Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Isotretinoin Zentiva 10 mg lágy kapszula

Isotretinoin Zentiva 20 mg lágy kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Isotretinoin Zentiva 10 mg lágy kapszula

10 mg izotretinoint tartalmaz lágy kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

140,5 mg szójababolajat, 0,0026 mg Ponceau 4R-t (E124) és 5,3 mg szorbitot tartalmaz lágy kapszulánként.

Isotretinoin Zentiva 20 mg lágy kapszula

20 mg izotretinoint tartalmaz lágy kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

281 mg szójababolajat, 0,336 mg Ponceau 4R-t (E124) és 16,985 mg szorbitot tartalmaz lágy kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula.

Isotretinoin Zentiva 10 mg lágy kapszula

Halvány ibolyaszínű, ovális alakú lágy zselatin kapszula, amely sárga/narancssárga átlátszatlan viszkózus folyadékot tartalmaz.

Isotretinoin Zentiva 20 mg lágy kapszula

Barnásvörös színű, ovális alakú lágy zselatin kapszula, amely sárga/narancssárga átlátszatlan viszkózus folyadékot tartalmaz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Olyan súlyos acne, például acne conglobata és cisztikus acne kezelésére szolgál, amely az egyéb konvencionális kezelésekre nem reagál.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az izotretinoint csak bőrgyógyász szakorvos írhatja fel, ill. csak olyan orvos felügyelete mellett szedhető, aki jártas a súlyos acne szisztémás retinoidokkal történő kezelésében, és tisztában van az izotretinoin-terápia veszélyeivel, valamint a kezelés monitorozásának követelményeivel.

A kapszulákat étkezés közben kell bevenni, naponta egy vagy két alkalommal.

Felnőttek, beleértve a serdülőket és az időseket is

Az izotretinoin terápia javasolt kezdő adagja 0,5 mg/ttkg naponta. Az izotretinoinra adott terápiás válasz és az egyes mellékhatások dózisfüggőek, és egyénenként változnak, ezért a terápia során az adagolást személyre szabottan kell beállítani. A legtöbb beteg esetében a napi adag 0,5 és 1,0 mg/ttkg között változik.

A tartós javulási és visszaesési arány elsősorban nem a kezelés időtartamával vagy a napi dózissal, hanem az összdózissal áll szoros kapcsolatban. Kimutatták, hogy további előny nem várható a 120‑150 mg/ttkg‑nál magasabb kumulatív kezelési adagok alkalmazásától. A kezelés időtartama az egyéni napi adagtól függ. A 16‑24 hetes kúra általában már kielégítő javulást eredményez.

A legtöbb betegnél egyetlen kezelési ciklussal elérhető az acne teljes megszűnése. Abban az esetben, ha kifejezett visszaesés következik be, megfontolandó egy újabb izotretinoin‑kúra, ugyanazon napi és kumulatív kezelési dózis alkalmazásával. Minthogy a kezelés befejezése után 8 héten belül még további javulás következhet be, az újabb kúrát csak ezen időszak eltelte után javasolt elkezdeni.

Különleges betegcsoportok

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek

A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelését kisebb dózisokkal kell kezdeni (pl. 10 mg/nap). Ezután ajánlott az adagot napi 1 mg/ttkg-ig, vagy a beteg tűrőképességét figyelembe véve a legmagasabb adag eléréséig emelni (lásd 4.4 pont).

Gyermek és serdülők

Az izotretinoin nem alkalmazható a prepubertális acne kezelésére, és nem javasolt a 12 évesnél fiatalabb gyermekek számára.

A szokásos dózist nem toleráló betegek

Az ajánlott dózist súlyos mértékben nem toleráló betegeket kisebb dózissal lehet kezelni, ilyenkor azonban a kezelés időtartama hosszabb, és nagyobb a visszaesés veszélye. A lehetséges maximális hatás elérése érdekében a kezelést a betegek tűrőképességének megfelelő legmagasabb dózissal kell folytatni.

4.3 Ellenjavallatok

Az izotretinoin terhes vagy szoptató nők számára ellenjavallt (lásd 4.6 pont).

Az izotretinoin fogamzóképes nők számára ellenjavallt, kivéve, ha mindenben eleget tesznek a Terhességmegelőző Programban (TMP) foglaltaknak (Pregnancy Prevention Programme (PPP) (lásd 4.4 pont).

Az izotretinoin ellenjavallt azoknak a betegeknek is, akik a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben túlérzékenyek. Az Isotretinoin Zentiva szójabab olajat, részlegesen hidrogénezett szójabab olajat és hidrogénezett szójabab olajat tartalmaz. Az Isotretinoin Zentiva ezért ellenjavallt a földimogyoróra vagy szójára allergiás betegeknek.

Az izotretinoin szintén ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek:

• májelégtelenségük van;

• túlzott mértékben megemelkedett a vérlipid szintjük;

• A-hipervitaminózisuk van;

• egyidejűleg tetraciklin-kezelésben is részesülnek (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Magzatkárosító hatások

Az Isotretinoin Zentiva erősen teratogén, gyakran okoz súlyos és életet veszélyeztető magzati fejlődési rendellenességeket.

Az Isotretinoin Zentiva szigorúan ellenjavallt:

- terhes nők esetében;

- fogamzóképes nők esetében, kivéve azokat, akik mindenben eleget tesznek a Terhességmegelőző Programban foglaltaknak.

Terhességmegelőző Program (TMP)

Ez a gyógyszer TERATOGÉN!

Az izotretinoin ellenjavallt fogamzóképes nők számára, kivéve azokat, akik mindenben eleget tesznek az alábbi Terhességmegelőző Programban foglaltaknak:

• Súlyos acnéja van (noduláris acne, acne conglobata, vagy maradandó hegesedés veszélyével járó acne), mely a hagyományos szisztémás antibakteriális és helyi kezelésre nem reagál (lásd 4.1 pont „Terápiás javallatok”).

• A terhesség lehetőségét minden nőbetegnél meg kell vizsgálni.

• A beteg megérti a teratogenitás veszélyeit.

• A beteg megérti, hogy szigorú, havonta végzett ellenőrzésre van szükség.

• A beteg megérti és elfogadja, hogy folyamatos, hatékony fogamzásgátlásra van szükség a kezelés megkezdése előtt 1 hónappal, végig a kezelés során, és a kezelés befejezése után 1 hónapig. Legalább egy, nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszer (azaz felhasználótól független forma), vagy két, egymást kiegészítő, felhasználófüggő fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.

• Az egyéni körülményeket minden esetben figyelembe kell venni a fogamzásgátló módszer kiválasztásánál, és ezt a beteggel is meg kell beszélni annak biztosítása érdekében, hogy a választott módszert a beteg is teljességgel elfogadja és együttműködően alkalmazza.

• A betegnek akkor is követnie kell a hatásos fogamzásgátlásra vonatkozó összes előírását, ha amenorrhoeás.

• A beteg ismeri és megérti a terhesség lehetséges következményeit és annak fontosságát, hogy abban az esetben, ha fennáll a terhesség kockázata, vagy lehet, hogy terhes, akkor mielőbb orvoshoz fordul.

• A beteg megérti és elfogadja, hogy terhességi tesztet szükséges végeztetnie a kezelés megkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés alatt, ideális esetben havonta, és 1 hónappal a kezelés befejezése után is.

• A beteg kijelenti, hogy megértette a veszélyeket és a szükséges óvintézkedéseket, amelyek az izotretinoin alkalmazásával járnak.

Ezek a feltételek azokra a nőkre is vonatkoznak, akik nem élnek nemi életet, kivéve, ha a kezelést elrendelő orvos úgy ítéli meg, hogy meggyőző érvek támasztják alá, hogy nem áll fenn a teherbeesés veszélye.

A kezelést elrendelő orvosnak meg kell bizonyosodnia arról, hogy:

• a beteg betartja a fenti, terhesség megelőzését szolgáló feltételeket, és a beteg valóban megértette azokat;

• a beteg elfogadta a fenti feltételeket;

• a beteg megérti, hogy folyamatos és megfelelő fogamzásgátlásra van szüksége, vagy egy, nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert (azaz felhasználótól független formát), vagy két, egymást kiegészítő, felhasználófüggő fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia a kezelés megkezdése előtt legalább 1 hónapon keresztül, végig a kezelés során, valamint a kezelés befejezése után még legalább 1 hónapig;

• a beteg terhességi tesztje negatív volt a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt, és 1 hónappal a kezelés befejezése után. A terhességi tesztek elvégzésének dátumát és eredményét dokumentálni kell.

Amennyiben az izotretinoinnal kezelt nőbetegnél terhesség következik be, a kezelést le kell állítani, és a beteget teratológiára specializálódott, vagy abban jártas szakorvoshoz kell irányítani kivizsgálás és tanácsadás céljából.

Amennyiben a terhesség a kezelés befejezését követően következik be, továbbra is fennáll a komoly és súlyos magzati fejlődési rendellenesség kialakulásának kockázata. A veszély fennmarad addig, amíg a gyógyszer teljesen ki nem ürül a szervezetből, ami megközelítőleg 1 hónappal a kezelés befejezése után következik be.

Fogamzásgátlás

A nőbetegeket részletes információval kell ellátni a terhesség megelőzésével kapcsolatosan, és ha nem alkalmaznak hatásos fogamzásgátlást, javasolt őket fogamzásgátlási tanácsadásra küldeni. Amennyiben a felíró orvos nincs abban a helyzetben, hogy a beteget ilyen információkkal lássa el, a beteget megfelelő szakorvoshoz kell irányítania.

Minimális követelmény, hogy a fogamzóképes nőbeteg legalább egy, nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert (azaz felhasználótól független formát), vagy két, egymást kiegészítő, felhasználófüggő fogamzásgátló módszert alkalmazzon. A fogamzásgátlást a kezelés megkezdése előtt legalább 1 hónapon keresztül, majd a kezelés során mindvégig alkalmazni kell, valamint az izotretinoin-kezelés befejezése után még legalább 1 hónapig folytatni kell akkor is, ha a beteg amenorrhoeás.

Az egyéni körülményeket minden esetben figyelembe kell venni a fogamzásgátló módszer kiválasztásánál, és ezt a beteggel is meg kell beszélni annak biztosítása érdekében, hogy a választott módszert a beteg is teljességgel elfogadja és együttműködően alkalmazza.

Terhességi teszt

A helyi gyakorlatnak megfelelően terhességi tesztet javasolt végezni orvosi ellenőrzés mellett, melynek érzékenysége legalább 25 mNE/ml, az alábbiak szerint:

A kezelés megkezdése előtt

Legalább 1 hónappal a fogamzásgátlás megkezdése után és röviddel (lehetőleg néhány nappal) az első felírást megelőzően a betegnél orvosi ellenőrzés mellett terhességi tesztet kell végezni.

A tesztnek igazolnia kell, hogy az izotretinoin-kezelés megkezdésekor a beteg nem terhes.

A kezelés alatt

Ideális esetben rendszeresen, havonta kell ellenőrzésre jelentkezni. Az orvosi ellenőrzés mellett havonta végzett terhességi tesztek szükségességét a helyi gyakorlat szerint kell meghatározni, figyelembe véve a beteg szexuális aktivitását, az éppen aktuális menstruációs állapotát (abnormális menses, kimaradt menstruációk vagy amenorrhoea) és a fogamzásgátló módszert. Amennyiben indokolt, a követéshez a terhességi tesztet a gyógyszerrendelés napján vagy az azt megelőző 3 nap valamelyikén kell elvégezni.

A kezelés befejezése után

1 hónappal a kezelés befejezése után a nőbetegeknél egy utolsó terhességi tesztet kell végezni.

Gyógyszerfelírási és gyógyszerkiadási korlátozások

Fogamzóképes nők számára ideális esetben legfeljebb 30 napra elegendő Isotretinoin Zentiva írható fel, biztosítva ezzel a rendszeres követést, beleértve a terhességi tesztek elvégzését és ellenőrzését. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzése, az Isotretinoin Zentiva felírása és kiadása egy napon történik.

A felírt izotretinoint a felírástól számított legfeljebb 7 napon belül ki kell váltani.

Ezzel a havi követéssel biztosítható a terhességi teszt rendszeres elvégzése és a beteg ellenőrzése, valamint az is, hogy a betegnél nem áll fenn terhesség, mielőtt megkapná a következő ciklusra szóló gyógyszerét.

Férfi betegek

A rendelkezésre álló adatok szerint az Isotretinoin Zentiva-val kezelt férfiak spermájából eredő anyai expozíciós szint nem olyan mértékű, hogy összefüggésbe lehetne hozni az Isotretinoin Zentiva teratogén hatásával A férfi betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy gyógyszerüket nem adhatják át másnak, különösen nem nőknek.

További figyelmeztetések

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy soha ne adják oda ezt a gyógyszert másnak, és a kezelés befejezése után a fel nem használt kapszulákat vigyék vissza a gyógyszerésznek.

A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt és az izotretinoin-kezelés befejezése után 1 hónapig, mert ez potenciális veszélyt jelent a magzat számára egy terhes anya transzfundálása esetén.

Tájékoztató anyag

A forgalomba hozatali engedély jogosultja tájékoztató anyagot bocsát rendelkezésre a gyógyszert felíró orvosok, a gyógyszerészek és a betegek számára a magzati izotretinoin‑expozíció elkerülése céljából. Ez a tájékoztató anyag figyelmeztet az izotretinoin teratogenitására, tanácsot ad a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra vonatkozóan, és útmutatást nyújt a terhességi tesztek elvégzésének szükségességéhez.

A Terhességmegelőző Programban ismertetett teratogén veszélyről és a szigorú terhességmegelőző módszerekről az orvosnak részletes tájékoztatást kell adnia mind a férfi, mind a nőbetegek számára.

Pszichiátriai kórképek

Az izotretinoinnal kezelt betegeknél depresszió, súlyosbodott depresszió, szorongás, agresszióra való hajlam, hangulatváltozások, pszichotikus tünetek, és nagyon ritkán öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérletek és öngyilkosság előfordulását jelentették (lásd 4.8 pont). Különös gondot kell fordítani azokra a betegekre, akiknél korábban már előfordult depresszió, és minden beteget monitorozni kell a depresszió tüneteinek észlelése céljából, és szükség esetén megfelelő kezelésben kell őket részesíteni. Nem biztos azonban, hogy az izotretinoin-kezelés abbahagyásával a tünetek enyhülnek, ezért további pszichiátriai vagy pszichológiai vizsgálat lehet szükséges. A család vagy a barátok tudatos odafigyelése hasznos lehet a mentális állapot romlásának észlelése szempontjából.

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei

Az akne akut exacerbációja esetenként előfordulhat a kezelés kezdetén, de ez a kezelés folytatása során rendszerint 7–10 napon belül csökken, és általában nincs szükség a dózis módosítására.

Az intenzív napfényt vagy UV sugárzást kerülni kell. Amikor szükséges, magas faktorszámú, legalább SPF15-ös napvédő készítményt kell alkalmazni (SPF = Sun Protection Factor).

Nem szabad agresszív kémiai dermabrasiót és cutan lézerkezelést alkalmazni izotretinoinnal kezelt betegeknél a kezelés befejezése után legalább 5–6 hónapig, mert atípusos területeken hipertrófiás hegesedés, és ritkábban, a kezelt területeken, gyulladás utáni hiper-, vagy hipopigmentáció alakulhat ki. Nem szabad szőreltávolítás céljából gyantázást végezni izotretinoin-kezelés során, és legalább 6 hónapig a kezelés befejezése után, mert az epidermis leválásának veszélye fennállhat.

Az izotretinoint nem szabad helyi keratolyticus, vagy exfoliatív acne-ellenes szerekkel együtt adni, mert a helyi irritáció fokozódhat (lásd 4.5 pont).

Tanácsos a betegnek hidratáló kenőcsöt vagy krémet alkalmaznia, és az ajkakat ajakbalzsammal kezelnie a kezelés kezdetétől fogva, mert az izotretinoin kiszárítja a bőrt és az ajkakat.

A forgalomba hozatalt követően súlyos bőrreakciókat (pl. erythema multiforme (EM), Stevens‑Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN)) jelentettek az izotretinoin alkalmazásával kapcsolatban. Mivel ezeket az eseteket nehéz megkülönböztetni azoktól a bőrreakcióktól, melyek még előfordulhatnak (lásd 4.8 pont), a betegeket tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, továbbá a súlyos bőrreakciót szorosan monitorozni kell. Ha súlyos bőrreakció gyanúja merül fel, az izotretinoin-kezelést abba kell hagyni.

Allergiás reakciók

Anafilaxiás reakciókról ritkán számoltak be néhány olyan esetben, amikor a beteg előzetesen lokális retinoid kezelésben részesült. Ritkán allergiás bőrreakciókról számoltak be. Allergiás vasculitis súlyos esetei, gyakran a végtagok purpurájával (véraláfutások, vörös foltok) és extracutan érintettséggel, szintén előfordult. Súlyos allergiás reakciók esetén a kezelés megszakítása és a beteg gondos megfigyelése szükséges.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

A szemszárazság, cornealis homály, csökkent éjszakai látás és a keratitis általában megszűnnek a terápia abbahagyása után. Beszámoltak olyan esetekről, amikor a szemszárazság nem múlt el a kezelés abbahagyása után. A szemszárazság megfelelő szemkenőccsel vagy műkönny alkalmazásával kezelhető. Kontaktlencse‑intolerancia is előfordulhat, ebben az esetben a kezelés folyamán a betegnek ajánlatos szemüveget viselni.

Csökkent éjszakai látásról szintén beszámoltak, amely egyes betegeknél hirtelen lépett fel (lásd 4.7 pont). A látászavarral küzdő betegeket szakorvosi vizsgálatra kell utalni. Megfontolandó a kezelés abbahagyása is.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Myalgia, arthralgia, és emelkedett szérum kreatinin‑foszfokináz értékek előfordulásáról számoltak be izotretinoinnal kezelt betegeknél, különösen azoknál, akik erős fizikai aktivitást fejtettek ki (lásd 4.8 pont).

Csontelváltozásokat, beleértve az epiphysis korai záródását, hyperostosist, az inak és szalagok elmeszesedését is megfigyelték a keratinizációs zavarok miatt adagolt nagy dózisok után néhány évvel. A dózisszint, a kezelés időtartama, és a kumulatív összdózis ezeknél a betegeknél általában messze meghaladta az acne kezelésére javasolt adagokat.

Sacroileitist jelentettek izotretinoinnal kezelt betegeknél. A sacroileitisnek a derékfájás egyéb okaitól való megkülönböztetése érdekében a sacroileitis klinikai tüneteit mutató betegeknél további kivizsgálásra lehet szükség, beleértve a képalkotó vizsgálatokat, például az MR-t. A forgalomba hozatalt követően jelentett esetekben a sacroileitis javult az Isotretinoin Zentiva-kezelés abbahagyása és megfelelő kezelés után.

Jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás

Jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás eseteiről számoltak be, melyek egy részében a beteg egyidejűleg tetraciklin-kezelést is kapott (lásd 4.3 és 4.5 pont). A jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás tünetei: fejfájás, émelygés és hányás, látászavarok és papillaoedema. A jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás tüneteit mutató betegeknek az izotretinoin-kezelést azonnal abba kell hagyni.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A májenzimeket ellenőrizni kell a kezelés előtt, 1 hónappal a kezelés megkezdése után, majd ezután 3 havonta, kivéve, ha klinikai okok miatt gyakoribb ellenőrzés szükséges. A máj transzaminázok átmeneti és reverzíbilis emelkedése előfordulhat. A változások sok esetben a normális határok között maradtak, és a kezelés folyamán visszatértek a normális szintre. Ha azonban a transzaminázszintek tartósan, klinikailag jelentősen magasabbak, a dózis csökkentése vagy a kezelés abbahagyása megfontolandó.

Vesekárosodás

Csökkent veseműködés és veseelégtelenség nem befolyásolják az izotretinoin farmakokinetikáját. Ezért az izotretinoin adható veseelégtelenségben szenvedő betegeknek is. Az ilyen betegek kezelését alacsony dózissal javasolt kezdeni, és az adagot fokozatosan kell a maximális tolerált dózisig emelni (lásd 4.2 pont).

Lipid metabolizmus

A szérum lipideket (éhezési értékek) ellenőrizni kell a kezelés előtt, 1 hónappal a kezelés megkezdése után, majd ezután 3 havonta, kivéve, ha klinikailag indokolt a gyakoribb ellenőrzés. Az emelkedett szérum lipidszintek általában visszatérnek a normális szintre a dózis csökkentése, vagy a kezelés abbahagyása után, de csökkentésük diétával is elérhető.

Az izotretinoin emeli a plazma triglicerid szintjét. Az izotretinoin adagolását abba kell hagyni, ha a hypertriglyceridaemia nem kontrollálható a triglicerid elfogadható szintre csökkentésével, vagy ha pancreatitis tünetei lépnek fel (lásd 4.8 pont). A 800 mg/dl, vagy 9 mmol/l-nél magasabb szintek néha akut pancreatitist váltanak ki, mely halálos kimenetelű lehet.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Az izotretinoin gyulladásos bélbetegséget is kiválthat (beleértve a regionális ileitist is) olyan betegeknél, akik anamnézisében bélbetegség nem szerepel. Azoknak a betegeknek, akik súlyos (véres) hasmenést észlelnek, azonnal abba kell hagyniuk az izotretinoin-kezelést.

Nagy rizikójú betegek

Azoknak a betegeknek, akik diabetesben szenvednek, túlsúlyosak, alkoholbetegek, vagy a lipid‑metabolizmus zavarában szenvednek és izotretinoin-kezelést kapnak, gyakrabban kell a vér lipidszintjét és/vagy cukorszintjét ellenőrizni. Emelkedett éhezési vércukorszintet is jelentettek, és friss diabetes eseteket is diagnosztizáltak izotretinoin-kezelés során.

Az Isotretinoin Zentiva szorbitot tartalmaz

Ez a gyógyszer 5,3  mg (10 mg-os kapszula) ill. 16,985 mg (20 mg-os kapszula) szorbitot (szárított tömeg alapján) tartalmaz.

A szójaolaj ritkán súlyos allergiás reakciókat okozhat.

A Ponceau vörös (E124) allergiás reakciókat, közöttük asthmát okozhat. Az allergia gyakoribb azoknál a betegeknél, akik az acetilszalicilsavra allergiásak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A betegek nem szedhetnek a kezeléssel egyidejűleg A-vitamint, mert A-hipervitaminózis alakulhat ki.

Jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) eseteit jelentették izotretinoin és tetraciklinek együttadásakor, ezért az egyidejű tetraciklin-kezelést kerülni kell (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az izotretinoint nem szabad helyi keratolitikus vagy exfoliatív acne-ellenes szerekkel együtt adni, mert a helyi irritáció fokozódhat (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhesség abszolút ellenjavallt izotretinoin-kezelés esetén (lásd 4.3 pont), illetve terhességet tervező nőknél. Ha az óvatossági rendszabályok betartása ellenére mégis terhesség következik be az izotretinoin-kezelés során, vagy a kezelést követő egy hónapon belül, rendkívül nagy a nagyon súlyos magzati károsodás veszélye.

Az izotretinoin-kezelés által kiváltott magzatkárosodások a következők: központi idegrendszeri zavarok (hydrocephalus, kisagyi fejlődési rendellenesség/abnormalitás, microcephalus), facialis dysmorphia, szájpadhasadék, külsőfül abnormalitás, (a külsőfül hiánya, kicsi vagy hiányzó külső hallójárat), szem abnormalitások (microphtalmia), cardiovascularis abnormalitások (conotruncalis fejlődési rendellenesség, pl. Fallot‑tetralogia, a nagy erek transzpozíciója, septum defektusok), csecsemőmirigy-elváltozások és mellékpajzsmirigy-elváltozások. Fokozódik a spontán abortusz veszélye is.

Ha izotretinoin-kezelés során terhesség következik be, a kezelést abba kell hagyni, és a beteget teratológus szakorvoshoz kell utalni, a helyzet értékelése és tanácsadás céljából.

Szoptatás

Az izotretinoin erősen lipofil, ezért nagyon valószínű, hogy bejut a humán anyatejbe. Az anyatejen keresztül gyógyszerhatásnak kitett gyermeken jelentkező nemkívánatos hatások miatt az izotretinoin alkalmazása szoptató nők esetében ellenjavallt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Számos esetben csökkent az éjszakai látóképesség az izotretinoin-kezelés ideje alatt, és ritka esetekben az állapot a terápia abbahagyása után is fennállt (lásd 4.4 és 4.8 pont). Mivel egyes betegeknél a látásromlás hirtelen következett be, ennek eshetőségét a betegekkel közölni kell, és a beteget figyelmeztetni kell, hogy legyen óvatos gépjárművezetés vagy gépek kezelése során.

Álmosságot, szédülést és látászavarokat nagyon ritkán jelentettek. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ha ezeket a hatásokat tapasztalják, nem vezethetnek gépjárművet, nem kezelhetnek gépeket, és nem végezhetnek olyan tevékenységet, amely ezen tünetek miatt önmagukra vagy másokra veszélyes lehet.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

Egyes, az izotretinoin alkalmazásával kapcsolatos mellékhatások dózisfüggőek. A mellékhatások általában megszűnnek, ha csökkentik az adagot vagy abbahagyják a kezelést, de egyes mellékhatások a kezelés abbahagyása után is fennállhatnak. A következő tünetek a leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások izotretinoin-kezelés során: bőrszárazság, nyálkahártya-szárazság, pl. az ajkak szárazsága (cheilitis), orrnyálkahártya-szárazság (orrvérzés), szemszárazság (conjunctivitis).

A mellékhatások felsorolása

A nemkívánatos események gyakoriságát a következőképpen határozták meg:

Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon ritka: Gram‑pozitív (mucocutan) bakteriális fertőzés.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Anaemia, fokozott vörösvértest ülepedés, thrombocytopenia, thrombocytosis.

Gyakori: Neutropenia.

Nagyon ritka: Lymphadenopathia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: Allergiás bőrreakciók, anaphylaxiás reakciók, túlérzékenység.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon ritka: Diabetes mellitus, hyperuricaemia.

Pszichiátriai kórképek

Ritka: Depresszió, súlyosbodott depresszió, agresszióra való hajlam, szorongás, hangulatváltozások.

Nagyon ritka: Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok, pszichózis, rendellenes viselkedés

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás.

Nagyon ritka: Jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás, görcsök, álmosság, szédülés.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nagyon gyakori: Blepharitis, conjunctivitis, szemszárazság, szemirritáció.

Nagyon ritka: Homályos látás, cataracta, színvakság (színlátási zavarok), kontaktlencse‑intolerancia, cornea‑homály, csökkent éjszakai látóképesség, keratitis, papillaoedema (mint a jóindulatú intracranialis nyomásfokozódás jele), fotofóbia, látászavarok.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nagyon ritka: Halláskárosodás.

Érbetegségek és tünetek

Nagyon ritka: Vasculitis (pl. Wegener granulomatosis, allergiás vasculitis).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Orrvérzés, orrszárazság, nasopharyngitis.

Nagyon gyakori: Bronchospasmus (különösen asztmás betegeknél), rekedtség.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka: Colitis, ileitis, torokszárazság, gyomor-bélvérzés, véres hasmenés és gyulladásos bélbetegség, émelygés, pancreatitis (lásd 4.4 pont).

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori: Emelkedett transzaminázok (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritka: Hepatitis.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Cheilitis, dermatitis, száraz bőr, helyi hámlás, viszketés, erythematosus bőrkiütés, repedezett bőr (dörzsölés okozta sérülés veszélye).

Ritka: Alopecia.

Nagyon ritka: Fulminans acne, súlyosbodó acne (az acne fellángolása), erythema (facialis), exanthema, a haj és testszőrzet elváltozásai, hirsutismus, köröm-dystrophia, paronychia, fényérzékenységi reakció, pyogen granuloma, a bőr hyperpigmentatiója, fokozott verejtékezés.

Nem ismert: Erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, hátfájás (különösen gyermekeknél és serdülőkorú betegeknél).

Nagyon ritka: Arthritis, calcinosis (szalagok és inak elmeszesedése), az epiphysisek korai záródása, exostosis (hyperostosis), csökkent csontsűrűség, tendinitis, rhabdomyolysis.

Nem ismert: Sacroileitis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nagyon ritka: Glomerulonephritis.

Nem ismert: Urethritis

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem ismert: Szexuális zavarok, beleértve az erectilis dysfunctiót és a csökkent libidót, Gynaecomastia, vulvovaginális szárazság

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon ritka: Granulációs szövet (kialakulása fokozott), gyengeség.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori: Vér trigliceridszint emelkedés, nagydenzitású lipoproteinszint csökkenése.

Gyakori: Vér koleszterinszint emelkedés, vércukorszint‑emelkedés, haematuria, proteinuria.

Nagyon ritka: Vér kreatinin foszfokinázszint emelkedése.

A nemkívánatos események előfordulási gyakoriságát az összesített, 824 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálati adatok és a forgalomba hozatalt követően szerzett adatok alapján számították ki.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az izotretinoin az A-vitamin származéka. Bár az izotretinoin akut toxicitása kicsi, az A‑hipervitaminózis tünetei jelenhetnek meg véletlen túladagolás esetén. Az akut A-vitamin mérgezés tünetei a következők: súlyos fejfájás, émelygés és hányás, álmosság, ingerlékenység és pruritus. A véletlen vagy szándékos izotretinoin‑túladagolás tünetei valószínűleg hasonlóak. A tünetek várhatóan reverzíbilisek, és kezelés nélkül megszűnnek.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: acne-ellenes készítmény szisztémás alkalmazásra.

ATC kód: D10B A01

Az izotretinoin a transzretinsav (tretinoin) szintetikus sztereoizomerje. Az izotretinoin hatásmódja nem teljesen tisztázott. Kimutatták, hogy dózisfüggő mértékben gátolja a faggyúmirigyek aktivitását, és szövettanilag igazoltan csökkenti a faggyúmirigyek nagyságát.

Az izotretinoin megváltoztatja a bőr lipidjeit, normalizálja a follicularis hyperkeratinisatiót és gyulladáscsökkentő hatása is van.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az izotretinoin a gastrointestinalis rendszerből felszívódik.

Az izotretinoin felszívódása 1½ ‑2-szeresére nő, ha étkezés közben veszik be.

Az izotretinoin kinetikája lineáris a terápiás dózistartományban.

Eloszlás

Az izotretinoin fehérjekötődése >99%. Jelentősen kötődik a különböző szövetekhez.

Metabolizmus

Az izotretinoin a májban (first-pass metabolizmus) és a vérben 3 metabolitra metabolizálódik, amelyek közül a fő metabolit a 4‑oxo‑izotretinoin, ami farmakológiailag aktív. Az izotretinoin körülbelül 20‑30%-a alakulhat át a második metabolittá, tretinoinná (ez a reakció in vivo reverzíbilis), ami tovább metabolizálódik 4‑oxo‑tretinoinná. A változatlan hatóanyag, valamint a fő metabolit (4‑oxo‑izotretinoin) maximális plazmakoncentrációja 2–4, illetve 6–20 óra múlva alakul ki. Ismételt adást követően az izotretinoin felezési ideje 10–20 óra. A fő metabolit, a 4–oxo‑izotretinoin a folyamatos adás során kumulálódik, és ennek egyensúlyi állapotban a keringésben mérhető koncentrációja 2–5‑ször nagyobb, mint a változatlan hatóanyagé. A 4‑oxo‑izotretinoin felezési ideje 20–50 óra.

Elimináció

A fő metabolit és a változatlan izotretinoin glükuronidsavval konjugálódik a májban, és főként az epén keresztül választódik ki. Enterohepatikus recirkuláció előfordulhat. A beadott egyszeri dózis 50–75%-a a széklettel választódik ki változatlan formában, körülbelül 70 órán belül. Ismételt adást követően a fő metabolit plazmakoncentrációja 2,5–5-ször nagyobb, mint az izotretinoin plazmakoncentrációja, és szöveti kumuláció kialakulhat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás

Az izotretinoin akut toxicitása nagyon ritka.

Szubakut és krónikus toxicitás

Patkányokon és egereken végzett vizsgálatokban nagy dózisok esetén a következő mellékhatásokat észlelték: csökkent testsúlynövekedés, az alkalikus‑foszfatáz emelkedése, csökkent hemoglobin‑koncentráció, valamint a hosszú csöves csontok törése.

Egy 13 hetes vizsgálatban patkányoknál körülbelül 10–15-ször nagyobb dózisokat alkalmaztak, mint a tervezett klinikai dózis, hogy a mellékhatás spektrumot kimutassák. Továbbá, megfigyelték még a szérum albumin‑tartalom mérsékelt csökkenését, a bőr mérsékelt hyperkeratosisát, valamint a májsejtek mérsékelt változását. A patkányokon 2 évig végzett hosszú távú vizsgálatok részleges szőrzetvesztést és a plazma trigliceridszintek emelkedését mutatták. Az A-hypervitaminosis minden megfigyelt tünete spontán megszűnt az izotretinoin‑kezelés befejezését követően. Még a rossz egészségi állapotú kísérleti állatok is többnyire meggyógyultak 1 vagy 2 héten belül.

Azoknál a patkányoknál, akik az izotretinoint 8 vagy 32 mg/ttkg dózisban per os kapták 18 hónapig vagy még tovább, a focalis calcificatio, fibrosis, szívizomgyulladás, a coronaria-, pulmonalis- és mesenterialis artéria meszesedés és a gyomornyálkahártya meszesedés gyakorisága nagyobb volt, mint az azonos életkorú patkányoknál a kontroll csoportban.

Egy 13 hetes, kutyákon végzett vizsgálatban, az állatok az izotretinoint jól tolerálták. A nagyobb dózist kapó csoportoknál csak a spermatogenesis tűnt károsodottnak.

60-120 mg/ttkg/nap dózisban, körülbelül 6–17 hónapig per os adott izotretinoint követően, 2 kutyánál a coronaria artériák meszesedésével összefüggő focalis endocardialis és myocardialis calcificatót figyeltek meg.

A kutyákon 12 hónapig végzett krónikus tolerancia vizsgálatokban 20 mg/ttkg/nap adása a következő tüneteket okozta: enyhe bélrendszeri vérzés, a szérum transzaminázszintek enyhe emelkedése, mérsékelt albuminuria, csökkent spermatogenesis, a máj mérsékelt fokú zsíros degenerációja, a nyirokcsomókban történő oedema‑képződés és/vagy fokozott erythrophagocytosis tünetei egyes kutyáknál, de csak több hónap után. Nagy dózisoknál a vizsgálatot ismételten megszakították, és a dózist csökkenteni kellett. A legfontosabb tünetek a súlycsökkenés, étvágytalanság, intestinalis vérzés, cornea‑felhősödés, az alkalikus‑foszfatáz emelkedése, a spermatogenesis csökkenése, a máj centrális lobulusainak mérsékelt zsíros degenerációja, valamint a nyirokcsomókban oedema‑képződés tünetei és szív-érrendszeri károsodások voltak. A vázrendszer változásait nem észlelték. A kialakult intolerancia reverzíbilis volt.

Kutyáknál krónikusan adott 60 mg/ttkg/nap dózisban izotretinoin esetén nagyobb gyakorisággal észleltek cornea‑fekélyt és cornea‑homályt, mint a kontroll csoportban. Ezek a szemelváltozások általában normalizálódni kezdtek az izotretinoin‑kezelés befejezése után, de a megfigyelési időszakban nem tűntek el teljesen.

Körülbelül 15 hétig 32 mg/ttkg/nap dózisú izotretinoint kapó patkányoknál a hosszú csontok törését figyelték meg.

Reproduktív toxicitás

Teratogenitás

Állatkísérleteknél az izotretinoin teratogénnek és mutagénnek bizonyult. A teratogén dózisok az állatfajoktól függően változnak.

Patkányokon végzett teratológiai vizsgálatokban a gestatio 7–15. napján 5, 15 vagy 50 mg/ttkg/nap dózisban per os adott izotretinoin nem bizonyult teratogénnek. Egy korábbi vizsgálatban a 150 mg/ttkg/nap dózist teratogénnek találták.

Fehér új-zélandi nyulak 1,3 vagy 10 mg/ttkg/nap dózist kaptak a gestatio 7–18. napján.

Az 1 és 3 mg/ttkg/nap dózis esetén sem teratogén, sem embryotoxicus hatást nem észleltek.

A 10 mg/ttkg/nap-os dózisnál a 13-ból 9 elvetélt, a másik 4 utódnál pedig teratogenitást és embryotoxicitást figyeltek meg.

Az izotretinoin teratogén potenciálja terápiás következményekkel jár az alkalmazás során a fogamzóképes korú nőknél, lásd a 4.4 és 4.6 pontokat.

Perinatalis és postnatalis toxicitás

A perinatalis és postnatalis toxicitást vizsgáló tanulmányokban fokozott mortalitást találtak egyes almokban; ezt az anyaállatok csökkent mobilitásából (csontelváltozások) származó csökkent táplálékfelvétel másodlagos következményének tartották.

Mutagenitás

A sorozatos mutagenitási vizsgálatok nem találtak mutációt vagy kromoszóma‑eltérést.

Az izotretinoin nem volt mutagén az Ames-tesztben 2 mg koncentrációig, sem metabolikus aktivációval, sem anélkül.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szójababolaj

részlegesen hidrogénezett szójababolaj

DL-alfa-tokoferol

dinátrium-edetát

butil-hidroxianizol

hidrogénezett növényi olaj

sárga viasz

Kapszulahéj:

Isotretinoin Zentiva 10 mg lágy kapszula

zselatin

glicerin

szorbit

tisztított víz

ponceau 4R (E124)

fekete vas-oxid (E172)

titán-dioxid (E171)

Isotretinoin Zentiva 20 mg lágy kapszula

zselatin

glicerin

szorbit

tisztított víz

ponceau 4R (E124)

indigotin (E132)

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nincsenek.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 C–on tárolandó.

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kapszulák PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Csomagolások: 20, 30, 50, 60 vagy 100 kapszula dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatokozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy, 102 37,

Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Isotretinoin Zentiva 10 mg lágy kapszula

OGYI-T-20238/01 20× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20238/02 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20238/03 50× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20238/04 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20238/05 100× buborékcsomagolásban

Isotretinoin Zentiva 20 mg lágy kapszula

OGYI-T-20238/06 20× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20238/07 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20238/08 50× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20238/09 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20238/10 100× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. október 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. október 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. május 9.