ISOPRINOSINE 50 mg/ml szirup betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Isoprinosine 50 mg/ml szirup

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50,0 mg inozin-acedoben-dimepranolt tartalmaz 1 ml szirupban.

1 kanál (5 ml) szirup 250 mg inozin-acedoben-dimepranolt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

1,2 mg metil-parahidroxibenzoátot, 0,3 mg propil-parahidroxibenzoátot és 650 mg szacharózt tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szirup.

Tiszta, csaknem színtelen, szilva ízesítésű szirup.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Isoprinosine, mint egy nem specifikus immunmodulátor, a szokásos antivirális vagy sebészeti kezelés kiegészítő terápiájaként immunkompetens betegeknél az alábbi vírusos fertőzésekben adható:

• Felső légúti vírusos infekciók kezelése (pl. akut rhinopharyngitis, akut pharyngitis, akut laryngitis, akut laryngopharyngitis).

• Szövődménnyel nem járó, ismétlődő, labiális vagy genitális Herpes simplex vírus okozta fertőzések.

• Szövődménymentes Herpes zoster fertőzés (reaktíválódó HZV fertőzés).

• Bőr vagy nyálkahártya (genitális vagy orális) érintettségű humán papillomavírus HPV-fertőzések (pl. Condyloma acuminatum).

Szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagolást a beteg testtömege és a betegség súlyossága alapján kell meghatározni.

A napi adagot a normál ébrenléti órákra egyenletesen elosztva kell alkalmazni.

A napi 4 g-os adag nem léphető túl.

Felnőttek és időskorúak

Az ajánlott napi adag 50 mg/ttkg, legfeljebb napi 4 g-ig (általában naponta 3-4-szer 4 adagoló­kanál*, vagyis 3- 4-szer 20 ml szirup).

Gyermekek

Napi 50 mg/ttkg, vagy az alábbi táblázat szerint:

Testtömeg	Adag
9 ttkg alatt	Naponta 3-4-szer 0,5 adagolókanál* (3-4-szer 2,5 ml) szirup
9-14 ttkg	Naponta 3-4-szer 1 adagolókanál* (3-4-szer 5 ml) szirup
15-21 ttkg	Naponta 3-4-szer 1,5 adagolókanál* (3-4-szer 7,5 ml) szirup
21 ttkg felett	Felnőtt adag

*a szirup dobozához mellékelt 5 ml-es, osztással ellátott műanyag adagolókanalat kell használni.

A kezelés időtartama – általános

Akut megbetegedések:

Rövid lefolyású vírusos megbetegedésekben a kezelést a tünetek megszűnését követően még 1‑2 napig, vagy tovább kell folytatni az orvos megítélése szerint. (Az kezelés időtartama általában 5‑14 nap.)

Elhúzódó vírusos megbetegedések:

A kezelést a tünetek megszűnését követően még 1-2 hétig vagy tovább kell alkalmazni az orvos megítélése szerint.

Recidiváló esetek:

Kezdetben az adag és a kezelés időtartama megegyezik az akut betegségekben alkalmazottal. Ezt követően a tünetmentes betegnél csökkentett fenntartó dózis javasolt - amely felnőtteknél és időseknél napi 2-4 adagolókanál (10 – 20 ml szirup) – a recidíva első tüneteinek megjelenéséig. Ekkor vissza kell térni az akut napi adagolásra, melyet a tünetek megszűnését követően még 1-2 napig szükséges folytatni, majd ismételten a napi fenntartó adag alkalmazása javasolt. A beteg állapotának értékelésére és a további kezelés szükségességének megállapítására irányuló rendszeres monitorozás mellett a kezelés szükség szerint ismételhető.

Krónikus megbetegedések:

Napi 50 mg/ttkg az alábbi adagolás szerint:

Tünetmentes esetek: 30 napig adagoljuk, 60 napig kihagyjuk.

Enyhe tünetek: 60 napig adagoljuk, 30 napig kihagyjuk.

Súlyos tünetek: 90 napig adagoljuk, 30 napig kihagyjuk.

Ezen adagolási mód szükség szerint ismételhető. A kezelés során a recidíva tüneteire irányuló monitorozás szükséges.

Indikáció-specifikus adagolás és időtartam

Szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE):

Napi 100 mg/ttkg, legfeljebb napi 60-80 ml-ig, folyamatos hosszú távú kezelés formájában, rendszeres klinikai és laboratóriumi monitorozás és a további kezelés szükségességének újraértékelése mellett. Nagyon súlyos esetekben az ajánlott napi adag túlléphető.

Humán papillomavírus okozta genitális fertőzések:

Külső genitális szemölcsök (kivéve a perianalis, intraanalis vagy a meatusban levő szemölcsöket) vagy endocervix-szel összefüggő HPV-fertőzésekben napi 60 ml a hagyományos helyi kezelés vagy sebészi beavatkozás adjuváns terápiájaként, 14-28 napig az alábbiak szerint:

1. az „alacsony kockázatnak kitett” betegeknél 14-28 napon át folyamatosan adagolva, ezt követően legfeljebb 2 hónapos gyógyszermentes időszak a maximális kiürülés elérése érdekében;

2. a „magas kockázatnak¹ kitett” betegeknél a maximális kiürülés elérése érdekében 3 hónapon át minden hónapban 1-2 egymást követő héten hetente 5 napig adagolva.

--------------------------------------------------------

¹Genitális HPV-fertőzésekben szenvedő betegeknél a recidívákra vagy cervicalis dysplasiára vonatkozó legújabb, elfogadott „magas kockázati profil” hasonló az egyéb állapotokra jellemző profilhoz, és az alábbiakat foglalja magába:

- genitális HPV-fertőzés az anamnézisben több mint 2 éves időtartammal, vagy több mint három hatástalan kezeléssel;

- immundepresszió, az alábbi okokból:

• recidiváló vagy krónikus fertőzések, vagy bármilyen egyéb nemi úton terjedő betegség az anamnézisben,

• tumorellenes kemoterápia,

• rendszeres mértéktelen alkoholfogyasztás,

• rosszul szabályozott diabetes mellitus,

• atopia,

- orális fogamzásgátlók tartós (legalább 2 éven át történő) használata,

- a vörösvértestek folátszintje 660 nmol/l-nál kisebb,

- vaginális promiszkuitás vagy a tartós szexuális partner változása,

- anális szex,

- 20 ± 3 év feletti életkor,

- dohányzás.

Az alkalmazás módja

A készítmény kizárólag szájon át alkalmazható.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• a betegnél aktuálisan zajló köszvényes roham;

• kórosan emelkedett szérum húgysavszint.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Isoprinosine hatására a kiindulási szérum- vagy vizelet-húgysavszintek átmenetileg megemelkedhetnek, de általában a normál tartományon belül maradnak (8mg%-ot, ill. 420 µmol/l-t tekintve felső határnak). Ez különösen férfiaknál és mindkét nem esetén az időskorúaknál következhet be.

A húgysavszintek emelkedésének oka az, hogy a gyógyszer inozin összetevője emberben húgysavvá bomlik le, azaz a szérum húgysav-koncentráció emelkedés oka nem az enzim vagy a vese-clearance funkciók gyógyszer okozta változása.

Ennélfogva azon betegeknek, akiknek az anamnézisében köszvény, hyperurikaemia, urolithiasis vagy károsodott vesefunkció szerepel, a gyógyszer csak fokozott körültekintéssel adható. A kezelés során a húgysavszintek rendszeres ellenőrzése szükséges.

Néhány betegnél túlérzékenységi reakció (urticaria, angiooedema, anaphylaxia) előfordulhat. Ezekben az esetekben az Isoprinosine-kezelést abba kell hagyni.

Tartós (3 hónap vagy hosszabb) alkalmazás során vesekövek képződése előfordulhat. A szérum és/vagy a vizelet húgysavszint, a májfunkció, a vérkép és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése ajánlott Isoprinosine tartós alkalmazása esetén.

Az Isoprinosine szirup metil- és propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz, amely esetleg későbbiekben jelentkező allergiás reakciókat okozhat.

Ez a gyógyszer szacharózt tartalmaz.

Az Isoprinosine 50 mg/ml szirup egy adagja, amely meghaladja a 10 ml-t, több mint 5 g szacharózt tartalmaz. Ezt diabetes mellitusban szenvedő betegeknél figyelembe kell venni.

Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer nátriumot tartalmaz.

Az Isoprinosine 50 mg/ml szirup egy adagja, amely meghaladja a 10 ml-t, több mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

Ez a készítmény kis mennyiségű – kevesebb mint 100 mg per adag – etanolt (alkohol) tartalmaz.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az Isoprinosine egyidejű alkalmazása immunszuppresszív szerekkel kerülendő, mert egymás hatását módosíthatják.

Az Isoprinosine elővigyázatossággal adható együtt xantin-oxidáz gátlókkal vagy a húgysavürítést fokozó hatóanyagokkal, beleértve a vízhajtókat is.

Zidovudinnal (azidotimidinnel) történő egyidejű alkalmazás hatására a zidovudinból történő nukleotidképzés több különböző mechanizmus útján fokozódik, beleértve a zidovudin biohasznosulásának növekedését és a vérben keringő monocyták intracelluláris foszforilációjának fokozódását. Ennek eredményeként az Isoprinosine megnöveli a zidovudin hatását.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhességben és a szoptatás teljes időszaka alatt szedése (humán megfigyelések/adatok hiánya miatt) általában nem ajánlott, illetve a várható előnyök és a lehetséges mellékhatások viszonya egyéni mérlegelést igényel.

6. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Isoprinosine nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Isoprinosine kezelés során a legtöbbször megfigyelt, a gyógyszeralkalmazással összefüggő mellékhatás mind felnőtteknél, mind gyermekeknél a vizelet és a szérum húgysav-koncentráció átmeneti megemelkedése (értéke általában a normál tartományon belül marad), és rendszerint a kezelés befejezése után néhány nappal visszatér a kiindulási értékre.

MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák:

Nagyon gyakori	≥1/10
Gyakori	≥1/100 –<1/10
Nem gyakori	≥1/1000 – <1/100
Ritka	≥1/10 000 – <1/1000
Nagyon ritka	<1/10 000
Nem ismert	A rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Gyakoriság Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek			idegesség álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek		fejfájás, szédülés	aluszékonyság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		hányinger, hányás, epigastrialis diszkomfortérzés	hasmenés, székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		bőrkiütés, viszketés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		ízületi fájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			polyuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtságérzés, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	a vér húgysavszintjének emelkedése, a vizelet húgysavszintjének emelkedése	transzaminázok, az alkalikus foszfatáz vagy a vér karbamid-nitrogén (BUN) szintjének emelkedése

A forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat jelentették. Előfordulási gyakoriságuk nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):

Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenység, anaphylaxiás reakció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	gyomortáji és hasi fájdalom
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	angiooedema, erythema, urticaria

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Isoprinosine túladagolására vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az állatkísérletes toxicitási vizsgálatok fényében nem valószínű, hogy a húgysavszintek átmeneti emelkedésén kívül bármilyen súlyos nemkívánatos esemény lépne fel.

Túladagolás esetén tüneti és támogató terápia javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: közvetlenül ható vírusellenes szerek

ATC kód: J05AX05

Immunmodulátor – vírusellenes készítmény. Az immunrendszerre hatva, a sejtes immunválaszt befolyásolva növeli a szervezet saját védekezőképességét; ugyanakkor gátolja a vírusok szaporodását is.

Az inozin-acedoben-dimepranol szintetikus purinszármazék, amely immunmodulációs és vírusellenes hatásokkal bír. Ezen hatások abból erednek, hogy in vivo egyértelműen fokozza a szervezett immunválaszát. Klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az Isoprinosine javítja a csökkent vagy kórosan működő sejt-mediált immunitást egy Th1-típusú válasz kiváltása útján, amely a T-lymphocyták érését és differenciálódását, valamint az indukált lymphoproliferatív válaszok potencírozását indítja el a mitogén vagy antigén által aktivált sejtekben. Hasonlóképpen a gyógyszerről azt is kimutatták, hogy modulálja a T-lymphocyták és a természetes-ölő (natural-killer) sejtek citotoxicitását és a CD8+ suppressor és a CD4+ helper sejtek funkcióit, valamint növeli az IgG és a komplement felszíni markerek számát. Az Isoprinosine fokozza az IL-1 és IL-2 citokinek termelését, valamint in vitro növeli az IL-2 receptor expresszióját. In vivo szignifikáns mértékben fokozza az endogén IFN-gamma szekrécióját és csökkenti az IL-4 termelését. Továbbá kimutatták, hogy potencírozza a neutrofil granulocyták, a monocyták és a makrofágok kemotaxisát és fagocita aktivitását.

In vivo az Isoprinosine fokozza a lymphocyták csökkent fehérjeszintézisét és transzlációs képességét, ugyanakkor gátolja a virális RNS-szintézist a következő mechaniz­musok révén (melyeknek mértéke még további vizsgálatokat igényel):

(1) inozin-mediált orotsav beépítése poliriboszómákba,

(2) a poliadenilsav virális mRNS-hez történő kötődésének gátlása, és

(3) a transzmembrán fehérjekomplexek molekuláris reorganizációja történik, amelyek szerepet játszanak a T-sejt specifikus receptor signalling-jában, ami a lymphocyták membránon belüli plazmarészecskéin (IMP-n) keresztül zajlanak, és ami közel háromszorosára növeli a membrán sűrűségét.

Az Isoprinosine in vitro csak nagy koncentrációkban gátolja a cGMP foszfodiészterázt; ezen koncentrációk az in vivo immunfarmakológiai hatások szempontjából nem vehetők figyelembe.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gyógyszer mindkét összetevője külön farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik.

Felszívódás

Emberben per os alkalmazást követően az Isoprinosine gyorsan felszívódik az emésztőrendszerből, és megjelenik a szisztémás keringésben. Izotóp vizsgálatokban a bevételt követő 8-24 órán belül a vizeletben mért radioaktivitás alapján a DIP és PAcBA összetevők felszívódása gyakorlatilag teljesnek tekinthető. Hasonlóképpen, Rhesus majmoknál történő orális alkalmazást követően a radioaktív izotóppal jelölt DIP és PAcBA összetevők intravénás koncentrációinak 94-100%-a mutatható ki a vizeletben.

Az Isoprinosine-ból származó inozin az endogén inozinnal egyezően a purinlebontás útvonalán metabolizálódik. A felszívódás mennyiségi méréséhez a húgysavszintek emelkedését határozzák meg. Orális alkalmazást (tabletta) követően az exogén inozinnak legfeljebb 70%-a ürül a vizelettel húgysav formájában, a fennmaradó hányad a normál metabolitok, azaz xantin és hipoxantin formájában távozik. Embernél a radioaktív izotóppal jelölt gyógyszer nem alkalmas a keletkező inozin felszívódásá­nak mérésére, mivel a radioaktív izotóp a normál purin-metabolizmus útvonalain keresztül később beépülhet a DNS-be, amit állatkísérletes vizsgálatok meg is erősítettek (radioaktivitás megjelent a nukleotid-frakcióban).

Eloszlás

A radioaktív izotóppal jelölt gyógyszert majmokban alkalmazva a radioaktív izotóp a következő szövetekben volt kimutatható (csökkenő sorrendben): vese, tüdő, máj, szív, lép, here, hasnyálmirigy, agy és vázizomzat.

Biotranszformáció

A készítmény inozin komponense az elimináció során ugyanazon anyagcsere útvonalra (purinlebontás) kerül, mint az endogén inozin.

Emberben a fő metabolit az N,N-dimetilamino‑2‑propanol (DIP) esetében az N-oxid, a p‑acetamido‑benzoesav (PAcBA) esetében pedig az o-acil-glükuronid.

Embernél 1 gramm izotóppal jelzett Isoprinosine per os bevételét követően a DIP esetében 3,7 mikrogramm/ml, illetve a PAcBA esetében 9,4 mikrogramm/ml plazmakoncentrációkat mértek a bevétel után 2, illetve 4 órával. Human dózis-tolerancia vizsgálatokban a szérum húgysav-koncentráció növekedése – mint a gyógyszer eredetű inozin mérésének indirekt markere – nem lineáris, és az 1. és 3. óra között +/- 10% varia­bilitást mutat.

Elimináció

4 gramm/nap dózisú Isoprinosine per os adása mellett, kromatográfiásan mérve a beadott mennyiség 85%-ának megfelelő p-acetamido-benzoesav (PAcBA) és metabolitjai választódnak ki a vizelettel 24 óra alatt. Az N,N-dimetilamino-2-propanol (DIP) eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A p‑acetamido‑benzoesav (PAcBA) eliminációs felezési ideje 50 perc.

Emberben a fő metabolit a DIP esetében az N-oxid, a PAcBA esetében pedig az o-acilglükuronid.

Humán vizsgálatok szerint steady state állapotban minden gramm per os bevett Isoprinosine-ból 0,147 gramm húgysav választódik ki a vizelettel 24 óra alatt.

Biohasznosulás/AUC

Orális adagolás mellett a 4. napon elért steady state állapotnál a p-acetamido-benzoesav (PAcBA) molekularésznek és metabolitjainak a vizelettel ürülő mennyisége a bevett mennyiségnek legalább 90%-a, a dimetil-amino-2-propanolnak (DIP) és metabolitjainak vizelettel ürülő mennyisége a bevett adagnak legalább 76%-a volt. A vizelettel ürülő mennyiségek alapján meghatározott „plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület” a DIP esetében legalább 88%, a PAcBA esetében legalább 77% volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Többváltozós akut, szubakut és krónikus toxikológiai vizsgálatokban egereknél, patkányoknál, kutyáknál, macskáknál és majmoknál az Isoprinosine napi 1500 mg/ttkg adagok mellett csekély toxicitás mutatott. A legkisebb akut orális LD₅₀ értéket a maximális terápiás adag, azaz 100 mg/ttkg/nap ötvenszerese.

Egereknél és patkányoknál végzett hosszú távú toxikológiai vizsgálatokban nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket.

A standard mutagenitási vizsgálatokban, egereknél és patkányoknál végzett in vivo vizsgálatokban és a humán keringő lymphocytákban végzett in vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak mutagén hatásra utaló eltérést.

A maximális javasolt humán terápiás dózis (100 mg/ttkg/nap) legfeljebb hússzorosának megfelelő adagokkal – folyamatos parenterális alkalmazás mellett – egereknél, patkányoknál és nyulaknál végzett vizsgálatokban nem észleltek perinatális toxicitást, embriotoxicitást, teratogenitást vagy a reprodukciós funkciók károsodását (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

propil-parahidroxibenzoát

nátrium-hidroxid

metil-parahidroxibenzoát

szilva aroma

nátrium-dihidrogén-citrát

szacharóz

tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó.

Az első felnyitás után 6 hónapig legfeljebb 25 ºC-on tárolható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

150 ml töltettérfogatú szirup fehér, garanciazáras, gyermekbiztos csavaros zárókupakkal lezárt barna üvegben, dobozban.

Egy üveg, egy 5 ml-es, osztással ellátott műanyag adagolókanál dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Ewopharma International, s.r.o.

Prokopa Veľkého 52

811 04 Bratislava

Szlovák Köztársaság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-8676/03 150 ml barna üveg + adagolókanál

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. december

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. szeptember 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. december 7.