KARDATUXAN 2,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kardatuxan 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

28,35 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Sárga, kerek kb. 5,5 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „D0” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kardatuxan csak acetilszalicilsavval (ASA), vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik emelkedett cardialis biomarker szintekkel társult akut coronaria szindrómán (ACS) estek át (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

A Kardatuxan acetilszalicilsavval (ASA) együtt alkalmazva az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik koszorúér-betegségben (coronary artery disease, CAD) vagy tünetekkel járó perifériás artériás betegségben (peripheral artery disease, PAD) szenvednek, és akiknél magas az ischaemiás események kockázata.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt dózis naponta kétszer 2,5 mg.

ACS

A naponta kétszer 2,5 mg Kardatuxan-t szedő betegeknek napi 75‑100 mg ASA-t, vagy napi 75 mg klopidogrel vagy a tiklopidin szokásos napi adagja mellett 75‑100 mg ASA-t is szedniük kell.

Az adott betegnél rendszeresen értékelni kell a terápiát, mérlegelve az ischaemiás események kockázatát a vérzés kockázatával szemben. A kezelés 12 hónapon túli meghosszabbításáról a betegeknél egyénenként kell dönteni, mivel a legfeljebb 24 hónapig terjedő kezelésről szerzett tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).

A Kardatuxan-kezelést az ACS esemény stabilizálása után (ideértve a revascularisatiós eljárásokat is) a lehető leghamarabb meg kell kezdeni, legkorábban 24 órával a kórházi felvételt követően, és amikor a parenterális antikoaguláns kezelést általában leállítanák.

CAD/PAD

A naponta kétszer 2,5 mg Kardatuxan-t szedő betegeknek 75‑100 mg napi dózisban ASA-t is kell szedniük.

Azoknál a betegeknél, akiknél a tünetekkel járó PAD miatt sikeres revascularisatiós eljárást (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) végeztek az alsó végtagon, a kezelést nem szabad elkezdeni addig, amíg a haemostasis be nem áll (lásd 5.1 pont).

A kezelés időtartamát minden egyes betegnél egyedileg, a rendszeres időközönként végzett értékelések alapján kell meghatározni, és mérlegelni kell a thromboticus események kockázatát a vérzés kockázatával szemben.

ACS, CAD/PAD

Thrombocytaaggregáció-gátló terápiával történő együttes alkalmazás

Azoknál a betegeknél, akiknél akut thromboticus esemény vagy vascularis beavatkozás zajlik, ami miatt kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiában kell részesülniük, a naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán folytatását felül kell vizsgálni az esemény, illetve a beavatkozás típusától, valamint a thrombocytaaggregáció-gátló kezeléstől függően.

A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápia mellett az alábbi esetekben vizsgálták:

• nemrégiben alkalmazott ACS és ASA plusz klopidogrel/tiklopidin kombináció alkalmazás során (lásd 4.1 pont), valamint

• tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljárás és ASA, valamint ASA és szükség esetén rövid távú klopidogrel alkalmazása során (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Kimaradt adag

Ha kimaradt egy adag, a betegnek a javaslat szerinti szokásos adaggal kell folytatni a gyógyszerbevételt a következő tervezett időpontban. Nem szabad kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására.

Átállás K-vitamin-antagonistákról (KVA) rivaroxabánra

KVA‑ról Kardatuxan‑ra történő átállításkor a betegeknél hamis emelkedett nemzetközi normalizált arányt (INR) lehet mérni a Kardatuxan bevétele után. A Kardatuxan antikoaguláns aktivitásának mérésére nem alkalmas az INR, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Átállás rivaroxabánról K-vitamin-antagonistákra (KVA)

Rivaroxabánról KVA‑ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a rivaroxabán hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.

A rivaroxabánról KVA‑ra átálló betegeknél a rivaroxabánt és a KVA‑t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti dózisát kell alkalmazni, majd ezután a KVA adagolását az INR‑nek megfelelően kell beállítani. Amíg a beteg a rivaroxabánt és a KVA‑t is szedi, az INR‑vizsgálatot nem szabad az előző adag Kardatuxan bevételétől számított 24 óránál korábban elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Kardatuxan bevétele előtt kell megtenni. Ha leállították a Kardatuxan szedését, akkor az INR‑vizsgálat az utolsó adag bevételét követően legalább 24 óra elteltével biztonsággal elvégezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Átállás parenterális antikoagulánsról Kardatuxan-ra

Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Kardatuxan‑kezelést 0‑2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor.

Átállás Kardatuxan-ról parenterális antikoagulánsra

A parenterális antikoaguláns első adagját a következő Kardatuxan-adag bevételének időpontjában kell beadni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 15‑29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Kardatuxan‑t ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑e < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nem szükséges a dózis módosítása enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 50‑80 ml/perc) vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 30‑49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A Kardatuxan ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child‑Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Idősek

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A vérzés kockázata fokozódik az életkor előrehaladtával (lásd 4.4 pont).

Testtömeg

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nemek közötti különbségek

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A rivaroxabán 2,5 mg-os tabletta biztonságosságát és hatásosságát 0‑18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Kardatuxan 2,5 mg filmtabletta alkalmazása ezért 18 éves kor alatti gyermekeknél nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettát étkezéstől függetlenül lehet bevenni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Porrá tört tabletta

Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Kardatuxan tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható.

A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Olyan laesio vagy állapot, amelyet a súlyos vérzés szempontjából jelentős kockázatúnak tartanak. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, a magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, a közelmúltban agy‑ vagy gerincsérülés, a közelmúltban agy‑, gerinc‑ vagy szemészeti műtét, a közelmúltban intracranialis vérzés, az ismert vagy feltételezett oesophagus varicositás, az arteriovenosus malformációk, a vascularis aneurysmák vagy a nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Bármely más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinnal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, dabigatrán-etexilát, apixabán, stb.) való együttes kezelés, kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH‑t olyan dózisban adják, amely egy centrális, vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).

Együttes kezelés thrombocyta‑gátlókkal az ACS‑kezelés során a korábban stroke‑ot vagy transiens ischaemiás attackot (TIA) elszenvedett betegeknél (lásd 4.4 pont).

CAD/PAD egyidejű kezelése ASA‑val, korábban vérzéses vagy lacunaris stroke‑on vagy egy hónapon belül bármilyen típusú stroke‑on átesett betegeknél (lásd 4.4 pont).

Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child‑Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 5.2 pont).

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát ACS-ben szenvedő betegeknél thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyagokkal, csak ASA-val, illetve ASA plusz klopidogrel vagy tiklopidin kombinációval történő együttes alkalmazás során vizsgálták.

Az ischaemiás események tekintetében nagy kockázatnak kitett, CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél a naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát ASA-val való kombinációban vizsgálták.

Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljárást követően a naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyagokkal, ASA-monoterápia, illetve ASA plusz rövid távú klopidogrel kombinációval történő együttes alkalmazás során vizsgálták. Amennyiben szükség van rá, a klopidogrellel végzett kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiának rövid ideig kell tartania; a hosszú távú kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiát kerülni kell (lásd 5.1 pont).

Más thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel, például prazugrellel vagy tikagrelorral történő együttes alkalmazását nem vizsgálták, így az nem ajánlott.

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.

Vérzés kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Kardatuxan‑t szedő betegeknél is gondosan monitorozni kell a vérzés jeleit. A vérzés emelkedett kockázatával járó állapotokban ajánlott elővigyázatosan alkalmazni. A Kardatuxan alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont).

A klinikai vizsgálatok során gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (vagyis epistaxist, fogíny‑, gastrointestinalis‑, urogenitalis vérzést, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán‑kezelés során, mint az monoterápiában adott vagy kettős antithrombocyta-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.

Az alábbiakban részletezett számos betegcsoportnál fokozott a vérzés kockázata. Ezért az ismerten magasabb vérzési kockázatú betegeknél a Kardatuxan kettős antithrombocyta‑kezeléssel kombinációban történő alkalmazásának egyensúlyban kell lennie az atherothromboticus események megelőzéséből származó előnyökkel. Ezen felül ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.8 pont).

A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrást kell keresni.

Bár a rivaroxabán‑kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán‑szintek kalibrált, kvantitatív anti‑Xa-faktor tesztekkel végzett mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán‑expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6‑szoros lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Kardatuxan‑t elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e 15‑29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A Kardatuxan elővigyázatosan alkalmazandó olyan, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance 30‑49 ml/perc között), akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak a (lásd 4.5 pont).

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

A Kardatuxan alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg szisztémás azoltípusú antimikotikum‑ (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV‑proteáz‑gátló (pl. ritonavir) kezelésben részesülnek. Ezek a hatóanyagok mind a CYP3A4, mind a P‑glikoproteinek (P‑gp) erős gátlói és ezáltal klinikailag jelentős mértékben (átlagosan 2,6‑szeresére) növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Elővigyázatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, mint amilyenek a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID‑ok), az acetilszalicilsav (ASA) és a thrombocytaaggregáció‑gátlók, vagy a szelektív szerotoninvisszavétel‑gátlók (SSRIk) és a szerotonin‑noradrenalin‑visszavétel‑gátlók (SNRI‑k). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gastrointestinalis fekélyes megbetegedés kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 és 5.1 pontok).

A rivaroxabánnal és thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel kezelt betegek csak akkor kaphatnak egyidejűleg NSAID-kezelést, ha az előny meghaladja a vérzés kockázatát.

A vérzés egyéb kockázati tényezői

Az egyéb antithromboticus szerekhez hasonlóan a rivaroxabán sem ajánlott azon betegek számára, akiknél fokozott a vérzés kockázata, mint például:

• veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések;

• nem kontrollált súlyos artériás hypertonia;

• egyéb olyan, aktív fekély nélküli gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis refluxbetegség);

• vascularis retinopathia;

• bronchiectasia vagy a kórelőzményben szereplő tüdővérzés.

ACS‑ben és CAD/PAD‑ben szenvedő betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandó:

• ≥ 75 éves életkorban, ha ASA‑val önmagában, vagy ASA‑val plusz klopidogrellel vagy tiklopidinnel egyidejűleg alkalmazzák. A kezelés előnyeit és kockázatait rendszeresen értékelni kell az adott betegnél.

• alacsonyabb testtömeg (60 kg alatt) esetén, ha ASA‑val önmagában, vagy ASA‑val plusz klopidogrellel vagy tiklopidinnel egyidejűleg alkalmazzák.

• olyan, CAD‑ban szenvedő betegeknél, akiknek súlyos, tünetekkel járó szívelégtelenségük van. A vizsgálati adatok azt mutatják, hogy ezen betegek rivaroxabán‑kezelése kevesebb előnnyel jár (lásd 5.1 pont).

Daganatos betegek

A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a thrombosis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antithromboticus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasticus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult.

Nagy vérzési kockázattal járó rosszindulatú neoplasmás betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont).

Műbillentyűs betegek

A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű‑pótláson (transcatheter aortic valve replacement, TAVR) estek át. A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel rendelkező betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a rivaroxabán megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Kardatuxan‑kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Antifoszfolipid-szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (direct acting oral anticoagulants, DOAC), köztük a rivaroxabán nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid-szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupus-antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I antitestek) a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események nagyobb gyakoriságával társulhat a K‑vitamin‑antagonistákkal kezelteknél tapasztalhatóhoz képest.

Korábban stroke‑on és/vagy TIA‑n átesett betegek

ACS‑ben szenvedő betegek

A 2,5 mg rivaroxabán ellenjavallt az ACS kezelésére olyan betegek esetében, akik korábban strokeot vagy TIA‑t szenvedtek el (lásd 4.3 pont).

Kevés olyan ACS‑ben szenvedő beteget vizsgáltak, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, de a hatásossággal kapcsolatos korlátozott adatok azt jelzik, hogy az ilyen betegeknek nem származik előnyük a kezelésből.

CAD/PAD-ben szenvedő betegek

Korábban vérzéses, lacunaris stroke‑on vagy az előző egy hónapon belül ischaemiás, nem lacunaris stroke‑on átesett, CAD/PAD‑ben szenvedő betegeket nem vizsgáltak (lásd 4.3 pont).

Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljáráson átesett és korábban stroke-ot vagy TIA-t elszenvedő betegeket nem vizsgáltak. A rivaroxabán 2,5 mg alkalmazását kerülni kell az ilyen, kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiában részesülő betegeknél.

Spinalis/epiduralis érzéstelenítés vagy punctio

Gerincközeli érzéstelenítés (spinalis/epiduralis érzéstelenítés) vagy spinalis/epiduralis punctio alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának veszélye, ami tartós vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódhat a posztoperatív időszakban állandó epiduralis katéterek vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat traumatizáló vagy ismételt epiduralis vagy spinalis punctiók esetén szintén nőhet. A betegeket gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara) észlelése érdekében. Neurológiai veszélyeztetettség észlelésekor sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a thromboprophylaxis miatt antikoagulált, illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a 2,5 mg-os rivaroxabán és thrombocytaaggregáció-gátló szerek használatával. A thrombocytaaggregáció-gátlók alkalmazását a gyártók alkalmazási előírásának megfelelően kell elhagyni.

A rivaroxabán és a gerincközeli (epiduralis/spinalis) érzéstelenítés vagy a spinalis punctio együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérséklése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epiduralis katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbalis punctio elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonynak vélhető (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében.

Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után

Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Kardatuxan 2,5 mg filmtablettát legalább 12 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a betegnél elektív műtéti beavatkozást terveznek, és az antithrombocyta hatás nem kívánatos, akkor az aggregációgátló gyógyszerek alkalmazását a gyártó alkalmazási előírásában foglaltak szerint le kell állítani.

Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.

A Kardatuxan szedését a lehető leghamarabb újra el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, feltéve, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást értek el (lásd 5.2 pont).

Idősek

Az életkor növekedésével fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Bőrreakciók

A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát, a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán‑kezelést súlyos (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) bőrreakció vagy bármilyen más, nyálkahártya-laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni!

A segédanyagokkal kapcsolatos információk

A Kardatuxan laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4 és P‑gp inhibitorok

A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6‑szoros/2,5‑szörös növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos C_max értékének 1,7‑szeres/1,6‑szoros növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Kardatuxan alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azoltípusú antimikotikumok, például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol, vagy HIV‑proteázgátló‑kezelésben részesülő betegek esetén. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P‑gp erős gátlói (lásd 4.4 pont).

A rivaroxabán csak egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4‑et vagy a P‑gp-t) nagymértékben gátló hatóanyagok feltételezhetően kisebb mértékben növelik a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P‑gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5‑szörös és a C_max 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel létrejövő interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem releváns, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (vesekárosodásban szenvedő betegek esetében lásd 4.4 pont).

A CYP3A4‑et és a P‑gp‑t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC‑ és C_max-értékének 1,3‑szoros növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel létrejövő interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem releváns, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél.

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szoros emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szoros emelkedést a C_max-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0‑szeres növekedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC‑értékében, és 1,6‑szoros emelkedést a C_max‑értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont).

A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4‑gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC‑érték 1,4‑szeres emelkedéséhez és az átlagos C_max-érték 1,3‑szoros növekedéséhez vezetett. A flukonazollal létrejövő interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem releváns, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.)

Mivel a dronedaronra vonatkozóan korlátozott állnak rendelkezésre klinikai adatok, a rivaroxabánnal együttes adása kerülendő.

Antikoagulánsok

Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során az anti‑Xa-faktor aktivitásra kifejtett additív hatás volt megfigyelhető, ami azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikáját.

A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns‑kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

NSAID‑ok/thrombocitaaggregáció‑gátlók

A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.

A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.

A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocitaaggregációval, a P‑szelektin- vagy a GPIIb/IIIa‑receptorszintekkel.

Megfelelő körültekintéssel kell eljárni, ha a betegeket egyidejűleg NSAID‑okkal (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocitaaggregáció‑gátlókkal kezelik, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont).

SSRI‑k/SNRI‑k

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan SSRI‑k vagy SNRI‑k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél az ezen gyógyszerek - beszámolók szerinti - thrombocytákra gyakorolt hatása miatt. Amikor a rivaroxabán klinikai programjában egyidejűleg alkalmazták őket, a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg minden kezelési csoportban.

Warfarin

A betegek átállítása a K‑vitamin‑antagonista wafarinról (INR: 2,0‑3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0‑3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a prothrombinidőt/INR‑t (Neoplastin) (akár 12‑es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI‑re gyakorolt hatás, a Xa-faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén thrombinpotenciál tekintetében additív hatást észleltek.

Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre a Xa-faktor aktivitás gátlása, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa-faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.

Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán C_min-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ezt a próbát a rivaroxabán minimális mértékben befolyásolja ebben az időpontban.

A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

CYP3A4‑induktorok

A rivaroxabán és az erős CYP3A4‑induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC‑értékének körülbelül 50%‑os csökkenéséhez vezetett a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb CYP3A4‑induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival való együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis jeleit és tüneteit.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

A rivaroxabán és midazolám (CYP3A4 szubsztrát), digoxin (P‑gp szubsztrát), atorvasztatin (CYP3A4 és P‑gp szubsztrát) vagy omeprazol (protonpumpagátló) együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen olyan, fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4.

Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont).

Laboratóriumi paraméterek

A rivaroxabán az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Kardatuxan alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt a potenciális, reprodukcióra kifejtett toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxabán‑kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében.

Szoptatás

A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Kardatuxan alkalmazása ellenjavallt a szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/elállnak a kezeléstől.

Termékenység

Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy, patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rivaroxabán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Olyan mellékhatásokat jelentettek, mint az ájulás (gyakorisága nem gyakori) és szédülés (gyakorisága gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve két II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabánt.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőtt és gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat	Betegek száma*	Napi összdózis	A kezelés maximális időtartama
Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél	6097	10 mg	39 nap
VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél	3997	10 mg	39 nap
Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése és a recidiva megelőzése	6790	1-21. nap: 30 mg A 22. naptól: 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg	21 hónap
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, a hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően	329	A testtömeghez igazított dózis, amelynek célja olyan expozíciót elérni, mely hasonló a MVT miatt napi egyszeri 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez	12 hónap
Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél	7750	20 mg	41 hónap
Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően	10 225	5 mg, illetve 10 mg ASA‑val, vagy ASA‑val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva	31 hónap
Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél	18 244	5 mg ASA‑val együtt vagy 10 mg önmagában alkalmazva	47 hónap
3256**	5 mg ASA-val együtt alkalmazva	42 hónap

* Legalább egy dózis rivaroxabánt kapott betegek

** A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat

A rivaroxabánnal kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (lásd 2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gastrointestinalis vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat	Bármilyen vérzés	Anaemia
Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél	A betegek 6,8%‑a	A betegek 5,9%‑a
Vénás thromboembolia megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél	A betegek 12,6%‑a	A betegek 2,1%‑a
MVT, PE kezelése és a recidiva megelőzése	A betegek 23%‑a	A betegek 1,6%‑a
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, a hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően	A betegek 39,5%-a	A betegek 4,6%-a
Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél	100 betegévenként 28	100 betegévenként 2,5
Atherothromboticus események megelőzése ACS-t követően	100 betegévenként 22	100 betegévenként 1,4
Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél	100 betegévenként 6,7	100 betegévenként 0,15**
100 betegévenként 8,38#	100 betegévenként 0,74*** #

* A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.

** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidenciája, mivel a mellékhatások regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.

*** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.

^# A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél rivaroxabánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint.

A gyakoriságok meghatározása:

nagyon gyakori (≥ 1/10)

gyakori (≥ 1/100 –< 1/10)

nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)

nagyon ritka (< 1/10 000)

nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentett*, továbbá a két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia (a megfelelő laboratóriumi paraméterekkel)	Thrombocytosis (beleértve a vérlemezkeszám emelkedését)A , thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
	Allergiás reakció, allergiás dermatitis, angiooedema és allergiás oedema		Anaphylaxiás reakciók, beleértve az anaphylaxiás sokkot is
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés, fejfájás	Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
	Tachycardia
Érbetegségek és tünetek
Hypotonia, haematoma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Epistaxis, haemoptoe			Eozinofil pneumonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Fogínyvérzés, gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, székrekedésA, hasmenés, hányásA	Szájszárazság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Emelkedett transzamináz‑szint	Májkárosodás, emelkedett bilirubinszint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintA, emelkedett GGT-szintA	Sárgaság, konjugált bilirubinszint-emelkedés (a GPT [ALAT] egyidejű emelkedésé­vel vagy anélkül), cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást is)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Pruritus (beleértve a generalizált pruritus nem gyakori eseteit), kiütések, ecchymosis, bőrvérzés és subcutan vérzés	Urticaria		Stevens–Johnson-szindróma /toxicus epidermalis necrolysis, DRESS-szindróma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
VégtagfájdalomA	Haemarthrosis	Izomvérzés		A vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Urogenitalis vérzés (beleértve a haematuriát és a menorrhagiát isB), vesekárosodás (beleértve a vér kreatinin- és karbamidszintjének emelkedését)				Veseelégtelen­ség/akut vese­elégtelenség, amely hypoperfusiót okozó vérzés miatt alakul ki; Antikoagulán–sokkal összefüggő nephropathia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
LázA, perifériás oedema, csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is)	Rossz közérzet (beleértve a gyengélkedést is)	Lokalizált oedemaA
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
	Emelkedett LDH-szintA, emelkedett lipázszintA, emelkedett amilázszintA,
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Orvosi beavatkozást követő vérzés (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, sebváladékozásA		Vascularis pseudo-aneu­rysmaC

^A: vénás thromboembolia (VTE) megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél

^B: az MVT, a PE kezelése és a recidiva megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél

^C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS‑t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)

* A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxabán alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzés kezelése”). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny‑, gastrointestinalis‑, urogenitalis vérzést, beleértve a kóros hüvelyi vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán‑kezelés során, mint a KVA‑kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő betegeknél és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés során (lásd „Vérzés kockázata”, 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkeznek. Bizonyos esetekben az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.

A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment-szindrómát vagy a hypoperfusio következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentettek a rivaroxabánnal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakaszt). A korlátozott felszívódás miatti „plafonhatás” következtében az 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére nem kell számítani.

Rendelkezésre áll egy specifikus, hatást visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja (lásd andexanet alfa alkalmazási előírása). A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.

Vérzés kezelése

Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánnal kezelt betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést le kell állítani. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás a megfelelő vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és haemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a kialakult anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest‑koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta‑transzfúzió.

Ha a vérzés még ezek után sem állítható el, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa-faktor inhibitor hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy a specifikus prokoaguláns szer, úgymint prothrombinkomplex‑koncentrátum (PCC), aktivált prothrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa-faktor (r‑FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen készítmények rivaroxabánnal kezelt betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa-faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont).

A protamin-szulfát és a K‑vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánnal kezelt egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexaminsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithromboticus gyógyszerek, direkt Xa-faktor inhibitorok, ATC kód: B01AF01

Hatásmechanizmus

A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, orális biohasznosulással.

A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a thrombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a thrombint (aktivált II. faktor) és nem mutatták ki a vérlemezkékre gyakorolt hatását.

Farmakodinámiás hatások

Embernél a Xa-faktor aktivitás dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (r érték egyenlő 0,98) – dózisfüggő módon befolyásolja a prothrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel az INR csak a kumarin-származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra.

Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri dózisok (50 NE/ttkg) két különböző típusú prothrombinkomplex‑koncentrátumra (PCC), egy 3 faktoros prothrombinkomplex‑koncentrátumra (II., IX. és X. faktorok) és egy 4 faktoros prothrombinkomplex-koncentrátumra (II., VII., IX. és X. faktorok) gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros prothrombinkomplex‑koncentrátum esetében megfigyelt, körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros prothrombinkomplex‑koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén thrombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont).

Az aktivált parciális thromboplasztinidő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán–kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor - amennyiben klinikailag szükséges - a rivaroxabán‑szinteket kalibrált kvantitatív anti‑Xa-faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

ACS

A rivaroxabán klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxabán hatásosságát a cardiovascularis (CV) halálozás, a myocardialis infarctus (MI) vagy a stroke megelőzésében, a közelmúltban ACS‑t (ST-elevációs myocardialis infarctust [STEMI], nem ST-elevációs myocardialis infarctust [NTSEMI] vagy instabil anginát [UA]) elszenvedett betegeknél. A pivotális, kettős vak ATLAS ACS2 TIMI 51 vizsgálatban 15 526 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban a három kezelési csoport valamelyikébe: nevezetesen rivaroxabán 2,5 mg napi kétszer, szájon át, 5 mg napi kétszer, szájon át, vagy placebo napi kétszer csak ASA‑val vagy ASA‑val és tienopiridinnel (klopidogrellel vagy tiklopidinnel) együtt adva. A betegek 55 évesnél fiatalabb, ACS‑t elszenvedett, és korábban már vagy diabetes mellitusban szenvedő vagy korábban MI‑n átesett betegek voltak. A kezelés medián időtartama 13 hónap, míg a kezelés teljes időtartama közel 3 év volt. A betegek 93,2%‑a kapott egyidejűleg ASA‑ és tienopiridin‑kezelést, míg 6,8% csak ASA‑t. Azon betegek közül, akik kettős antithrombocyta‑kezelésben részesültek, 98,8% kapott klopidogrelt, míg 0,9% tiklopidint és 0,3% prazugrélt. A betegek a kórházi felvételt követően leghamarabb 24 órával, de legkésőbb 7 nappal (átlagosan 4,7 nap), az ACS esemény stabilizálását követően - ideértve a revascularisatiós eljárásokat is - a lehető leghamarabb kapták meg az első rivaroxabán dózist, akkor, amikor a parenteralis antikoaguláns kezelést egyébként is elhagyták volna.

Mind a napi kétszer alkalmazott 2,5 mg, illetve 5 mg rivaroxabán is hatásos volt a CV események incidenciájának további csökkentésében a hagyományos antithrombocyta‑kezelés nyújtotta előnyön túlmenően. A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg csökkentette a mortalitást, továbbá arra is van bizonyíték, hogy az alacsonyabb dózis alacsonyabb vérzési kockázattal jár, ezért a napi kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán önmagában adott acetilszalicilsavval (ASA), vagy ASA‑val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva ajánlott az atherothromboticus események megelőzésére olyan felnőttek esetében, akik a cardialis biomarkerek szintjének emelkedésével járó ACS‑t szenvedtek el.

A placebóhoz képest a rivaroxabán szignifikánsan csökkentette a CV halálozás, MI vagy stroke által alkotott elsődleges összetett végpont előfordulását. Az előny a cardiovascularis halálozás és MI csökkenéséből származott, korán mutatkozott, és mint konstans terápiás hatás, az egész terápia alatt jelen volt (lásd 4. táblázat és 1. ábra). Továbbá az első másodlagos végpont (összhalálozás, MI vagy stroke) előfordulása is szignifikánsan csökkent. Egy további retrospektív elemzés azt mutatta, hogy névlegesen szignifikáns csökkenés volt észlelhető a stent thrombosis incidenciájában a placebo csoporthoz képest (lásd 4. táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpont (nem coronaria bypass graft (non-CABG) TIMI jelentős vérzéses események) incidenciája magasabb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd 6. táblázat). Ugyanakkor a rivaroxabán és placebo csoportokban észlelt incidenciák hasonlóak voltak a halálos vérzéses események, intravénás inotróp szerek alkalmazását megkövetelő alacsony vérnyomás és aktuálisan zajló vérzéses esemény miatti műtéti beavatkozás tekintetében.

Az 5. táblázatban bemutatott, a hatásosságra vonatkozó eredmények a percutan coronaria intervención (PCI) átesett betegekből származnak. Ebből a PCI‑n átesett betegekből álló alcsoportból származó biztonságossági adatok összevethetők voltak az átfogó biztonságossági adatokkal.

Azok a betegek, akiknél emelkedett biomarker értékeket (troponin vagy CK‑MB) tapasztaltak megelőző stroke/TIA nélkül, a vizsgálati populáció 80%‑át tették ki. Ebből a betegpopulációból származó adatok szintén konzisztensek voltak az átfogó hatásossági és biztonságossági eredményekkel.

4. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei
Vizsgálati populáció	Nemrégiben akut coronaria szindrómát elszenvedett betegeka)
Terápiás dózis	rivaroxabán 2,5 mg, napi kétszer, N = 5114 n (%) Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) p-érték b)	Placebo N = 5113 n (%)
Cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke	313 (6,1%) 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*	376 (7,4%)
Összhalálozás, MI vagy stroke	320 (6,3%) 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*	386 (7,5%)
Cardiovascularis halálozás	94 (1,8%) 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**	143 (2,8%)
Összhalálozás	103 (2,0%) 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**	153 (3,0%)
MI	205 (4,0%) 0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270	229 (4,5%)
Stroke	46 (0,9%) 1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562	41 (0,8%)
Stent thrombosis	61 (1,2%) 0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**	87 (1,7%)

^a) módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes stent thrombosis populáció)

^b) placebóhoz képest; log-rank p-érték

* statisztikailag jobb

** névlegesen szignifikáns

5. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei, PCI-n átesett betegekben

Vizsgálati populáció	Nemrégiben akut coronaria szindrómát elszenvedett, PCI-n átesett betegeka)
Terápiás adag	rivaroxabán 2,5 mg, napi kétszer, N = 3114 (%) HR (95%-os CI) p-értékb)	Placebo N = 3096 n (%)
Cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke	153 (4,9%) 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572	165 (5,3%)
Cardiovascularis halálozás	24 (0.8%) 0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**	45 (1,5%)
Bármely okból bekövetkező halálozás	31 (1,0%) 0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053	49 (1,6%)
MI	115 (3,7%) 1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829	113 (3,6%)
Stroke	27 (0,9%) 1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360	21 (0,7%)
Stent thrombosis	47 (1,5%) 0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**	71 (2,3%)

^a) módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes stent thrombosis populáció)

^b) placebóhoz képest; log‑rank p‑érték

** névlegesen szignifikáns

6. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció	Nemrégiben akut coronaria szindrómán átesett betegeka)
Terápiás dózis	rivaroxabán 2,5 mg, napi kétszer, N = 5115 n (%) HR (95%-os CI) p-értékb)	Placebo N = 5125 n (%)
Nem CABG TIMI major vérzéses esemény	65 (1,3%) 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*	19 (0,4%)
Halálos vérzéses esemény	6 (0,1%) 0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450	9 (0,2%)
Tünetekkel járó koponyaűri vérzés	14 (0,3%) 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037	5 (0,1%)
Alacsony vérnyomás, amely intravénás inotróp szerekkel való kezelést igényelt	3 (0,1%)	3 (0,1%)
Vérzéses esemény miatti műtéti beavatkozás	7 (0,1%)	9 (0,2%)
Több mint 4 egység vér transzfúziója 48 óra alatt	19 (0,4%)	6 (0,1%)

^a) biztonságossági populáció, kezelés alatt

^b) placebóhoz képest; log‑rang p‑érték

* statisztikailag szignifikáns

1. ábra: Az elsődleges hatásossági végpont megjelenéséig eltelt idő (cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke)

CAD/PAD

A III. fázisú COMPASS vizsgálat (27 395 beteg, 78,0% férfi, 22,0% nő) igazolta a rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát a CV halálozásból, MI‑ből, stroke‑ból álló összetett végpontban jelentkező események megelőzésében a CAD‑ben vagy tünetekkel járó PAD‑ben szenvedő, ischaemiás események tekintetében nagy kockázatnak kitett betegeknél. A betegek követési idejének mediánja 23 hónap, maximuma 3,9 év volt.

Azokat a vizsgálati alanyokat, akik nem igényeltek protonpumpagátlóval végzett folyamatos kezelést, pantoprazol vagy placebo alkalmazására randomizálták. Ezt követően az összes beteget randomizálták 1:1:1 arányban naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán/naponta egyszer 100 mg ASA, naponta kétszer 5 mg rivaroxabán vagy önmagában, naponta egyszer adott 100 mg ASA, illetve az ezen készítményeknek megfelelő placebók alkalmazására.

A CAD‑ben szenvedő betegeknél több eret érintő CAD állt fenn és/vagy korábban MI‑n estek át. A 65 évesnél fiatalabb betegek esetében előírt feltétel volt a legalább két érrendszert érintő atherosclerosis vagy legalább két további cardiovascularis kockázati tényező.

A PAD‑ben szenvedő betegeknél korábbi beavatkozások történtek, például bypass műtét vagy percutan transluminalis angioplastica, vagy artériás érbetegség miatt végtag- vagy lábfej-amputáción estek át, vagy 0,90 alatti boka‑kar indexszel járó claudicatio intermittens és/vagy jelentős perifériás artériastenosis állt fenn, vagy korábban carotisrevascularisatio történt, vagy tünetekkel nem járó ≥ 50%‑os arteria carotis stenosis állt fenn.

A kizárási kritériumok közé a következők tartoztak: kettős thrombocytaaggregáció‑gátló vagy egyéb, nem ASA típusú thrombocytaaggregáció‑gátló vagy oralis antikoaguláns terápia szükségessége és nagy vérzési kockázatú betegek, illetve 30% alatti ejekciós frakcióval járó vagy a New York Heart Association szerinti III‑as vagy IV‑es stádiumú szívelégtelenség, illetve bármilyen ischaemiás, nem lacunaris stroke 1 hónapon belül vagy a kórelőzményben szereplő vérzéses vagy lacunaris stroke.

A naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva a CV halálozásból, MI‑ből és stroke‑ból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében a 100 mg ASA‑nál előnyösebbnek bizonyult (lásd 7. táblázat és 2. ábra).

Az elsődleges biztonságossági végpontban (a módosított ISTH szerinti jelentős vérzéses események) szignifikáns növekedés következett be azoknál a betegeknél, akiket naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabánnal és naponta 100 mg ASA‑val kombinációban kezeltek, azokhoz a betegekhez képest, akik csak 100 mg ASA‑t kaptak (lásd 8. táblázat).

Az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán és napi egyszer 100 mg ASA megfigyelt előnye a napi egyszer 100 mg ASA‑val kezeltekhez képest HR = 0,89 volt (95%‑os CI: 0,7‑1,1) a 75 éves és idősebb betegeknél (incidencia: 6,3% illetve 7,0%), és HR = 0,70 (95%‑os CI: 0,6‑0,8) a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (3,6% illetve 5,0%). A módosított ISTH szerinti jelentős vérzés tekintetében a megfigyelt kockázatnövekedés HR = 2,12 (95%‑os CI: 1,5‑3,0) volt a 75 éves és idősebb betegeknél (5,2% illetve 2,5%), és HR = 1,53 (95%‑os CI: 1,2‑1,9) volt a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (2,6% illetve 1,7%).

Az antithromboticus vizsgálati gyógyszer melletti, napi 40 mg pantoprazol alkalmazása – olyan betegeknél, akiknek klinikai szempontból nincsen szükségük protonpumpa‑gátlóra – nem jelentett előnyt az emésztőrendszer felső szakaszában bekövetkező események (mint például felső szakaszon kialakuló emésztőrendszeri vérzések, fekélyek, elzáródás, vagy perforatio) megelőzésében. Az emésztőrendszer felső szakaszát érintő események előfordulási gyakorisága a napi egyszer 40 mg pantoprazolt szedő csoportban 0,39/100 betegév, míg a napi egyszer placebót kapó csoportban 0,44/100 betegév volt.

7. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat hatásossági eredményei

Vizsgálati populáció	CAD/PAD-ben szenvedő betegek a)
Terápiás dózis	Naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt N = 9152		Naponta egyszer 100 mg ASA N = 9126
	Eseményen átesett betegek	KM%	Eseményen átesett betegek	KM%	HR (95%-os CI)	p-érték b)
Stroke, MI vagy CV halálozás	379 (4,1%)	5,20%	496 (5,4%)	7,17%	0,76 (0,66; 0,86)	p = 0,00004*
- Stroke	83 (0,9%)	1,17%	142 (1,6%)	2,23%	0,58 (0,44; 0,76)	p = 0,00006
- MI	178 (1,9%)	2,46%	205 (2,2%)	2,94%	0,86 (0,70; 1,05)	p = 0,14458
- CV halálozás	160 (1,7%)	2,19%	203 (2,2%)	2,88%	0,78 (0,64; 0,96)	p = 0,02053
Összhalálozás	313 (3,4%)	4,50%	378 (4,1%)	5,57%	0,82 (0,71; 0,96)
Akut végtag-ischaemia	22 (0,2%)	0,27%	40 (0,4%)	0,60%	0,55 (0,32; 0,92)

^a) kezelési szándék szerint elemzett csoport, elsődleges elemzések

^b) 100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték

* Az elsődleges hatásossági végpontban bekövetkezett csökkenés statisztikailag szuperior volt

CI: konfidencia intervallum; KM%: a Kaplan–Meier-módszerrel meghatározott kumulatív incidencia kockázat 900 napra vonatkoztatva a; CV; MI

8. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció	CAD/PAD-ben szenvedő betegek a)
Terápiás dózis	Naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt N = 9152 n (kum. kock. %)	Naponta egyszer 100 mg ASA N = 9126 n (kum.kock. %)	Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték b
Módosított ISTH meghatározás szerinti jelentős vérzés	288 (3,9%)	170 (2,5%)	1,70 (1,40;2,05) p < 0,00001
Fatális vérzéses esemény	15 (0,2%)	10 (0,2%)	1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164
Tünetekkel járó vérzés kritikus szervben (nem fatális)	63 (0,9%)	49 (0,7%)	1,28 (0,8;1,86) p = 0,19679
A műtéti terület reoperációt igénylő bevérzése (nem fatális, nem kritikus szervben)	10 (0,1%)	8 (0,1%)	1,24 (0,49;3,14) p = 0,65119
Hospitalizációhoz vezető vérzés (nem fatális, nem kritikus szervben, reoperációt nem igénylő)	208 (2,9%)	109 (1,6%)	1,91 (1,51;2,41) p < 0,00001
Éjszakai kórházi tartózkodással	172 (2,3%)	90 (1,3%)	1,91 (1,48;2,46) p < 0,00001
Éjszakai kórházi tartózkodás nélkül	36 (0,5%)	21 (0,3%)	1,70 (0,99;2,92) p = 0,04983
Jelentős gastrointestinalis vérzés	140 (2,0%)	65 (1,1%)	2,15 (1,60;2,89) p < 0,00001
Jelentős koponyaűri vérzés	28 (0,4%)	24 (0,3%)	1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858

^a) kezelési szándék szerint végzett elemzés, elsődleges elemzések

^b) 100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték

CI: konfidenciaintervallum; kum. kock.: kumulatív incidencia kockázat (Kaplan–Meier-módszerrel meghatározva) 30 hónapra vonatkoztatva; ISTH: Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

2. ábra: Az elsődleges hatásossági végpont (stroke, myocardialis infarctus, cardiovascularis halálozás) bekövetkezéséig eltelt idő a COMPASS vizsgálatban

Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljáráson átesett betegek

A pivotális, III. fázisú, kettős vak VOYAGER PAD vizsgálatban 6 564, tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) átesett beteget randomizáltak az alábbi két antithromboticus kezelési csoport egyikébe 1:1 arányban: naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva, vagy naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA. A betegek emellett legfeljebb 6 hónapig naponta egyszer kaphattak standard dózisban klopidogrelt. A vizsgálat célja az együttesen alkalmazott rivaroxabán és ASA hatásosságának és biztonságosságának bizonyítása volt a myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, cardiovascularis halálozás, akut végtag-ischaemia és vascularis eredetű major amputáció megelőzésében olyan betegek esetén, akik nemrégiben estek át tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson. Azon 50 éves vagy annál idősebb, dokumentáltan mérsékelt vagy súlyos, tünetekkel járó alsó végtagi atheroscleroticus PAD-ben szenvedő betegeket választották be a vizsgálatba, akiknél a betegség megléte az alábbiak mindegyikével alátámasztható volt: klinikailag (azaz funkcionális korlátok megléte), anatómiailag (azaz a PAD képalkotással bizonyított megléte a külső csípőartériától distalisan) és haemodinamikailag (boka-kar index [ankle-brachial-index, ABI] ≤ 0,80 vagy lábujj-kar index [toe-brachial-index, TBI] ≤ 0,60 azon betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt végtag-revascularisatio; vagy ABI ≤ 0,85 vagy TBI ≤ 0,65 azon betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepelt végtag-revascularisatio). Kizárásra kerültek azon betegek, akiknél több, mint 6 hónapig kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiára, vagy az ASA-n és a klopidogrelen kívül bármilyen további thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyaggal végzett terápiára, vagy oralis antikoaguláns terápiára volt szükség, valamint azon betegek, akik kórtörténetében intracranialis vérzés, stroke vagy TIA szerepel, illetve akiknél az eGFR értéke < 15 ml/perc volt.

Az utánkövetés átlagos időtartama 24 hónap volt, a maximális utánkövetési idő pedig 4,1 év volt. A beválasztott betegek átlagos életkora 67 év volt; a betegpopuláció 17%-a volt 75 évesnél idősebb. A revascularisatiós eljárás indexálástól a vizsgálati kezelés megkezdéséig eltelt medián idő 5 nap volt a teljes betegpopulációban (6 nap a műtéti eljárások után és 4 nap az endovascularis revascularisatio esetén, beleértve a hibrid eljárásokat is). Összességében a betegek 53,0%-a részesült rövid távú, klopidogrellel végzett háttérkezelésben, melynek medián időtartama 31 nap volt. A vizsgálati protokoll szerint a kezelést a lehető leghamarabb, de legkésőbb 10 nappal a sikeresnek minősülő revascularisatiós eljárást követően, valamint a haemostasis beállta után lehetett elkezdeni.

A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán és a naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA kombinációja a myocardialis infarctusból, ischaemiás stroke-ból, cardiovascularis halálozásból, akut végtag ischaemiából és a vascularis eredetű major amputációból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében az önmagában alkalmazott 100 mg ASA-nál előnyösebbnek bizonyult (lásd 9. táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpontot jelentő TIMI jelentős vérzéses események száma emelkedett azoknál a betegeknél, akiket rivaroxabán ASA-val való kombinációban kezeltek; a halálos és intracranialis vérzések száma azonban nem emelkedett (lásd 10. táblázat).

A másodlagos hatásossági eredményeket előre meghatározott, hierarchikus sorrendben tesztelték (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: A III. fázisú VOYAGER PAD vizsgálat hatásossági eredményei

Vizsgálati populáció	Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrég végzett revascularisatiós eljáráson átesett betegeka)
Terápiás adag	Naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt N = 3286 n (kumulatív kockázat %)c)	Naponta egyszer 100 mg ASA N = 3278 n (kumulatív kockázat %)c)	Relatív hazárd (95%-os CI)d)
Elsődleges hatásossági végpontb)	508 (15,5%)	584 (17,8%)	0,85 (0,76;0,96) p = 0,0043e)*
- MI	131 (4,0%)	148 (4,5%)	0,88 (0,70; 1,12)
- Ischaemiás stroke	71 (2,2%)	82 (2,5%)	0,87 (0,63; 1,19)
- CV halálozás	199 (6,1%)	174 (5,3%)	1,14 (0,93; 1,40)
- Akut végtag-ischaemiaf)	155 (4,7%)	227 (6,9%)	0,67 (0,55; 0,82)
- Vascularis eredetű major amputáció	103 (3,1%)	115 (3,5%)	0,89 (0,68; 1,16)
Másodlagos hatásossági végpont
Nem tervezett végtag-revascularisatio indexálás visszatérő végtag-ischaemia esetén	584 (17,8%)	655 (20,0%)	0,88 (0,79; 0,99) p = 0,0140e)*
Hospitalizáció thromboticus jellegű, coronariás vagy perifériás (egyik alsó végtagot érintő) ok miatt	262 (8,0%)	356 (10,9%)	0,72 (0,62; 0,85) p < 0,0001e)*
Összmortalitás	321 (9,8%)	297 (9,1%)	1,08 (0,92; 1,27)
VTE események	25 (0,8%)	41 (1,3%)	0,61 (0,37; 1,00)

^a) Kezelési szándék szerint elemzett csoport, elsődleges elemzések; ICAC által elbírálva.

^b) MI, ischaemiás stroke, CV halálozás (CV halálozás és ismeretlen okú halálozás), ALI, vascularis eredetű major amputáció.

^c) Az egy alanytól származó adatok esetén csak a vizsgált végpontesemény első előfordulását vették figyelembe.

^d) A relatív hazárd (95%-os CI) az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint egyetlen kovariáns által rétegzett Cox-féle arányos hazárdmodellen alapszik.

^e) Az egyoldalú p-érték az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint tényező által rétegzett log-rank teszten alapszik.

^f) Az akut végtagi ischaemia a végtag perfusiójának hirtelen jelentős rosszabbodásaként definiálható, amely akár új pulzusdeficittel együtt jelentkezhet, akár terápiás beavatkozást (pl. thrombolysis vagy thrombectomia, vagy sürgős revascularisatio) tehet szükségessé, és hospitalizációhoz vezet.

* A hatásossági végpontok esetén elért csökkenés statisztilailag szuperior volt.

ALI (acute limb ischaemia): akut végtag ischaemia; CI: konfidencia intervallum; MI: myocardialis infarctus; CV: cardiovascularis; ICAC (Independent Clinical Adjudication Committee): Független Klinikai Értékelőbizottság

10. táblázat: A III. fázisú VOYAGER PAD vizsgálat biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció	Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrég végzett revascularisatiós eljáráson átesett betegeka)
Terápiás adag	Naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt N = 3256 n (kumulatív kockázat %)b)	Naponta egyszer 100 mg ASA N = 3248 n (kumulatív kockázat %)b)	Relatív hazárd (95%-os CI)c) p-értékd)
TIMI jelentős vérzés (CABG/non-CABG)	62 (1,9%)	44 (1,4%)	1,43 (0,97; 2,10) p = 0,0695
- Halálos vérzés	6 (0,2%)	6 (0,2%)	1,02 (0,33; 3,15)
- Intracranialis vérzés	13 (0,4%)	17 (0,5%)	0,78 (0,38; 1,61)
- Vérzés, amely a haemoglobinszint ≥ 5 g/dl-es vagy a haematokrit-érték ≥ 15%-os csökkenésével társul	46 (1,4%)	24 (0,7%)	1,94 (1,18; 3,17)
ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) szerinti jelentős vérzés	140 (4,3%)	100 (3,1%)	1,42 (1,10; 1,84) p = 0,0068
- Halálos vérzés	6 (0,2%)	8 (0,2%)	0,76 (0,26; 2,19)
- Nem halálos, kritikus szervbe történő vérzés	29 (0,9%)	26 (0,8%)	1,14 (0,67; 1,93)
ISTH szerinti klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés	246 (7,6%)	139 (4,3%)	1,81 (1,47; 2,23)

^a) Biztonságossági elemzési populáció (az összes olyan randomizált alany, aki legalább egy adag vizsgálati készítményt kapott), ICAC Independent Clinical Adjudication Committee): Független Klinikai Értékelőbizottság

^b) n = eseményekkel rendelkező alanyok száma; N = veszélyeztetett alanyok száma; % = 100 × n/N; n/100 betegév = eseményekkel rendelkező alanyok száma és a kumulatív kockázati idő aránya

^c) A relatív hazárd (95%-os CI) az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint egyetlen kovariáns által rétegzett Cox-féle arányos hazárdmodellen alapszik

^d) A kétoldalú p-érték az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint tényező által rétegzett log-rank teszten alapszik

Szívelégtelenséggel járó CAD

A COMMANDER HF vizsgálatban 5022, szívelégtelenségben és jelentős koszorúér‑betegségben (CAD) szenvedő beteg vett részt dekompenzált szívelégtelenség (heart failure, HF) miatti hospitalizációt követően. A betegeket két kezelési csoportba randomizálták: napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán- (N = 2507) vagy placebo- (N = 2515) csoportba. A vizsgálati kezelés medián időtartama 504 nap volt.

Követelmény volt a betegeknél a legalább 3 hónapja fennálló, tünetekkel járó szívelégtelenség és a 40% alatti, balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) a bevonást megelőző egy éven belül. A vizsgálat kezdetekor az ejekciós frakció mediánja 34% (IQR: 28‑38%) volt és a betegek 53%‑a NYHA szerint III/IV osztályba tartozott.

Az elsődleges hatásossági elemzés (vagyis a bármely okból bekövetkező mortalitás, MI vagy stroke összevonása) nem mutatott szignifikáns különbséget a napi kétszeri 2,5 mg rivaroxabán- és a placebo-csoport között, HR = 0,94 (95%‑os CI: 0,84 – 1,05), p = 0,270. A bármely okból bekövetkező halálozás tekintetében nem volt különbség az események száma között a rivaroxabán- és a placebo-csoportban (események/100 betegév: 11,41 vs. 11,63, HR = 0,98; 95%‑os CI: 0,87 – 1,10; p = 0,743). Az MI események száma 100 betegévre vonatkozóan 2,08 vs 2,52 (rivaroxabán vs. placebo) (HR = 0,83; 95%‑os CI: 0,63 – 1,08; p = 0,165) és a stroke események száma 100 betegévre vonatkozóan 1,08 vs. 1,62 (HR = 0,66; 95%‑os CI: 0,47 – 0,95; p = 0,023) volt. Az elsődleges biztonságossági végpont (azaz a halálos vérzés vagy a kritikus szervbe történő vérzés, mely tartós károsodást eredményezhet) a napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán-csoportban 18 betegnél (0,7%) és a placebo-csoportban 23 betegnél (0,9%) fordult elő (HR = 0,80; 95%‑os CI: 0,43 – 1,49; p = 0,484). A rivaroxabán-csoportban statisztikailag szignifikáns módon emelkedett az ISTH szerinti súlyos vérzések száma a placebo-csoporthoz képest (események 100 betegévre vonatkozóan: 2,04 vs 1,21, HR = 1,68; 95%‑os CI: 1,18 – 2,39; p = 0,003).

A COMPASS vizsgálat alcsoportjában az enyhe és közepesen súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kezelés eredményei hasonlóak voltak a teljes vizsgálati populációhoz képest (lásd a CAD/PAD részt).

Magas rizikójú, tripla pozitív antifoszfolipid‑szindrómában szenvedő betegek

Egy, a vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrumos vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegeknél, akik már átestek thrombosison, és akiket antifoszfolipid-szindrómával diagnosztizáltak, továbbá akiknél magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antipfoszfolipid teszt pozitív: lupus-anticoagulans, anti‑kardiolipinantitestek, anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I antitestek). A 120 fős klinikai vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán-karon kezelt betegeknél megjelenő mellékhatások miatt. Az átlagos utánkövetési idő 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán-kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin‑clearance (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0‑3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%‑ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (C_max) 2‑4 órával a tabletta bevétele után éri el.

A rivaroxabán szájon át történő alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg‑os, illetve 10 mg‑os dózist tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhomi/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80‑100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC‑ vagy C_max-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A rivaroxabán 2,5 mg‑os, illetve 10 mg‑os tabletta étkezéstől függetlenül bevehető.

A rivaroxabán farmakokinetikája napi egyszer 15 mg‑ig megközelítőleg lineáris. Nagyobb dózisokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, a dózis növelésével csökkenő biohasznosulással és felszívódási sebességgel. Ez a jelenség éhomi állapotban kifejezettebb, mint táplálkozást követően. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%‑tól 40%‑ig terjedő tartományban mozog.

A rivaroxabán felszívódása attól függ, hogy hol szabadul fel a gastrointestinalis traktusban. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximalis részében szabadul fel, az AUC‑érték 29%‑os és a C_max-érték 56%‑os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.

A biohasznosulás (AUC és C_max) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt porrá tört tabletta formájában, almapürében elkeverve, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán keresztül alkalmazták és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán-dózisokra is érvényesek.

Eloszlás

Plazmafehérjékhez kötődése embernél magas, hozzávetőlegesen 92‑95%, amelyek közül a fő kötő komponens a szérumalbumin. Eloszlási térfogata közepes, a V_ss értéke hozzávetőlegesen 50 liter.

Biotranszformáció és elimináció

A beadott rivaroxabán-dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikus úton, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletben, főként aktív renalis kiválasztás révén.

A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A biotranszformáció fő támadáspontjai a morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid‑kötések hidrolízise.

In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P‑gp (P‑glikoprotein) és Bcrp (emlőkarcinóma rezisztencia fehérje) transzporterfehérjék szubsztrátja.

A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő‑ vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance‑értékkel az alacsony clearance‑ű anyagok csoportjába tartozik. 1 mg‑os dózis intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációjának terminális felezési ideje fiataloknál 5‑9 óra, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11‑13 óra.

Különleges betegcsoportok

Nemek közötti különbségek

A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban.

Idősek

Idős betegeknél a fiatal betegekhez képest magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC‑értékek körülbelül 1,5‑ször voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renalis clearance miatt. Nem szükséges a dózis módosítása.

Különböző testtömeg-kategóriák

Szélsőséges testtömeg‑értékek (< 50 kg vagy > 120 kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%‑ban). Nem szükséges a dózis módosítása.

Etnikai különbségek

A rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán, illetve kínai betegek között.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegeknél (Child-Pugh A stádium) csak kismértékű változások jelentkeztek a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2‑szeres növekedés a rivaroxabán AUC‑értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak az egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegekben (Child-Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC‑értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3‑szorosára) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC‑érték 2,6‑szoros emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán vesén keresztüli kiválasztása is csökkent mértékű volt, hasonlóan a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekhez. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásról.

A Xa-faktor aktivitásának gátlása 2,6‑szorosára nőtt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1‑szeres volt. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.

A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a cirrhosisos, Child‑Pugh B és C stádiumú betegeket is (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A rivaroxabán-expozíció növekedése a kreatinin‑clearance mérése alapján a vesefunkció csökkenésével összefüggő volt. Enyhe (kreatinin‑clearance 50‑80 ml/perc), közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30‑49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4‑, 1,5‑ illetőleg 1,6‑szorosra nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa-faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5‑, 1,9‑ és 2,0‑szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3‑, 2,2‑ és 2,4‑szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegek esetén, akik kreatinin‑clearance‑értéke < 15 ml/perc.

A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑e < 15 ml/perc. A rivaroxabán elővigyázatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑e 15‑29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont).

Betegektől származó farmakokinetikai adatok

Azoknál a betegeknél, akik a VTE megelőzésére kapnak napi egyszer 10 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2‑4 órával és körülbelül 24 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció értékeinek) sorrendben 101 (7‑273) és 14 (4‑51) mikrogramm/l volt.

A farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Különböző, széles tartományt felölelő dózisok (5‑30 mg naponta kétszer) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa-faktor gátlás, prothrombinidő, PI, aktivált parciális thromboplastinidő, aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa-faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy E_max modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s, a meredekség pedig 3‑4 s/(100 mikrogramm/l) volt. A II. és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18 éves korú serdülőknél nem igazolták ACS és CAD/PAD indikációiban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózisú toxicitásvizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányoknál klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG‑ és IgA‑szinteket figyeltek meg a plazmában.

Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embryobeágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokkal végzett pre‑ és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

laktóz‑monohidrát

hipromellóz

nátrium-lauril-szulfát

magnézium‑sztearát

Filmbevonat:

makrogol PEG 4000 (E 1521)

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

laktóz‑monohidrát

sárga vas-oxid (E172)

glicerin-triacetát (E 1518)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Porrá tört tabletta

A porrá tört rivaroxabán tabletta 4 órán át stabil vízben és almaszószban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 168 vagy 196 filmtablettát vagy 20 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 90 × 1 vagy 100 × 1 filmtablettát tartalmazó dobozban. 10, 14 filmtabletta Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) buborékcsomagolásban, vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Porrá tört tabletta

A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható. A szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag-expozícióhoz vezethet. A 2,5 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül nem szükséges enteralis táplálás

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24109/01 14× Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/02 20× Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/03 20×1 Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/04 28× Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/05 30× Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/06 30×1 Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/07 56× Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/08 60× Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/09 60×1 Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/10 90× Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/11 90×1 Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/12 98× Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/13 100× Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/14 100×1 Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/15 168× Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) buborékcsomagolás

OGYI-T-24109/16 196× Al//Al (ezüst színű, lágy OPA/Al/PVC fóliából és kemény alumínium fóliából álló) buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. augusztus 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. szeptember 29.