IRPRESTAN HCT 300 mg/12,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Irprestan HCT 150 mg/12,5 mg filmtabletta

Irprestan HCT 300 mg/12,5 mg filmtabletta

Irprestan HCT 300 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként.

300 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként.

300 mg irbezartán és 25 mg hidroklorotiazid filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Irprestan HCT 150 mg/12,5 mg filmtabletta

Rózsaszín, mindkét oldalán domború, ovális alakú, 6,5×12,7 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „H”, a másikon „I” bevéséssel.

Irprestan HCT 300 mg/12,5 mg filmtabletta

Rózsaszín, mindkét oldalán domború, ovális alakú, 8,2×16,0 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „H”, a másikon „I” bevéséssel.

Irprestan HCT 300 mg/25 mg filmtabletta

Sötét rózsaszín, mindkét oldalán domború, ovális alakú, 8,2×16,0 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „H”, a másikon „I” bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Essentialis hypertonia kezelése.

Ez a fix dózisú kombináció azon felnőtt betegek számára javallott, akiknek a vérnyomása monoterápiában alkalmazott irbezartánnal vagy hidroklorotiaziddal nem szabályozható megfelelően (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Irprestan HCT naponta egyszer, étkezés közben, vagy attól függetlenül szedhető.

Javasolható a különálló összetevőkkel (vagyis az irbezartánnal és hidroklorotiaziddal) végzett dózisbeállítás.

Ha klinikailag indokolt, mérlegelhető a közvetlen átállás monoterápiáról a fix dózisú kombinációra:

• Az Irprestan HCT 150 mg/12,5 mg azoknak a betegeknek adható, akiknek a vérnyomása nem kezelhető megfelelően monoterápiában adott hidroklorotiaziddal vagy 150 mg irbezartánnal.

• Az Irprestan HCT 300 mg/12,5 mg azoknak a betegeknek adható, akiknek a vérnyomását nem lehet hatékonyan kezelni 300 mg irbezartánnal vagy az Irprestan HCT 150 mg/12,5 mg készítménnyel.

• Az Irprestan HCT 300 mg/25 mg azoknak a betegeknek adható, akiknek a vérnyomását nem lehet hatékonyan kezelni az Irprestan HCT 300 mg/12,5 mg filmtablettával.

A naponta egyszer 300 mg irbezartán/25 mg hidroklorotiazid dózisnál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt. Ha szükséges, az Irprestan HCT együtt adható más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel is (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A hidroklorotiazid összetevő miatt az Irprestan HCT nem javasolt súlyosan károsodott veseműködésű (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) betegek kezelésére. Ezeknél a betegeknél a kacsdiuretikumokat kell előnyben részesíteni a tiazidokkal szemben. Amennyiben a kreatinin‑clearance ≥ 30 ml/perc, nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Az Irprestan HCT nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére. A tiazidokat károsodott májműködésű betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Az Irprestan HCT dózisát enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban nem szükséges módosítani (lásd 4.3 pont).

Idősek

Az Irprestan HCT dózisának módosítása időseknél nem szükséges.

Gyermekek és serdülők

Az Irprestan HCT nem javasolt gyermekek és serdülőkorúak számára, mert biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy más szulfonamid-származékokkal (a hidroklorotiazid egy szulfonamid-származék) szembeni túlérzékenység.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

• Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia.

• Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis.

• Az Irprestan HCT egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy károsodott veseműködésű betegeknél (Glomerulus filtrációs ráta (GFR) < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypotonia – volumenhiányos betegek

Az irbezartán/HCT alkalmazásával kapcsolatosan ritkán tünetekkel járó hypotoniát jelentettek olyan hypertoniás betegeknél, akiknél nem volt jelen egyéb, hypotoniára utaló kockázati tényező. A szimptómás hypotonia előfordulására azoknál a betegeknél lehet számítani, akik erőteljes diuretikus kezelés, diétás sómegszorítás, hasmenés vagy hányás miatt volumen‑ és/vagy nátriumhiányban szenvednek. Ilyen esetekben az állapotot az Irprestan HCT‑kezelés megkezdése előtt korrigálni kell.

Arteria renalis stenosis – renovascularis hypertonia

Fokozott a súlyos hypotensio és veseelégtelenség veszélye bilateralis arteria renalis stenosisban vagy a szoliter, működő vese artéria‑stenosisában szenvedő betegeknél, ha őket angiotenzin‑konvertáló enzimgátlókkal vagy angiotenzin II‑receptor‑antagonistákkal kezelik. Bár ez az irbezartán/HCT esetében nem dokumentált, hasonló hatásra mégis lehet számítani.

Vesekárosodás és vesetranszplantáció

Ha az Irprestan HCT‑t károsodott veseműködésű betegeknél alkalmazzák, a kálium‑, kreatinin‑ és húgysavszintek rendszeres ellenőrizése javasolt. Nincs tapasztalat az irbezartán/HCT friss veseátültetésen átesett betegeknél való alkalmazására vonatkozóan. Az Irprestan HCT nem alkalmazható súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3 pont). Károsodott veseműködésű betegeknél a tiazid-diuretikumok azotaemia kialakulásával hozhatók összefüggésbe. A dózis módosítása nem szükséges azoknál a károsodott veseműködésű betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance‑e ≥ 30 ml/perc. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/perc vagy ennél magasabb, de 60 ml/percnél kisebb érték) szenvedő betegeknél azonban ez a fix dózisú kombináció csak óvatosan adható.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval [többek között az irbezartán/HCT-vel kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az irbezartán/HCT-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Májkárosodás

A tiazidokat kellő körültekintéssel kell alkalmazni károsodott májműködésű betegeknél vagy progrediáló májbetegség esetén, mivel a folyadék‑ és elektrolit‑egyensúly kismértékű változásai is májkóma kialakulásához vezethetnek. Károsodott májműködésű betegeknél nincs klinikai tapasztalat az irbezartán/HCT‑re vonatkozóan.

Aorta- és mitralis billentyű stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia

A többi vazodilatátorhoz hasonlóan különleges óvatosság javasolt az aorta‑ vagy mitralis billentyű stenosisban vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél.

Primaer hyperaldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin‑angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentőkre. Ezért ezeknek a betegeknek az Irprestan HCT adása nem javasolt.

Anyagcsere és endokrin hatások

A tiazid‑kezelés károsíthatja a glükóztoleranciát. Látens diabetes mellitus tiazid-terápia alatt manifesztálódhat. Az irbezartán hypoglykaemiát okozhat, különösen diabetesben szenvedő betegeknél. Inzulinnal vagy antidiabetikumokkal kezelt betegeknél mérlegelni kell a megfelelő vércukorszint‑ellenőrzést és amennyiben indokolt, az inzulin vagy az antidiabetikum dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

A tiazid diuretikumokkal kapcsolatosan a koleszterin‑ és trigliceridszintek emelkedését észlelték, azonban a 12,5 mg‑os dózist tartalmazó irbezartán/HCT esetén nem, vagy csak minimális hatást figyeltek meg.

Tiazid‑kezelést kapó egyes betegeknél hyperuricaemia vagy manifeszt köszvény jelentkezhet.

Az elektrolit‑egyensúly zavara

Mint bármely diuretikum‑terápiát kapó betegnél, megfelelő időközönként itt is ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket.

A tiazidok - köztük a hidroklorotizid is - folyadék‑ vagy elektrolitegyensúly‑zavart (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalózis) okozhatnak. A folyadék‑ vagy elektrolitegyensúly‑zavar figyelmeztető jelei a szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy izomgörcs, izomfáradás, hypotensio, oliguria, tachycardia és emésztőrendszeri zavarok, pl. hányinger vagy hányás.

Bár a tiazid-diuretikumok alkalmazása során hypokalaemia alakulhat ki, az egyidejű irbezartán‑kezelés mérsékelheti a diuretikum által okozott hypokalaemiát. A hypokalaemia kockázata a legnagyobb a májcirrózisban szenvedő betegeknél, a felgyorsult vizeletürítésű betegeknél, a szájon át inadekvát mennyiségű elektrolitot fogyasztóknál és az egyidejűleg kortikoszteroidokkal vagy ACTH‑val kezelt betegeknél. Ezzel ellentétes reakcióként az Irprestan HCT irbezartán komponense miatt hyperkalaemia alakulhat ki, különösen károsodott veseműködés és/vagy szívelégtelenség, illetve diabetes mellitus esetén.

A kockázatnak kitett betegeknél javasolt a szérum káliumszint megfelelő monitorozása. Káliummegtakarító diuretikumokat, káliumpótlókat vagy káliumtartalmú sópótlókat csak kellő óvatosság mellett szabad az Irprestan HCT‑vel együtt adni (lásd 4.5 pont).

Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy az irbezartán csökkentené vagy megelőzné a diuretikumok okozta hyponatraemiát. A kloridhiány általában enyhe, és nem igényel kezelést.

A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalcium‑kiválasztást, továbbá ismert kalcium‑anyagcserezavar hiányában is előidézhetik a szérum kalciumszint intermittáló és enyhe emelkedését. A kifejezett hyperkalcaemia rejtett hyperparathyreosis jele lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciós vizsgálatok végzése előtt le kell állítani.

A tiazidok kimutatottan fokozzák a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiához vezethet.

Lítium

Lítium és az irbezartán/HCT kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Doppingvizsgálat

A gyógyszerben lévő hidroklorotiazid pozitív eredményt adhat a doppingvizsgálaton.

Általános hatások

Azoknál a betegeknél, akiknek az értónusa és a vesefunkciója döntően a renin‑angiotenzin‑aldoszterin rendszer aktivitásától függ (pl. a súlyos pangásos szívelégtelenségben vagy alapbetegségként vesebetegségben, többek között az arteria renalis stenosisában szenvedőknél), az erre a rendszerre ható angiotenzin‑konvertáló enzimgátlóval vagy angiotenzin II‑receptor‑antagonistákkal végzett kezelés során előfordult akut hypotensio, azotaemia, oliguria, vagy ritkán akut veseelégtelenség (lásd 4.5 pont).

A többi vérnyomáscsökkentőhöz hasonlóan a túlzott mértékű vérnyomáscsökkenés az ischaemiás cardiomyopathiában vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben szenvedőknél myocardialis infarctust vagy stroke‑ot okozhat.

A hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenységi reakciók bekövetkezhetnek az anamnézisben szereplő allergia vagy asthma bronchiale esetén, de annak hiányában is, előfordulásuk azonban valószínűbb ilyen anamnézissel.

Tiazid-diuretikum alkalmazása során a szisztémás lupus erythematosus kiújulását vagy aktivációját észlelték.

Fényérzékenységi reakciókról beszámoltak a tiazid diuretikumokkal kapcsolatosan (lásd 4.8 pont). Amennyiben fényérzékenységi reakció következik be a kezelés alatt, javasolt a terápia leállítása. Ha a diuretikum ismételt adagolását szükségesnek tartják, ajánlott a napnak vagy mesterséges UVA sugárzásnak kitett területek védelme.

Terhesség

ATII-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII‑receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont).

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma

A szulfonamid gyógyszerek vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót képesek előidézni, ami látótérkieséssel járó choroidealis folyadékot, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát okozhat. Jóllehet a hidroklorotiazid egy szulfonamid, eddig az akut zárt zugú glaucomának csak izolált eseteiről számoltak be a hidroklorotiaziddal összefüggésben. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom, amelyek jellemző módon a gyógyszer adásának elkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leghamarabb történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnézisben szereplő szulfonamid‑ vagy penicillinallergia (lásd 4.8 pont).

Nem melanóma-típusú bőrrák

A nem melanóma-típusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, az Irprestan HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek

Az Irprestan HCT vérnyomáscsökkentő hatása fokozódhat más vérnyomáscsökkentők egyidejű alkalmazásakor. Az irbezartánt és hidroklorotiazidot (legfeljebb 300 mg irbezartán és 25 mg hidroklorotiazid dózisában) biztonságosan adták más vérnyomáscsökkentőkkel, többek között kalciumcsatorna‑blokkolókkal és béta‑adrenerg‑blokkolókkal. A nagy dózisú vízhajtóval végzett előzetes kezelés volumenhiányt és a hypotonia bekövetkeztének kockázatát idézheti elő a tiazid-diuretikummal vagy anélkül adott irbezartán‑terápia elindításakor, kivéve azokat az eseteket, amikor ezt a volumenhiányt előzetesen korrigálják (lásd 4.4 pont).

Lítium

Lítium és angiotenzin‑konvertáló enzimgátlók egyidejű adása esetén a szérum lítiumszintek reverzíbilis emelkedését és toxicitást jelentettek. Hasonló hatást nagyon ritkán irbezartánnal kapcsolatban is jelentettek. Továbbá, a lítium renális clearance‑ét a tiazidok csökkentik, így a lítiumtoxicitás veszélye fokozott lehet Irprestan HCT alkalmazása esetén. Ezért a lítium és az Irprestan HCT kombinálása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Ha a kombináció elengedhetetlenül szükséges, a szérum lítiumszintek monitorozása javasolt.

A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek

A hidroklorotiazid káliumszint‑csökkentő hatását mérsékli az irbezartán kálium‑megtakarító hatása. Azonban a hidroklorotiazid szérum káliumszintre kifejtett ilyen hatását várhatóan felerősítik más, káliumvesztést vagy hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. egyéb kaliuretikus vízhajtók, hashajtók, amfotericin, karbenoxolon, penicillin‑G‑nátrium). Ezzel szemben, a renin‑angiotenzin rendszert blokkoló egyéb gyógyszerekkel szerzett tapasztalat alapján, a káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók, vagy más, a szérum káliumszintet emelő gyógyszerek (pl. nátrium‑heparin) emelkedett szérum káliumszintet okozhatnak. A kockázatnak kitett betegeknél a szérum káliumszint megfelelő monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

A szérum káliumszint zavarai által befolyásolt gyógyszerek

A szérum káliumszint rendszeres monitorozása javasolt, ha az Irprestan HCT‑t a szérum káliumszint zavara által befolyásolt gyógyszerrel (pl. digitálisz glikozidok, antiarritmiás szerek) adják együtt.

Nem-szteroid gyulladásgátlók

Angiotenzin II‑receptor‑antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (vagyis szelektív COX‑2-gátlók, acetilszalicilsav [> 3 g/nap] és nem-szelektív nem‑szteroid gyulladásgátlók [NSAID‑ok]) egyidejű alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő.

Az ACE‑gátlókhoz hasonlóan az angiotenzin II‑receptor‑antagonisták és a nem-szteroid gyulladásgátló szerek egyidejű alkalmazásakor fokozódhat a vesefunkció romlásának veszélye, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszint emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek vesefunkciója előzetesen is csökkent volt. A kombinált kezelés alkalmazása körültekintést igényel, főként az idős betegeknél. A betegeket megfelelően hidratálni kell, és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az egyidejű terápia megkezdését követően, valamint azt követően szabályos időközönként.

Repaglinid

Az irbezartán gátolhatja az OATP1B1 transzportert. Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy az irbezartán a repaglinid (OATP1B1 szubsztrát) Cmax értékét 1,8-szorosra, az AUC-értékét pedig 1,3-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt alkalmazták. Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid adagolásának módosítása (lásd 4.4 pont).

Az irbezartán kölcsönhatásaira vonatkozó további információk

Klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját nem befolyásolta a hidroklorotiazid. Az irbezartán főleg a CYP2C9 enzim által, és kisebb mértékben glükuronidácóval metabolizálódik. Nem figyeltek meg szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás interakciót, ha az irbezartánt a szintén CYP2C9 enzim által metabolizálódó warfarinnal adták együtt. A CYP2C9-induktorok, mint a rifampicin hatását az irbezartán farmakokinetikájára nem vizsgálták. Irbezartán egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a digoxin farmakokinetikáját.

Aliszkiréntartalmú készítmények vagy ACE-gátlók:

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS‑ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

A hidroklorotiazid kölcsönhatásaira vonatkozó további információk: Egyidejű alkalmazás esetén a következő gyógyszerek léphetnek kölcsönhatásba a tiazid diuretikumokkal:

Alkohol: Az orthostaticus hypotensio felerősödhet.

Antidiabetikumok (orális szerek és inzulin): Szükség lehet az antidiabetikum dózisának módosítására (lásd 4.4 pont).

Kolesztiramin és kolesztipol gyanták: A hidroklorotiazid felszívódása romlik anioncserélő gyanták jelenlétében. Az Irprestan HCT‑t legalább egy órával az ilyen gyanták alkalmazása előtt, vagy négy órával azt követően kell bevenni.

Kortikoszteroidok, ACTH: az elektrolithiány, különösen a hypokalaemia fokozódhat.

Digitálisz glikozidok: A tiazidok által okozott hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegíti a digitálisz által kiváltott ritmuszavarok jelentkezését (lásd 4.4 pont).

Nem-szteroid gyulladásgátlók: A nem-szteroid gyulladásgátlók alkalmazása egyes betegeknél csökkentheti a tiazid-diuretikumok diuretikus, natriuretikus és antihipertenzív hatását.

Presszoraminok (pl. noradrenalin): A presszoraminok hatása csökkenhet, de ez nem zárja ki alkalmazásukat.

Nem-depolarizáló vázizomrelaxánsok (pl. tubokurare): A nem-depolarizáló vázizomrelaxánsok hatását a hidroklorotiazid fokozhatja.

Köszvény elleni gyógyszerek: A köszvény elleni gyógyszerek dózisának módosítására lehet szükség, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintjét. A probenecid vagy szulfinpirazon dózisának emelésére lehet szükség. A tiazid-diuretikumok együttadása növelheti az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók incidenciáját.

Kalciumsók: A tiazid diuretikumok a kiválasztás csökkentése miatt emelhetik a szérum kalciumszintet. Ha kalciumpótlás vagy kálcium-megtakarító készítmény (pl. D‑vitamin) rendelése szükséges, monitorozni kell a szérum kalciumszinteket, és a kalcium adagját ennek megfelelően kell módosítani.

Karbamazepin: karbamazepin és hidroklorotiazid egyidejű alkalmazását szimptómás hyponatraemia kockázatával hozták összefüggésbe. Egyidejű alkalmazáskor az elektrolitszintek monitorozása szükséges. Amennyiben lehetséges, más osztályba tartozó diuretikumot kell alkalmazni.

Egyéb kölcsönhatások: A béta‑blokkolók és a dioxazid vércukorszint‑csökkentő hatását a tiazidok fokozhatják. Az antikolinerg szerek (pl. atropin, beperiden) az emésztőrendszeri motilitás és a gyomor ürülési sebességének csökkentése révén növelik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. A tiazidok fokozhatják az amantadinok által előidézett mellékhatások kockázatát. A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) renális kiválasztását, és fokozhatják azok mieloszupresszív hatásait.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Angiotenzin II‑receptor‑antagonisták (AIIRA‑k):

Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az angiotenzin II‑receptor‑antagonisták (AIIRA‑k) teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII‑receptor‑antagonista‑kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Ismert, hogy az ATII-receptor-antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatalis toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ATII-receptor-antagonista szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangos vizsgálata javasolt.

Az angiotenzin II‑receptor‑antagonistát szedő anyák csecsemőit szoros megfigyelés alatt kell tartani a hypotensio kialakulása szempontjából (lásd még 4.3 és 4.4 pont).

Hidroklorotiazid:

A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak.

A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foetoplacentaris perfúziót, és foetalis, illetve neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit‑egyensúly felborulását és a thrombocytopeniát.

Hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére a plazmatérfogat és a placentaperfúzió csökkenésének kockázata miatt, a betegség kezelésére gyakorolt jótékony hatások nélkül.

A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők essentialis hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség.

Mivel az Irprestan HCT hidroklorotiazidot tartalmaz, alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében. A tervezett terhesség előtt megfelelő alternatív kezelésre kell átállni.

Szoptatás

Angiotenzin II‑receptor‑antagonisták (AIIRA‑k):

Mivel nem áll rendelkezésre adat az irbezartán szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban, az irbezartán adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Nem ismert, hogy az irbezartán vagy metaboliotjai kiválasztódnak‑e az emberi anyatejbe. Patkányokra vonatkozó, hozzáférhető farmakodinámiás/toxikológiai adatok az mutatják, hogy az irbezartán vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe (a részleteket lásd az 5.3 pontban).

Hidroklorotiazid:

A hidroklorotiazid kismértékben választódik ki a humán anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok, intenzív diuretikus hatásuk miatt, a tejtermelés gátlását okozhatják. A hidroklorotiazid alkalmazása nem ajánlott szoptatás ideje alatt. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák a hidroklorotiazidot, a dózist a lehető legalacsonyabbra kell csökkenteni.

Termékenység

Az irbezartán a szülői toxicitás első jeleit kiváltó dózisszintig nem befolyásolta a kezelt patkányok és utódaik termékenységét (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az irbezartán/HCT befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járművezetés vagy gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a magas vérnyomás kezelése alatt szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Irbezartán/hidroklorotiazid kombináció:

Placebokontrollos vizsgálatok során az irbezartán/hidroklorotiazid különböző dózisaival (dózistartomány: 37,5 mg/6,25 mg ‑ 300 mg/25 mg) kezelt 898, hypertoniás beteg 29,5%‑a tapasztalt mellékhatásokat.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés (5,6%), kimerültség (4,9%), émelygés/hányás (1,8%) és kóros vizeletürítés (1,4%) voltak. Mindezek mellett ezekben a vizsgálatokban gyakran számoltak be a vér karbamidnitrogén (BUN) szintjének emelkedéséről (2,3%), valamint emelkedett kreatin‑kináz‑ (1,7%), illetve kreatininszintekről (1,1%).

Az 1. Táblázatban a spontán bejelentésekből, valamint placebo‑kontrollos vizsgálatokból származó mellékhatások kerülnek felsorolásra.

A mellékhatások gyakorisága a következő konvenciók szerint került megadásra:

nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint soroltuk fel.

1. táblázat: Spontán bejelentésekből, valamint placebokontrollos vizsgálatokból származó mellékhatások*
Immunrendszeri betegségek és tünetek:	Nem ismert:	túlérzékenységi reakciók, pl. angiooedema, bőrkiütés, urticaria
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:	Nem ismert:	hyperkalaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek:	Gyakori: Nem gyakori: Nem ismert:	szédülés orthostaticus szédülés fejfájás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:	Nem ismert:	tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:	Nem gyakori:	syncope, hypotonia, tachycardia, ödéma
Érbetegségek és tünetek:	Nem gyakori:	kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:	Nem ismert:	köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:	Gyakori: Nem gyakori: Nem ismert:	hányinger/hányás hasmenés dyspepsia, dysgeusia
Máj- és epebetegségek illetve tünetek:	Nem gyakori: Nem ismert:	sárgaság hepatitis, kóros májfunkciós értékek
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:	Nem gyakori: Nem ismert:	végtagduzzadás arthralgia, myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:	Gyakori: Nem ismert:	vizelési zavarok vesefunkció-károsodás, ideértve a veseelégtelenséget is a kockázatnak kitett betegeknél (lásd 4.4 pont)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:	Nem gyakori:	szexuális zavar, megváltozott libidó
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:	Gyakori:	fáradtság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:	Gyakori: Nem gyakori:	a vér karbamidnitrogén (BUN), kreatinin és kreatin-kináz szintjének emelkedése, szérum kálium‑ és nátriumszint‑csökkenés

* A spontán bejelentésekből származó mellékhatások „nem ismert” gyakorisággal kerülnek feltüntetésre.

További információk az egyes komponensekre vonatkozóan: A kombinált készítménnyel kapcsolatos, fentiekben ismertetett mellékhatásokon kívül a különálló összetevőkre vonatkozóan előzetesen jelentett mellékhatások is megjelenhetnek az Irprestan HCT alkalmazásakor. Az alábbi, 2. És 3. Táblázat az Irprestan HCT összetevőiről külön-külön jelentett mellékhatásokat tartalmazza.

2. táblázat: Az önmagában alkalmazott irbezartánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert:	anaemia, thrombocytopenia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:	Nem gyakori:	mellkasi fájdalom
Immunrendszeri betegségek és tünetek:	Nem ismert:	anaphylaxiás reakció, ideértve az anaphylaxiás shockot
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:	Nem ismert:	hypoglykaemia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:	Ritka:	intestinalis angiooedema

3. táblázat: Az önmagában alkalmazott hidroklorotiaziddal kapcsolatosan jelentett mellékhatások (függetlenül attól, hogy milyen gyógyszer alkotóeleme volt)
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem ismert	nem melanóma-típusú bőrrák (Bazálsejtes rák és Laphámsejtes rák)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:	Nem ismert:	aplasticus anaemia, csontvelő‑depresszió, neutropenia/agranulocytosis, haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia
Pszichiátriai kórképek:	Nem ismert:	depresszió, alvászavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek:	Nem ismert:	vertigo, paraesthesia, ájulásérzés, nyugtalanság
Szembetegségek és szemészeti tünetek:	Nem ismert:	choroidealis effusio, átmeneti homályos látás, xanthopsia, akut myopia és szekunder, akut zárt zugú glaucoma
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:	Nem ismert:	arrhythmia
Érbetegségek és tünetek:	Nem ismert:	posturalis hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:	Nagyon ritka:	akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)
Nem ismert:	respiratoricus distress (beleértve pneumonitis és tüdőödéma)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:	Nem ismert:	pancreatitis, anorexia, hasmenés, székrekedés, gyomorirritáció, sialoadenitis, étvágytalanság
Máj- és epebetegségek illetve tünetek:	Nem ismert:	sárgaság (intrahepaticus cholestaticus sárgaság)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:	Nem ismert:	anaphylaxiás reakciók, toxicus epidermalis necrolysis, nekrotizáló angiitis (vasculitis, cutan vasculitis), cutan lupus erythematosus-szerű reakciók, cutan lupus erythematosus fellángolása, fényérzékenységi reakciók, bőrkiütés, urticaria
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:	Nem ismert:	gyengeség, izomgörcs
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:	Nem ismert:	interstitialis nephritis, veseműködési zavar
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:	Nem ismert:	láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:	Nem ismert:	az elektrolit‑egyensúly zavara (beleértve a hypokalaemiát és hyponatraemiát, [lásd 4.4 pont]), hyperuricaemia, glycosuria, hyperglykaemia, a koleszterin‑ és trigliceridszintek emelkedése

A hidroklorotiazid dózisfüggő mellékhatásai (főként az elektrolit‑egyensúly zavarai) fokozódhatnak a hidroklorotiazid adag beállításakor.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem melanóma-típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Tiazid és tiazidszerű diuretikumok alkalmazását követően látótérkieséssel járó choroidealis effusio eseteiről számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az irbezartán/HCT-túladagolás kezelésére vonatkozó specifikus információ nem áll rendelkezésre. A beteget szorosan kell monitorozni, a kezelés tüneti és szupportív jellegű. A kezelés függ a bevétel óta eltelt időtől és a tünetek súlyosságától. A javasolt beavatkozások közé tartozik a hánytatás és/vagy gyomormosás. Az aktív szén is hasznos lehet a túladagolás kezelésében. Gyakran kell ellenőrizni a szérum elektrolit‑ és kreatininszinteket. Hypotensio esetén a beteget le kell fektetni, és gyors elektrolit‑, illetve volumenpótlást kell alkalmazni.

Az irbezartán-túladagolás legvalószínűbb tünetei a hypotensio és a tachycardia; előfordulhat azonban bradycardia is.

A hidroklorotiazid-túladagolás a fokozott diurézis miatt elektrolithiányt (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és dehidrációt okozhat. A túladagolás leggyakoribb jele és tünete a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöt okozhat és/vagy elősegítheti szívritmuszavarok kialakulását digitálisz glikozidok vagy bizonyos antiarritmiás szerek egyidejű alkalmazása esetén.

Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Nem állapították meg, hogy a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: angiotenzin II‑antagonisták és diuretikumok,

ATC kód: C09DA04

Hatásmechanizmus

Az irbezartán/HCT az angiotenzin II‑receptor‑antagonista irbezartán és a tiazid-diuretikum hidroklorotizid kombinációja. Ezen összetevők kombinációja additív antihipertenzív hatással jár, és nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint az egyes komponensek önmagukban.

Az irbezartán erős, orálisan hatékony, szelektív angiotenzin II‑receptor- (AT₁ altípus) antagonista, ami várhatóan az angiotenzin II‑AT₁-receptor által mediált minden hatást gátol, tekintet nélkül az angiotenzin II forrására vagy szintézisének útjára. Az angiotenzin II- (AT₁) receptorok szelektív antagonizmusa a plazma renin‑ és angiotenzin II szintjét emeli, és csökkenti a plazma aldoszteronszintet. A szérum káliumszinteket monoterápiában az ajánlott adagokban alkalmazott irbezartán nem befolyásolja jelentős mértékben azoknál a betegeknél, akiknél nem áll fenn az elektrolit‑egyensúly felborulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az irbezartán nem gátolja az ACE‑t (kinináz‑II), amely az angiotenzin II‑t termeli, valamint a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán hatásához metabolikus aktivációra nincs szükség.

A hidroklorotiazid egy tiazid-diuretikum. A tiazid-diuretikumok antihipertenzív hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok közvetlenül a vesetubulusok elektrolit‑reabszorpciós mechanizmusára hatnak, és körülbelül azonos mennyiségben, közvetlenül növelik a nátrium és a klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmatérfogatot, fokozza a plazma reninaktivitását, növeli az aldoszteron-kiválasztást, aminek következtében növekszik a vizelettel történő kálium‑ és bikarbonátvesztés, továbbá csökken a szérum káliumszint. Az irbezartán egyidejű adagolása – feltehetően a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer gátlásán keresztül – mérsékli az ezen diuretikumok okozta káliumvesztést. A hidroklorotiazid esetében a diuretikus hatás 2 órán belül alakul ki, a maximális hatás 4 óra múlva jelentkezik, és körülbelül 6‑12 órán át fennmarad.

A hidroklorotiazid és irbezartán kombinációja a terápiás adagolási tartományban a vérnyomás adagolástól függő, additív csökkenését okozza. A 12,5 mg hidroklorotiaziddal kiegészített 300 mg irbezartán napi egyszeri adagolásban a diasztolés vérnyomás további, a placebohatáson felüli csökkenését okozta azoknál a betegeknél, akiknek vérnyomása a monoterápiában adott 300 mg irbezartánnal nem volt megfelelően szabályozható. Ezekben az esetekben a legkisebb mértékű csökkenés (24 órával adagolás után) 6,1 Hgmm volt. 300 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációja átlagosan 13,6/11,5 Hgmm-es a placebo‑hatáson felüli szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett.

Korlátozott számú klinikai adatok arra utalnak, hogy azok a betegek, akiknek vérnyomása a 300 mg/12,5 mg-os kombinációval nem kezelhető megfelelően (22 betegből 7), reagálhatnak a kezelésre, ha a dózist 300 mg/25 mg‑ra emelik. Ezeknél a betegeknél további vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg mind a szisztolés (SBP), mind a diasztolés (DBP) vérnyomás értékekben (sorrendben 13,3 és 8,3 Hgmm).

Enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő betegeknél 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid napi egyszeri adagolása az átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomást, placebóhoz korrigálva, a legkisebb mértékben (24 órával az adagolás után) 12,9/6,9 Hgmm‑rel csökkentette. A maximális hatás 3‑6 óra elteltével jelentkezett. Ambuláns vérnyomás-monitorral mérve a 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációjának napi egyszeri adagolása a vérnyomás állandó, 24 órán át tartó csökkenését okozta, a szisztolés/diasztolés vérnyomás 24 órás átlagos 15,8/10,0 Hgmm‑es, placebo‑hatáson felüli csökkenésével. Ambuláns vérnyomás-monitorral mérve az irbezartán /hidroklorotiazid 150 mg /12,5 mg‑os kombináció legkisebb csökkenés és csúcshatás közötti aránya 100%-os volt. A rendelőben vérnyomásmérővel mérve ugyanez az érték sorrendben 68%, illetve 76% volt 150 mg/12,5 mg irbezartán/hidroklorotiazid és a 300 mg/12,5 mg irbezartán/hidroklorotiazid esetében. A 24 órán át tartó hatás során nem figyeltek meg túlzott vérnyomáscsökkenést a csúcshatás idején sem, és a napi egyszeri adagolás konzisztensen biztonságos és hatásos vérnyomáscsökkentőnek bizonyult.

Azoknál a betegeknél, akiknél 25 mg hidroklorotiazid önmagában nem volt kellően hatásos, az irbezartán hozzáadása a szisztolés/diasztolés vérnyomás átlagos 11,1/7,2 Hgmm-es további, placebohatáson felüli csökkenését eredményezte.

Az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatása már az első adag után megfigyelhető, jelentőssé 1‑2 héten belül válik; a maximális hatás 6‑8 héten belül alakul ki. Hosszú távú utánkövetéses vizsgálatokban az irbezartán/hidroklorotiazid hatása több mint egy éven át fennmaradt. Bár az irbezartán/hidroklorotiazid esetében ezt specifikusan nem vizsgálták, rebound hypertensiót sem irbezartán, sem hidroklorotiazid alkalmazásával kapcsolatban nem észleltek.

Nem vizsgálták az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a tartós hidroklorotiazid‑kezelés csökkenti a cardiovascularis mortalitás és morbiditás rizikóját.

Az irbezartán/hidroklorotiazidra adott reakció a kortól és nemtől független. Mint más, a renin‑angiotenzin rendszerre ható gyógyszerek esetében, a feketebőrű hypertoniás betegek sokkal kevésbé reagálnak az irbezartán-monoterápiára. Ha az irbezartánt alacsony dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) együtt adják, a feketebőrű betegek antihipertenzív válasza megközelíti a nem feketebőrűekét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy 8 hetes multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos, párhuzamos karú klinikai vizsgálatban értékelték az irbezartán/hidroklorotiazid hatásosságát és biztonságosságát kezdeti terápiaként súlyos magasvérnyomás‑betegségben (ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás/SeDBP/ ≥ 110 Hgmm). A 697 beteget 2:1 arányban randomizálták 150 mg/12,5 mg irbezartán/hidroklorotiazid‑ot, illetve 150 mg irbezartánt kapó csoportba, majd egy hét elteltével (az alacsonyabb adagra adott válasz kiértékelése előtt) szisztematikusan feltitrálták a dózisokat sorrendben 300 mg/25 mg irbezartán/hidroklorotiazidra, illetve 300 mg irbezartánra.

A vizsgálatba bevont betegek 58%‑a volt férfi. A betegek átlagos életkora 52,5 év volt, 13% volt 65 éves vagy idősebb, és csak a betegek 2%‑a volt 75 éves vagy idősebb. A betegek tizenkét százaléka (12%) volt cukorbeteg, 34%‑a hyperlipidaemiás, és a leggyakoribb cardiovascularis állapot a stabil angina pectoris volt a résztvevők 3,5%‑ánál.

Ezen klinikai vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy összehasonlítsa azoknak a betegeknek az arányát, akiknek a SeDBP‑je (ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomása) megfelelően kezelt volt (< 90 Hgmm) a kezelés ötödik hetén. A kombinált kezelést kapó betegek negyvenhét százaléka (47,2%) érte el a mélyponti SeDBP < 90 Hgmm értéket, míg az irberzartánt kapó betegeknél ez az arány 33,2% volt (p = 0,0005). A beválasztáskor mért átlagos vérnyomás kb. 172/113 Hgmm volt mindegyik kezelési csoportban, az SeSBP (ülő helyzetben mért szisztolés vérnyomás)/SeDBP (ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás) öt hét elteltével 30,8/24, Hgmm‑rel csökkent az irbezartán/hidroklorotiazidot, illetve 21,1/19,3 Hgmm‑rel az irbezartánt szedő betegeknél (p < 0,0001).

A jelentett mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a kombinált kezelésben, illetve a monoterápiában részesülőknél. A 8 hetes gyógyszeres kezelés alatt egyik kezelt csoportból sem jelentettek eszméletvesztést. A kombinált, illetve monoterápiában a betegek sorrendben 0,6%‑ánál, illetve 0%-ánál jelentettek mellékhatásként hypotoniát, és 2,8%‑ánál, valamint 3,1%‑ánál szédülést.

A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE‑gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Nem melanóma-típusú bőrrák (NMSC)

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7‑2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR: 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Hidroklorotiazid és irbezartán együttes adagolása egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolja.

Felszívódás

Az irbezartán és a hidroklorotiazid orálisan ható gyógyszerek, működésükhöz nincs szükség biotranszformációra. Az izbezartán/hidroklorotiazid per os adagolás után jól felszívódik, az irbezartán abszolút biohasznosulása 60‑80%, a hidroklorotiazidé 50‑80%. Egyidejű táplálékfelvétel nem befolyásolja az irbezartán/hidroklorotizid kombináció biohasznosulását. A plazmakoncentráció csúcsértéke irbezartán esetén az orális adagolás után 1,5‑2 órával, hidroklorotiazid esetén 1‑2,5 órával alakul ki.

Eloszlás

Az irbezartán plazmafehérjékhez kötődése kb. 96%, a vér sejtes elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Az irbezartán eloszlási térfogata 53‑93 liter. A hidroklorotiazid 68%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez, látszólagos eloszlási térfogata 0,83‑1,14 l/ttkg.

Linearitás/nem-linearitás

Az irbezartán 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris, dózisfüggő farmakokinetikát mutat. 600 mg‑nál nagyobb dózisok esetén a per os felszívódás arányosnál kisebb növekedését figyelték meg, ennek mechanizmusa nem ismert. A teljes test‑, ill. vese‑clearance értéke sorrendben 157‑176 ml/perc, és 3‑3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11‑15 óra. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció a napi egyszeri adagolás megkezdése után 3 napon belül kialakul. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán korlátozott kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban az irbezartán kissé magasabb plazmakoncentrációit figyelték meg hypertoniás nőbetegeknél. Az irbezartán felezési idejében és kumulációjában azonban nem volt különbség. Adagmódosításra nőbetegeknél nincs szükség. Az irbezartán AUC és C_max értékei szintén valamivel magasabbak voltak időseknél (≥ 65 éves), mint fiatalabb egyéneknél (18‑40 év között). A terminális felezési idő azonban nem különbözött lényegesen. Dózismódosításra idős betegek esetében nincs szükség. A hidroklorotiazid átlagos plazmafelezési ideje a jelentések szerint 5‑15 óra.

Biotranszformáció

¹⁴C izotóppal jelzett irbezartán orális vagy intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80‑85%‑a a változatlan irbezartánnak tulajdonítható. Az irbezartán a májban metabolizálódik glükuronid konjugáció és oxidáció révén. A fő keringő metabolit az irbezartán‑glükuronid (körülbelül 6%). In vitro vizsgálatok szerint az irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 izoenzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható.

Elimináció

Az irbezartán és metabolitjai mind biliáris, mind renális úton kiválasztódnak. ¹⁴C izotóppal jelzett irbezartán orális vagy intravénás adagolása után a radioaktivitás mintegy 20%‑a nyerhető ki a vizeletből, a többi a székletből. A dózis kevesebb, mint 2%‑a ürül a vizelettel változatlan irbezartán formájában. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyorsan eliminálódik a veséken keresztül. Az orális adag legalább 61%‑a 24 órán belül változatlan formában ürül. A hidroklorotiazid átjut a placentán, de nem hatol át a vér‑agy gáton, és kiválasztódik az anyatejbe.

Vesekárosodás

Károsodott veseműködésű, vagy hemodialízisben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak jelentősen. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance értéke < 20 ml/perc, a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje 21 órára nőtt.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem módosulnak szignifikáns mértékben. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Irbezartán/hidroklorotiazid

Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció lehetséges toxicitását orális adagolás után patkányokban és makákókban legfeljebb 6 hónapon át vizsgálták. A humán terápiás alkalmazás szempontjából jelentős toxikológiai hatásokat nem figyeltek meg. Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció 10/10 és 90/90 mg/ttkg napi adagjait kapó patkányokban és makákókban észlelt és alább felsorolt elváltozásokat a két gyógyszer önálló adagolása során is megfigyelték és/vagy ezek a vérnyomáscsökkenés másodlagos következményei voltak (jelentős toxikológiai kölcsönhatás nélkül):

• a vese elváltozásai, amelyeket a szérum karbamid és kreatinin szintjének enyhe emelkedése, valamint a juxtaglomerularis apparátus hyperplasiája/hypertrophiája jellemez, és amelyek az irbezartán, illetve a renin‑angiotenzin‑rendszer közvetlen kölcsönhatásának következményei;

• a vörösvértest paraméterek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) enyhe csökkenése;

• a gyomornyálkahártya elszíneződését, fekélyeket és a gyomornyálkahártya focalis necrosisát figyelték meg néhány patkányban 90 mg/ttkg/nap irbezartán, 90 mg/ttkg/nap hidroklorotiazid és 10/10 mg/ttkg/nap irbezartán/hidroklorotiazid adagolásával végzett 6 hónapos toxicitási vizsgálatban. Ilyen léziókat makákókon nem figyeltek meg;

• a szérum káliumszint a hidroklorotiazid hatására csökkent, mely részben megelőzhető volt, ha a hidroklorotiazidot irbezartánnal kombinációban adták.

A fent említett hatások többsége feltehetően az irbezartán farmakológiai hatásából következik (a renin‑felszabadulás angiotenzin II‑indukált gátlásának blokkolása, a renint termelő sejtek ingerlésével), és az angiotenzin‑konvertáló enzimgátlók esetén is előfordulnak. Ezeknek a megfigyeléseknek feltételezhetően nincs jelentősége az irbezartán/hidroklorotiazid terápiás adagjainak humán alkalmazásakor.

Nem észleltek teratogén hatást patkányokban, amikor irbezartán és hidroklorotiazid kombinációját az anyára toxikus adagokban alkalmazták. Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció fertilitásra gyakorolt hatását állatokban nem vizsgálták, mert nincs bizonyíték arra, hogy akár az irbezartán, akár a hidroklorotiazid önállóan alkalmazva káros hatással lenne az állatok vagy az ember fertilitására. Azonban másik angiotenzin II-antagonista önálló alkalmazása állatkísérletekben befolyásolta a fertilitás paramétereit. Ugyanezt figyelték meg, ha ennek az angiotenzin II antagonistának alacsonyabb adagjait alkalmazták hidroklorotiaziddal kombinációban.

Az irbezartán/hidroklorotiazid kombinációval mutagenitásra vagy klasztogenitásra utaló jeleket nem találtak. Az irbezartán és hidroklorotiazid kombináció karcinogén potenciálját állatkísérletekben nem vizsgálták.

Irbezartán

Klinikai adagokban a szervezetre vagy egyes célszervekre gyakorolt toxikus hatást nem mutattak ki. Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban az irbezartán nagy adagjai (≥ 250 mg/ttkg/nap patkányokban és ≥ 100 mg/ttkg/nap makákókban) a vörösvértest-paraméterek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését okozták. Nagyon magas adagokban (≥ 500 mg/ttkg/nap) az irbezartán patkányokban és makákókban a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (pl. interstitialis nephritis, tubulus dystensio, bazofil festődésű tubulusok, a plazma karbamid‑ és kreatinin koncentrációjának emelkedése), amelyeket a gyógyszer vérnyomáscsökkentő hatása következtében kialakult csökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Az irbezartán ezen felül a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját/hypertrophiáját okozta (patkányokban > 90 mg/ttkg/nap makákókban > 10 mg/ttkg/nap adagban). Mindezeket a változásokat az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják. Az irbezartán embereknél alkalmazott terápiás adagjainak a vese juxtaglomerularis sejtjek hyperplasiája/hypertrophiája szempontjából nincs jelentősége. Mutagenitás, klasztogenitás vagy karcinogenitás jeleit nem észlelték.

A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt még akkor sem, ha olyan szájon át alkalmazott irbezartán dózist kaptak, ami már szülői toxicitást okozott (50‑650 mg/kg/nap), mortalitást is beleértve a legmagasabb dózis esetén. A kezelés nem volt jelentős hatással a sárgatestek, beágyazódások vagy az élő magzatok számára. Az irbezartán nem befolyásolta az utódok túlélését, fejlődését vagy szaporodását. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az izotóppal jelzett irbezartán kimutatható a patkányok és nyulak magzataiban. Az irbezartán kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe.

Állatkísérletekben az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence-kavitáció, hydroureter vagy subcutan oedema), amelyek születés után megszűntek. Nyulakban, az anyákra jelentősen toxikus, beleértve halálos adagok hatására abortust vagy a magzat korai felszívódását észleltek. Teratogén hatást sem patkányban sem nyúlban nem figyeltek meg.

Hidroklorotiazid

Néhány kísérleti modellen genotoxikus vagy karcinogén hatás egyértelműen kimutatható volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mannit (E‑421)

Povidon (K29‑32 vagy azzal egyenértékű)

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz‑nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Polivinil alkohol

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350

Talkum

Sárga vas‑oxid (E172)

Vörös vas‑oxid (E172)

Fekete vas‑oxid (E172) {csak az Irprestan HCT 300 mg/12,5 mg és Irprestan HCT 300 mg/25 mg filmtablettákban.}

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Al/PVDC/PVC buborékcsomagolás: Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

HDPE tablettatartály nedvességmegkötővel: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás és HDPE tablettatartály nedvességmegkötővel:

Buborékcsomagolás: 14, 28, 30, 56, 60, 98 és 100 filmtabletta

Tablettatartály: 100, 250 és 500 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjördur

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)

Irprestan HCT 150 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21614/01    buborékcsomagolásban    28×
OGYI-T-21614/02    buborékcsomagolásban    30×
OGYI-T-21614/03    buborékcsomagolásban    56×
OGYI-T-21614/04    buborékcsomagolásban    60×

Irprestan HCT 300 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21614/05    buborékcsomagolásban    28×
OGYI-T-21614/06    buborékcsomagolásban    30×
OGYI-T-21614/07    buborékcsomagolásban    56×
OGYI-T-21614/08    buborékcsomagolásban    60×

Irprestan HCT 300 mg/25 mg filmtabletta

OGYI-T-21614/09    buborékcsomagolásban    28×

OGYI-T-21614/10    buborékcsomagolásban    30×
OGYI-T-21614/11    buborékcsomagolásban    56×
OGYI-T-21614/12    buborékcsomagolásban    60×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. január 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. február 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 13.