ITRACONAZOL MEDICO UNO 100 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Itraconazol Medico Uno 100 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg itrakonazol kemény kapszulánként.

Ismert hatásúsegédanyag: 224,31 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

0‑ás méretű, átlátszatlan zöld felső és alsó részből álló, kemény zselatinkapszula, amely sárgás bézs színű, gömbölyű mikrogranulátumokat tartalmaz

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Vulvovaginalis candidosis.

• Oropharyngeal candidosis.

• Itrakonazolra érzékeny mikroorganizmusok által okozott dermatophytosisok (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) pl. tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum.

• Pityriasis versicolor.

• Dermatophyták és/vagy élesztőgombák által okozott onychomycosis.

• Histoplasmosis kezelése.

• Az itrakonazol kapszula a következő szisztémás gombás fertőzésekben javallott, ha az első vonalbeli szisztémás gombaellenes kezelés nem bizonyult megfelelőnek vagy hatástalan volt. Ennek oka lehet az alapbetegség, a kórokozó érzékenységének hiánya vagy a gyógyszer toxicitása.

• Cryptococcosis kezelése (beleértve a cryptococcus meningitist) immunszuppresszált betegeknél és a központi idegrendszer cryptococcosisának kezelése minden betegnél.

• Aspergillosis és candidosis kezelése. Fenntartó terápia AIDS‑betegeknek, a gombás fertőzések relapszusának megelőzésére.

Elhúzódó neutropenia során az itrakonazol kapszula a gombás fertőzések megelőzésére is javallott, amikor a standard terápia nem megfelelő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A felnőtteknél alkalmazott kezelési protokollok az egyes javallatokban az alábbiak:

JAVALLATOK	ADAG	A KEZELÉS IDŐ-TARTAMA	MEGJEGYZÉSEK
- Vulvovaginalis candidosis	200 mg naponta kétszer	1 nap
- Pityriasis versicolor	200 mg naponta egyszer	7 nap
- Tinea corporis, tinea cruris	100 mg naponta egyszer vagy 200 mg naponta egyszer	15 nap vagy 7 nap
- Tinea pedis, tinea manuum	100 mg naponta egyszer	30 nap
- Oropharyngealis candidosis	100 mg naponta egyszer	15 nap	AIDS-ben vagy neutropeniában szenvedő betegeknél 15 napig naponta egyszer 200 mg-ra kell a dózist emelni, mivel ezekben a csoportokban csökkent az abszorpció.
- Onychomycosis (lábköröm fertőzés kézköröm érintettségével vagy anélkül)	200 mg naponta egyszer	3 hónap

Az optimális klinikai és mikológiai válasz bőr-, vulvovaginális és oropharyngeális fertőzések esetén a kezelés befejezése után 2‑4 héttel, körömfertőzések esetén a kezelés befejezése után 6‑9 hónappal jelentkezik. Ennek az az oka, hogy az itrakonazol a bőrből, a körmökből és a nyálkahártyákból lassabban ürül ki, mint a plazmából.

A szisztémás gombás fertőzések kezelésének időtartamát a terápiára adott mikológiai és klinikai választól függően kell meghatározni.

JAVALLATOK	ADAG1	ÁTLAGOS KEZELÉSI IDŐTARTAM	MEGJEGYZÉSEK
Aspergillosis	200 mg naponta egyszer	2‑5 hónap	Kiterjedt vagy disszeminált fertőzés esetén a napi adag kétszer 200 mg‑ra növelendő.
Candidosis	100‑200 mg naponta egyszer	3 hét és 7 hónap között
Nem meningealis cryptococcosis	200 mg naponta egyszer	10 hét
Cryptococcus meningitis	200 mg naponta kétszer	2–6 hónap	Lásd a 4.4 pontot.
Histoplasmosis	200 mg naponta egyszer	8 hónap
	200 mg naponta kétszer
Fenntartó kezelés AIDS esetén	200 mg naponta egyszer		Lásd a megjegyzést alább a csökkent felszívódásról
Prophylaxis neutropenia esetén	200 mg naponta egyszer

¹ A kezelés időtartamát a klinikai válasz függvényében kell meghatározni. Az AIDS-ben és neutropeniában szenvedő betegeknél a csökkent felszívódás alacsony itrakonazol vérszintekhez és hatástalansághoz vezethet. Ilyen esetben a vérszint ellenőrzése és szükség esetén az itrakonazol adagjának napi kétszer 200 mg-ra történő emelése javallott.

Különleges betegcsoportok

Gastrointestinalis motilitászavarban szenvedő betegek

Súlyos gombás fertőzésben szenvedő betegek kezelésekor vagy gastrointestinalis motilitászavarban szenvedő betegek gombás fertőzésének profilaktikus kezelése során a betegeket gondosan monitorozni kell, és amennyiben lehetséges, mérlegelni kell a terápiás gyógyszerszint-monitorozást.

Gyermekek és serdülők

Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre az itrakonazol kapszula gyermekgyógyászati alkalmazásáról. Az itrakonazol kapszula alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott, kivéve, ha megállapították, hogy a várható terápiás előny meghaladja a várható kockázatot (lásd 4.4 pont).

Idősek

Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre az itrakonazol kapszula időseknél történő alkalmazásáról. Az itrakonazol kapszula alkalmazása csak olyan betegeknél ajánlott, akiknél a várható terápiás előny meghaladja a várható kockázatot. Általánosságban, időseknél az adag megválasztását a magasabb arányban előforduló csökkent máj‑, vese‑ vagy szívműködésre, illetve a társbetegségekre, valamint az egyéb gyógyszeres kezelésre tekintettel kell megfontolni (lásd 4.4 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a szájon át szedett itrakonazol alkalmazására vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. A gyógyszer körültekintően alkalmazandó ebben a betegpopulációban (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a szájon át szedett itrakonazol alkalmazására vonatkozóan korlátozott adat áll rendelkezésre. Az itrakonazol-expozíció vesekárosodásban szenvedő betegeknél kisebb mértékű lehet. Körültekintően kell eljárni, ha a készítményt ennél a betegcsoportnál alkalmazzák, valamint az adag módosítását is meg kell fontolni.

Az alkalmazás módja

Az Itraconazole Medico Uno kapszula szájon át történő alkalmazásra szolgál, és közvetlenül étkezés után kell bevenni, a maximális gyógyszerfelszívódás érdekében.

A kapszulát egészben, kevés vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

• Az Itrakonazol Medico Uno 100 mg kemény kapszula ellenjavallt az itrakonazollal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység esetén.

• Az itrakonazol kapszula és számos CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása ellenjavallt. E hatóanyagok emelkedett plazmakoncentrációja – amelyet az itrakonazol egyidejű alkalmazása idéz elő – a terápiás és a nemkívánatos hatásokat egyaránt oly mértékben növelheti vagy hosszabbíthatja meg, hogy azok akár súlyos állapothoz is vezethetnek. Az említett hatóanyagok némelyikének emelkedett plazmakoncentrációja például a QT‑szakasz megnyúlásához és kamrai tachyarrhythmiához vezethet, ideértve a potenciálisan halálos kimenetelű ritmuszavar, a torsade de pointes kialakulását is. Konkrét példák felsorolását lásd a 4.5 pontban.

• Az itrakonazol kapszula nem adható bizonyított kamrai diszfunkció, például fennálló vagy a kórtörténetben szereplő kongesztív szívelégtelenség esetén, kivéve az életveszélyes vagy egyéb súlyos fertőzések kezelésére (lásd 4.4 pont).

• Az itrakonazol kapszula nem adható terhesség alatt (kivéve az életveszélyes eseteket). Lásd 4.6 pont.

• Az itrakonazol kapszulát szedő fogamzóképes nők esetében gondoskodni kell a fogamzás-gátlásról. A hatékony fogamzásgátlást folytatni kell az itrakonazol-terápia befejezését követő menstruációs ciklus végéig.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kereszt-túlérzékenység

Nincsenek adatok az itrakonazol és más azol-típusú gombaellenes szerek közötti kereszt‑túlérzékenységre vonatkozóan. Körültekintően kell eljárni az itrakonazol rendelésekor, ha ismert a beteg azolokkal szemben mutatkozó túlérzékenysége.

Szívműködést befolyásoló hatások

Egy, az itrakonazol intravénás injekcióval egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatban a bal kamrai ejekciós frakció tünetmentes, átmeneti csökkenését figyelték meg, ami a következő infúzió adása előtt megszűnt. Ennek a klinikai jelentősége az orális gyógyszerformára vonatkoztatva nem ismert.

Az itrakonazol negatív inotróp hatást mutatott, és az itrakonazolt pangásos szívelégtelenség eseteivel hozták kapcsolatba. Spontán jelentésekben gyakrabban számoltak be szívelégtelenségről 400 mg teljes napi adag alkalmazásakor, mint alacsonyabb teljes napi adagoknál, ami azt jelzi, hogy a szívelégtelenség kockázata növekedhet az itrakonazol teljes napi adagjával.

Az itrakonazol fennálló vagy az anamnézisben szereplő pangásos szívelégtelenségben csak az előny/kockázat gondos mérlegelésével adható. A betegre szabott előny/kockázat értékelésekor figyelembe kell venni a következőket: az indikáció súlyossága, az alkalmazott dózis (pl. a teljes napi dózis), a pangásos szívelégtelenségre vonatkozó egyéni kockázati tényezők. Ezek a kockázati tényezők magukban foglalják a szívbetegséget, mint az ischaemia és a billentyű betegség; a jelentős tüdőbetegséget, mint a krónikus obstruktív tüdőbetegség; a vesebetegséget és más ödémával járó betegségeket. Ezeket a betegeket a pangásos szívelégtelenség jeleiről és tüneteiről tájékoztatni kell, a kezelést óvatosan kell végezni, és a kezelés során a pangásos szívelégtelenség jeleit és tüneteit monitorozni kell. Amennyiben a terápia során ilyen jelek vagy tünetek megjelennek, az itrakonazol‑kezelést fel kell függeszteni.

A kalciumcsatorna-blokkolók negatív inotróp hatásúak lehetnek, és ezen hatásuk az itrakonazolhoz additív lehet; továbbá az itrakonazol gátolhatja a kalciumcsatorna-blokkolók metabolizmusát. Az itrakonazol és kalciumcsatorna-blokkoló egyidejű adása esetén óvatosság szükséges (lásd 4.5 pont) a pangásos szívelégtelenség fokozott kockázata miatt.

Májműködésre gyakorolt hatás

Az itrakonazol alkalmazásakor nagyon ritkán súlyos májtoxicitás - beleértve néhány fatális kimenetelű akut májelégtelenséget – fordult elő. Ezen eseteket főként azon betegeknél észlelték, akiknek korábban meglévő májbetegségük volt, vagy akik már korábban szisztémás gombafertőzés miatt kezelésben részesültek, vagy akik egyéb súlyos betegségben szenvedtek és/vagy egyéb hepatotoxikus gyógyszereket szedtek. Némely beteg a májbetegség semmilyen nyilvánvaló rizikófaktorával nem rendelkezett. Ezen esetek egy részét a kezelés első hónapjában figyelték meg, sőt néhányat már az első héten.

Itrakonazol-terápiában részesülő betegeknél megfontolandó a májfunkció monitorozása. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha hepatitisre utaló tünetek, mint étvágytalanság, hányinger, hányás, fáradékonyság, hasi fájdalom vagy sötét vizelet jelentkeznek, azonnal értesítsék kezelőorvosukat. Ezeknél a betegeknél az itrakonazol-kezelést azonnal le kell állítani, és a májfunkciót ellenőrizni kell.

A szájon át adott itrakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Körültekintően kell eljárni, ha a készítményt ennél a betegcsoportnál alkalmazzák. Az itrakonazol szedése alatt ajánlott a májkárosodásban szenvedő betegek gondos megfigyelése. Az itrakonazol kapszula egyszeri orális dózisával, cirrózisos betegeken végzett klinikai vizsgálata során az itrakonazol eliminációs felezési idejének elhúzódását figyelték meg, amit más, CYP3A4 által metabolizált gyógyszerrel való kezelés megkezdése előtt javasolt figyelembe venni.

Emelkedett vagy a normálistól eltérő májenzim értékek vagy aktív májbetegség esetén, vagy ha a betegnél korábban más gyógyszer májtoxicitást okozott, az itrakonazol kapszulával végzett kezelés határozottan ellenzett, kivéve, ha súlyos vagy életveszélyes helyzet áll fenn, és a várható terápiás előny meghaladja a kockázatot. Fennálló májműködési zavarok vagy korábban más gyógyszerek okozta májtoxicitás esetén ajánlott a betegek májfunkciójának figyelemmel kísérése. (Lásd 5.2 pont).

Csökkent gyomoraciditás

Ha a gyomor aciditása csökken, az itrakonazol hatóanyag felszívódása az itrakonazol kemény kapszulából romlik. Olyan betegeknél, akiknek gyomoraciditása akár betegség (pl. achlorhydria), akár egyidejű gyógyszeres kezelés (pl. a gyomor aciditását csökkentő gyógyszerek) miatt csökkent, az itrakonazol kapszulát kóla üdítővel (például nem diétás kólával) bevenni. A gombaellenes aktivitást monitorozni kell, és az itrakonazol adagját szükség szerint emelni kell. (Lásd 4.5 pont.)

Gyermekek és serdülők

Az itrakonazol kapszula gyermekgyógyászati alkalmazásáról korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre. Az itrakonazol kapszula alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott, kivéve, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot.

Idősek

Az itrakonazol kapszula időskorú betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezése. Itrakonazol kapszula alkalmazása nem ajánlott ezeknél a betegeknél, kivéve, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Általánosságban, idős betegeknél az adag megválasztásánál tekintettel kell lenni a magasabb arányban előforduló csökkent máj‑, vese‑ vagy szívműködésre, illetve a társbetegségekre, valamint a kísérő gyógyszeres kezelésre.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az itrakonazol használatával kapcsolatban csak kevés információ áll rendelkezésre. Egyes vesekárosodásban szenvedő betegeknél az itrakonazol expozíció csökkenhet. Körültekintően kell eljárni, ha a készítményt ennél a betegcsoportnál alkalmazzák, és az adag módosítását is meg kell fontolni.

Hallásvesztés

Átmeneti vagy állandó jellegű hallásvesztésről számoltak be itrakonazol-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen jelentések közül több magában foglalja kinidin egyidejű alkalmazását, mely ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A kezelés abbahagyását követően a hallásvesztés rendszerint megszűnik, de néhány betegnél maradandó lehet.

Csökkent immunitású betegek

Néhány csökkent immunitású beteg (pl. neutropeniás, AIDS‑es, szervtranszplantált betegek) esetében az orálisan adott itrakonazol kapszula biohasznosulása csökkenhet.

Súlyos, életveszélyes szisztémás gombás fertőzésben szenvedő betegek

Az itrakonazol kapszula farmakokinetikai tulajdonságaiból (lásd 5.2 pont) adódóan nem ajánlott a súlyos, életveszélyes szisztémás gombás fertőzések kezdő terápiájában.

AIDS betegek

Azon AIDS betegeknél, akik szisztémás gombás fertőzés, mint pl. sporotrichosis, blastomycosis, histoplasmosis, cryptococcosis (meningealis vagy nem meningealis) miatt kezelésben részesülnek és fennáll a relapszus veszélye, a kezelőorvosnak fontolóra kell venni a fenntartó terápia alkalmazását.

Neuropathia

Ha a kezelés során itrakonazolnak tulajdonítható neuropathia megjelenését tapasztalják, a kezelést abba kell hagyni.

Szénhidrát-anyagcsere zavarai

Az itrakonazol kemény kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz‑intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Keresztrezisztencia

Szisztémás candidosis esetén, ha flukonazol-rezisztens Candida fajok gyanúja merül fel, nem feltételezhető, hogy ezek itrakonazollal szemben érzékenyek, ezért érzékenységi vizsgálatokat kell végezni az itrakonazol-kezelés elkezdése előtt.

Helyettesíthetőség

Az itrakonazol-kapszulát és az itrakonazol belsőleges oldatot nem javasolt egymással helyettesíteni. Ugyanis a gyógyszer-expozíció nagyobb a belsőleges oldat, mint a kapszulák alkalmazása esetén azonos dózisok beadásakor.

Interakciós potenciál

Az itrakonazol és egyes gyógyszerek együttes alkalmazása az itrakonazol és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszer hatásosságát megváltoztathatja, életveszélyes hatást válthat ki vagy hirtelen halált eredményezhet. A 4.5 pont sorolja fel azokat a gyógyszereket, amelyek alkalmazása ellenjavallt, nem ajánlott, illetve körültekintéssel ajánlott.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az itrakonazol főleg a CYP3A4 enzimen keresztül bomlik le. A szintén e metabolikus reakcióút szubsztrátjai közé tartozó vagy a CYP3A4 aktivitását módosító egyéb hatóanyagok befolyásolhatják az itrakonazol farmakokinetikáját. Hasonlóképpen, az itrakonazol is megváltoztathatja az ezen a metabolikus úton keresztül metabolizálódó egyéb hatóanyagok farmakokinetikáját. Az itrakonazol egy erős CYP3A4‑gátló szer és gátolja a P‑glikoproteint is. Más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos ezen készítmények alkalmazási előírásában a metabolikus útvonalra és az adagmódosítás esetleges szükségességére vonatkozó információkat elolvasni.

Készítmények, melyek az itrakonazol plazmakoncentrációját csökkenthetik

A gyomor savtartalmát csökkentő gyógyszerek (pl. savsemlegesítő gyógyszerek, mint az alumínium‑hidroxid vagy a savelválasztást csökkentő szerek, mint a H₂‑receptor antagonisták és a protonpumpa‑gátlók) rontják az itrakonazol felszívódását az itrakonazol kapszulából (lásd 4.4 pont). Az itrakonazol kapszula egyidejű adása esetén ajánlott e készítményeket körültekintően alkalmazni:

• A gyomortartalom savasságát csökkentő készítményekkel végzett egyidejű kezelés során ajánlott az itrakonazolt savas itallal bevenni (például nem diétás kólával).

• A savsemlegesítő gyógyszereket (pl. alumínium‑hidroxid) ajánlott legalább 1 órával az itrakonazol kapszula bevétele előtt, vagy 2 órával annak bevétele után alkalmazni.

• Együttes alkalmazás esetén a gombaellenes aktivitást nyomon kell követni, és az itrakonazol adagját szükség szerint emelni kell.

Amennyiben az itrakonazolt a CYP3A4 enzimrendszert erősen indukáló szerekkel együtt adják, az itrakonazol és a hidroxi‑itrakonazol biohasznosulása oly mértékben csökkenhet, ami a hatásosság nagyfokú csökkenéséhez vezethet. Erre példák az alábbiak:

• Baktériumellenes szerek: izoniazid, rifabutin (lásd továbbá a „Az itrakonazol az alábbi gyógyszerek plazmakoncentrációját növelheti” szakaszt), rifampicin.

• Antikonvulzív szerek: karbamazepin (lásd továbbá a „Az itrakonazol az alábbi gyógyszerek plazmakoncentrációját növelheti” szakaszt), fenobarbitál, fenitoin.

• Vírusellenes szerek: efavirenz, nevirapin.

• Növényi gyógyszerek: Hypericum perforatum (közönséges orbáncfű).

Nem ajánlott ezért az itrakonazolt együtt alkalmazni a CYP3A4‑et erősen indukáló szerekkel. Ajánlott az ilyen készítmények adását kerülni az itrakonazol-kezelést megelőző 2 hétben és a kezelés alatt kivéve, ha az előnyök meghaladják az itrakonazol hatásosságának potenciális csökkenéséből fakadó kockázatokat. Egyidejű alkalmazás esetén ajánlott a gombaellenes aktivitás nyomon követése, és az itrakonazol adagjának szükség szerinti emelése.

Készítmények, melyek az itrakonazol plazmakoncentrációját növelhetik

A CYP3A4 erős gátlói növelhetik az itrakonazol biohasznosulását. Ilyenek például az alábbiak:

• Baktériumellenes szerek: ciprofloxacin, klaritromicin, eritromicin.

• Vírusellenes szerek: ritonavirrel megerősített darunavir, ritonavirrel hatásfokozott fozamprenavir, indinavir (lásd továbbá a „Készítmények, melyek plazmakoncentrációját az itrakonazol növelheti” szakaszt), ritonavir (lásd a „Készítmények, melyek plazmakoncentrációját az itrakonazol növelheti” szakaszt) és telaprevir.

Ezeket a gyógyszereket ajánlatos óvatosan alkalmazni, amikor itrakonazollal együtt adják őket. Ajánlott, hogy azokat a betegeket, akiknek itrakonazolt és erős CYP3A4 inhibitorokat egyidejűleg kell szedniük, szorosan ellenőrizni kell az itrakonazol fokozott vagy elhúzódó farmakológiai hatásainak jelei vagy tünetei szempontjából, és szükség esetén csökkenteni kell az itrakonazol adagját. Adott esetben, az itrakonazol plazmakoncentrációját ajánlott megmérni.

Készítmények, melyek plazmakoncentrációját az itrakonazol növelheti

Az itrakonazol és fő metabolitja a hidroxi‑itrakonazol gátolhatja a CYP3A4 által metabolizált készítmények metabolizmusát, valamint a P‑glikoprotein általi transzportját, így itrakonazollal együtt alkalmazás esetén ezeknek a készítményeknek és/vagy aktív metabolitjainak a plazmakoncentrációja emelkedhet. Az emelkedett plazmakoncentráció növelheti és/vagy megnyújthatja ezek terápiás hatását és/vagy mellékhatását. Azon CYP34A által metabolizált hatóanyagok itrakonazollal történő együttadása, amelyek ismerten megnyújtják a QT‑szakaszt, ellenjavallt lehet, mivel az egyidejű alkalmazás kamrai tachyarrhythmiához vezethet, ideértve a potenciálisan halálos kimenetelű ritmuszavar, a torsade de pointes kialakulását is.

A kezelés abbahagyását követően az itrakonazol plazmakoncentrációja 7–14 napon belül a kimutathatósági határértékhez közeli szintre csökken, függően az adag nagyságától és az adagolás hosszától. Májcirrózisban szenvedő vagy CYP3A4-gátló-kezelésben részesülő betegek esetén a plazmakoncentráció csökkenése még lassabb lehet. Ez kifejezett jelentőséggel bír olyan készítmények első alkalmazásakor, amelyek metabolizmusára az itrakonazol hatást fejt ki.

A gyógyszerinterakcióban résztvevő gyógyszerek az alábbi kategóriák szerint lettek besorolva:

• „Ellenjavallt”: a gyógyszer semmilyen körülmények között sem adható egyidejűleg az itrakonazollal, és még legalább két hétig az itrakonazol‑kezelés abbahagyása után.

• „Nem ajánlott”: gyógyszer alkalmazását kerülni kell az itrakonazol‑kezelés alatt és még legalább két hétig az itrakonazol‑kezelés abbahagyása után, kivéve, ha az előnyök meghaladják a mellékhatások potenciálisan emelkedett kockázatát. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer fokozott vagy elhúzódó hatásai által okozott jelek vagy tünetek vagy a mellékhatások klinikai monitorozása javasolt, és az adagolást csökkenteni kell vagy fel kell függeszteni, amelyiket szükségesnek tartják. Lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációinak mérése javasolt.

• „Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges”: Itrakonazollal való együttes alkalmazáskor körültekintő monitorozás ajánlott.

Az egyidejű alkalmazáskor a betegek szoros monitorozása javasolt, hogy a kölcsönhatásba lépő gyógyszer fokozott vagy elhúzódó hatásai által okozott jelek vagy tünetek, illetve a mellékhatások mielőbb felismerésre kerüljenek, és az adagolást szükség esetén csökkenteni kell. Lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációinak mérése javasolt.

Példák olyan készítményekre, amelyek plazmakoncentrációját az itrakonazol növelheti, hatástani csoportonként és az itrakonazollal együttes adásra vonatkozó ajánlással együtt bemutatva:

Hatástani csoport	Ellenjavallt	Nem ajánlott	Óvatosan adható
Alfa-blokkolók		tamszulozin
Fájdalomcsillapítók	levacetilmetadol (levometadil), metadon	fentanil	alfentanil, buprenorfin (iv. és sublingualis alkalmazás), oxikodon, szufentanil
Arrhythmia ellenes szerek	dizopiramid, dofetilid, dronedaron, kinidin		digoxin
Antibiotikumok	telitromicin súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén	rifabutina	telitromicin
Antikoagulánsok és vérlemezke aggregációt gátlók	dabigatrán tikagrelor	apixabán, rivaroxabán	kumarinok, cilosztazol
Antikonvulzív szerek		karbamazepina
Antidiabetikumok			repaglinid, szaxagliptin
Férgek és paraziták elleni szerek	halofantrin		prazikvantel
Antihisztaminok	asztemizol, mizolasztin, terfenadin	ebasztin	bilasztin
Migrénellenes szerek	ergot alkaloidok, mint például dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin, metilergometrin (metilergonovin)	eletriptán
Daganatellenes szerek	irinotekán	axitinib, dabrafenib, dazatinib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, szunitinib, trabektedin	bortezomib, buszulfán, docetaxel, erlotinib, gefitinib, imatinib, ixabepilon, ponatanib, trimetrexát, vinka‑alkaloidok
Antipszichotikumok, anxiolitikumok és hipnotikumok	lurazidon, szájon át alkalmazott midazolám, pimozid, kvetiapin, szertindol, triazolám		alprazolám, aripiprazol, brotizolám, buszpiron, haloperidol, midazolám iv., perospiron, ramelteon, riszperidon
Vírusellenes szerek		szimeprevir	maravirok, indinavirb, ritonavirb, szakvinavir
Béta‑blokkolók			nadolol
Kalciumcsatorna‑blok-kolók	bepridil, felodipin, lerkanidipin, nizoldipin		egyéb dihidropiridinek, verapamil
Egyéb szív‑érrendszerre ható szerek	aliszkiren, ivabradin, ranolazin	szildenafil, pulmonalis hypertonia kezelésére	boszentán, riociguát
Diuretikumok	eplerenon
Gasztrointesztinális rendszerre ható szerek	ciszaprid, domperidon		aprepitant
Immunszupresszánsok		ciklezonid, everolimusz, temszirolimusz	budezonid, ciklosporin, dexametazon, flutikazon, metilprednizolon, rapamicin (szirolimuszként is ismert), takrolimusz
Lipidszintet szabályozó szerek	atorvasztatin, lovasztatin, szimvasztatin
Légzőrendszerre ható szerek		szalmeterol
SSRI‑k, triciklikus szerek és kapcsolódó antidepresszánsok			reboxetin
Urológiai szerek	darifenacin, fezoterodin (közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban vagy közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél), szolifenacin (súlyos vesekárosodásban vagy közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél)		fezoterodin, imidafenacin, oxibutinin, erektilis diszfunkció kezelésére alkalmazott szildenafil, szolifenacin, tadalafil, tolterodin
Egyéb	kolhicin, vese‑ vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetén	kolhicin, konivaptán	alitretinoin (szájon át alkalmazott forma), cinakalcet, mozavaptán, tolvaptán
a Lásd továbbá: Készítmények, melyek az itrakonazol plazmakoncentrációját csökkenthetik b Lásd továbbá: Készítmények, melyek az itrakonazol plazmakoncentrációját növelhetik

Készítmények, amelyek plazmakoncentrációját az itrakonazol csökkentheti

Az itrakonazol és az NSAID meloxikám együttes alkalmazásakor csökkenhet a meloxikám plazmakoncentrációja. Ajánlott a meloxikám körültekintő alkalmazása itrakonazollal együtt, a hatások és mellékhatások monitorozása mellett. Itrakonazollal együttes alkalmazáskor ajánlott a meloxikám adagját szükség szerint módosítani.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az itrakonazolt terhesség alatt nem szabad alkalmazni, kivéve azokban az életveszélyes esetekben, amikor az anyára nézve a lehetséges előnyök meghaladják a magzatra vonatkozó esetleges kockázatokat (lásd 4.3 pont).

Állatkísérletekben az itrakonazol reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont).

Az itrakonazol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során veleszületett rendellenességekről számoltak be, ezek a csontváz-, urogenitális-, cardiovascularis rendszert érintő, valamint szemészeti és kromoszóma rendellenességek és többszörös malformációk. Az itrakonazollal való ok-okozati összefüggést nem állapították meg.

A terhesség első trimeszterében – főleg a vulvovaginalis candidosis miatt rövid távú kezelésben részesülő betegek esetében – alkalmazott itrakonazollal kapcsolatos epidemiológiai adatok nem mutattak kockázatnövekedést a fejlődési rendellenességek tekintetében, az ismert teratogén szerekkel nem kezelt kontrollcsoporthoz képest.

Fogamzóképes nők

Az itrakonazol kapszulát szedő fogamzóképes nők esetében gondoskodni kell a fogamzásgátlásról. A hatékony fogamzásgátlást biztosítani kell az itrakonazol-terápia befejezését követő menstruációs ciklus végéig.

Szoptatás

Az itrakonazol nagyon kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az itrakonazol alkalmazásának várható előnyeit mérlegelni kell a szoptatás lehetséges kockázatával szemben. Kétes esetben nem szabad szoptatni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés és gépek kezelése során bizonyos esetekben figyelembe kell venni mellékhatások előfordulásnak lehetőségét, úgymint szédülés, látászavar és hallásvesztés (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatok és/vagy spontán jelentések alapján az itrakonazol kapszulával összefüggésben leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a fejfájás, a hasi fájdalom és a hányinger voltak. A legsúlyosabb mellékhatások a súlyos allergiás reakciók, a szívelégtelenség/pangásos szívelégtelenség/ tüdőödéma, a pancreatitis, a súlyos hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelű akut májelégtelenség néhány esetét) és a súlyos bőrreakciók voltak. A gyakoriságra vonatkozóan, illetve a további megfigyelt mellékhatásokkal összefüggésben lásd a Mellékhatások táblázatos összefoglalását. Az egyéb súlyos hatásokra vonatkozó további információért lásd a 4.4 pontot.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatban bemutatott mellékhatások nyílt elrendezésű, illetve kettős-vak klinikai vizsgálatba bevont 8499 itrakonazol kapszulával kezelt dermatomycosisos vagy onychomycosisos beteg adataiból, illetve a spontán jelentésekből származnak.

Az alábbi táblázat a gyógyszer mellékhatásait szervrendszer szerint csoportosítja. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások előfordulási gyakoriságuk szerint vannak csoportosítva az alábbiak szerint:

Nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 ‑ <1/10); nem gyakori (1/1000 ‑ <1/100); ritka (1/10 000 ‑ <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori	sinusitis, felső légúti fertőzések, rhinitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	túlérzékenység*
Ritka	anafilaxiás reakciók, angioneurotikus ödéma, szérumbetegség
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Ritka	hypertrigliceridaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	fejfájás
Ritka	hypaesthesia, paraesthesia, dysgeusia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Ritka	látászavarok (belértve a homályos és kettős látást is)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Ritka	tinnitus, átmeneti vagy maradandó hallásvesztés*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Ritka	kongesztív szívelégtelenség*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Ritka	dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	hasi fájdalom, hányinger
Nem gyakori	hányás, hasmenés, székrekedés, emésztési zavar, puffadás
Ritka	pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori	rendellenes májműködés
Ritka	Súlyos hepatotoxicitás (beleértve néhány fatális kimenetelű akut májelégtelenséget is)*, hyperbilirubinaemia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	urticaria, bőrkiütés, viszketés
Nem ismert	toxikus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, akut generalizált exanthemás pustulosis, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, leukocytoclasticus vasculitis, alopecia, fényérzékenység
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Ritka	pollakiuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori	menstruációs zavarok
Ritka	merevedési zavarok
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Ritka	oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Ritka	emelkedett szérumkreatin-foszfokináz aktivitás

*lásd 4.4 pont

Kiválasztott mellékhatások leírása

Az itrakonazollal összefüggésben az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat jelentették az itrakonazol belsőleges oldat és/vagy az intravénásan alkalmazott itrakonazol klinikai vizsgálataiban, kivéve a „gyulladás az injekció beadási helyén” mellékhatás meghatározást, amely az injekciós alkalmazási módra specifikus.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: granulocytopenia, thrombocytopenia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek: anaphylactoid reakció.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: hyperglykaemia, hyperkalaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia.

Pszichiátriai kórképek: zavart tudatállapot.

Idegrendszeri betegségek és tünetek: perifériás neuropathia (lásd 4.4 pont), szédülés, somnolentia.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: szívelégtelenség, balkamra‑elégtelenség, tachycardia.

Érbetegségek és tünetek: hypertensio, hypotensio.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: tüdő-oedema, dysphonia, köhögés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: emésztőrendszeri betegség.

Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek: májelégtelenség (lásd 4.4 pont), hepatitis, sárgaság.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: erythematosus bőrkiütés, hyperhidrosis.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: myalgia, arthralgia.

A vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek: vesekárosodás, vizelet‑inkontinencia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: generalizált oedema, arcoedema, mellkasi fájdalom, pyrexia, fájdalom, fáradtság, hidegrázás.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett laktát‑dehidrogenázszint, emelkedett ureaszint, emelkedett gamma‑glutamiltranszferáz‑szint, emelkedett májenzimszint, kóros vizeletvizsgálati értékek.

Gyermekek és sedülők

Az itrakonazol kapszula biztonságosságát 165 fő, 1‑17 éves gyermek és serdülő részvételével végzett 14 klinikai vizsgálat (4 kettős vak, placebokontrollos; 9 nyílt elrendezésű vizsgálat; illetve 1 nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyet egy kettős vak szakasz követett) alapján értékelték. A biztonságossági adatokat biztosító betegek legalább egy adag itrakonazol kapszulát kaptak gombás fertőzés kezelésére.

Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak az összesített adatai alapján gyermekeknél a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a fejfájás (3,0%), a hányás (3,0%), a hasi fájdalom (2,4%), a diarrhoea (2,4%), a kóros májműködés (1,2%), a hypotensio (1,2%), a hányinger (1,2%) és az urticaria (1,2%) volt. Általánosságban, gyermekeknél a mellékhatások természete hasonló a felnőtteknél tapasztaltakhoz, azonban gyermekeknél az előfordulási gyakoriság magasabb.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek és jelek

Általánosságban elmondható, hogy a túladagolással kapcsolatban jelentett nemkívánatos események megegyeztek az itrakonazol használattal összefüggésben jelentett eseményekkel (lásd 4.8 pont).

Kezelés

Túladagolás esetén szupportív intézkedésekre van szükség. Ha szükséges, aktív szén adható. Az itrakonazol hemodialízissel nem távolítható el. Nincs specifikus antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, triazol származékok,

ATC kód: J02AC02

Hatásmechanizmus

Az itrakonazol gátolja a fungális 14‑alfa‑demetilázt, ami az ergoszterol depléciójához és a gombák sejtfalszintézisének károsodásához vezet.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Az itrakonazol, és általában a triazolok esetében a farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggésről kevés ismeret áll rendelkezésre, amit tovább bonyolít az antifungális farmakokinetikával kapcsolatos korlátozott tudás.

Rezisztencia-mechanizmus(ok)

A gombák azolokkal szembeni rezisztenciája a jelek szerint lassan alakul ki, és gyakran több genetikai mutáció eredménye. A leírt mechanizmusok a következők:

• A 14‑alfa‑demetilázt (a célenzimet) kódoló ERG11 gén fokozott expressziója;

• Pontmutációk az ERG11 génben, amelyek a 14‑alfa‑demetiláz itrakonazol iránti affinitásának csökkenéséhez vezetnek;

• Fokozott transzporter expresszió, ami az itrakonazolnak a gomba sejtjeiből való fokozott kiáramlásához vezet (azaz az itrakonazol távozása a célsejtekből);

• Keresztrezisztencia. Az azol-típusú gyógyszerek között keresztrezisztenciát figyeltek meg a Candida fajon belül, azonban az osztály egyik tagjával szembeni rezisztencia nem feltétlenül kerül át más azolokra.

Határértékek

Az EUCAST eljárások alkalmazásával még nem határozták meg az itrakonazol határértékeit a gombákra vonatkozóan.

A CLSI módszereinek alkalmazásával csak a Candida faj esetében határoztak meg határértékeket felületes gombás fertőzésekre. A CLSI szerinti határértékek a következők: érzékeny 0,125 μg/ml, érzékeny, dózisfüggő 0,25–0,5 μg/ml és rezisztens ≥1 μg/ml. Fonalas gombákra nem állapítottak meg interpretációs határértékeket.

A szerzett rezisztencia előfordulása földrajzilag és időben változhat egyes fajok esetén, így a rezisztenciával kapcsolatos helyi adatok ismerete kívánatos, különösen súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szaktanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan, hogy a szer alkalmazhatósága legalábbis néhány fertőzéstípus esetében kérdéses.

A gombák itrakonazollal szembeni in vitro érzékenysége az oltóanyag mennyiségétől, az inkubáció hőmérsékletétől, a gombák fejlődési fázisától, valamint a használt tenyészettől függ. Emiatt az itrakonazol minimális gátló koncentrációja nagymértékben változhat. Az alábbi táblázatban bemutatott, érzékenységgel kapcsolatos információk a MIC₉₀ < 1 mg itrakonazol/l értéken alapulnak. Nincs összefüggés az in vitro érzékenység és a klinikai hatásosság között.

Általában érzékeny fajok

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (korábban Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Öröklötten rezisztens organizmusok

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

¹ Ezekkel a mikroorganizmusokkal Európán kívül tett utazásról visszatérő betegeknél lehet találkozni.

² Beszámoltak az Aspergillus fumigatus itrakonazollal szembeni törzseiről.

³ Természetes, mérsékelt érzékenység.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai tulajdonságok

A plazma csúcskoncentráció a szájon át történő alkalmazás után 2‑5 órával jelentkezik. A nem lineáris farmakokinetikából adódóan ismételt adagolás során az itrakonazol felhalmozódik a plazmában. Az egyensúlyi koncentrációt általában körülbelül 15 napon belül éri el 0,5 g/ml, 1,1 g/ml és 2,0 g/ml C_max értékekkel, 100 mg/nap, 200 mg/nap és 2-szer 200 mg/nap adagok orális alkalmazása után. Az itrakonazol terminális felezési ideje egyszeri adagolás esetén általában 16–28 óra közötti, ismételt adagolást követően 34–42 órára emelkedik.

Amint a kezelést befejezik, az itrakonazol plazmakoncentrációja 7–14 napon belül a kimutathatósági határértékhez közeli szintre csökken, függően az adag nagyságától és a kezelés időtartamától. Az itrakonazol átlagos össz-plazma clearance-e intravénás adagolás után 278 ml/perc. Nagyobb adagok alkalmazása esetén az itrakonazol clearance-e csökken, mivel a májban történő metabolizáció tovább nem fokozható a májenzimek telítettsége miatt.

Felszívódás

Az itrakonazol gyorsan felszívódik a szájon át történő alkalmazás után. A változatlan formában lévő gyógyszer plazma csúcskoncentrációja a szájon át történő alkalmazás után 2‑5 órával jelentkezik. Az itrakonazol megfigyelt abszolút biohasznosulása kb. 55%. Az orális biohasznosulása akkor a legnagyobb, ha a kapszulát közvetlenül bőséges étkezés után veszik be.

Az itrakonazol kapszulák felszívódása csökken olyan személyeknél, akiknél gyomorsavcsökkentő gyógyszer (pl. H₂-receptor antagonisták, protonpumpa-gátlók) szedése miatt csökkent a gyomorsav termelődése, vagy bizonyos betegségek okozta achlorhydria esetén (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az itrakonazol felszívódása éhomi körülmények között ezeknél az alanyoknál megemelkedik, ha az itrakonazol kapszulákat savas itallal (mint pl. nem diétás kóla) veszik be. Amikor az itrakonazol kapszulákat egyszeri 200 mg-os adagban, éhomi körülmények között, nem diétás kólával, ranitidin (H₂-receptor antagonista) előkezelés után alkalmazták, az itrakonazol felszívódása hasonló volt az itrakonazol kapszula önmagában való alkalmazása során megfigyelthez (lásd 4.5 pont).

A gyógyszer azonos adagjait adva az itrakonazol expozíció a kapszula esetében alacsonyabb, mint a belsőleges oldat esetében. (lásd 4.4 pont).

Eloszlás

A plazmában lévő itrakonazol nagy része (99,8%) fehérjékhez kötődik, amelyek közül a fő összetevő az albumin (99,6% a hidroxi-metabolit esetében). Az itrakonazol jelentős affinitást mutat a lipidek iránt is. A plazmában lévő itrakonazol mindössze 0,2%‑a van jelen szabad gyógyszerként. Az itrakonazol látszólagos megoszlási tere nagy (>700 l) a szervezetben, amiből a gyógyszer szövetekben történő nagymértékű eloszlásra lehet következtetni. A tüdőben, vesében, májban, csontokban, gyomorban, lépben és izmokban a megfelelő plazmakoncentráció 2‑3‑szorosát éri el, és a szaruképletekbe, különösen a bőrbe történő felvétele akár négyszer nagyobb, mint a plazmába. A koncentráció a cerebrospinalis folyadékban sokkal alacsonyabb, mint a plazmában, ennek ellenére a hatásosság a cerebrospinalis folyadékban jelen levő fertőzések ellen bizonyított.

Biotranszformáció

Az itrakonazol a májban számos metabolittá bomlik. In vitro vizsgálatok adatai szerint az itrakonazol metabolizmusában a CYP3A4 enzimnek van a legfontosabb szerepe. A legfőbb metabolitja a hidroxi-itrakonazol, amely in vitro az itrakonazolhoz mérhető antifungális aktivitást mutat. A hidroxi-itrakonazol mélyponti plazmakoncentrációja az itrakonazolénak mintegy kétszerese.

Elimináció

Az itrakonazol egyetlen, belsőleges oldat formájában alkalmazott adagja után egy héten belül inaktív metabolitok formájában ürül ki a vizelettel (35%) és a széklettel (54%). Az itrakonazol és az aktív metabolit hidroxi-itrakonazol vesén keresztül történő kiválasztása egy intravénás adag kevesebb mint 1%-át teszi ki. Egy izotóppal jelzett orális adag alapján kimutatták, hogy a széklet útján, változatlan formában ürülő gyógyszer mennyisége a bevett adag 3–18%-át teszi ki.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Az itrakonazol főként a májban metabolizálódik. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 100 mg egyszeri itrakonazol dózist (egy 100 mg os kapszulát) adtak 6 egészséges alanynak és 12 cirrhosisos betegnek. A C_max átlagértéke statisztikailag szignifikánsan (47%) csökkent, az itrakonazol eliminációs felezési ideje pedig kétszeresére nőtt (37±17, illetve 16±5 óra) a cirrhosisos alanyok esetében az egészségesekhez képest. Mindamellett az itrakonazol AUC alapján számított össz-expozíciója hasonló volt a cirrózisos betegeknél és az egészséges alanyoknál.

Az itrakonazol cirrhosisos betegekben történő hosszú távú alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a szájon át szedett itrakonazol alkalmazására vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre.

Egy farmakokinetikai vizsgálatot végeztek három, vesekárosodásban szenvedő betegcsoportban (uraemia: n=7; hemodialízis: n=7; és folyamatos ambuláns peritoneális dialízis: n=5) egy egyszeri 200 mg-os itrakonazol adag (négy 50 mg-os kapszula) alkalmazásával. Azoknál az uraemiás alanyoknál, akiknél az átlagos kreatinin-clearance 13 ml/perc × 1,73 m² volt, az AUC alapján meghatározott expozíció kismértékben csökkent a normál populáció paramétereivel összehasonlítva. Ez a vizsgálat semmilyen szignifikáns hatását nem mutatta a hemodialízisnek vagy a folyamatos ambuláns peritoneális dialízisnek az itrakonazol farmakokinetikájára (T_max, C_max, and AUC_0-8h). A plazmakoncentráció versus idő profilok tekintetében az egyes alanyok között nagymértékű eltérések mutatkoztak mind a három csoportban.

Egy egyszeri intravénás adag után az itrakonazol átlagos terminális felezési ideje enyhe vese-károsodásban (ezen vizsgálat definíciója szerint a kreatinin clearance [Cl_cr]: 50–79 ml/perc), közepes fokú vesekárosodásban (ezen vizsgálat definíciója szerint a Cl_cr 20–49 ml/perc), és súlyos vesekárosodásban (ezen vizsgálat definíciója szerint a Cl_cr <20 ml/perc) szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges alanyoknál mérthez (átlagosan 42–49 óra a vesekárosodásban szenvedő betegeknél és 48 óra az egészséges alanyoknál). Az itrakonazol AUC alapján számított teljes expozíciója közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél körülbelül 30%-kal, súlyos fokú károsodás esetén pedig körülbelül 40%-kal volt kisebb, mint a normál vesefunkciójú alanyoké.

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok az itrakonazol hosszú távú alkalmazásával kapcsolatosan. A dialízis nincs hatással az itrakonazol vagy a hidroxi‑itrakonazol felezési idejére vagy a clearance-ére (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az itrakonazol gyermekeknél és serdülőknél való alkalmazásával kapcsolatosan. Klinikai farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek itrakonazol kapszulával, belsőleges oldattal és intravénás gyógyszerformával 5 hónap és 17 év közötti gyermekek és serdülők bevonásával. A naponta egyszer vagy naponta kétszer alkalmazott kapszula és belsőleges oldat egyéni adagjai 1,5–12,5 mg/ttkg/nap között voltak. Az intravénás gyógyszerformát vagy 2,5 mg/ttkg adagban, egyszeri infúzióban vagy 2,5 mg/ttkg adagban, naponta egyszer vagy kétszer adták infúzióban. Azonos napi adagra vonatkoztatva, a naponta kétszeri adagolást összehasonlítva a naponta egyszeri adagolással a csúcs- és mélyponti koncentrációk összevethetőek voltak a felnőtteknél alkalmazott naponta egyszeri adagolással. Az itrakonazol AUC- és teljestest-clearance értéke tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a különböző életkorú alanyoknál, mindamellett azt tapasztalták, hogy az életkornak van némi hatása az itrakonazol megoszlási térfogatára, C_max-értékére és terminális eliminációs rátájára. Az itrakonazol látszólagos clearance-e és megoszlási térfogata úgy tűnt, hogy a testtömeggel mutat összefüggést.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az itrakonazollal kapcsolatos nem klinikai adatok nem mutatták genotoxicitás, elsődleges karcinogenicitás, valamint a fertilitás károsodásának jeleit. Nagy dózisok alkalmazásakor a mellékvesekéregben, a májban és a mononukleáris fagocita rendszerben észleltek hatásokat, de ezek valószínűleg nem jelentősek a gyógyszer javasolt klinikai alkalmazását illetően.

Patkányoknál és egereknél nagy adagban alkalmazott itrakonazol esetén, dózisfüggő mértékben maternális toxicitást, embriotoxicitást és teratogenicitást észleltek. Fiatal kutyáknál az itrakonazol hosszú ideig tartó alkalmazása után az össz-csontsűrűség csökkenését, patkányoknál a csontlemez aktivitásának csökkenését, a nagy csontokban a „zona compacta” elvékonyodását, valamint a csontok fokozott törékenységét figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

cukorgömböcskék (kukoricakeményítő és szacharóz)

poloxamer 188

hipromellóz 6 cP

Kapszula felső/alsó része:

zselatin

indigókármin (E132)

kinolinsárga (E104)

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 ºC‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium/Alumínium buborékcsomagolás dobozban.

A buborékcsomagolás 4, 6, 7, 14, 15, 16, 18, 28, 30, 32 és 60 kapszulát tartalmaz.

100 kapszulát tartalmazó kiszerelés kórházi felhasználásra.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Medico Uno Pharmaceuticals SE

2051 Biatorbágy

Viadukt u. 12.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-21505/01 4 × (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-21505/02 6 × (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-21505/03 14 × (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-21505/04 15 × (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-21505/05 16 × (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-21505/06 18 × (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-21505/07 28 × (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-21505/08 30 × (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-21505/09 32 × (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-21505/10 60 × (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-21505/11 100 × (buborékcsomagolásban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. október 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. november 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:

2023. október 07.