1. A GYÓGYSZER NEVE

Irinotecan Actavis 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum milliliterenként 20 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátot tartalmaz, ami 17,33 mg irinotekánnak felel meg.

A 2 ml-es injekciós üveg 34,66 mg irinotekánt tartalmaz, ami megfelel 40 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátnak.

Az 5 ml-es injekciós üveg 86,65 mg irinotekánt tartalmaz, ami megfelel 100 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátnak.

A 15 ml-es injekciós üveg 259,95 mg irinotekánt tartalmaz, ami megfelel 300 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátnak.

A 25 ml-es injekciós üveg 433.25 mg irinotekánt tartalmaz, ami megfelel 500 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátnak.

Ismert hatású segédanyag:

45 mg szorbit (E420) milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Irinotecan Actavis előrehaladott colorectalis carcinomában szenvedő betegek kezelésére javasolt.

• előzetes kemoterápiás kezelésben nem részesült, a betegség előrehaladott állapotában lévő betegeknél 5‑fluorouracillal és folinsavval kombinációban,

• monoterápiaként azoknál a betegeknél, akik nem reagáltak a protokoll szerint alkalmazott 5‑fluorouracilt tartalmazó kezelésre.

Az Irinotecan Actavis cetuximabbal kombinációban az epidermális növekedési faktor‑receptort (EGFR) expresszáló, RAS vad típusú, metasztázist adó colorectalis carcinoma kezelésére szolgál abban az esetben, ha a beteg metasztatizáló daganat miatt előzetes kezelésben nem részesült, vagy ha az irinotekán-tartalmú citotoxikus kezelés sikertelennek bizonyult (lásd 5.1 pont).

Az Irinotecan Actavis 5‑fluorouracillal, folinsavval és bevacizumabbal kombinálva metasztatizáló colon és rectum carcinomák első vonalbeli kezelésére javasolt.

Az Irinotecan Actavis kapecitabinnal kombinálva ‑ bevacizumabbal vagy anélkül ‑ javallott a metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő betegek elsővonalbeli kezeléseként.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Kizárólag felnőtteknek adható. Hígítás után az irinotekán oldatos infúziót perifériás vagy centrális vénába kell adni.

Ajánlott adagolás

Monoterápiában (korábban már kezelésben részesült betegek számára)

Az irinotekán-hidroklorid-trihidrát ajánlott dózisa háromhetente 350 mg/m² intravénás infúzió formájában 30‑90 perc alatt beadva (lásd alább az „Adagolás és alkalmazás”, illetve a 4.4 és 6.6 pontokat).

Kombinációs terápiában (korábban nem kezelt betegek számára)

Az 5-fluorouracillal (5FU) és folinsavval (FA) kombinációban alkalmazott irinotekán biztonságosságát és hatásosságát az alábbi adagolási sémák esetében értékelték (lásd az 5.1 pontot): Irinotekán és 5FU/FA együtt, kéthetes periódusokban alkalmazva.

Az irinotekán-hidroklorid-trihidrát javasolt dózisa 180 mg/m², kéthetente, intravénás infúzió formájában 30‑90 perc alatt beadva. Ezt követi a folinsav és 5‑fluorouracil infúzió.

Cetuximab együttes használatakor az adagolás és alkalmazás módjáról a Cetuximab alkalmazási előírásában lehet információt találni.

Az általános irányelvek szerint ugyanazt az irinotekán dózist kell használni, mint az előző, irinotekán‑tartalmú készítménnyel végzett kezelési ciklusok során. Az irinotekán legkorábban a cetuximab infúzió befejezése után egy órával adható.

A bevacizumab adagolásával és alkalmazásával kapcsolatos információkért lapozza fel a bevacizumab alkalmazási előírását.

A kapecitabinnal kombinációban történő adagolására és alkalmazásának módjára vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban és a kapecitabin alkalmazási előírásának megfelelő fejezeteiben.

Az adagolás módosítása

Az Irinotecan Actavis csak akkor adható, ha minden mellékhatás kielégítő módon, az NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) skála szerinti 0 vagy 1‑es fokozatra rendeződött, illetve a kezelés nyomán kialakult hasmenés is teljesen megszűnt.

Az esedékes infúziós kezelés elején az Irinotecan Actavis és (amennyiben alkalmazásra kerül) az 5FU dózisát az előző infúziónál megfigyelt legsúlyosabb fokozatú mellékhatásoknak megfelelően kell csökkenteni. A kezelés 1‑2 héttel elhalasztható, amíg a terápia kapcsán fellépő mellékhatások meg nem szűnnek.

Az alábbi mellékhatások jelentkezésekor 15‑20%-kal kell az irinotekán-hidroklorid-trihidrát és/vagy 5FU dózisát csökkenteni:

- hematológiai toxicitás (4‑es fokozatú neutropenia, lázas neutropenia (3‑4‑es fokozatú neutropenia és 2‑4‑es fokozatú láz), thrombocytopenia és leukopenia (4‑es fokozat)),

- nem-hematológiai toxicitás (3‑4‑es fokozatú).

Az irinotekánnal kombinációban adott cetuximab dózisának beállítását a cetuximab alkalmazási előírásában található utasítások szerint kell végrehajtani.

Kapecitabinnal kombinációban történő alkalmazása esetén a kapecitabin alkalmazási előírásának megfelelően a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél a kapecitabin kezdő adagját ajánlott naponta kétszer 800 mg/m² adagra csökkenteni. Kombinációs kezelés esetén a dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat is lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában.

A kezelés időtartama:

Az Irinotecan Actavis-szal végzett kezelést a betegség objektív progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.

Speciális betegcsoportok

Májkárosodásban szenvedő betegek

Monoterápiában: Azoknál a betegeknél, akiknek teljesítmény-státusza ≤ 2, a vér bilirubin szintje (a normál tartomány felső határértékének (ULN) maximum háromszorosáig) fogja meghatározni az Irinotecan Actavis kezdő dózisát. Ezeknél a betegeknél hyperbilirubinaemiában és 50%-nál hosszabb prothrombinidő esetében az irinotekán clearance értéke csökken (lásd 5.2 pont) és ennek megfelelően nő a hepatotoxicitás veszélye. A fentiek miatt a teljes vérkép hetenkénti ellenőrzése szükséges az alábbi betegcsoportokban.

- Azon betegek esetében, akiknek a bilirubin szintje a normál tartomány felső határértékének (ULN) legfeljebb 1,5‑szerese, az irinotekán-hidroklorid-trihidrát ajánlott dózisa 350 mg/m²,

- Azon betegek esetében, akiknek a bilirubin szintje a normál tartomány felső határértékének (ULN) 1,5‑3‑szorosa, az irinotekán‑hidroklorid‑trihidrát ajánlott dózisa 200 mg/m²,

• A 3-szoros ULN szintet meghaladó bilirubin‑értékekkel rendelkező betegek nem részesülhetnek irinotekán‑kezelésben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Nem áll rendelkezésre adat olyan betegekről, akiket májkárosodásban irinotekán‑tartalmú kombinációs kezelésben részesítettek.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Az Irinotecan Actavis nem ajánlott károsodott veseműködésű betegek számára, mivel ebben a betegcsoportban nem végeztek ilyen irányú vizsgálatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

Idős betegek körében nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat. Az adagolást azonban óvatosan kell megválasztani ebben a betegcsoportban, mivel időseknél gyakrabban fordul elő a létfontosságú szervek csökkent biológiai funkciója. Az idős betegek fokozott ellenőrzést igényelnek (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az irinotekán gyermekeken történő alkalmazásának biztonságosságára és hatásoságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, így alkalmazhatósága nem megalapozott.

Az alkalmazás módja

Kizárólag felnőtteknél alkalmazható. Hígítást követően az Irinotecan Actavis oldatos infúziót perifériás vagy centrális vénába kell beadni.

Az Irinotecan Actavis citotsztatikum megsemmisítésével, illetve kezelésével kapcsolatos különleges elővigyázatossági intézkedéseket a 6.6 pont tartalmazza.

Az Irinotecan Actavis nem adható intravénás bólusban vagy 30 percnél rövidebb, illetve 90 percnél hosszabb időtartamú intravénás infúzióban.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Krónikus gyulladásos bélbetegség és/vagy bélelzáródás (lásd 4.4 pont).

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

- A normál tartomány felső határértékének (ULN) több mint háromszorosát meghaladó bilirubinszint (lásd 4.4 pont).

- Súlyos csontvelő‑elégtelenség.

- WHO teljesítmény státusz > 2.

- Közönséges orbáncfű egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

- Élő, attenuált vakcinák egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

- A cetuximabbal vagy a bevacizumabbal vagy a kapecitabinnal kapcsolatos ellenjavallatokra vonatkozó információkért kérjük, lapozza fel az adott készítmény alkalmazási előírását.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Irinotecan Actavis‑t kizárólag citotoxikus kemoterápia alkalmazására szakosodott ellátó egységekben, kemoterápiában jártas onkológus szakorvos felügyelete alatt szabad alkalmazni.

A mellékhatások jellegére és előfordulási gyakoriságára tekintettel, az Irinotecan Actavis a következő esetekben kizárólag a várható előnyök és az esetleges terápiás kockázatok mérlegelése után alkalmazható:

- kockázati tényezőket hordozó betegeknél, különösen, ha a WHO teljesítmény státusz = 2.

- Azokban a ritka esetekben, amikor feltételezhető, hogy a beteg nem tartja be a mellékhatások kezelésére vonatkozó ajánlásokat (azonnali és tartós hasmenés elleni kezelés szükségessége nagy folyadékbevitel mellett, késői hasmenés megjelenése). Ilyen esetekben szigorú kórházi felügyelet ajánlott.

Az Irinotecan Actavis‑t monoterápiában rendszerint 3‑hetenkénti adagolási sémában írják elő. Ennek ellenére a hetenkénti dozírozás is megfontolható (lásd 5.1 pont) azoknál a betegeknél, akiket szorosabb megfigyelés alatt kell tartani, vagy akiknél nagy a kockázata a súlyos neutropenia kialakulásának.

Késői hasmenés

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy milyen kockázattal jár a késői hasmenés, ami az Irinotecan Actavis beadása után több mint 24 órával lép fel, és a gyógyszer következő alkalmazása előtti időszakban bármikor jelentkezhet. Monoterápia esetén az első híg széklet megjelenésének középideje az irinotekán-hidroklorid-trihidrát infúzió utáni ötödik nap volt. A betegeknek mielőbb tájékoztatniuk kell orvosukat a hasmenés bekövetkeztéről, és haladéktalanul meg kell kezdeni a megfelelő terápiát.

A hasmenés fokozott kockázatának azok a betegek vannak kitéve, akiknél a hasi/medence régiót korábban radioterápiával kezelték, akiknél a kezelés kezdetekor hyperleukocytosist állapítottak meg, és akiknek teljesítmény státusza ≥ 2 és nőbetegek. A nem megfelelően kezelt hasmenés életveszélyes lehet, különösen, ha a beteg egyidejűleg neutropeniában is szenved.

Amint az első híg székletürítés bekövetkezik, a betegnek nagy mennyiségben kell innia elektrolitokat tartalmazó folyadékot és haladéktalanul meg kell kezdeni a hasmenés elleni megfelelő terápiát. A hasmenés megfékezését célzó terápiát az irinotekán‑hidroklorid‑trihidrát kezelést végző kórház írja elő. A kórházból való elbocsátás után a betegnek meg kell kapnia a felírt gyógyszereket, hogy a hasmenés azonnal kezelhető legyen. Ezen kívül hasmenés megjelenésekor a betegeknek tájékoztatniuk kell orvosukat vagy azt a kórházi osztályt, ahol az irinotekán‑hidroklorid‑trihidrát-kezelést folytatják.

A jelenleg ajánlott hasmenés elleni kezelés nagy dózisú loperamidot tartalmaz (a kezdő adag 4 mg, majd kétóránként újabb 2 mg). Ezt a terápiát az utolsó híg székletet követő 12 órán keresztül kell folytatni az adagolás változtatása nélkül. A paralyticus ileus kockázata miatt, a loperamidot semmiképpen sem szabad ilyen adagokban 48 óránál tovább alkalmazni, de a kezelésnek legalább 12 órán át kell tartania.

A hasmenés elleni terápia mellett profilaktikusan széles spektrumú antibiotikumot ajánlott adni, ha a hasmenés súlyos neutropeniával társul (neutrophilszám < 500 sejt/mm³).

Az antibiotikus kezelésen kívül kórházi ápolás javasolt a hasmenés kordában tartásához az alábbi esetekben:

- lázzal társuló hasmenés,

- súlyos hasmenés (amely intravénás folyadékpótlást igényel),

- a nagy dózisú loperamid-terápia megkezdését követően 48 órán túl is fennálló hasmenés

A loperamid nem adható profilaktikusan, még azoknak a betegeknek sem, akiknek késői hasmenésük volt a gyógyszer előző alkalmazási ciklusai során.

A súlyos hasmenésen átesett betegnél javasolt a dózis csökkentése a következő ciklusokban (lásd 4.2 pont).

Hematológia

Klinikai vizsgálatokban jelentősen magasabb volt az NCI CTC 3. és 4. fokú neutropenia előfordulásának gyakorisága azoknál a betegeknél, akik korábban medencei/abdominális besugárzásban részesültek, mint azoknál, akik nem kaptak besugárzást. Azoknál a betegeknél is jelentősen magasabb az első ciklus alatti 3. vagy 4. fokú neutropenia jelentkezésének valószínűsége, akiknek a szérum összbilirubinszintje a kezelést megelőzően 1,0 mg/dl vagy ennél magasabb, mint azoknál, akik bilirubinszintje 1,0 mg/dl‑nél alacsonyabb volt.

Az Irinotecan Actavis‑kezelés alatt ajánlott a vérképet hetente ellenőrizni. A betegeket tájékoztatni kell a neutropenia kockázatáról és a láz jelentőségéről. A lázas neutropenia (testhőmérséklet > 38°C, neutrophilszám ≤ 1000 sejt/mm³) széles spektrumú intravénás antibiotikumokkal végzett sürgős kórházi kezelést igényel.

Súlyos hematológiai mellékhatások megjelenése esetén a következő kezelések dózisainak csökkentése javasolt (lásd 4.2 pont).

Súlyos hasmenésben szenvedő betegek esetében fokozott a fertőzés és a hematológiai toxicitás kockázata. A súlyos hasmenéses betegeknél a teljes vérkép ellenőrzése szükséges.

Májkárosodás

A kezelés indításakor és minden egyes kezelési ciklus előtt el kell végezni a májfunkciók vizsgálatát.

A teljes vérkép hetenkénti ellenőrzése javasolt, ha a bilirubinszint a normál tartomány felső határértékének (ULN) 1,5‑3‑szorosa, mivel ilyenkor csökken az irinotekán clearance-e (lásd 5.2 pont) és ezzel együtt nő a hematotoxicitás kockázata. A 3‑szoros ULN‑szintet meghaladó bilirubin‑értékekkel rendelkező betegek nem részesülhetnek Irinotecan Actavis‑kezelésben (lásd 4.3 pont).

Hányinger, hányás

Hányás elleni profilaktikus kezelés ajánlott minden egyes Irinotecan Actavis‑kezelés előtt. Hányinger és hányás gyakran előfordul. Amennyiben a késői hasmenéshez hányás is társul, a beteget a lehető leghamarabb kórházi kezelésben kell részesíteni.

Akut kolinergiás szindróma

Akut kolinergiás szindróma megjelenésekor (korai hasmenés és bizonyos egyéb jelek és tünetek, pl. verítékezés, hasi görcsök, myosis és nyálfolyás), atropin-szulfátot (0,25 mg szubkután) kell beadni, kivéve azokat az eseteket, amikor ez klinikailag ellenjavallt (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek az irinotekán infúzió alkalmazása alatt vagy röviddel azt követően figyelhetők meg, és feltehetően összefüggnek az irinotekán anyavegyület antikolinészteráz aktivitásával és előfordulásuk nagyobb gyakorisággal várható magasabb irinotekán dózisoknál.

Az asztmás betegek fokozott óvatossággal kezelendők. Súlyos és akut kolinergiás szindróma esetén profilaktikus atropin-szulfát alkalmazása ajánlott minden további Irinotecan Actavis‑kezelés előtt.

Légzőrendszeri megbetegedések

A pulmonalis beszűrődések formájában jelentkező interstitialis tüdőbetegségek nem gyakoriak az irinotekán‑terápia során. Az interstitialis tüdőbetegség halálos kimenetelű is lehet. Az interstitialis tüdőbetegség kialakulását valószínűleg elősegítő kockázati tényezők a következők: pneumotoxikus gyógyszerek használata, radioterápia és a kolóniastimuláló faktorok jelenléte. A kockázati tényezőket hordozó betegeknél fokozottabban kell figyelni a respiratoricus tünetek esetleges megjelenését az irinotekán‑terápia előtt és alatt.

Extravazáció

Bár az irinotekán nem egy ismert vezikáns, figyelni kell az extravazáció megelőzésére és az infúzió beadásának helyén ellenőrizni kell a gyulladás jeleit. Extravazáció esetén a terület lemosása és jegelése javasolt.

Idősek

Idős betegek esetében, a csökkent biológiai funkciók, különös tekintettel a májfunkciókra, az Irinotecan Actavis‑kezelés csak megfelelő elővigyázatosság mellett alkalmazható (lásd 4.2 pont).

Krónikus gyulladásos bélbetegség és/vagy bélelzáródás

A betegeket nem lehet Irinotecan Actavis‑kezelésben részesíteni addig, amíg a bélelzáródás meg nem szűnik (lásd 4.3 pont).

Károsodott veseműködés

A szérum kreatinin vagy a vér urea nitrogén szintjének emelkedését figyelték meg. Akut veseelégtelenség eseteit jelentették. Ezek az események általában fertőzéses szövődményeknek vagy hányingerrel, hányással vagy hasmenéssel összefüggő dehidrációnak tulajdoníthatók. Tumorlízis szindróma következtében fellépő veseműködési zavar ritka eseteit is jelentették.

Radioterápia

Korábbi medencei/hasi besugárzásban részesült betegeknél, az irinotekán alkalmazását követően fokozott a myelosuppressio kialakulásának kockázata. A kezelést megelőzően kiterjedt (például a csontvelő > 25%‑ának besugárzása és az irinotekán terápia kezdetét megelőző hat héten belüli) besugárzásban részesülő betegek óvatosan kezelendők. Ezeknél a betegeknél szükség lehet a dózis módosítására (lásd 4.2 pont).

Szívbetegségek

Az irinotekán‑kezelést követően myocardialis ischaemiás eseményeket figyeltek meg főként cardialis alapbetegségben szenvedő, egyéb ismert cardialis kockázati tényezőkkel rendelkező, vagy korábban citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont).

Következésképpen azokat a betegeket, akiknél ismerten kockázati tényezők állnak fenn, szorosan ellenőrizni kell, és az összes befolyásolható kockázati tényező (pl. dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) minimalizálását célzó intézkedéseket kell tenni.

Érbetegségek és tünetek:

Az irinotekán ritkán thromboemboliás eseményekkel (tüdőembólia, vénás trombózis és artériás thromboembolia) társult olyan betegeknél, akiknél a fennálló tumoros alapbetegségen felül több kockázati tényező is jelen volt.

Egyéb figyelmeztetések

Ritkán veseelégtelenséget, hypotensiót vagy keringés-összeomlást figyeltek meg, hasmenés és/vagy hányás, illetve sepsis következtében dehidrált betegeknél.

Fogamzóképes nőknek, illetve nemzőképes férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés után nők esetében egy hónapig, férfiak esetében pedig három hónapig.

Az irinotekán és erős CYP3A4‑inhibitor (pl. ketokonazol) vagy ‑induktor (pl. rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin) egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel ezek a készítmények megváltoztathatják az irinotekán metabolizmusát (lásd 4.5 pont).

Ez a gyógyszer 45 mg szorbitot tartalmaz 1 ml koncentrátumban. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha ez feltétlenül szükséges. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére.

Ez a gyógyszer adagonként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, tehát gyakorlatilag „nátriummentes”).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Sárgaláz vakcina: vakcinára adott halálos, generalizált reakció kockázata.

Közönséges orbáncfű: hatására csökken az irinotekán aktív metabolitjának, az SN-38 plazmaszintje.

Egy kis létszámmal végzett farmakokinetikai vizsgálatban (n= 5), amelyben 350 mg/m² dózisú irinotekánt 900 mg közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) egyidejűleg alkalmaztak, az irinotekán aktív metabolitjának, az SN‑38 plazmakoncentrációjának 42%‑os csökkenése volt megfigyelhető., következésképpen az orbáncfüvet nem szabad irinotekánnal együtt adni (lásd 4.3 pont).

Élő, attenuált vakcinák: vakcinára adott generalizált reakció kockázata, akár halálos kimenetellel. Együttes alkalmazása az irinotekánnal végzett terápia alatt és a kemoterápia leállítását követő 6 hónapig ellenjavallt. Elölt vagy inaktivált vakcinák alkalmazhatók, azonban számolni kell a vakcinákra adott immunválasz esetleges csökkenésére.

Együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont)

Az irinotekán egyidejű alkalmazása a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim erős gátlójával vagy indukálójával megváltoztathatja az irinotekán metabilizmusát, és ezért kerülendő (lásd 4.4 pont).

Erős CYP3A4- és/vagy UGT1A1-indukáló gyógyszerek: (pl. rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, vagy fenitoin):

Fennáll az irinotekán-, SN-38- és SN-38-glükuronid-expozíció csökkenésének, valamint a farmakodinámiás hatások mérséklődésének kockázata. Számos vizsgálatban igazolták, hogy CYP3A4‑indukáló antikonvulzív gyógyszerek egyidejű alkalmazása az irinotekán-, SN-38- és SN‑38‑glükuronid-expozíció csökkenését, valamint a farmakodinámiás hatások mérséklődését eredményezi. Az ilyen antikonvulzív gyógyszerek hatásai az SN-38 és az SN-38G görbe alatti területének (AUC) 50%-os vagy azt meghaladó csökkenésében mutatkoztak meg. A CYP3A4 enzimek indukciója mellett a fokozott glükuronidáció és az epével történő kiválasztódás fokozódása is szerepet játszhat abban, hogy csökken az irinotekán és metabolitjai expozíciója.

Továbbá fenitoinnal: Lehetséges kockázat a görcsrohamok súlyosbodása, ugyanis a citotoxikus gyógyszerek csökkentik a fenitoin felszívódását az emésztőrendszerben.

Erős CYP3A4-gátlók: (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, proteáz-gátlók, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Egy vizsgálatban igazolták, hogy a ketokonazol egyidejű alkalmazásának hatására az APC AUC‑értéke 87%-kal csökkent, míg az SN-38 AUC-értéke 109%-kal nőtt az irinotekán önmagában történő alkalmazásához viszonyítva.

UGT1A1-gátlók: (pl. atazanavir, ketokonazol, regorafenib)

Lehetséges kockázat az SN-38 (az irinotekán aktív metabolitja) szisztémás expozíciójának növekedése. Az orvosnak figyelembe kell vennie ezt, amennyiben a kombinációs kezelés elkerülhetetlenül szükséges.

Egyéb CYP3A4-gátlók: (pl. krizotinib, idelalizib)

Lehetséges kockázat az irinotekán toxicitásának növekedése az irinotekán metabolizmusának krizotinib vagy idealizib általi mérséklése következtében.

Az alkalmazáskor elővigyázatosság szükséges

K-vitamin-antagonisták: Emelkedett a vérzés és a thromboticus események kockázata daganatos betegségekben. Amennyiben K-vitamin-antagonisták alkalmazása javallott, gyakrabban kell monitorozni az INR-t (nemzetközi normalizált arány).

Megfontolandó egyidejű alkalmazás

Immundepresszáns szerek: (pl. ciklosporin, takrolimusz) Túlzott immunszupresszió, amely mellett fennáll a lymphoproliferatio kockázata is.

Neuromuscularis gátlószerek: Nem zárható ki az irinotekán és a neuromuscularis gátlószerek közötti interakció. Az irinotekánnak antikolinészteráz hatása van, tehát az antikolinészteráz hatású gyógyszerek megnyújthatják a szuxametónium neuromuscularis gátló hatását, a nem-depolarizáló gyógyszerek által okozott neuromuscularis blokád pedig antagonizálható.

Egyéb kombinációk

5-fluorouracil/folinsav: Az 5-fluorouracil/folinsav egyidejű alkalmazása a kombinációs kezelésben nem módosítja az irinotekán farmakokinetikájkát.

Bevacizumab: Egy, a gyógyszerkölcsönhatások kimutatására irányuló vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a bevacizumabnak nem volt jelentős hatása az irinotekán és aktív metabolitja, az SN‑38 farmakokinetikájára. Ugyanakkor ez nem zárja ki a toxicitások lehetséges megnövekedését, a vegyületek farmakológiai tulajdonságai miatt.

Cetuximab: Nincs bizonyíték arra, hogy a cetuximab befolyásolná az irinotekán beiztonságossági profilját, és ennek fordítottja sem bizonyított.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes nőknek, illetve nemzőképes férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés után 1‑3 hónapig.

Terhesség

Nincsenek adatok az irinotekán terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az irinotekán embriotoxikusnak és teratogén hatásúnak bizonyult állatok esetében. Ennek megfelelően az állatkísérletekből származó adatok és az irinotekán hatásmechanizmusa alapján az Irinotecan Actavis terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha ez mindenképpen szükséges.

Szoptatás

Laktáló patkányoknál a ¹⁴C-irinotekán megjelent az állatok anyatejében. Nem ismert, hogy az irinotekán kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Ennek megfelelően a csecsemőknél esetleg megjelenő mellékhatások miatt a szoptatást le kell állítani az Irinotecan Actavis‑kezelés idejére (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Az irinotekán humán fertilitásra kifejtett hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Állatoknál az irinotekán az utódok termékenységére kifejtett nemkívánatos hatásait írták le (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Irinotecan Actavis kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az Irinotecan Actavis beadását követő 24 órában előfordulhat szédülés vagy látászavar, ezért ha ilyen tüneteket észlelnek, ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok

A mellékhatásokra vonatkozó adatokat kiterjedt forrásokból gyűjtötték össze metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokból; a gyakorisági kategóriákat lásd alább.

Az irinotekán leggyakrabban jelentkező (≥ 1/10), dózislimitáló mellékhatása a késői diarrhoea (a beadást követő 24 órán túl jelentkezik) és a vérképzőszervi rendellenességek, beleértve a neutropeniát, anaemiát és thrombocytopeniát.

A neutropenia dózislimitáló toxikus hatás. A neutropenia reverzibilis volt, és nem kumulatív; a mélypont átlagosan a 8. napon alakult ki, függetlenül attól, hogy mono‑ vagy kombinált terápiát alkalmaztak.

Nagyon gyakran figyeltek meg súlyos, átmeneti akut kolinerg szindrómát.

A fő tünetek: korai diarrhoea és különböző egyéb tünet, így hasi fájdalom, izzadás, myosis és fokozott nyálképződés az irinotekán alkalmazása alatt, illetve az azt követő első 24 órában. Ezek a tünetek atropin adását követően megszűntek (lásd 4.4 pont).

Monoterápia

Az alábbi, esetlegesen vagy valószínűleg az irinotekán alkalmazásával összefüggésben álló mellékhatásokat 765 olyan beteg esetében jelentették, akiket monoterápiában, az ajánlott 350 mg/m²‑es dózissal kezeltek.

A mellékhatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák meghatározása: Nagyon gyakori (≥ 1/10); Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000)

Monoterápiában (350 mg/m2 háromhetente) alkalmazott irinotekánnal kapcsolatban jelentett mellékhatások
MedDRA szervrendszer	Gyakorisági kategória	Mellékhatások a preferált kifejezés alkalmazásával
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Fertőzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Neutropenia, anaemia
Gyakori	Thrombocytopenia, lázas neutropenia
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Csökkent étvágy
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Kolinerg szindróma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom
Gyakori	Székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Alopecia (reverzibilis)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Nyálkahártya‑gyulladás, láz, gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	A vér emelkedett kreatinin-, transzamináz- (ASAT és ALAT), bilirubin- és alkalikus foszfatáz-szintje

Egyes fontosabb mellékhatás leírása (monoterápia)

Súlyos hasmenést a kezelésére vonatkozó előírásokat betartó betegek 20%‑ánál figyeltek meg. Az értékelhető ciklusok 14%‑ában alakult ki súlyos hasmenés. Az első folyékony széklet megjelenésének medián ideje az irinotekán infúzió utáni 5. nap volt.

Hányinger és hányás a hányáscsillapítókkal kezelt betegek kb. 10%‑ánál bizonyult súlyosnak.

Székrekedést a monoterápiával kezelt betegek kevesebb mint 10%‑ánál figyeltek meg.

Neutropeniát a betegek 78,7%‑ánál figyeltek meg, amely súlyosnak (neutrophilszám < 500 sejt/mm³) a betegek 22,6%‑ánál bizonyult. Az értékelhető ciklusok 18%‑ánál jelent meg 1000 sejt/mm³ alatti neutrophilszám, beleértve azon 7,6%‑ot, ahol a neutrophilszám < 500 sejt/mm³ volt. A teljes rendeződés általában a 22. napon állt be.

Neutropeniával járó lázat a betegek 6,2%‑ánál, illetve az értékelhető ciklusok 1,7%‑ánál jelentettek.

Fertőzés a betegek 10,3%‑ánál, illetve az értékelhető ciklusok 2,5%‑ánál alakult ki, ezek súlyos neutropeniával jártak a betegek mintegy 5,3%‑ánál, illetve az értékelhető ciklusok 1,1%‑ánál, és 2 esetben végződtek halállal.

Anaemiát jelentettek a betegek körülbelül 58,7%‑ánál (8% < 8 g/dl hemoglobinszinttel és 0,9% < 6,5 g/dl hemoglobinszinttel).

Thrombocytopenia (< 100 000 /mm³) volt megfigyelhető a betegek 7,4%‑ánál, illetve az értékelhető ciklusok 1,8%‑ánál, a thrombocytaszám  50 000/mm³ 0,9%‑ánál, illetve az értékelhető ciklusok 0,2%‑ánál volt. A legtöbb betegnél a 22. napra rendeződött.

Akut kolinerg szindróma

Súlyos, átmeneti, akut kolinerg szindrómát a monoterápiával kezelt betegek 9%‑ánál figyeltek meg.

Asthenia a monoterápiával kezelt betegek kevesebb, mint 10%‑ában volt súlyos. Az irinotekán‑kezeléssel való összefüggést nem bizonyították egyértelműen. Láz, fertőzés hiányában és egyidejű súlyos neutropenia jelenléte nélkül a monoterápiával kezelt betegek 12%‑ánál alakult ki.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

A transzaminázok, az alkalikus foszfatáz vagy a bilirubin szérumszintjének átmeneti, enyhe, illetve közepes mértékű emelkedését észlelték ‑ progresszív májmetasztázis nélkül ‑ a betegek 9,2, 8,1, illetve 1,8%‑ánál.

A szérum kreatininszint átmeneti, enyhe‑közepes mértékű emelkedését figyelték meg a betegek 7,3%‑ánál.

Kombinációs terápia

A továbbiakban részletesen ismertetett mellékhatások az irinotekánra vonatkoznak.

Nincs bizonyíték arra, hogy a cetuximab befolyásolná az irinotekán biztonságossági profilját, és ennek fordítottja sem bizonyított. A cetuximabbal történő együttadáskor jelentett további nemkívánatos hatások a cetuximab alkalmazásával együtt járó mellékhatások voltak (mint pl. acne-szerű kiütés 88%). Az irinotekán‑cetuximab kombináció mellékhatásaira vonatkozó információkért olvassa el a cetuximab alkalmazási előírását is.

Az irinotekán és kapecitabin kombinációjával kezelt betegeknél az alábbi, a kapecitabin‑monoterápiában történő alkalmazása esetén nem jelentkező vagy a monoterápiához képest a kombináció alkalmazása esetén magasabb gyakorisági kategóriába kerülő mellékhatásokat jelentették: nagyon gyakori, összes fokú: thrombosis/embólia; gyakori, összes fokú: túlérzékenységi reakció, myocardialis ischaemia/infarctus; gyakori, 3. és 4. fokú: lázas neutropenia. A kapecitabin mellékhatásaira vonatkozó teljes információért olvassa el a kapecitabin alkalmazási előírását.

Kapecitabin, irinotekán és bevacizumab kombinációjával kezelt betegeknél az alábbi 3. és 4. fokú, a kapecitabin-monoterápiában történő alkalmazása mellett nem jelentkező vagy a monoterápiához képest kombináció alkalmazása esetén magasabb gyakorisági kategóriába kerülő mellékhatásokat jelentették: gyakori, 3. és 4. fokú gyógyszermellékhatások: neutropenia, thrombosis/embólia, hypertonia és myocardialis ischaemia/infarctus. A kapecitabin és bevacizumab mellékhatásaira vonatkozó teljes információért olvassa el a kapecitabin és a bevacizumab alkalmazási előírásait.

A 3. fokú hypertensio volt a legfontosabb jelentős kockázat, amely a bólusban alkalmazott irinotekán/5‑FU/FA mellett alkalmazott bevacizumabbal jelentkezett. Továbbá, ebben az adagolási rendben kissé magasabb volt a hasmenés és leukopenia 3/4. fokú kemoterápiás nemkívánatos esemény előfordulása az irinotekán/5‑FU/FA kombinációt bólusban kapó betegekkel összehasonlítva. A bevacizumabbal történő kombináció mellékhatásaira vonatkozó információk tekintetében olvassa el a bevacizumab alkalmazási előírását.

Az irinotekán/5‑FU/FA kombinációs terápia hatását vizsgálták metasztatikus colorectalis daganatok esetén.

Klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások biztonságossági adatai szerint nagyon gyakran számoltak be NCI 3. vagy 4. fokú, a kezeléssel lehetségesen vagy valószínűleg összefüggő mellékhatásokról a következő MedDRA szervrendszeri kategóriákban: vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, emésztőrendszeri betegségek és tünetek, valamint a bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei.

Az alábbi, az irinotekán alkalmazásával lehetségesen vagy valószínűleg kapcsolatba hozható mellékhatásokról számoltak be 145 betegnél, akik az ajánlott dózisú 180 mg/m² irinotekán és 5‑FU/FA kombinációját kapták kéthetente.

Kombinációs terápiában alkalmazott irinotekánnal (180 mg/m2 kéthetente) kapcsolatosan jelentett mellékhatások
MedDRA szervrendszeri kategória	Gyakorisági kategória	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Fertőzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Thrombocytopenia, neutropenia, anaemia
Gyakori	Lázas neutropenia
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Csökkent étvágy
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Kolinerg szindróma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés, hányás, hányinger
Gyakori	Hasi fájdalom, székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Alopecia (reverzibilis)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Nyálkahártya‑gyulladás, asthenia
Gyakori	Láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	Emelkedett transzaminázok (ASAT és ALAT), emelkedett bilirubin, a vér emelkedett alkalikus foszfatázszintje

Egyes fontosabb mellékhatások leírása (kombinációs terápia)

Súlyos hasmenést figyeltek meg a hasmenés kezelésére vonatkozó előírásokat betartó betegek 13,1%‑ánál. A ciklusok 3,9%‑ában alakult ki súlyos hasmenés.

Kisebb gyakorisággal (a betegek 2,1%, illetve 2,8%‑ánál) figyeltek meg súlyos hányingert, illetve hányást.

Irinotekánnal és/vagy loperamiddal kapcsolatos székrekedésről a betegek 3,4%‑ánál számoltak be.

Neutropeniát a betegek 82,5%‑ánál figyeltek meg, amely súlyosnak (neutrophilszám < 500/mm³) a betegek 9,8%‑ánál bizonyult. Az értékelhető ciklusok 67,3%‑ánál jelent meg 1000/mm³ alatti neutrophilszám, beleértve azon 2,7%‑ot, ahol a neutrophilszám < 500/mm³ volt.

A teljes rendeződés általában a 7‑8. napon történt meg.

Neutropeniával járó lázat a betegek 3,4%‑ánál, illetve az értékelhető ciklusok 0,9%‑ánál jelentettek.

Fertőzés a betegek kb. 2%‑ánál, illetve az értékelhető ciklusok 0,5%‑ánál alakult ki, ez súlyos neutropeniával állt összefüggésben a betegek mintegy 2,1%‑ánál, illetve az értékelhető ciklusok 0,5%‑ánál, és 1 esetben végződött halállal.

Anaemiát a betegek 97,2%‑ánál (2,1% < 8 g/dl hemoglobinszinttel) jelentettek.

Thrombocytopenia (< 100 000 sejt/mm³) volt megfigyelhető a betegek 32,6%‑ánál, illetve az értékelhető ciklusok 21,8%‑ánál. Súlyos thrombocytopenia (< 50 000 sejt/mm³) nem fordult elő.

Akut kolinerg szindróma

Súlyos, átmeneti akut kolinergiás szindrómát a kombinált terápiával kezelt betegek 1,4%‑ánál figyeltek meg.

Súlyos astheniát a kombinált terápiával kezelt betegek kevesebb, mint 6,2%‑ánál fordult elő. Az irinotekán‑kezeléssel való összefüggést nem bizonyították egyértelműen.

Láz fertőzés nélkül és egyidejű súlyos neutropenia nélkül a kombinált terápiával kezelt betegek 6,2%‑ánál alakult ki.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

A betegek 15%‑ánál az SGPT, a betegek 11%‑ánál az SGOT, a betegek 11%‑ánál az alkalikus foszfatáz, a betegek 10%‑ánál pedig a bilirubin szérumszintjének átmeneti (1., illetve 2. fokú) emelkedését észlelték progresszív májmetasztázis nélkül. Az enzimek átmeneti, 3. fokú emelkedését sorrendben a betegek 0, 0, 0, illetve 1%‑ánál észlelték. 4. fokú emelkedést nem figyeltek meg.

Nagyon ritkán az amiláz‑ és/vagy a lipázszint emelkedését jelentették.

Hypokalaemia és a hyponatraemia ritka eseteit jelentették, amelyek leginkább a hasmenéssel és a hányással álltak összefüggésben.

A heti ciklusú irinotekán-kezelés esetén a klinikai vizsgálatok során jelentett további mellékhatások

Irinotekánnal végzett klinikai vizsgálatok során a következő, további gyógyszerrel függő mellékhatásokról számoltak be: fájdalom, sepsis, anorectalis működészavarok, gastrointestinalis candida fertőzés, hypomagnesaemia, bőrkiütés, bőrtünetek, járászavarok, zavartság, fejfájás, ájulás, kipirulás, bradycardia, húgyúti fertőzés, emlőfájdalom, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint, extravazáció és tumorlízis-szindróma, szív- érrendszeri rendellenességek (angina pectoris, szívmegállás, myocardialis infarctus, myocardialis ischaemia, perifériás érbetegség, érbetegség) és thromboemboliás események (artériás thrombosis, agyi infarctus, cerebrovascularis történés, mélyvénás trombózis, perifériás embólia, tüdőembólia, thrombophlebitis, thrombosis és hirtelen halál) (lásd 4.4 pont.)

A forgalomba hozatalt követő megfigyelések

A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szervrendszeri kategória	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	• Pseudomembranosus colitis, mely bakteriológiailag dokumentált (Clostridium difficile) • Sepsis • Gombás fertőzéseka • Vírusfertőzésekb
Vérképszőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	• Thrombocytopenia thrombocyta‑ellenes antitestekkel
Immunrendszeri betegségek és tünetek	• Túlérzékenységi reakciók • Anaphylaxiás reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	• Dehydratio (hasmenés és hányás miatt) • Hypovolaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	• Általában átmeneti jellegű beszédzavar, néhány esetben kolinerg szindrómának tulajdonították a tünetet, mely az irinotekán infúziós kezelés során vagy röviddel utána jelentkezett • Paraesthesia • Akaratlan izomösszehúzódások
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	• Hypertonia (az infúziós kezelés alatt vagy után) • Cardialis eredetű keringési elégtelenség*
Érbetegségek és tünetek	• Hypotonia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	• Interstitialis tüdőbetegség, amely nem gyakran, pulmonalis infiltrátum formájában jelentkezik az irinotekán-kezelés során. Korai hatásként dyspnoet jelentettek (lásd 4.4 pont). • Dyspnoe (lásd 4.4 pont) • Csuklás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	• Bélelzáródás • Ileus: megelőző colitis előfordulása nélküli ileus eseteket is jelentettek • Megacolon • Gastrointestinalis vérzés • Colitis; néhány esetben fekélyképződéssel, vérzéssel, ileusszal vagy fertőzéssel együttjáró colitis • Typhlitis • Ischaemiás colitis • Colitis ulcerosa • Tünetekkel járó vagy tünetmentes pancreas enzimek szintemelkedése • Bélperforáció
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	• Steatosis hepatis • Steatohepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	• Bőrreakciók
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszöveg betegségei és tünetei	• Izomgörcsök
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	• Vesekárosodás és akut veseelégtelenség általában azoknál a betegeknél, akik fertőzés és/vagy különböző gastrointestinalis toxicitás okozta folyadékvesztés jelentkezett* • Veseelégtelenség*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	• Az infúzió beadási helyén jelentkező reakciók
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	• Az amilázszint emelkedése • A lipázszint emelkedése • Hypokalaemia • Hyponatraemia jellemzően a hasmenés és hányás miatt • A transzaminázok (pl. ASAT és ALAT) szérumszintjének emelkedését jelentették nagyon ritka előfordulással progresszív májmetasztázis nélkül.

1. pl. Pneumocystits jirovecii-pneumonia, bronchopulmonalis aspergillosis, szisztémás candidiasis.

2. pl. herpes zoster, influenza, hepatitis B-reaktivációja, cytomegalovirus okozta colitis.

* Ritka esetekben veseelégtelenséget, hypotoniát vagy szíveredetű keringési elégtelenséget figyeltek meg azoknál a betegeknél, akiknél hasmenéssel és/vagy hányással járó dehydratio vagy sepsis jelentkezett.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Beszámoltak az ajánlott terápiás dózis kb. kétszereséig terjedő adagokkal történt túladagolási esetekről, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek. A jelentések szerint a legfontosabb mellékhatás a súlyos neutropenia és hasmenés volt.

Kezelés

Az irinotekánnak nincs ismert antidotuma. A maximális támogató kezelést kell alkalmazni a hasmenés miatti dehydratio megelőzésére és bármilyen fertőzéses szövődmény kezelésére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb citosztatikumok, ATC kód: L01X X19.

Hatásmechanizmus

Kísérleti adatok

Az irinotekán egy félszintetikus kamptotecin származék. Antineoplasztikus hatású szer, amely a DNS‑topoizomeráz I specifikus inhibitoraként hat. A legtöbb szövetben a karboxil‑észteráz segítségével SN‑38‑á metabolizálódik, amely vegyület tisztított topoizomeráz I-ben aktívabbnak bizonyult, mint az irinotekán, ezen felül bizonyos egér és emberi tumorsejt vonalakkal szembeni citotoxikus hatása is erősebb volt. A DNS‑topoizomeráz I. irinotekán vagy SN‑38 által előidézett gátlása egyszálú DNS‑léziót indukál, amely blokkolja a DNS replikációs villát és egyben a citotoxicitásért is felel. A citotoxikus hatás időfüggő és S‑fázis specifikus.

In vitro körülmények között az irinotekánt és az SN‑38‑at nem ismeri fel a P-glikoprotein (MDR), továbbá az irinotekán citotoxikusnak mutatkozott a doxorubicin- és a vinblasztin-rezisztens sejtvonalakon is.

Továbbá az irinotekán kiterjedt tumorellenes aktivitást mutat in vivo az egér tumor modellekben (P03 ductus pancreaticus adenocarcinoma, MA16/C emlő adenocarcinoma, C38 és C51 vastagbél adenocarcinoma) valamint a humán xenograftokkal szemben (Co‑4 vastagbél adenocarcinoma, MX-1 emlő adenocarcinoma, ST‑15 és SC‑-16 gyomor adenocarcinoma). Az irinotekán ugyancsak aktív a P‑glikoproteint (MDR) expresszáló tumorok ellen (vinkrisztin‑ és doxorubicin‑rezisztens P388 leukaemia).

Az irinotekán tumorellenes hatása mellett a készítmény leginkább releváns farmakológiai hatása az acetilkolinészteráz-gátlás.

Klinikai adatok

Kombinációs kezelés a metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezeléseként

Irinotekán folinsavval és 5-fluorouracillal kombinálva

Egy III. fázisú vizsgálatba 385, metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő, előzőleg terápiában nem részesült beteget vontak be. A betegek a kezelést kéthetenkénti vagy hetenkénti kezelési ciklusban kapták (lásd 4.2 pont). A kéthetes ciklusban, az első napon a 180 mg/m² irinotekán‑hidroklorid-trihidrát beadását követően folinsav infúziót (200 mg/m² kétórás intravénás infúzióban) és 5-fluorouracilt (400 mg/m² intravénás bólusban, majd 600 mg/m² 22 órás intravénás infúzióban) adtak a betegnek. A második napon, a folinsavat és az 5-fluorouracilt ugyanilyen dózisban és ütemezésben alkalmazták. A heti ciklusban a 80 mg/m² irinotekán‑hidroklorid‑trihidrát beadását folinsav infúzió (500 mg/m² kétórás intravénás infúzióban) majd 5-fluorouracil (2300 mg/m² 24 órás intravénás infúzióban) követte 6 héten át.

A fentiekben ismertetett két kezelési sémát kombinált terápiában használva, az irinotekán hatásosságát 198 betegben értékelték:

	Kombinált kezelés (n= 198)		Heti adagolási séma (n= 50)		Kéthetenkénti adagolási séma (n= 148)
	Irinotekán-hidroklorid-trihidrát +5FU/FA	5FU/FA	Irinotekán-hidroklorid-trihidrát +5FU/FA	5FU/FA	Irinotekán-hidroklorid-trihidrát +5FU/FA	5FU/FA
Válaszarány (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
p‑érték	p< 0,001		p= 0,045		p= 0,005
A progresszióig eltelt középidő (hónap)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p‑érték	p< 0,001		NS		p= 0,001
A válasz időtartamának középideje (hónap)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p‑érték	NS		p= 0,043		NS
A válasz időtartamának és az állapot stabilizálódásának középideje (hónap)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p‑érték	p< 0,001		NS		p= 0,003
A kezelés sikertelenségének bebizonyosodásáig eltelt középidő (hónap)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
p‑érték	p= 0,0014		NS		p< 0,001
A túlélés középideje (hónap)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
p‑érték	p= 0,028		NS		p= 0,041

5FU: 5-fluorouracil

FA: folinsav

NS: Nem szignifikáns

*: per protokoll populáció analízis szerint

Heti adagolási séma esetén súlyos hasmenés az irinotekán‑5FU/folinsav kombinációval kezelt betegek 44,4%‑ában, míg a csak 5FU/folinsavval kezelt betegek 25,6%‑ában jelentkezett. A súlyos neutropenia előfordulása az 5FU/FA‑val kombinált irinotekán‑hidrokloriddal kezelt betegek esetében (a neutrophilszám < 500 sejt/mm³) 5,8% és a csak 5FU/FA‑val kezelt betegek esetében 2,4% volt.

Ezen kívül a teljesítmény-státusz egyértelmű romlásáig eltelt középidő jelentősen hosszabb volt az irinotekánt kombinációban kapó csoportban, mint a csak 5FU/folinsavval kezelt betegek esetében (p= 0,046).

Ebben a fázis III. vizsgálatban az életminőséget az EORTC QLQ-C30 kérdőív segítségével értékelték. Az egyértelmű állapotromlás ideje konstans módon később következett be az irinotekán kombinációs csoportokban. Az általános egészségi állapot/életminőség valamivel jobb volt az irinotekán kombinációval kezelt csoportban, bár a különbség nem volt szignifikáns, ami arra utal, hogy az irinotekánnal végzett kombinációs kezelés során a hatásosság az életminőség befolyásolása nélkül is elérhető.

Bevacizumabbal együtt kombinációs kezelésként:

Egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos klinikai vizsgálatban bevacizumab‑irinotekán/5FU/FA kombinációt értékelték a colon vagy a rectum metasztatizáló carcinomájának első vonalbeli kezelésében (AVF2107g vizsgálat). A bevacizumab hozzáadása az irinotekán/5FU/FA kombinációhoz statisztikailag megnövelte a teljes túlélési arányt. A klinikai előny - teljes túlélésben mérve – minden előre meghatározott beteg‑alcsoportban észlelhető volt, ideértve a kor, nem, teljesítmény-státusz, a primer tumor elhelyezkedése, az érintett szervek, és a metasztatizáló betegség alapján felállított kategóriákat is. További információkért lapozza fel a bevacizumab alkalmazási előírását. Az AVF2107g vizsgálat hatásosságával kapcsolatos adatokat az alábbi táblázat összegzi.

	AVF2107g
1. kar irinotekán /5FU/FA +Placebo	2. kar irinotekán /5FU/FA +Avasztina
Betegek száma	411	402
Teljes túlélés
Középidő (hónap)	156	20,3
95%-os konfidencia intervallum	14,29–16,99	18,46–24,18
Kockázati arányb		0,660
p-érték		0,00004
Progressziómentes túlélés
Középidő (hónap)	6,2	10,6
Kockázati arány		0,54
p-érték		< 0,0001
Teljes válaszarány
Arány (%)	34,8	44,8
95% CI	30,2–39,6	39,9–49,8
p- érték		0,0036
A válasz időtartama
Középidő (hónap)	7,1	10,4
25–75 percentilis (hónap)	4,7–11,8	6,7–15,0

^a 5 mg/kg kéthetente.

^b A kontroll karra vonatkozóan.

Cetuximabbal együtt kombinációs kezelésként:

EMR 62 202‑013: Ez a randomizált, metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő, metasztázist adó daganat miatt előzetes kezelésben nem részesült betegek részvételével végzett klinikai vizsgálat az infúzióban adott 5‑fluorouracil/folinsav (5‑FU/FA), irinotekán és cetuximab kombinációt (599 beteg) az önmagában alkalmazott 5‑fluorouracil/folinsav‑irinotekán kombinációval (599 beteg) hasonlította össze. A KRAS státuszra értékelhető betegpopulációban a vad típusú KRAS tumorban szenvedő betegek aránya 64%‑ot tett ki.

A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

Változó/statisztika	Teljes populáció		Vad típusú KRAS populáció
Cetuximab  +  FOLFIRI (N = 599)	FOLFIRI (N = 599)	Cetuximab  +  FOLFIRI (N = 172)	FOLFIRI (N = 176)
ORR
% (95% CI)	46,9 (42,9–51,0)	38,7 (34,8–42,8)	59,3 (51,6–66,7)	43,2 (35,8–50,9)
p‑érték	0,0038		0,0025
PFS
Kockázati arány (95% CI)	0,85 (0,726–0,998)		0,68 (0,50–0,934)
p‑érték	0,0479		0,0167

CI (confidence interval) = konfidencia‑intervallum, FOLFIRI = irinotekán + infúzióban adott 5‑FU/FA, ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes vagy részleges remissziót mutató betegek), PFS (progression‑free survival time) = progressziómentes túlélési idő

Irinotekán kapecitabinnel kombinálva

A kapecitabin metasztatikus colorectalis carcinoma elsővonalbeli kezelésére háromhetente 2 hétig 1 000 mg/m² kezdő dózisban, irinotekánnal kombinációban történő alkalmazását egy randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálat (CAIRO) adatai támasztják alá. 820 beteget randomizáltak, akik vagy szekvenciális kezelésben (n = 410), vagy kombinációs kezelésben (n = 410) részesültek. A szekvenciális kezelés a következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1250 mg/m² naponta kétszer, 14 napig), másodvonalbeli irinotekán (350 mg/m² az 1. napon) és harmadvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m² naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m² az 1. napon). A kombinációs kezelés a következőket tartalmazta: első vonalbeli kapecitabin-kezelés (1000 mg/m² naponta kétszer, 14 napig) irinotekánnal kombinálva (250 mg/m² az 1. napon) (XELIRI) és másodvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m² naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m² az 1. napon). Minden kezelési ciklust 3 hetes intervallumokban alkalmaztak. Az első vonalbeli kezelés során a medián progressziómentes túlélés a beválasztás szerinti populációban 5,8 hónap volt (95% CI: 5,1‑6,2 hónap) kapecitabin-monoterápia esetén és 7,8 hónap (95% CI: 7,0‑8,3 hónap) a XELIRI esetén (p = 0,0002).

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, II. fázisú vizsgálat (AIO KRK 0604) időközi analízisének adatai alátámasztják a kapecitabin alkalmazását 800 mg/m² kezdő dózisban, 3 hetente 2 hétig adva irinotekánnal és bevacizumabbal kombinálva, metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelésében. 115 beteg került random módon a kapecitabin, irinotekán (XELIRI) és bevacizumab kombinációs csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin (800 mg/m² naponta kétszer két hétig adva, amit 7 napos szünet követ), irinotekán (200 mg/m² 30 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30‑90 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). Összesen 118 beteg került random módon a kapecitabin, oxaliplatin és bevacizumab kombinációs csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin (1000 mg/m² naponta kétszer két hétig adva, amit 7 napos szünet követ), oxaliplatin (130 mg/m² 2 órás infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30‑90 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). A progressziómentes túlélés a 6. hónapban a beválasztás szerinti populációban 80% (XELIRI + bevacizumab), illetve 74% (XELOX + bevacizumab) volt. A teljes válaszarány (komplett válasz + részleges válasz) 45% (XELOX + bevacizumab), illetve 47% (XELIRI + bevacizumab) volt.

Metasztatizáló colorectalis carcinoma másodvonalbeli kezelésére monoterápiában:

Fázis II/III klinikai vizsgálatokat végeztek háromhetente irinotekán-kezelésben részesülő több mint 980, metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő beteg részvételével, akiknél az előzetes 5‑FU-kezelés sikertelennek bizonyult. Az irinotekán hatásosságát 765, a vizsgálatba való belépéskor igazoltan 5‑FU‑kezelés mellett kialakult progressziót mutató betegnél értékelték.

	Fázis III vizsgálatok
	Irinotekán vs. támogató kezelés			Irinotekán vs. 5‑FU
	Irinotekán n = 183	Támogató kezelés n = 90	p‑érték	Irinotekán n = 127	5‑FU n = 129	p‑érték
Progressziómentes túlélés a 6. hónapban (%)	NA	NA		33,5 *	26,7	p = 0,03
Túlélés a 12. hónapban (%)	36,2 *	13,8	p = 0,0001	44,8 *	32,4	p = 0,0351
Medián túlélés (hónap)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

NA: Nem értelmezhető

*: Statisztikailag szignifikáns különbség

Háromhetenkénti adagolási séma szerint kezelt 455 beteg részvételével végzett II. fázisú klinikai vizsgálatokban a 6. hónapban a progressziómentes túlélés 30% és a medián túlélés 9 hónap volt. A progresszióig eltelt medián idő 18 hét.

Hetenkénti adagolási séma – 4 egymást követő héten át 125 mg/m² irinotekán 90 perces intravénás infúzió formájában, amit 2 hét szünet követ ‑ szerint kezelt 304 beteg részvételével végeztek nem‑összehasonlító II. fázisú vizsgálatokat. Ezekben a vizsgálatokban a progresszióig eltelt medián idő 17 hét és a medián túlélés 10 hónap volt. Hasonló mellékhatásprofilt figyeltek meg a 125 mg/m² kezdő dózissal hetenkénti adagolási séma szerint kezelt 193 betegnél, mint a 3 hetenkénti adagolás esetén. Az első híg széklet megjelenéséig eltelt medián idő 11 nap volt.

Irinotekán és cetuximab kombináció alkalmazása sikertelen irinotekánt tartalmazó citotoxikus kezelést követően:

A cetuximab‑irinotekán kombináció hatásosságát két klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Összesen 356 olyan, EGFR‑t expresszáló, metasztázist adó colorectalis daganatban szenvedő beteg kapta ezt a kombinációs kezelést, akiknél sikertelen volt a nemrégiben alkalmazott, irinotekánt is tartalmazó citotoxikus kezelés, és akiknek a Karnofsky‑indexe legalább 60 volt, de a kombinációs kezelésben részesülők legtöbbjének a Karnofsky‑indexe 80 vagy annál magasabb volt.

EMR 62 202‑007: ez a randomizált vizsgálat a cetuximab‑irinotekán kombinációs kezelést (218 beteg) a cetuximab‑monoterápiával (111 beteg) hasonlította össze.

IMCL CP02‑9923: ez az egy karon végzett, nyílt elrendezésű vizsgálat a kombinációs kezelést tanulmányozta, 138 betegen.

E vizsgálatokból származó hatásossági adatokat az alábbi táblázat foglalja össze:

Vizsgálat	N	ORR		DCR		PFS (hónap)		OS (hónap)
n (%)	95%CI	n (%)	95%CI	Medián	95%CI	Medián	95%CI
Cetuximab  +  irinotekán
EMR 62 202‑007	218	50 (22,9)	17,5–29,1	121 (55,5)	48,6–62,2	4,1	2,8–4,3	8,6	7,6–9,6
IMCL CP02‑9923	138	21 (15,2)	9,7–22,3	84 (60,9)	52,2–69,1	2,9	2,6–4,1	8,4	7,2–10,3
Cetuximab
EMR 62 202‑007	111	12 (10,8)	5,7–8,1	36 (32,4)	23,9–42,0	1,5	1,4–2,0	6,9	5,6–9,1

CI (confidence interval) = konfidencia‑intervallum; DCR (disease control rate) = betegségkontroll‑arány (legalább 6 héten keresztül teljes remissziót, részleges remissziót vagy stabil betegséget mutató betegek); ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes vagy részleges remissziót mutató betegek); OS (overall survival time) = össztúlélési idő; PFS (progression‑free survival) = progressziómentes túlélés

A cetuximab‑irinotekán kombináció az objektív válaszarány (ORR), a betegségkontroll‑arány (DCR) és a progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében hatékonyabbnak bizonyult, mint a cetuximab‑monoterápia. A randomizált vizsgálat során nem mutattak ki olyan hatást, ami befolyásolta volna az össztúlélést (relatív rizikó: 0,91, p = 0,48).

Csökkent UGT1A1 aktivitású betegek

Az uridin‑difoszfát glükuronil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) részt vesz az irinotekán aktív metabolitja, az SN‑38 metabolikus inaktiválásában, azaz inaktív SN‑38-glükuroniddá (SN‑38G) történő átalakításában. Az UGT1A1 gén jelentős polimorfizmusa egyénenként eltérő metabolikus kapacitáshoz vezet. Az UGT1A1 gén egyik specifikus variánsa, mely a promoter régió polimorfizmusát foglalja magába, UGT1A1*28 variánsként ismert. Ez a variáns, és egyéb, az UGT1A1 expresszióját érintő egyéb congenitalis zavarok (mint a Crigler‑Najjar‑ és Gilbert‑szindróma) az enzim csökkent aktivitásával járnak együtt. Metaanalízisből számazó adatok szerint a Crigler‑Najjar‑szindrómában (I. és II. típus) szenvedő betegeknél vagy azoknál, akik az UGT1A1*28 allélre homozigóták (Gilbert‑szindróma), közepes vagy nagy dózisú (> 150 mg/m²) irinotekán alkalmazását követően fokozott a hematologiai toxicitás (3. és 4. fokú) kockázata. Az UGT1A1 genotípus és az irinotekán okozta hasmenés jelentkezése között összefüggést nem állapítottak meg.

Ismerten UGT1A1*28 homozigóta betegeknél az irinotekán javasolt normál kezdő dózisa alkalmazandó. Ugyanakkor ezeket a betegeket monitorozni kell a fokozott hematologiai toxicitás veszélye miatt. Megfontolandó az irinotekán kezdő dózisának csökkentése azoknál a betegeknél, akiknél előzőleg korábbi kezeléssel összefüggésben hematologiai toxicitás jelentkezett. A kezdő dózis csökkentésének pontos mértékét nem határozták meg ebben a betegpopulációban; a további dózismódosítás attól függ, hogy a beteg milyen mértékben tolerálja a kezelést (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az UGT1A1 genotipizálás klinikai hasznosságára vonatkozóan.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Abszorpció

Az infúzió végén, a javasolt 350 mg/m² dózis mellett az irinotekán és SN-38 plazma csúcskoncentráció középértéke 7,7 mikrogramm/ml, illetve 56 ng/ml, a görbe alatti megfelelő terület (AUC) értéke pedig 34 mikrogramm×óra/ml és 451 ng×óra/ml volt. A farmakokinetikai paraméterek jelentős egyéni variabilitását főleg az SN-38-nál figyelték meg.

Eloszlás

Egy I. fázisú vizsgálatban, amelyet 60 betegnél három hetenként 30 perces intravénás infúzióban adott 100‑750 mg/m² irinotekán adagolási sémával végeztek, a dinamikus egyensúlyi állapot melletti eloszlási térfogat (Vss) 157 l/m² volt.

In vitro az irinotekán és az SN‑38 plazmafehérje-kötődése kb. 65%, illetve 95%.

Biotranszformáció

A ¹⁴C-el jelzett gyógyszerrel folytatott tömegegyensúlyi és metabolikus vizsgálatok azt mutatták, hogy az intravénásan beadott irinotekán dózis több mint 50%-a változatlan formában választódik ki, ebből 33% a széklettel, főleg az epén át, és 22% a vizelettel távozik.

Két metabolikus útvonalon keresztül a dózis 12‑12%‑a eliminálódik:

• Az egyik az aktív SN‑38 metabolitot eredményező, a karboxil‑észteráz által közvetített hidrolízis. Az SN‑38 főleg glükuronidáció, illetve az epe és a vese kiválasztó rendszere révén távozik (az irinotekán dózis kevesebb mint 0,5%‑a). Valószínű, hogy az SN‑38 glükuronid ezután a bélrendszerben hidrolizálódik.

• A citokróm P450 3A enzim közvetítésével zajló oxidáció révén megnyílik a külső piperidin gyűrű és így APC (aminopentánsav-származék) illetve NPC (primer aminszármazék) képződik.

A plazmában a fő entitás a változatlan irinotekán, ezt követi az APC, az SN‑38-glükuronid és az SN‑38. Csak az SN-38 rendelkezik jelentős citotoxikus hatással.

Elimináció

Egy 60 beteggel végzett I. fázisú vizsgálatban, amelyben 100 és 750 mg/m² közötti adagot alkalmaztak 30 perces intravénás infúzióban három hetenként, az irinotekán bifázisos vagy trifázisos eliminációs profilt mutatott. A plazma-clearance átlaga 15 l/óra/m² volt. Az átlagos felezési idő a plazmában a trifázisos modell első fázisában 12 perc, a második fázisában 2,5 óra volt, a terminális fázisban pedig 14,2 óra volt. Az SN-38 bifázisú eliminációs profilt mutatott, a terminális eliminációs felezési idő 13,8 óra volt.

Az irinotekán-clearance kb. 40%‑kal csökkent azoknál a bilirubinaemiás betegeknél, akiknél a bilirubinszint 1,5‑3‑szorosan haladta meg a normál tartomány felső határértékét. Ezeknél a betegeknél 200 mg/m² irinotekán dózis olyan plazma gyógyszerexpozícióhoz vezet, amely közel azonos a normál májparaméterekkel rendelkező daganatos betegeknél 350 mg/m² dózis mellett megfigyelt értékekkel.

Linearitás/nem-linearitás

Az irinotekán populációs farmakokinetika elemzését 148, metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegnél végezték el, akiket II. fázisú vizsgálatokban különböző kezelési rendek szerint és eltérő adagokkal kezeltek. A három kompartmentes modellel becsült farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak az I. fázisú klinikai vizsgálatokban megfigyeltekhez. Mindegyik vizsgálat azt igazolta, hogy az irinotekán (CPT-11) és az SN-38 expozíciója a CPT-11 beadott dózisával arányosan növekszik; ezen anyagok farmakokinetikája független a korábbi ciklusok számától és az adagolási rendtől.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

Az irinotekánnal tapasztalt jelentős toxicitások (pl. leukoneutropenia és hasmenés) intenzitása összefügg az irinotekán és annak metabolitja, az SN-38 expozíciójával (AUC). Szignifikáns korrelációt figyeltek meg a hematológiai toxicitás (a fehérvérsejtek és neutrofilek számának csökkenése a mélyponti értéknél) vagy a hasmenés intenzitása és az irinotekán, valamint az SN-38 metabolit AUC-értékei között monoterápia esetén.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mind az irinotekán mind az SN‑38 mutagén hatásúnak bizonyult in vitro CHO sejteken végzett kromoszóma-aberrációs tesztben, csakúgy, mint az in vivo egér micronucleus tesztben. Az Ames‑tesztben azonban nem mutattak semmilyen mutagén potenciált.

13 héten át 150 mg/m² maximális dózissal (a javasolt humán dózis kevesebb mint felével) hetente egyszer kezelt patkányokban a kezeléshez kapcsolódó semmilyen tumorról nem számoltak be a 91‑hetes kezelés végén.

Egyszeri és ismételt dózissal végzett toxicitás vizsgálatokat egereken, patkányokon és kutyákon végezték. A fő toxikus hatásokat a haematopoeticus és a lymphaticus rendszerekben tapasztalták. A kutyák esetében a bélnyálkahártya atrophiája és focalis necrosisa miatt kialakuló késői hasmenést jelentettek. Kutyáknál alopeciát is megfigyeltek. A hatások súlyossága dózisfüggőnek, maguk a hatások reverzibilisnek bizonyultak.

Szaporodás

Az irinotekán patkányoknak és nyulaknak a humán terápiás dózis alatti dózisokban adva teratogén volt. Kezelt patkányok külső rendellenességekkel született utódai csökkent fertilitást mutattak. Ez morfológiailag normális utódokban nem volt megfigyelhető. Vemhes patkányokban csökkent volt a placenta súlya, és az utódoknál a magzati életképesség csökkenését és viselkedészavarok előfordulási gyakoriságának emelkedését figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szorbit E420

Tejsav

Nátrium-hidroxid (a 3,5‑es pH beállításhoz)

Sósav (a 3,5‑es pH beállításhoz, amikor szükséges)

Injekcióhoz való víz

Nitrogén.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerkészítményekkel, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakat (lásd még a 4.2 pontot).

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3 év.

Felbontás után

Az injekciós üveg tartalmát az első felnyitás után azonnal fel kell használni.

Hígítás után

A javasolt módon infúziós oldathoz hígított (lásd 6.6 pont) gyógyszer igazolt kémiai és fizikai stabilitása 24 óra 30°C-on, illetve 48 óra 2‑8°C‑on.

Mikrobiológiai szempontok szerint a készítményt azonnal fel kell használni. Ha a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős és ez 2 – 8°C közötti hőmérsékleten tárolva általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és hitelesített aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Eredeti csomagolásában, fénytől védve tartandó.

Nem fagyasztható!

A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2 ml vagy 5 ml oldat I. típusú barna boroszilikát injekciós üvegben, mely brómbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és lepattintható, polipropilén koronggal van lezárva. Egy üveg (védőtasakban vagy anélkül), dobozban.

25 ml oldat I. típusú barna boroszilikát injekciós üvegben, mely brómbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható, polipropilén koronggal van lezárva. Egy üveg (védőtasakban vagy anélkül), dobozban.

Kiszerelések

1×2 ml-es üveg

1×5 ml-es üveg

5×5 ml-es üveg

1×15 ml-es üveg

1×25 ml-es üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Egyéb daganatellenes szerekhez hasonlóan, kellő óvatossággal kell eljárni az Irinotecan Actavis elkészítésekor és kezelésekor. Védőszemüveget, szájmaszkot és védőkesztyűt kell viselni. Amennyiben az Irinotecan Actavis oldatos infúzió érintkezésbe kerülne a bőrrel, azonnal és alaposan le kell mosni szappanos vízzel. Ha az Irinotecan Actavis oldatos infúzió nyálkahártyára kerülne, haladéktalanul le kell mosni vízzel.

Az intravénás infúzió elkészítése a beadáshoz:

Mint bármely egyéb parenterálisan adható gyógyszert, az Irinotecan Actavis koncentrátumot is aszeptikus módon kell elkészíteni (lásd 6.3 pont).

Amennyiben az injekciós üvegben vagy a hígítás után bármilyen kicsapódás figyelhető meg, akkor – a citotoxikus szerekre vonatkozó szokásos eljárásoknak megfelelően – meg kell azt semmisíteni.

A kívánt Irinotecan Actavis mennyiséget aszeptikus módszerrel, kalibrált fecskendővel kell felszívni az oldathoz való koncentrátumot tartalmazó ampullából, be kell fecskendezni egy 0,9%-os nátrium-klorid oldatot vagy 5%-os glükóz oldatot tartalmazó 250 ml-es infúziós zsákba, illetve tartályba. Utána kézzel megforgatva alaposan össze kell keverni az oldatot.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyzserekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt) jelzés

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I))

OGYI-T-20520/01 (1×2 ml)

OGYI-T-20520/02 (1×5 ml)

OGYI-T-20520/03 (1×25 ml)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. március 7.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. május 16.