ISOPTIN 240 mg retard filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Isoptin 120 mg retard filmtabletta

Isoptin 240 mg retard filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Isoptin 120 mg retard filmtabletta

120 mg verapamil-hidrokloridot tartalmaz retard filmtablettánként.

Isoptin 240 mg retard filmtabletta

240 mg verapamil-hidrokloridot tartalmaz retard filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Isoptin 240 mg retard filmtabletta: 37,1 mg nátriumot tartalmaz retard filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Isoptin 120 mg retard filmtabletta: fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású „KNOLL” másik oldalán „120 SR” jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta.

Isoptin 240 mg retard filmtabletta: világoszöld színű, hosszúkás, egyik oldalán bemetszéssel és 2 db háromszög kódjelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A verapamil-hidroklorid felnőttek és serdülők számára a következő kórképek kezelésében javallott:

A szívizom elégtelen oxigénellátásából eredő állapotok (ischaemiás szívbetegségek) kezelése és az anginás rohamok megelőzése:

• krónikus stabil angina pectoris (terheléses angina, klasszikus effort angina pectoris),

• instabil angina pectoris (crescendo angina, nyugalmi angina),

• vasospasticus angina pectoris (Prinzmetal angina, variáns angina),

• szívinfarktus után, szívelégtelenség nélkül fellépő angina, amennyiben béta‑receptor‑blokkolók adása nem javallott.

Ritmuszavarok:

• paroxysmalis supraventricularis tachycardia,

• tachyarrhythmiával és gyorsult AV‑átvezetési idővel járó pitvarlebegés és pitvarremegés (kivéve a WPW-szindróma bizonyos formáiban: antidrom tachycardia, széles QRS pitvarfibrilláció vagy Lown-Ganong-Levine szindrómában (lásd 4.3 pont),

• pitvari tachycardia kezelése és a sinus ritmus fenntartása (tachycardia megelőzése).

Hypertonia

• különösen az essentialis hypertonia enyhe és középsúlyos formáiban.

Akut myocardialis infarctus utáni szekunder prevenció

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Isoptin retard filmtabletta dózisát az egyénhez és a betegség súlyossági fokához kell igazítani. A sokéves klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy az átlagos napi terápiás dózis mindegyik javallatnál 240 és 360 mg között van.

Hosszú távú kezelésnél a napi dózis nem haladhatja meg a 480 mg-ot, bár rövid ideig tartó dózisnövelés lehetséges.

Napi dózis: az 50 kg feletti testtömegű serdülők és felnőttek esetében 120–480 mg verapamil egy vagy két adagra osztva (lásd Adagolási séma).

Hypertoniában dózisemelés csak legalább egyhetes kezelést követően lehetséges.

Akut myocardialis infarctus utáni szekunder prevencióban a verapamil nem adható myocardialis infarctuson átesett, anginázó betegnek 7 napig az akut infarctust követően, ill. a kezelést legkorábban az infarctus után 7–14 nappal lehet elkezdeni.

A gyógyszer korlátlan ideig szedhető. Hosszú időtartamú szedést követően a gyógyszert nem szabad hirtelen elhagyni, hanem a dózist fokozatosan kell csökkenteni.

Adagolási séma:

Napi dózis: 120 mg verapamil

Napi egy alkalommal 1 tabletta Isoptin 120 mg retard filmtabletta vagy 1/2 tabletta Isoptin 240 mg retard filmtabletta.

A betegek kis hányadának elegendő a napi 120 mg verapamil.

Napi dózis: 240 mg verapamil

Napi 2×1 (vagy reggel két tabletta) Isoptin 120 mg retard filmtabletta.

Napi 1 tabletta Isoptin 240 mg retard filmtabletta.

Napi dózis: 360 mg verapamil

Reggel 1 tabletta Isoptin 240 mg retard filmtabletta és este további  ^1/₂ tabletta Isoptin 240 mg retard filmtabletta vagy 1 tabletta Isoptin 120 mg retard filmtabletta.

Napi dózis: 480 mg verapamil

Naponta 2×2 tabletta Isoptin 120 mg retard filmtabletta.

Naponta 2×1 tabletta Isoptin 240 mg retard filmatbletta.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A jelenleg elérhető adatok a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések részben találhatóak. A verapamil-hidroklorid fokozott óvatossággal és szoros ellenőrzés mellett adható vesekárosodás esetén.

Májkárosodás

A gyógyszer lelassult metabolizmusa következtében, a károsodás mértékével arányosan a verapamil hatása fokozódik és elnyújtottá válik. Emiatt ilyen esetekben a napi dózist különös gondossággal kell beállítani és a kezelést kisebb dózissal kell elkezdeni (pl. napi 2‑3×40 mg nem retard hatású verapamillal javasolt kezdeni) (lásd a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések részben).

Gyermekek és serdülők

Az Isoptin retard filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Az Isoptin 120 mg és 240 mg retard filmtabletta gyermekeknek nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A retard filmtablettákat szétrágás vagy szopogatás nélkül kell lenyelni, kellő mennyiségű folyadékkal, lehetőleg étkezés közben, vagy röviddel utána.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

• cardiogen sokk,

• II. vagy III. fokú AV-blokk, kivéve a működő pacemakert viselő betegeket,

• sick sinus szindróma, kivéve a működő pacemakert viselő betegeket,

• szívelégtelenség, amennyiben a csökkent ejekciós frakció kisebb mint 35% és/vagy a pulmonális éknyomás nagyobb mint 20 Hgmm (kivéve, ha supraventricularis tachycardia miatt másodlagosan alakult ki, amely jól reagál a verapamil‑kezelésre),

• WPW- vagy Lown-Parkinson-White-szindrómával társult pitvarfibrilláció és/vagy pitvarlebegés. Ezeknél a betegeknél fennáll a malignus kamrai ritmuszavarok, köztük a kamrafibrilláció kialakulásának kockázata is, ha verapamil-hidrokloridot alkalmaznak.

• súlyos kiáramlási obstructióval és hypotoniával járó hypertrophiás cardiomyopathia.

• ivabradin egyidejű alkalmazása esetén (Lásd 4.5 pont, Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Óvatosság szükséges az alábbi állapotokban:

• bradycardiával, jelentős hypotensióval vagy balkamra‑elégtelenséggel komplikált akut myocardialis infarctus,

• elsőfokú AV‑blokk, bradycardia, asystole. A verapamil-hidroklorid befolyásolja az AV- és az SA-csomó működését, és megnyújtja az AV-vezetési időt. Fokozott óvatossággal adható, mivel másod- vagy harmadfokú AV‑blokk (ezekben az esetekben ellenjavallt) vagy uni- bi- ill. trifascicularis szárblokk kialakulása esetén a verapamil adását csökkenő dózisban meg kell szüntetni, és szükség szerint a megfelelő kezelést kell beállítani. A verapamil-hidroklorid befolyásolja az AV- és az SA-csomó működését, és ritkán másod- vagy harmadfokú AV‑blokkot, bradycardiát, extrém ritka esetekben asystolét okozhat. Ez gyakrabban fordulhat elő sick sinus szindrómában szenvedő betegeknél (SA-csomó betegsége), ami idős korban gyakoribb. Az asystole azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek sick sinus szindrómában, általában csak rövid ideig tart (legfeljebb néhány másodpercig), és a ritmusképzés spontán visszatér az AV-csomóba vagy a normál sinus ritmusba. Ha ez nem következne be azonnal, haladéktalanul meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. Lásd a Nemkívánatos hatások, mellékhatások részt.

• hypotonia,

• neuromuscularis transmissziót befolyásoló betegségek (myasthenia gravis, Lambert‑Eaton‑szindróma, előrehaladott Duchenne-féle izomdisztrófia)

• antidrom tachycardia,

• azon hypertrophiás cardiomyopathiás betegek, akiknél ingerképzési és ingerületvezetési zavar, valamint hypertoniával társuló súlyos kiáramlási obstructio áll fenn.

Antiaritmiás szerek és béta-receptor‑blokkolók

A cardiovascularis hatások kölcsönös potencírozása (az AV-blokk súlyosbodása, a pulzusszám fokozott csökkenése, szívelégtelenség kiváltása és fokozódó hypotensio). Vándorló pitvari ingerképzéssel járó tünetmentes bradycardiát (36/min) figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg timololt (béta-adrenerg blokkolót) tartalmazó szemcseppet és orális verapamil‑hidrokloridot kaptak.

Digoxin

Ha a verapamilt egyidejűleg digoxinnal alkalmazzák, a digoxin dózisát csökkenteni kell. Lásd a Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók részben.

Szívelégtelenség

Azoknál a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek az ejekciós frakciója nagyobb mint 35%, a szívműködést kompenzálni kell a verapamil‑kezelés megkezdése előtt, és ezt követően is megfelelően kell kezelni.

HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók („sztatinok”) Lásd a Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók részben.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Bár jelentős összehasonlító vizsgálatok mutatják, hogy a vesefunkció-károsodásnak végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs hatása a verapamil farmakokinetikájára, számos esetjelentés utal arra, hogy a verapamilt csak óvatosan és szoros monitorozás mellett szabad adni vesekárosodásban szenvedő betegeknek. A verapamil nem távolítható el hemodialízissel.

Májkárosodás

A verapamilt csak óvatosan szabad adni májkárosodásban szenvedő betegeknek (Lásd Adagolás és alkalmazás).

Az Isoptin retard filmtabletta alkalmazása során az orvosnak rendszeres ellenőrzést kell végeznie.

Isoptin 120 mg retard filmtabletta

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Isoptin 240 mg retard filmtabletta

Ez a gyógyszer 37,1 mg nátriumot (a konyasó fő összetevője) tartalmaz filmtablettánként, ami megfelel a nátrium ajánlott maximális napi bevitel 1,9%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro metabolizmus vizsgálatok igazolják, hogy a verapamilt a citokróm P450, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C18 metabolizálja. A verapmil a CYP3A4 enzim és a P-glikoprotein (P‑gp) működését gátolja. Klinikailag jelentős kölcsönhatásokat jelentettek CYP3A4‑gátlókkal történő adagoláskor a verapamil plazmaszintjének fokozódásával, míg a CYP3A4-induktorok a verapamil plazmaszintjét csökkentik, ezért a betegeket gyógyszerkölcsönhatások vonatkozásában megfigyelés alatt kell tartani. A verapamil egyidejű alkalmazása az elsősorban a CYP3A4 által metabolizált vagy P-gp szubsztrát hatóanyagokkal összefügghet e hatóanyagok koncentrációjának emelkedésével, amely növelheti vagy meghosszabbíthatja mind a terápiás hatásaikat, mind a mellékhatásaikat.

Az Isoptin retard filmtabletta adagolásakor az alábbi kölcsönhatásokat kell figyelembe venni.

A verapamillal kapcsolatos potenciális gyógyszerkölcsönhatások:

Lehetséges kölcsönhatások
Egyidejűleg adott gyógyszerek	Potenciális hatások a verapamilra vagy az egyidejűleg adott gyógyszerre	Megjegyzés

Alfa-adrenerg receptorblokkolók

prazozin	a prazozin Cmax-értéke kb. 40%‑kal nő, aminek nincs hatása a felezési időre	A hipotenzív hatások összeadódnak.
terazozin	a terazozin AUC-értéke kb. 24%‑kal és Cmax-értéke kb. 25%‑kal nő

Antiaritmiás szerek

flekainid	minimális (< kb. 10%) hatás a flekainid plazmaclearance-ére; nincs hatás a verapamil plazmaclearance-ére	Lásd a Különleges figyelmeztetések és alkalmazással kapcsolatos óvintézekedések részt.
kinidin	a kinidin per os clearance kb. 35%-kal csökken.	Hypotensio. Tüdőödéma fordulhat elő hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában szenvedő betegeknél.

Obstruktív légúti betegségre ható szerek

teofillin

az orális és a szisztémás clearance kb. 20%-kal csökken.

A clearance csökkenése dohányosoknál alacsonyabb volt (kb. 11%).

Antikonvulzív szerek/Antiepileptikumok

karbamazepin	a karbamazepin AUC-értéke kezelésre nem reagáló parciális epilepsziás betegeknél kb. 46%‑kal nő.	Magasabb karbamazepinszint. Ez a karbamazepin által előidézett mellékhatásokat okozhatja, köztük diplopiát, fejfájást, ataxiát vagy szédülést.
fenitoin	a verapamil plazmakoncentrációja csökken.

Antidepresszánsok

imipramin

az imipramin AUC-értéke kb. 15%‑kal nő. A dezipramin aktív metabolit plazmaszintjére nincs hatással.

Nem befolyásolja az aktív metabolit, a dezipramin szintjét.

Antidiabetikumok

gliburid	a gliburid Cmax-értéke kb. 28%‑kal és AUC-értéke kb. 26%‑kal nő.
metformin	A verapamil és a metformin egyidejű alkalmazása csökkentheti a metformin hatásosságát.

Köszvényellenes készítmények

kolhicin

a kolhicin AUC-értéke kb. kétszeresére, Cmax -értéke kb. 1,3‑szorosára nő.

Csökkenteni kell a kolhicin dózisát (lásd a kolhicin alkalmazási előírását).

Fertőzésellenes szerek

klaritromicin	a verapamil plazmaszintje esetlegesen emelkedik.
eritromicin	a verapamil plazmaszintje esetlegesen emelkedik.
rifampicin	a verapamil AUC-értéke kb. 97%‑kal, Cmax-értéke kb. 94%‑kal, míg orális biohasznosulása kb. 92%‑kal csökken.	A vérnyomáscsökkentő hatás gyengébbé válhat.
telitromicin	a verapamil plazmaszintje esetlegesen emelkedik.

Daganatellenes szerek

doxorubicin	a verapamil szájon át történő alkalmazásakor a doxorubicin AUC-értéke (104%) és Cmax-értéke (61%) nő.	Kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél.
verapamil iv. adagolása esetén a doxorubicin farmakokinetikája jelentősen nem változik.	Előrehaladott daganatos betegségben szenvedő betegeknél.

Barbiturátok

fenobarbitál

a verapamil orális clearance értéke kb. 5‑szörösére emelkedik.

Benzodiazepinek és más anxiolitikumok

buspiron	a buspiron AUC-értéke nő, Cmax-értéke kb. 3,4-szeresére fokozódik.
midazolám	a midazolám AUC-értéke 3‑szorosára, a Cmax-2‑szeresére nő.

Béta-receptor‑blokkolók

metoprolol	a metoprolol AUC-értéke kb. 32,5%-kal, Cmax-értéke kb. 41%‑kal emelkedik angina pectorisos betegeknél.	Lásd a Különleges figyelmeztetések és alkalmazással kapcsolatos óvintézekedések részt.
propranolol	a propranolol AUC-értéke kb. 65%-kal, a Cmax-kb. 94%-kal emelkedik angina pectorisos betegeknél.

Szívglikozidok

digitoxin	a digitoxin teljes test clearance‑e kb. 27%-kal, az extrarenalis clearance pedig 29%-kal csökken.
digoxin	Egészséges személyeknél: a Cmax kb. 44%-kal, a C12h kb. 53%-kal, a Css kb. 44%-kal, míg az AUC kb. 50%-kal emelkedik.	A digoxin dózisát csökkenteni kell. Lásd a Különleges figyelmeztetések és alkalmazással kapcsolatos óvintézekedések részt.

H₂–receptor-antagonisták

cimetidin

az R-verapamil AUC-értéke kb. 25%-kal, az S-verapamilé pedig kb. 40%-kal emelkedik, amelynek megfelelően az R- és az S-verapamil clearance‑e csökken.

Immunoszuppresszív hatóanyagok

ciklosporin	a ciklosporin AUC, a CSS, a Cmax kb. 45%-kal nő.
szirolimusz	a szirolimusz AUC-értéke kb. 2,2‑szeresére nő; az S-verapamil AUC-értéke kb. 1,5‑szeresére emelkedik.	A szirolimusz koncentrációjának meghatározására és a dózisának a módosítására lehet szükség.
takrolimusz	a takrolimusz plazmaszintje növekedhet.
everolimusz	az everolimusz AUC-értéke kb 3,5-szeresére és a Cmax kb. 2,3‑szeresére emelkedik; a verapamil Ctrough-értéke kb. 2,3‑szeresére nő.	Az everolimusz koncentrációjának meghatározására és a dózisának a módosítására lehet szükség.

Szérum lipidszint-csökkentők (HMG-CoA-reduktáz‑gátlók)

atorvasztatin	az atorvasztatin plazmaszintje növekedhet; a verapamil AUC-értéke kb. 43%‑kal nő.	A kiegészítő információ alább található.
lovasztatin	a lovasztatin plazmaszintje növekedhet; a verapamil AUC-értéke kb. 63%‑kal, a Cmax pedig kb. 32%‑kal nő.
szimvasztatin	a szimvasztatin AUC-értéke kb. 2,6-szeresére, a Cmax pedig kb. 4,6‑szeresére nő.

Szerotonin‑receptor-antagonisták

almotriptán

az almotriptán AUC-értéke kb. 20%-kal, a Cmax pedig kb. 24%‑kal nő.

Köszvényellenes készítmények

szulfinpirazon

a verapamil per os clearance‑e kb. 3-szorosára nő, biohasznosulása kb. 60%-kal csökken.

A vérnyomáscsökkentő hatás gyengébbé válhat.

Antikoagulánsok

dabigatrán	Amikor dabigatrán-etexilátot (150 mg) együtt adtak be per os verapamillal, a P-gp-szubsztrát, a dabigatrán, maximális koncentrációja (Cmax) és expozíciója (AUC) megnövekedett, de a növekedés mértéke függ a verapamil gyógyszerformájától és a beadás időzítésétől. A dabigatrán expozíciója 240 mg nyújtott hatóanyag-leadású verapamil beadása esetén megnő (a Cmax legfeljebb kb. 90%-kal, az AUC pedig legfeljebb kb. 70%-kal nőtt). Szoros klinikai megfigyelés javasolt abban az esetben, ha a verapamilt dabigatrán‑etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák, különösen vérzés előfordulása esetén, főként az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.	A vérzési kockázat fokozódhat. A per os verapamillal egyidejűleg alkalmazott dabigatrán dózisát esetlegesen csökkenteni kell. (Lásd a dabigatrán alkalmazási előírásában az adagolási utasításokat.)
Egyéb direkt orális antikoagulánsok (DOAC-ok)	A DOAC-ok felszívódása fokozódik, mivel P-gp szubsztrátok és, ha releváns, azon DOAC-k eliminációja is csökken, amelyeket a CYP3A4 enzim metabolizál. Ezek a tényezők fokozhatják a DOAC-ok biohasznosulását.	Egyes adatok a vérzési kockázat esetleges emelkedésére utalnak, különösen olyan betegek esetében, akiknél további kockázati tényezők is fennállnak. A DOAC-ok dózisát verapamillal történő egyidejű alkalmazás esetén esetlegesen csökkenteni kell. (Lásd a DOAC alkalmazási előírásokban az adagolási utasításokat.)

Egyéb szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek kezelésére ható készítmények

ivabradin

az ivabradin és verapamil egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a szívfrekvencia fokozott mértékben csökken.

(Lásd az ellenjavallatok részt)

Egyéb

grépfrútlé	az R-verapamil AUC-értéke kb. 49%-kal, az S-verapamilé kb. 37%-kal nő, míg az R-verapamil Cmax-értéke kb. 75%-kal, az S‑verapamilé pedig kb. 51%-kal emelkedik.	Az eliminációs felezési időt és a vese clearance-t nem befolyásolja. Ezért nem szabad a verapamilt grépfrútlével bevenni.
orbáncfű	az R-verapamil AUC-értéke kb. 78%-kal, az S-verapamilé pedig kb. 80%-kal csökken, amelynek megfelelően a Cmax is csökken.

Egyéb gyógyszerkölcsönhatások és további gyógyszerkölcsönhatással kapcsolatos információk

Vérnyomáscsökkentők, diuretikumok, értágítók

a vérnyomáscsökkentő hatás potencírozása

HIV-ellenes antivirális szerek

egyes HIV-ellenes antivirális szerek (mint a ritonavir) metabolikus gátló potenciálja miatt a verapamil plazmakoncentrációja emelkedhet. Óvatosság szükséges, vagy esetleg a verapamil dózisát kell csökkenteni.

Lítium

a lítium hatásaival szembeni érzékenység (neurotoxicitás) fokozódásáról számoltak be a verapamil-hidroklorid és a lítium egyidejű adásakor, miközben a lítium szérumszintje változatlan maradt vagy megemelkedett. A verapamil-hidroklorid adásának megkezdése azonban a lítiumot per os, tartósan, állandó dózisban kapó betegeknél a szérum lítiumszintjének csökkenését is okozta. Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik mindkét gyógyszert szedik.

Neuromuszkuláris blokkolók

Klinikai adatok és állatkísérletek alapján a verapamil-hidroklorid fokozhatja a (kuráre-típusú és depolarizáló) neuromuszkuláris blokkolók hatását. Szükség lehet a verapamil‑hidroklorid és/vagy a neuromuszkuláris blokkoló dózisának csökkentésére, ha a két gyógyszert egyidejűleg alkalmazzák.

Acetilszalicilsav

fokozott vérzéshajlam

Etanol (alkohol)

az alkohol plazmaszintje megemelkedik

HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók („sztatinok”)

A verapamilt szedő betegek HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókkal (pl. szimvasztatinnal, atorvasztatinnal vagy lovasztatinnal) való kezelését csak a lehetséges legkisebb dózissal szabad megkezdeni, majd a dózist fokozatosan kell feltitrálni. Amennyiben verapamil-terápiát kezdünk el HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlót (pl. szimvasztatint/atorvasztatint vagy lovasztatint) szedő betegnél, mérlegelni kell a sztatin dózisának csökkentését és azt újra kell titrálni a szérum koleszterin‑koncentráció szerint. A fluvasztatin, a pravasztatin és a roszuvasztatin nem a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak, ezért kevésbé valószínű, hogy a verapamillal kölcsönhatásba lépnek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A verapamil-hidroklorid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő és jól kontrollált vizsgálati adat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében. Mivel a reprodukciós állatkísérletek nem jelzik előre minden esetben a humán választ, az Isoptint terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van (lásd A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei részt).

A verapamil átjut a placentán, és a köldökzsinórvérben kimutatható.

Szoptatás

A verapamil átjut a placentán, és szüléskor kimutatható a köldökzsinórvérben.

A verapamil-hidroklorid kiválasztódik az emberi anyatejbe. A korlátozottan rendelkezésre álló humán adatok szerint a csecsemőbe anyatejjel átjutó verapamil dózisa alacsony (0,1‑1%-a szoptató anya által bevett dózisnak), vagyis a verapamil szedését nem feltétlenül kell felfüggeszteni.

A kockázatot az újszülött/csecsemő esetében nem lehet kizárni. Mivel potenciálisan a szoptatott csecsemő esetében is előfordulhat súlyos gyógyszermellékhatás, ezért a verapamilt szoptatás alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a gyógyszer az anya szempontjából egyértelműen szükséges.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A verapamil, az antihipertenzív hatása miatt, olyan mértékben befolyásolhatja a reakcióképességet az egyéni érzékenységtől függően, hogy gátolhatja a gépjárművezetéshez, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességet, vagy a veszélyes körülmények között végzett munka biztonságosságát. Ez különösen a kezelés kezdeti szakaszában, a dózis emelésekor, másik gyógyszerre való átálláskor, valamint alkohol egyidejű fogyasztásakor fordulhat elő. A verapamil növelheti a vérben az alkohol szintjét, és lassíthatja a kiválasztását, ezért az alkohol hatásait fokozhatja.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A következő mellékhatásokat jelentették a verapamillal végzett klinikai vizsgálatok, forgalomba hozatalt követő tapasztalatok, illetve IV. fázisú klinikai vizsgálatok során, és a szervrendszerek szerint az alábbiakban vannak felsorolva. A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriák alapján kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

A leggyakoribb jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás, szédülés, gastrointestinalis tünetek (émelygés, székrekedés és hasi fájdalom), bradycardia, tachycardia, palpitáció, hypotensio, a bőr kipirulása, perifériás ödéma és fáradtságérzet.

A verapamillal végzett klinikai vizsgálatok és forgalomba hozatalt követő megfigyelések alapján jelentett mellékhatások

MedRA szervrendszerek	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek				túlérzékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés, fejfájás		paraesthesia tremor	extrapiramidális zavarok, paralysis (tetraparesis)1, görcsrohamok
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek				hyperkalaemia,
Pszichiátriai kórképek			aluszékonyság
A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei			tinnitus	vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	bradycardia	palpitáció tachycardia		AV-blokk (I., II., ill. III. fokú), szívelégtelenség, sinusleállás (sinus arrest), sinus bradycardia, asystole
Érbetegségek és tünetek	a bőr kipirulása, hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek				bronchospasmus dyspnoe
Emésztőszervi betegségek és tünetek	székrekedés, émelygés	hasi fájdalom	hányás	hasi diszkomfortérzés, gingiva hyperplasia, ileus
A bőr- és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			hyperhydrosis	angiooedema, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, alopecia, viszketés, pruritus, purpura, maculopapulosus kiütés, urticaria
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei				ízületi fájdalom, izomgyengeség, izomfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek				veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek				erectilis dysfunctio, galactorrhoea, gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	perifériás ödéma	fáradtságérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei				emelkedett prolaktinszint, májenzimszint-emelkedés

¹ Egyetlen forgalomba hozatalt követő jelentés számolt be paralysisről (tetraparesisről) a verapamil és a kolhicin kombinált alkalmazásával kapcsolatban. Ezt okozhatta a kolhicin, ami a verapamil által gátolt CYP3A4 és a P-gp gátlása miatt átjutott a vér-agy gáton. Lásd a Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók részt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek:

Vérnyomáscsökkenés, bradycardia súlyos fokú AV-blokkig és a szívműködés leállásáig, hyperglykaemia, stupor, metabolikus acidózis és akut respirációs distressz szindróma (ARDS). A túladagolás következtében halálesetek fordultak elő.

Kezelés:

A verapamil‑túladagolás kezelése főként tüneti és személyre szabott. Béta-adrenerg stimulálást és/vagy parenterális kalcium (kalcium‑klorid) adását hatékonyan alkalmaztak szándékos orális verapamil‑hidroklorid‑túladagolás kezeléseként. A klinikailag jelentős hipotenzív reakciókat és a nagyfokú AV-blokkot vazopresszor szerekkel vagy szívingerléssel kell kezelni. Az asystolét a szokásos módon, köztük béta-adrenerg stimulációval (pl. izoprotenerol-hidrokloriddal), egyéb vazopresszor szerekkel vagy cardiopulmonalis resuscitatióval kell ellátni.

A nyújtott-hatású készítményből történő lassú felszívódás lehetőségére tekintettel, a betegek 48 óráig terjedően megfigyelést és hospitalizációt igényelhetnek. A verapamil nem távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, közvetlen szívhatásokkal, fenilalkilamin-származékok, ATC kód: C08D A01

Hatásmechanizmus

A verapamil gátolja a kalciumionok sejthártyán keresztüli beáramlását az ingerületvezetésért és az összehúzódásért felelős szívizomsejtekbe és az érfal simaizomsejtjeibe. A verapamil antiaritmiás hatása valószínűleg a szív összehúzódásért felelős sejtjeiben lévő lassú ioncsatornákra kifejtett hatása révén érvényesül.

A sinoatrialis (SA) és az atrioventricularis (AV) csomókon keresztüli elektromos aktivitás jelentős mértékben függ a lassú ioncsatornákon keresztüli kalcium‑beáramlástól. A verapamil ezen beáramlás gátlása révén lassítja az AV-vezetést, és frekvenciafüggően megnyújtja az AV-csomó hatásos refrakter periódusát. Pitvari flutternben és/vagy pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél ezen hatás révén csökken a kamrai frekvencia, és alakul ki a gyors kamrai válasz. Az AV-csomóban a reentry megszakításával a verapamil helyreállíthatja a normál sinus ritmust paroxysmalis supraventricularis tachycardiában (PSVT) szenvedő betegeknél, beleértve a Wolff-Parkinson-White- (WPW-) szindrómát is. A verapamil nem befolyásolja az ingerületvezetést az járulékos kötegeken.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A verapamil nem változtatja meg a normál pitvari akciós potenciált vagy az intraventricularis vezetési időt, de csökkenti az amplitúdót, a depolarizáció sebességét és a deprimált pitvari rostokban a vezetést.

Izolált nyúlszívben a verapamil olyan koncentrációban, ami jelentősen befolyásolta az SA-csomó rostjait és az AV-csomó felső és középső részében lévő rostokat, csak nagyon kismértékben hatott az AV-csomó alsó egyharmadának rostjaira, és semmilyen hatással nem volt a pitvari akciós potenciálra és a His-köteg rostjaira.

A verapamil nem vált ki perifériás artériás spasmust, és nem változtatja meg a szérum össz‑kalciumszintet.

A verapamil csökkenti az utóterhelést (afterload) és a szívizom kontraktilitását. A legtöbb betegnél, beleértve az organikus szívbetegségben szenvedőket is, a verapamil negatív inotrop hatását ellensúlyozza az utóterhelés‑csökkenés, így a szívindex általában nem csökken, de a középsúlyos-súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (pulmonális éknyomás > 20 Hgmm, ejekciós frakció < 30%) előfordulhat a szívelégtelenség akut rosszabbodása.

Közvetlenül csökkenti a szívizomzat oxigénszükségletét a szívizomsejtek energia-felhasználó anyagcsere-folyamatainak megváltoztatásán keresztül, közvetve pedig az utóterhelés (afterload) csökkentésével.

A kalciumcsatorna‑gátlás a koszorúerek simaizomzatában még a poststenoticus területekben is fokozza a szívizomzat vérátáramlását, és gátolja a koszorúér-spazmus kialakulását.

A verapamil vérnyomáscsökkentő hatásossága a perifériális érellenállás csökkenésén alapszik, reflex tachycardia kiváltása nélkül. A normális vérnyomásértékeket érdemben nem változtatja meg.

A verapamil jelentős antiaritmiás hatással rendelkezik, különösen supraventricularis arrhythmiák esetén. Az AV‑csomó ingervezetését késlelteti. Az arrhythmia típusától függően helyreállítja a sinus ritmust, és/vagy normalizálja a ventricularis ritmust. A normál pulzusszámot nem befolyásolja, esetleg kismértékben csökkenti.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A verapamil-hidroklorid egy racém keverék, azaz egyenlő arányban tartalmazza az R- és az S‑enantiomert. A verapamil nagymértékben metabolizálódik. A norverapamil a vizeletből kimutatható 12 metabolit egyike, amelynek a farmakológiai hatása a verapamil 10‑20%‑a, és a kiválasztott gyógyszer 6%‑ának felel meg. A norverapamil és a verapamil dinamikus egyensúlyi (steady-state) plazmakoncentrációja hasonló. Az egyensúlyi állapot több egymást követő napon történő, napi egyszeri adagolás esetén 3‑4 nap alakul ki.

Felszívódás

Szájon át történő alkamazás után a verapamil több mint 90%-a gyorsan felszívódik a vékonybélből. A nem metabolizálódott hatóanyag átlagos szisztémás biohasznosulása egyszeri dózist követően kb. 33% a májban zajló jelentős first-pass effektus miatt. Ismételt alkalmazást követően a biohasznosulás kb. 2-szer nagyobb mértékű.

A verapamil plazma csúcskoncentrációja a retard készítmény beadását követő 4‑5 órán belül alakul ki. A norverapamil plazma csúcskoncentrációja 5 óra múlva alakul ki. Az étkezés nem befolyásolja a verapamil biohasznosulását.

Eloszlás

A verapamil kiterjedten eloszlik a szervezet szöveteiben, egészséges személyeknél az eloszlási térfogat 1,8‑6,8 l/ttkg. A verapamil mintegy 90%-a plazmafehérjékhez kötődik.

Metabolizmus

A verapamil nagymértékben metabolizálódik. In vitro metabolikus vizsgálatok azt igazolták, hogy a verapamilt a citokróm P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C18 enzimek metabolizálják. Egészséges férfiaknál az orálisan adott verapamil-hidroklorid kiterjedten metabolizálódik a májban; 12 metabolitot azonosítottak, többségüket csak nyomokban lehet kimutatni. A jelentősebb metabolitok a verapamil különböző N- és O‑dealkilált termékei. Ezen metabolitok közül csak a norverapamilnak van értékelhető farmakológiai hatása (az anyavegyület mintegy 20%-a) egy kutyákon végzett vizsgálat alapján.

Elimináció

Per os alkalmazás után az eliminációs felezési idő 3‑7 óra. Huszonnégy órán belül a beadott dózis mintegy 50%-a, 5 napon belül pedig a 70%-a távozik a szervezetből a vesén keresztül. A széklettel a vegyület kb. 16%-ig terjedő mértékben ürül ki a szervezetből. A vesén keresztül kiválasztott gyógyszer 3‑4%‑a változatlan formában ürül. A verapamil teljes clearance-e megközelíti a máj véráramlását, mintegy 1 l/h/kg (0,7‑1,3 l/h/kg).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek

A farmakokinetikai tulajdonságok tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre gyermekek esetében. Per os adagolást követően az egyensúlyi plazmakoncentráció valamivel alacsonyabbnak tűnik gyermekeknél, mint amit felnőtteknél megfigyeltek.

Idősek

A verapamil farmakokinetikai tulajdonságait befolyásolhatja az öregedés a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Az eliminációs felezési idő megnyúlhat idős betegeknél. A verapamil antihipertenzív hatása nem függ össze a korral.

Vesekárosodás

Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek és normális vesefunkciójú egyének összehasonlító vizsgálata szerint a csökkent vesefunkció nem változtatja meg a verapamil farmakokinetikáját. A verapamil és a norverapamil gyakorlatilag nem távolítható el hemodialízissel.

Májkárosodás

Az eliminációs felezési idő májkárosodásban a csökkent orális clearance és a megnövekedett eloszlási térfogat miatt megnő.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

a) Akut toxicitás

A verapamil akut toxicitási vizsgálatait különböző állatfajokon végezték el.

Az átlagos akut toxicitás (LD₅₀ mg/ttkg-ban):

	iv.	ip.	sc.	p.o.
Patkány Egér Tengerimalac	16 8 -	67 68 -	107 68 -	114 163 140

Az LD₅₀-en szorosan értelmezett definiciója szerint azt a számított dózist értjük, aminél várhatóan a kezelt állatok fele pusztul el.

b) Krónikus toxicitás

A szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatokat patkányokon és kutyákon végezték. Magas koncentráció esetén (30 mg/ttkg-ot meghaladó dózisok) a verapamil a vizsgált kutyákban (beagle kutyák) növelte a lenticularis és/vagy a sutura vonal lesiókat, valamint cataractákat eredményezett. Ezek az elváltozások más állatfajokban nem jöttek létre. Embernél egyetlen olyan esetet sem írtak le, ahol a verapamil cataractát okozott volna.

c) Mutagenitás és karcinogenitás

In vitro és in vivo kísérletek tanúsága szerint a verapamilnak nincs kimutatható mutagén hatása.

Tartós adagolással végzett patkánykísérletek alapján a verapamilnak nincs kimutatható daganatkeltő hatása.

d) Reproduktív toxicitás

Reproduktív toxicitási vizsgálatot nyulakon és patkányokon per os verapamillal legfeljebb 180 mg/m²/nap és 360 mg/m²/nap dózisokkal végeztek (szemben a 300 mg/m²/nap ajánlott maximális humán per os dózissal), és nem észleltek teratogenitásra utaló bizonyítékot. Patkányban azonban egy klinikai dózishoz hasonló dózis (360 mg/m²) embriocid hatású volt és magzati növekedés, illetve fejlődés visszamaradását okozta. Ezek a hatások az anyai toxicitás fennállása mellett jelentkeztek (ez utóbbi az anyaállatok táplálékfogyasztásának és testtömeg-gyarapodásának csökkenésében manifesztálódott).

Mindazonáltal terhes nőknél nem állnak rendelkezésre megfelelő, jól kontrollált vizsgálatok.

Alkalmazás terhességben és szoptatás idején:

A verapamil átjut a placentán. Az umbilicalis vénás vérplazmában mért koncentrációk az anyai vérplazma koncentrációinak 20‑92%-át érik el.

A készítményt röviddel a szülés előtt alkalmazva semmilyen magzatkárosító hatást sem jelentettek, azonban az esetszám túl kicsi ahhoz, hogy a gyógyszert terhességben megbízhatóan alkalmazhassák. A készítmény alkalmazásáról a terhesség 1. és 2. trimeszterében nincs tapasztalat.

Az anyatejbe kis mennyiségű verapamil jut át (a tejben lévő koncentráció az anyai plazma koncentrációjának mintegy 23%-a). Feltételezhető, hogy a verapamil egyes esetekben a prolaktin kiválasztását növeli, és galactorrhoeát okozhat.

A verapamil-hidroklorid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő és jól kontrollált vizsgálati adat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Isoptin 120 mg retard filmtabletta:

Tablettamag:

magnézium-sztearát,

povidon K30,

tisztított víz,

mikrokristályos cellulóz,

nátrium‑alginát.

Filmbevonat:

montan-glikol viasz,

macrogol 6000,

macrogol 400,

hipromellóz,

titán‑dioxid (E171),

talkum.

Isoptin 240 mg retard filmtabletta:

Tablettamag:

magnézium-szteatát,

tisztított víz,

povidon K30,

mikrokristályos cellulóz,

nátrium-alginát.

Filmbevonat:

quinolone yellow + indigókármin alumínium lakk (E104 + E132 tartalmú premix),

montan-glikol viasz,

makrogol 6000,

makrogol 400,

hipromellóz 2910,

titán-dioxid (E171),

talkum.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Isoptin 120 mg retard filmtabletta: 2 év

Isoptin 240 mg retard filmtabletta: 3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on, az eredeti csomagolásában tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Isoptin 120 mg retard filmtabletta:

50 db retard filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Isoptin 240 mg retard filmtabletta:

30 db retard filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Isoptin 120 mg retard filmtabletta: OGYI-T-4222/01

Isoptin 240 mg retard filmtabletta: OGYI-T-4222/02

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

Isoptin 120 mg retard filmtabletta:1994. szeptember 23.

Isoptin 240 mg retard filmtabletta:1993. május 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. július 10.