ISOPRINOSINE 1000 mg granulátum belsőleges oldathoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Isoprinosine 1000 mg granulátum belsőleges oldathoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Hatóanyag: 1000 mg inozin-acedoben-dimepranolt tartalmaz tasakonként.

Ismert hatású segédanyag: kén-dioxid (E 220) a citrom aroma összetevőjeként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum belsőleges oldathoz.

Fehér vagy csaknem fehér, szabadon folyó, citrom illatú granulátumok, amelyek vízben teljes mértékben feloldódnak.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Isoprinosine, mint egy nem specifikus immunmodulátor, a szokásos antivirális vagy sebészeti kezelés kiegészítő terápiájaként immunkompetens betegeknél az alábbi vírusos fertőzésekben adható:

• Bőr vagy nyálkahártya (genitális vagy orális) érintettségű humán papillomavírus (HPV)-fertőzések (pl. Condyloma acuminatum).

• Szövődménnyel nem járó, ismétlődő, labiális vagy genitális Herpes simplex vírus okozta fertőzések.

• Szövődménymentes Herpes zoster fertőzés (reaktíválódó HZV fertőzés)

• Felső légúti vírusos infekciók kezelése (pl. akut rhinopharyngitis, akut pharyngitis, akut laryngitis, akut laryngopharyngitis).

Szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE) kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagolást a beteg testtömege és a betegség súlyossága alapján kell meghatározni.

A napi adagot az ébrenléti órákra egyenletesen elosztva kell alkalmazni.

Felnőttek és idősek:

Az ajánlott napi adag 50 mg/ttkg, általában napi 3 gramm, de legfeljebb napi 4 g-ig (általában naponta 3-4 alkalommal 1 tasak).

Gyermekek és serdülők:

Több mint 60 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek napi 50 mg/ttkg általában napi 3 g, legfeljebb napi 4 g (általában naponta 3-4 alkalommal 1 tasak).

A kezelés időtartama

Akut megbetegedések:

Rövid lefolyású megbetegedésekben a kezelés szokásos időtartama 5–14 nap. A kezelést a tünetek megszűnését követően még 1‑2 napig, vagy tovább kell folytatni az orvos megítélése szerint.

Elhúzódó vírusos megbetegedések:

A készítményt a tünetek megszűnését követően még 1-2 hétig vagy tovább kell alkalmazni az orvos megítélése szerint.

Recidiváló megbetegedések:

A kezelés kezdeti fázisában a kezelésre vonatkozó ajánlás megegyezik az akut betegségekre adottal. A fenntartó kezelés során a napi adag 500-1000 mg-ra csökkenthető. Ha a relapszus kezdeti tünetei jelentkeznek, vissza kell térni az akut esetekben adott napi adagolásra, melyet a tünetek megszűnését követően még 1-2 napig szükséges folytatni, majd ismételten a napi fenntartó adag alkalmazása javasolt. Ezt a kezelési protokollt, ha szükséges, többször lehet ismételni, az alapján, hogy az orvos hogyan ítéli meg a klinikai állapotot és milyen javaslatot ad a kezelésre.

Krónikus megbetegedések:

Napi 50 mg/ttkg az alábbi adagolás szerint:

Tünetmentes esetben: 30 napig adagoljuk, 60 napig kihagyjuk.

Enyhe tüneteknél: 60 napig adagoljuk, 30 napig kihagyjuk.

Súlyos tüneteknél: 90 napig adagoljuk, 30 napig kihagyjuk.

Ezen adagolási mód szükség szerint ismételhető. A kezelés során a recidíva tüneteire irányuló monitorozás szükséges.

Indikációspecifikus adagolás és időtartam

Szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE):

Napi 100 mg/ttkg, legfeljebb napi 3-4 g-ig folyamatosan, rendszeres monitorozás mellett, amely során értékelik a beteg állapotát és a kezelés meghosszabbítása iránti igényt.

Humán papillomavírus okozta genitális fertőzések:

Külső genitális szemölcsök (kivéve a perianalis, intraanalis vagy a meatusban levő szemölcsöket), vagy endocervix-szel összefüggő HPV-fertőzésekben napi 3 g (naponta 3-szor 1 tasak) a hagyományos helyi kezelés vagy sebészi beavatkozás adjuváns terápiájaként, 14-28 napig az alábbiak szerint:

a) az „alacsony kockázatnak kitett” betegeknél 14-28 napon át folyamatosan adagolva, ezt követően legfeljebb 2 hónapos gyógyszermentes időszak a maximális kiürülés elérése érdekében;

b) a „magas kockázatnak¹ kitett” betegeknél a maximális kiürülés elérése érdekében 3 hónapon át minden hónapban 1-2 egymást követő héten hetente 5 napig adagolva.

---------------------------------------------------------------------

¹Genitális HPV-fertőzésekben szenvedő betegeknél a recidívákra vagy cervicalis dysplasiára vonatkozó legújabb, elfogadott „magas kockázati profil” hasonló az egyéb állapotokra jellemző profilokhoz, és az alábbiakat foglalja magába:

- genitális HPV-fertőzés az anamnézisben több mint 2 éves időtartammal, vagy több mint három hatástalan kezeléssel,

- immunszupresszió az alábbi okokból:

- recidiváló vagy krónikus fertőzések, vagy bármilyen egyéb nemi úton terjedő betegség az anamnézisben,

- tumorellenes kemoterápia,

- rendszeres mértéktelen alkoholfogyasztás,

- rosszul szabályozott diabetes mellitus,

- atopia,

- orális fogamzásgátlók tartós (legalább 2 éven át történő) használata,

- vörösvértestek folátszintje 660 nmol/l-nél kisebb,

- vaginális promiszkuitás vagy a tartós szexuális partner változása,

- anális szex,

- 20 (± 3) év feletti életkor,

- dohányzás.

Az alkalmazás módja

A gyógyszer kizárólag szájon át alkalmazható.

A napi adagot egyenletesen egész napra kell elosztani.

Az Isoprinosine belsőleges oldathoz való granulátumot egy pohár, de legalább 100 ml hideg vagy langyos vízben feloldva, közvetlenül az elkészítést követően kell bevenni. A tasakot közvetlenül a használat előtt kell felnyitni. A tasak tartalma feloldás után tiszta, színtelen, citromillatú oldatot ad. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felnyitott tasakot a gyógyszerekre vonatkozó szabályok szerint meg kell semmisíteni (lásd 6.6 pont).

Az Isoprinosine granulátum belsőleges oldathoz készítmény étkezéstől függetlenül bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• a betegnél aktuálisan zajló köszvényes roham;

• kórosan emelkedett szérum húgysavszint.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Isoprinosine hatására a kiindulási szérum- vagy vizelet-húgysavszintek átmenetileg megemelkedhetnek, de általában a normál tartományon belül maradnak (8 mg%-ot, ill. 420 mikromol/l-t tekintve felső határnak). Ez különösen férfiaknál és mindkét nem esetén az időseknél következhet be.

A húgysavszint emelkedésének oka az, hogy a gyógyszer inozin összetevője emberben húgysavvá bomlik le, azaz a szérum húgysav koncentráció emelkedés oka nem az enzim- vagy a vese-clearance-funkciók gyógyszer okozta változása.

Ennélfogva azon betegeknek, akiknek az anamnézisében köszvény, hyperurikaemia, urolithiasis vagy károsodott vesefunkció szerepel, a gyógyszer csak fokozott körültekintéssel adható. A kezelés során a húgysavszint rendszeres ellenőrzése szükséges.

Néhány betegnél túlérzékenységi reakció (urticaria, angiooedema, anaphylaxia) előfordulhat. Ezekben az esetekben az Isoprinosine-kezelést abba kell hagyni.

Tartós alkalmazás során vesekövek képződése előfordulhat. A szérum- és/vagy a vizelethúgysavszint, a májfunkció, a vérkép és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése ajánlott Isoprinosine tartós alkalmazása esetén.

Különös gondossággal kell eljárni a HPV okozta súlyos fokú laphám eredetű intraepitheliális léziójú (HSIL státuszú) betegek esetén. Ezekben az esetekben megfelelő sebészeti kezelést kell javasolni.

Ez a készítmény kén-dioxidot, a citrom aroma összetevőjét tartalmazza, amely ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat és hörgőgörcsöt okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az Isoprinosine egyidejű alkalmazása immunszuppresszív szerekkel kerülendő, mert egymás hatását módosíthatják.

Az Isoprinosine elővigyázatossággal adható együtt xantin-oxidáz-gátlókkal vagy húgysavürítést fokozó hatóanyagokkal, beleértve a vízhajtókat is.

AZT-vel (zidovudin) történő egyidejű alkalmazás hatására az AZT-ből (zidovudin) történő nukleotidképzés több különböző mechanizmus útján fokozódik, beleértve az AZT (zidovudin) biohasznosulásának növekedését, és a vérben keringő monocyták intracelluláris foszforilációjának fokozódását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség esetén és a szoptatás teljes időszaka alatt szedése (a humán megfigyelések/adatok hiánya miatt) általában nem ajánlott, illetve a várható előnyök és lehetséges mellékhatások viszonya egyéni mérlegelést igényel.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Isoprinosine nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Isoprinosine-kezelés során a legtöbbször megfigyelt, a gyógyszeralkalmazással összefüggő mellékhatás mind a felnőtt, mind a gyermekpopulációban a vizelet és a szérum húgysav koncentráció átmeneti megemelkedése (értéke általában a normál tartományon belül marad), és rendszerint a kezelés befejezése után néhány nappal visszatér a kiindulási értékre.

MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák:

Nagyon gyakori	≥1/10
Gyakori	≥1/100 – <1/10
Nem gyakori	≥1/1000 – <1/100
Ritka	≥1/10 000 – <1/1000
Nagyon ritka	<1/10 000
Nem ismert	A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Gyakoriság Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek			idegesség, álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek		fejfájás, szédülés	aluszékonyság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		hányinger, hányás, gyomortáji diszkomfortérzés	hasmenés, székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		bőrkiütés, viszketés
A csont-és izomrendszer, valamint és a kötőszövet betegségei és tünetei		ízületi fájdalmak
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			polyuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtságérzés, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	a vér húgysavszintjének emelkedése, a vizelet húgysavszintjének emelkedése	transzaminázok, az alkalikus foszfatáz vagy a vér karbamid-nitrogén (BUN) szintjének emelkedése

A forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat jelentették. Előfordulási gyakoriságuk nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):

Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenység, anaphylaxiás reakció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	gyomortáji és hasi fájdalom
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	angiooedema, erythema, urticaria,

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Isoprinosine túladagolására vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az állatkísérletes toxicitási vizsgálatok fényében nem valószínű, hogy a húgysavszint átmeneti emelkedésén kívül bármilyen súlyos nemkívánatos esemény lépne fel.

Túladagolás esetén tüneti és támogató terápia javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: közvetlenül ható vírusellenes szerek

ATC-kód: J05AX05

Immunmodulátor – vírusellenes készítmény. Az immunrendszerre hatva, a sejtes immunválaszt befolyásolva növeli a szervezet saját védekezőképességét; ugyanakkor gátolja a vírusok szaporodását is.

Az Isoprinosine szintetikus purinszármazék, amely immunmodulációs és vírusellenes hatásokkal bír. Ezen hatások abból erednek, hogy in vivo egyértelműen fokozza a szervezett immunválaszát. Klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az Isoprinosine javítja a csökkent vagy kórosan működő sejt-mediált immunitást egy Th1-típusú válasz kiváltása útján, amely a T-lymphocyták érését és differenciálódását, valamint az indukált lymphoproliferatív válaszok potencírozását indítja el a mitogén vagy antigén által aktivált sejtekben. Hasonlóképpen a gyógyszerről azt is kimutatták, hogy modulálja a T-lymphocyták és a természetes ölő (natural-killer) sejtek citotoxicitását és a CD8+ szuppresszor és a CD4+ helper sejtek funkcióit, valamint növeli az IgG és a komplement felszíni markerek számát. Az Isoprinosine fokozza az IL-1 és IL-2 citokinek termelését, valamint in vitro növeli az IL-2 receptor expresszióját. In vivo szignifikáns mértékben fokozza az endogén IFN-gamma szekrécióját és csökkenti az IL-4 termelését. Továbbá kimutatták, hogy potencírozza a neutrofil granulocyták, a monocyták és a makrofágok kemotaxisát és fagocita aktivitását.

In vivo az Isoprinosine fokozza a lymphocyták csökkent fehérjeszintézisét és transzlációs képességét, ugyanakkor gátolja a virális RNS-szintézist a következő mechanizmusok révén (amelyek mértéke még további vizsgálatokat igényel):

1./ inozin-mediált orotsav beépítése a poliriboszómákba,

2./ a poliadenilsav virális mRNS-hez történő kötődésének gátlása, és

3./ a transzmembrán fehérje komplexek molekuláris reorganizációja történik, amelyek szerepet játszanak a T-sejt specifikus receptor signalling-jában, ami a lymphocták membránon belüli plazmarészecskéin (IMP-n) keresztül zajlik, és ami közel háromszorosára növeli a membrán sűrűségét.

Az Isoprinosine in vitro csak nagy koncentrációkban gátolja a cGMP foszfodiészterázt, ezen koncentrációk az in vivo immunfarmakológiai hatások szempontjából nem vehetők figyelembe.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gyógyszer mindkét összetevője külön farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik.

Felszívódás

Embernél a per os alkalmazást követően az inozin-acedoben-dimepranol gyorsan felszívódik az emésztőrendszerből és megjelenik a szisztémás keringésben. Izotóp vizsgálatokban a bevételt követő 8-24 órán belül a vizeletben mért radioaktivitások alapján a DIP és PAcBA összetevők felszívódása gyakorlatilag teljesnek tekinthető. Hasonlóképpen, Rhesus majmoknál történő orális alkalmazást követően a radioaktív izotóppal jelölt DIP és PAcBA összetevők intravénás koncentrációinak 94-100%-a mutatható ki a vizeletben.

Az Isoprinosine-ból származó inozin az endogén inozinnal egyezően a purinlebontás útvonalán metabolizálódik. A felszívódás mennyiségi méréséhez a húgysavszintek emelkedését határozzák meg. Orális alkalmazást (tabletta) követően az exogén inozinnak legfeljebb 70%-a ürül a vizelettel húgysav formájában, a fennmaradó hányad a normál metabolitok, azaz xantin és hypoxantin formájában távozik. Embernél a radioaktív izotóppal jelölt gyógyszer nem alkalmas a keletkező inozin felszívódásának mérésére, mivel a radioaktív izotóp a normál purinmetabolizmus útvonalain keresztül később beépülhet a DNS-be, amit állatkísérletes vizsgálatok meg is erősítettek (a radioaktivitás megjelent a nukleotid-frakcióban).

Eloszlás

A radioaktív izotóppal jelölt gyógyszert majmoknál alkalmazva a radioaktív izotóp a következő szövetekben volt kimutatható (csökkenő sorrendben): vese, tüdő, máj, szív, lép, here, hasnyálmirigy, agy és vázizomzat.

Biotranszformáció

A készítmény inozin komponense az elimináció során ugyanazon anyagcsere útvonalra (purinlebontás) kerül, mint az endogén inozin.

Embernél a fő metabolit az N,N-dimetilamino‑2‑propanol (DIP) esetében az N-oxid, a p‑acetamido‑benzoesav (PAcBA) esetében pedig az o-acil-glükuronid.

Embernél 1 gramm izotóppal jelzett Isoprinosine per os bevételét követően a DIP esetében 3,7 mikrogramm/ml illetve a PAcBA esetében 9,4 mikrogramm/ml plazmakoncentrációkat mértek a bevétel után 2, illetve 4 órával. Humán dózistolerancia vizsgálatokban a szérumhúgysav-koncentráció növekedése – mint a gyógyszer eredetű inozin mérésének indirekt markere – nem lineáris, és az 1. és 3. óra között +/- 10% variabilitást mutat.

Elimináció

4 gramm/nap dózisú Isoprinosine per os adása mellett, kromatográfiásan mérve a beadott mennyiség 85%-ának megfelelő p-acetamido-benzoesav (PAcBA) és metabolitjai választódnak ki a vizelettel 24 óra alatt. Az N,N-dimetilamino-2-propanol (DIP) eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A p‑acetamido‑benzoesav (PAcBA) eliminációs felezési ideje 50 perc.

Emberben a fő metabolit a DIP esetében az N-oxid, a PAcBA esetében pedig az o-acil-glükuronid.

Humán vizsgálatok szerint steady state állapotban minden gramm per os bevett Isoprinosine-ból 0,147 gramm húgysav választódik ki a vizelettel 24 óra alatt.

Biohasznosulás/AUC

Orális adagolás mellett a 4. napon elért steady state állapotnál a p-acetamido-benzoesav (PAcBA) molekularésznek és metabolitjainak a vizelettel ürülő mennyisége a bevett mennyiségnek legalább 90%-a, a dimetil-amino-2-propanolnak (DIP) és metabolitjainak vizelettel ürülő mennyisége a bevett adagnak legalább 76%-a volt. A vizelettel ürülő mennyiségek alapján meghatározott "plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület" a DIP esetében legalább 88%, a PAcBA esetében legalább 77% volt.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Többváltozós akut, szubakut és krónikus toxikológiai vizsgálatokban egereknél, patkányoknál, kutyáknál, macskáknál és majmoknál az Isoprinosine napi 1500 mg/ttkg adagok mellett csekély toxicitást mutatott. A legkisebb akut orális LD₅₀-érték a maximális terápiás adag, azaz 100 mg/ttkg/nap ötvenszerese.

Egereknél és patkányoknál végzett hosszú távú toxikológiai vizsgálatokban nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket.

Standard mutagenitási vizsgálatokban, egereknél és patkányoknál végzett in vivo vizsgálatokban és a humán keringő lymphocytákban végzett in vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak mutagén hatásra utaló eltérést.

A maximális javasolt humán terápiás dózis (100 mg/ttkg/nap) legfeljebb húszszorosának megfelelő adagokkal – folyamatos parenteralis alkalmazás mellett – egereknél, patkányoknál és nyulaknál végzett vizsgálatokban nem észleltek perinatális toxicitást, embriotoxicitást, teratogenitást vagy a reprodukciós funkciók károsodását (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit

szukralóz

povidon K30

citrom aroma

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

A gyógyszer a feloldást követően azonnal felhasználandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Pap50/Colle/ALU 9/Coex PE tasak.

24 db tasak.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Ewopharma International, s.r.o.

Prokopa Veľkého 52

811 04 Bratislava

Szlovákia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-3687/02 24× Pap50/Colle/ALU 9/Coex PE tasak

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. március 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 6.