 180 db filmtablettát tartalmazó OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban vagy átlátszó PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban és karton dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg

ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy, 102 37,

Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ipinzan 50 mg/850 mg filmtabletta

OGYI-T-23970/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/02 10× átlátszó PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/04 30× átlátszó PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/05 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/06 60× átlátszó PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/07 180× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/08 180× átlátszó PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

Ipinzan 50 mg/1000 mg filmtabletta

OGYI-T-23970/09 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/10 10× átlátszó PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/11 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/12 30× átlátszó PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/13 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/14 60× átlátszó PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/15 180× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23970/16 180× átlátszó PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 20.