1. A GYÓGYSZER NEVE

Kelsee 2 mg/0,02 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Fehér színű retard tabletta: 2 mg dienogesztet és 0,02 mg etinilösztradiolt tartalmaz tablettánként.

Zöld színű placebotabletta: a tabletta hatóanyagot nem tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag:

19 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) fehér retard tablettánként.

56 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) zöld placebotablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta.

Az aktív tabletta fehér, kerek tabletta, átmérője kb. 5 mm.

A placebotabletta zöld, kerek tabletta, átmérője kb. 5 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Orális fogamzásgátlás.

A Kelsee retard tabletta felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösképpen a vénás thromboemboliával (VTE) kapcsolatosakat, továbbá azt, hogy mekkora a Kelsee retard tabletta alkalmazásával járó VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz (CHC) képest (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Adagolás

A tablettákat a csomagoláson feltüntetett irányban haladva, minden nap nagyjából ugyanabban az időpontban kell bevenni, szükség szerint egy kevés folyadékkal. A tablettaszedés folyamatos. 24 egymást követő napon keresztül naponta egy fehér tablettát kell bevenni, majd 4 napig naponta egy zöld tablettát.

Minden újabb csomagot az utolsó tabletta bevételét követő napon kell megkezdeni. A megvonásos vérzés általában a zöld placebotabletták (utolsó sor) szedésének elkezdése utáni 2-3. napon jelentkezik, és nem feltétlenül fejeződik be a következő csomag megkezdésének időpontjáig.

Hogyan kell elkezdeni a Kelsee retard tabletta szedését?

• A megelőző hónapban hormonális fogamzásgátló készítményt nem szedő nők esetén:

A tabletta szedését a női természetes ciklus első napján kell elkezdeni (azaz a havivérzés első napján). Ha a szedése a 2. és 5. nap között kezdődik, a tablettaszedés első 7 napjában nem hormonális fogamzásgátló módszert (barriermódszert) is kell alkalmazni.

• Más kombinált hormonális fogamzásgátló (kombinált orális fogamzásgátló (COC), hüvelygyűrű vagy transzdermális tapasz) készítményről áttérő nők esetén:

Lehetőleg a korábban használt COC-készítmény utolsó aktív tablettájának (utolsó hatóanyagot tartalmazó tablettájának) bevételét követő napon, legkésőbb azonban az előzőleg alkalmazott COC‑készítmény tablettamentes időszakát, vagy a placeboidőszakot követő napon kell elkezdeni a Kelsee retard tabletta szedését. Hüvelygyűrűről vagy transzdermális tapaszról való áttérés esetében a Kelsee retard tabletta szedését lehetőleg az eltávolítás napján kell elkezdeni, de legkésőbb akkor, amikor a következő felhelyezés esedékes lenne.

• Csak progesztogént alkalmazó módszerről (csak progesztogén-tartalmú tabletta, implantátum, injekció) vagy progesztogén-tartalmú intrauterin rendszer (IUS) alkalmazásáról áttérő nők esetén:

A csak progeszteront tartalmazó tablettát szedők bármikor áttérhetnek, (az implantátumot vagy IUS-t használók az implantátum vagy IUS eltávolításának napján, az injekciós készítménnyel kezelt nők a következő injekció esedékessé válásának napján), azonban mindegyik esetben tanácsos a tablettaszedés első 7 napján kiegészítő, barrierelvű fogamzásgátló eszközt is használni.

• Az első trimeszterben elvégzett terhességmegszakítás után:

Azonnal elkezdhető a Kelsee retard tabletta szedése. Az alkalmazás azonnali megkezdése esetén nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszereket alkalmazni.

• Szülés, vagy a második trimeszterben elvégzett terhességmegszakítás után:

A szülést, vagy a második trimeszterben elvégzett terhességmegszakítást követő 21‑28. napon tanácsos elkezdeni a tabletta szedését. Ha ennél későbbre halasztják, az első 7 napos időszakban barrierelvű fogamzásgátló eszközt is alkalmazni kell. Mindazonáltal, ha ezt megelőzően már sor került nemi együttlétre, ki kell zárni a terhesség lehetőségét a COC esedékes alkalmazásának elkezdése előtt, vagy a nőnek meg kell várnia az első menstruációs időszakot.

A szoptató anyákra vonatkozó útmutatást lásd a 4.6 pontban.

Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta?

A fogamzásgátlás megbízhatósága csökkenhet, ha fehér tabletta marad ki, különösen, ha a csomag első napjaiban maradnak ki tabletták.

Ha a fehér tabletta szokásos bevételének időpontjától számítva kevesebb mint 24 óra telt el, a fogamzásgátló hatás ez esetben nem csökkent. Az elfelejtett fehér tabletta bevételét azonnal pótolni kell, a további tablettákat pedig a szokásos időpontban kell bevenni.

Ha a tabletta szokásos bevételének időpontjától számítva több mint 24 óra telt el, lehetséges, hogy a fogamzásgátló hatás már nincs biztosítva. A tablettakihagyás ezután a következő két alapszabály figyelembevételével kezelhető:

1. A hormonmentes tabletták ajánlott intervalluma 4 nap, az aktív tabletták szedését soha nem szabad 4 napnál hosszabb időre megszakítani.

2. A hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengely működésének szuppressziójához, az ovuláció gátlásának eléréséhez az aktív tabletták legalább 7 napos folyamatos szedése szükséges.

A klinikai gyakorlatban így a következő alkalmazás javasolható:

• 1-7. nap

Az utolsó elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, még abban az esetben is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időben kell folytatni a tablettaszedést. Továbbá kiegészítő, barrierelvű fogamzásgátlás (pl. óvszer) szükséges, amíg 7 napig megszakítás nélkül nem szedi a nő a fehér, aktív tablettákat. Ha a tabletta kihagyását megelőző 7 nap során szexuális együttlétre került sor, a terhesség lehetőségét ki kell zárni. Minél több tabletta maradt ki, és minél közelebb esett a kihagyás a placeboidőszakhoz, annál nagyobb a teherbe esés kockázata.

• 8-14. nap

Az utolsó elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, még abban az esetben is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időben kell folytatni a tabletta szedését. Ha a kimaradt tablettát megelőző hét nap alatt a nő az előírások szerint szedte a tablettát, nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszert alkalmazni. Ha azonban egynél több tablettát hagyott ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzon kiegészítő fogamzásgátló módszert mindaddig, amíg 7 napig megszakítás nélkül nem szedte a fehér, aktív tablettákat.

• 15-24. nap

A placeboidőszak közelsége miatta teljes fogamzásgátló hatás nem garantálható, de a szedési rendet megváltoztatva még elkerülhető a fogamzásgátló hatás csökkenése.

Az alábbi két módszer egyikét kell követni, és mellette nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszert alkalmazni, ha az első kihagyott tablettát megelőző héten nem történt szedési hiba. Ha nem ez a helyzet, akkor a két lehetőség közül az első módszert kell választani, továbbá kiegészítő fogamzásgátlásra is szükség lesz mindaddig, amíg 7 napig megszakítás nélkül nem szedi a nő a fehér, aktív tablettákat.

1. Az utolsó elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, még abban az esetben is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott módon folytatni kell a tablettaszedést az összes fehér, aktív tabletta beszedéséig. A 4 darab zöld placebotablettát az utolsó sorból el kell dobni és a következő csomag tablettáinak szedését azonnal el kell kezdeni. Megvonásos vérzés valószínűleg nem jelentkezik addig, amíg a második csomagban található fehér, aktív tabletták szedése be nem fejeződött. Pecsételő vagy áttöréses közti vérzés azonban felléphet a fehér, aktív tabletták szedése alatt.

2. A nőnek azt is tanácsolni lehet, hogy ne folytassa tovább a fehér, aktív tabletták szedését a jelenlegi csomagból. Ehelyett szedje az utolsó sorban lévő zöld placebotablettákat legfeljebb 4 napon át, de ebbe bele kell számítani azokat a napokat is, amikor tablettá(ka)t hagyott ki. Ezt követően a következő csomaggal folytassa a készítmény szedését.

Tablettakihagyás esetén, ha az első szabályos placeboidőszakban nem jelentkezik megvonásos vérzés, a terhesség lehetőségét figyelembe kell venni.

Egy vagy több zöld tabletta bevételi hibájának nincs következménye, feltéve, hogy az aktuális csomag utolsó fehér tablettája és a következő csomag első fehér tablettája között eltelt idő nem haladja meg a négy napot. A kihagyott placebotablettákat ki kell dobni, hogy elkerüljük a 4 napnál hosszabb hormonmentes időszakot.

Mi a teendő emésztőrendszeri zavarok esetén?

Súlyos emésztőrendszeri zavarok esetén (pl. hányás vagy hasmenés) csökkenhet a hatóanyagok felszívódása a tápcsatornából, ezért kiegészítő fogamzásgátló módszer alkalmazása szükséges. Az aktív tabletta betételét követő 3‑4 órán belül fellépő hányás esetén mihamarabb újabb (pótlólagos) aktív tablettát kell bevenni. Az új fehér, aktív tablettát lehetőség szerint a szokásos tablettabevételi időponttól számított 24 órán belül kell bevenni. Ha több mint 24 óra telt el, akkor a 4.2 pontban ismertetett, a kimaradt tabletták pótlására vonatkozó útmutatásokat („Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta?”) kell követni. Ha a nő nem kívánja felborítani a már megkezdett csomagban lévő tabletták szedésének rendjét, egy másik csomagból kell pótlólag fehér, aktív tablettá(ka)t bevennie.

A menstruáció időpontjának elhalasztása

A vérzés késleltetésének céljából úgy kell folytatni a szedést egy újabb csomag Kelsee retard tablettával, hogy az aktuális csomag végén található zöld placebotablettákat ki kell hagyni. A tabletták szedése addig folytatható, ameddig szükséges, de legfeljebb, amíg a második csomagban lévő tabletták elfogynak. A második csomag szedésének ideje alatt áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezhet. A Kelsee retard tabletta szabályos szedését a szokásos 4 napos placeboidőszakot követően lehet folytatni.

Abban az esetben, ha az illető a hét más napjára kívánja időzíteni a menstruáció kezdetét, azt lehet neki tanácsolni, hogy tetszés szerinti nappal rövidítse le a zöld tablettás placeboidőszak hosszúságát. Minél rövidebb azonban a placeboidőszak, annál nagyobb a valószínűsége, hogy megvonásos vérzés nem jelentkezik, viszont áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezik a második csomag szedésének ideje alatt (éppúgy, mint a menstruáció késleltetése esetén).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A Kelsee retard tablettának csak a menarche után van javallata (lásd 5.1 pont).

Idősek

Nem alkalmazható. A Kelsee retard tablettának nincs javallata menopauza után.

Májkárosodás

A Kelsee retard tabletta súlyos májbetegségben szenvedő nőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A Kelsee retard tablettát vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A rendelkezésre álló adatok szerint ennél a betegcsoportnál nem szükséges az alkalmazás módosítása.

4.3 Ellenjavallatok

A kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC-k) nem alkalmazhatók az alábbi állapotokban.

Abban az esetben, ha a CHC szedésének ideje alatt jelentkezik valamelyik felsorolt állapot, haladéktalanul abba kell hagyni a készítmény alkalmazását.

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata

• Vénás thromboembolia – jelenleg fennálló (antikoaguláns mellett) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]).

• A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett hajlam, mint például APC-rezisztencia (ideértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin III‑hiány, protein C‑hiány, protein S‑hiány.

• Nagy műtéti beavatkozás, ami hosszú ideig tartó immobilizációval jár (lásd 4.4 pont).

• Magas kockázat a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, több kockázati tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont).

• Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata

• Artériás thromboembolia – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboembolia (pl. myocardialis infarctus), illetve prodromalis állapot (pl. angina pectoris).

• Cerebrovascularis betegség – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attak, TIA)

• Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint például a hyperhomocysteinaemia és antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus antikoaguláns).

• Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórtörténetben.

• Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például:

• értünetekkel járó diabetes mellitus

• súlyos hypertonia

• súlyos dyslipoproteinaemia

• Fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő súlyos májbetegség, amíg a májfunkció-értékek nem normalizálódnak.

• Fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő (jó-, vagy rosszindulatú) májdaganat.

• Kórismézett vagy feltételezett szexuálszteroid-dependens malignomák (pl. a nemi szervek vagy az emlő rosszindulatú daganatai).

• Tisztázatlan eredetű hüvelyvérzés.

A Kelsee retard tabletta egyidejű alkalmazása ellenjavallt ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt, dazabuvirt, glekaprevir/pibrentaszvirt vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike fennáll, a Kelsee retard tabletta alkalmazhatóságát meg kell beszélni a nővel.

Ha ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike súlyosbodik vagy először alakul ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy keresse fel kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, hogy abba kell-e hagyni a Kelsee retard tabletta alkalmazását.

Gyanított vagy megállapított thrombosis esetén a kombinált hormonális fogamzásgátló szedését fel kell függeszteni. Az antikoaguláns-terápia megkezdése után, az antikoagulánsok (kumarinszármazékok) teratogenitása miatt megfelelő alternatív fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Keringési betegségek

A vénás thrombembolia (VTE) kockázata

Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazása növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát ahhoz képest, mint ha a készítményt nem alkalmaznák. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a VTE legalacsonyabb kockázatával. Egyéb készítmények, mint például a Kelsee retard tabletta esetében, kicsivel nagyobb lehet a kockázat. A VTE legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette a VTE kockázatát, ami a Kelsee retard tabletta alkalmazásával jár, továbbá azt, hogy a fennálló kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Rendelkezésre áll valamennyi bizonyíték arra vonatkozóan is, hogy a kockázat fokozott, ha egy kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását egy 4 hétig vagy tovább tartó szünet után újrakezdik.

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes 10 000 nő közül 2 nőnél fog VTE kialakulni egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor a háttérben álló kockázati tényezők függvényében ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet (lásd alább).

Alacsony dózisú, kombinált, orális fogamzásgátlókat (< 50 mikrogramm etinilösztradiol) szedő nőkkel végzett epidemiológiai vizsgálatok során azt találták, hogy 10 000 nő közül körülbelül 6‑12 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt.

Levonorgesztrelt tartalmazó, alacsony dózisú kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő 10 000 nő közül a becslések szerint 6¹ nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt.

Dienogesztet és etinilösztradiolt (2 mg/0,03 mg) tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazó 10 000 nő közül a becslések szerint 8‑11² nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt.

A VTE-k száma évente kevesebb, mint a terhesség alatt vagy a szülés utáni időszakban várható.

VTE az esetek 1‑2%‑ában halálos kimenetelű lehet.

A VTE-események 10 000 nőre vonatkoztatott száma, egy év alatt

VTE-események

száma

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazók (2 esemény)

Levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók (5‑7 esemény)

Dienogesztet és etinilösztradiolt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók (8‑11 esemény)

Kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket, pl. hepaticus, mesenterialis, renalis és retinalis vénákat és artériákat érintő thrombosisról számoltak be.

A VTE kockázati tényezői

A kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további kockázati tényezői vannak, különösen akkor, ha ezekből több is jelen van (lásd 1. táblázat).

A Kelsee retard tabletta alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében a vénás thrombosis kialakulásának kockázata magas (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a VTE teljes kockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

1. táblázat: A VTE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Elhízás (a testtömegindex – „body mass index”, BMI) nagyobb mint 30 kg/m2).	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Különösen fontos figyelembe venni akkor, ha más kockázati tényezők is jelen vannak.
Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás, az alsó végtagon vagy a medencén végzett bármilyen műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma. Megjegyzés: ideiglenes immobilizáció, ideértve a > 4 órás repülőutat is, szintén a VTE kockázati tényezője lehet, különösen más kockázati tényezőkkel rendelkező nőknél.	Ilyen helyzetekben javasolt a tapasz/tabletta/gyűrű alkalmazásának felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követő két hét elteltével javasolt folytatni. A nem kívánt terhesség elkerülésére másik fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha a Kelsee retard tabletta alkalmazását előzetesen nem függesztették fel.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló vénás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
VTE-vel összefüggő más egészségi probléma.	Rák, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn‑betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia.
Előrehaladott életkor.	Különösen 35 éves kor felett.

A visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban nincs egyetértés.

Tekintettel kell lenni a thromboembolia emelkedett kockázatára a terhesség és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (a „Termékenység, terhesség és szoptatás” kapcsolatos információkért lásd a 4.6 pontot).

A VTE (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak:

• egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat,

• a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy járás közben észlel a beteg,

• az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése.

A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak:

• hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés;

• hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat;

• éles mellkasi fájdalom;

• súlyos szédülékenység vagy szédülés;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

E tünetek némelyike (pl. „légszomj”, „köhögés”) nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés).

Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhatnak: hirtelen fájdalom, duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése.

Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalmatlanul kialakuló homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul.

Az arteriás thromboembolia (ATE) kockázata

Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia vagy a cerebrovascularis események (pl. átmeneti ischaemiás attak, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek.

Az ATE kockázati tényezői

Az arteriás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a kockázati tényezőkkel rendelkező, kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők körében (lásd 2. táblázat). A Kelsee retard tabletta alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek egy súlyos vagy több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a teljes kockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

2. táblázat: Az ATE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Előrehaladott életkor.	Különösen 35 éves kor felett.
Dohányzás.	A nőket figyelmeztetni kell a dohányzás kerülésére, amennyiben kombinált hormonális fogamzásgátlót kívánnak alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást.
Hypertonia.
Elhízás (a testtömegindex nagyobb mint 30 kg/m2).	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen további kockázati tényezővel rendelkező nőknél fontos.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló artériás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
Migrén.	A kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását.
Nemkívánatos vascularis eseményekkel járó más egészségi probléma.	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus.

Az ATE tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak:

• az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége;

• hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar;

• hirtelen kialakuló zavartság, beszéd- vagy beszédértési zavar;

• az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar;

• hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás;

• eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy a nélkül.

Az ideiglenes tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA) utalnak.

A myocardiális infarctus (MI) tünetei közé tartozhatnak:

• mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés;

• a hátba, állkapocsba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfort;

• teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés;

• verejtékezés, émelygés, hányás vagy szédülés;

• rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

Daganatok

Egyes epidemiológiai vizsgálatok azt találták, hogy a tartós COC-szedés fokozza a méhnyakrák kialakulásának kockázatát, de továbbra is ellentmondások vannak arra vonatkozóan, hogy ez az eredmény milyen mértékben tulajdonítható a szexuális magatartás és egyéb tényezők, mint például a humán papillomavírus (HPV) befolyásoló hatásának.

Egy 54 klinikai vizsgálat eredményeit elemző metaanalízis során megállapították, hogy a kombinált orális fogamzásgátló készítményeket szedő nőknél kismértékben emelkedett (relatív kockázat RR=1,24) az emlőrák kockázata. Ez a megnövekedett kockázat fokozatosan lecsökken az életkorból adódó kockázatra a kombinált orális fogamzásgátló szedésének abbahagyását követő 10 év alatt. Mivel az emlőrák ritka a 40 év alatti nőknél, ezért a jelenleg vagy korábban COC-t szedő nőknél diagnosztizált többletesetszám az emlőrák általános kockázatához viszonyítva csekély. Ezek a vizsgálatok nem szolgáltatnak bizonyítékot az ok-okozati összefüggésre. A fokozott kockázat megfigyelt mintázatának oka lehet a kombinált orális fogamzásgátlót használóknál korábban diagnosztizált emlőrák, a kombinált orális fogamzásgátlók biológiai hatásai vagy ezen két ok kombinációja. A valaha COC-t használóknál diagnosztizált emlőrákok klinikailag általában kevésbé előrehaladottak, mint az azoknál diagnosztizáltak, akik soha nem szedtek COC-t.

Kombinált orális fogamzásgátló készítményeket szedőknél szórványosan észlelték benignus, illetve még ritkábban malignus májdaganatok kialakulását. Egyes elszigetelt esetekben ezek az elváltozások életveszélyes hasűri vérzéshez vezettek. Kombinált orális fogamzásgátlót szedő nőknél jelentkező heves, a has felső részét érintő fájdalom, májnagyobbodás, vagy hasüregi vérzés tünetei esetén a hepatoma lehetőségét is számításba kell venni a differenciáldiagnosztika során.

A rosszindulatú daganatok életveszélyesek, illetve halálos kimenetelűek lehetnek.

Egyéb állapotok

Fennálló, vagy a családi kórelőzményben szereplő hypertriglyceridaemia esetén a kombinált orális fogamzásgátlók használata fokozhatja a pancreatitis kialakulásának kockázatát.

Bár kisfokú vérnyomás-emelkedést jelentettek sok COC-t szedő nőnél, a klinikailag jelentős emelkedés ritka. Amennyiben viszont a COC-használat alatt tartósan megemelkedett vérnyomás alakul ki, elővigyázatosságból a COC-kezelés abbahagyása és antihipertenzív terápia megkezdése megfontolandó. Ha megfelelőnek ítélik, a COC-szedés ismét elkezdhető, ha a normotenziós értékek antihipertenzív kezeléssel elérhetők.

Bár nem bizonyítottak egyértelmű ok-okozati összefüggést, a következő betegségek/állapotok a terhesség ideje alatt, valamint a kombinált orális fogamzásgátlók szedése alatt egyaránt kialakulhatnak, illetve súlyosbodhatnak: sárgaság és/vagy pruritus cholestasissal összefüggésben; porfíria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemiás szindróma; Sydenham-chorea; herpes gestationis; otosclerosis okozta halláscsökkenés.

Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

A májműködés akut, vagy krónikus zavara esetén a májfunkciós próbák eredményeinek normalizálódásáig szükség lehet a kombinált orális fogamzásgátlók szedésének felfüggesztésére. A korábban, terhesség alatt, vagy korábbi nemihormonszedés során jelentkező cholestaticus sárgaság kiújulása szükségessé teszi a COC-szedés leállítását.

A kombinált orális fogamzásgátlók befolyásolhatják a perifériás szövetek inzulinrezisztenciáját és a glükóztoleranciát, emiatt azonban nem szükséges módosítani a kis dózisú (< 0,05 mg etinilösztradiol) orális fogamzásgátlókat szedő cukorbeteg nők antidiabetikus kezelését. Mindazonáltal, gondosan monitorozni kell a cukorbeteg nők állapotát.

A Crohn-betegség és a colitis ulcerosa összefüggésben lehet a COC-szedéssel.

Esetenként előfordulhat chloasma, különösen azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében chloasma gravidarum szerepel. Chloasmára hajlamos nőknek kerülniük kell a napsugárzást vagy ultraibolya sugárzást, amíg ezt a gyógyszert szedik.

A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal.

Orvosi vizsgálat/konzultáció

A Kelsee retard tabletta alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet is), és ki kell zárni a terhességet. Meg kell mérni a vérnyomást, továbbá az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) szerinti fizikális vizsgálatot kell végezni. Fontos, hogy felhívják a nő figyelmét a vénás és arteriás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve a Kelsee retard tabletta más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz képesti kockázataira, a VTE és ATE tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és a teendőkre thrombosis gyanúja esetén.

A nőnek el kell mondani, hogy alaposan olvassa el a betegtájékoztatót, és tartsa be a kapott tanácsokat. A vizsgálatok gyakoriságának és típusának az elfogadott gyakorlati irányelvekben foglaltakon kell alapulnia, és ezeket egyedileg, személyre szabottan kell végezni.

Fel kell hívni a nőknek a figyelmét, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem védenek a HIV‑fertőzéssel (AIDS) és más nemi úton terjedő betegségekkel szemben.

Csökkent hatásosság

A kombinált orális fogamzásgátlók hatásosságát a tabletták szedésének elmulasztása (lásd 4.2 pont), emésztőszervi zavarok (lásd 4.2 pont), vagy egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (lásd 4.5 pont) is csökkenthetik.

A menstruációs ciklus szabályozása

Mindeen COC okozhat rendszertelen (pecsételő vagy áttöréses) vérzést, különösen a kezelés első hónapjaiban. Ennek megfelelően, bármiféle szabálytalan vérzés értékelésének csak körülbelül három ciklusnyi alkalmazkodási idő után van értelme.

Ha a vérzés vagy a vérzési rendellenességek tartósan fennállnak, vagy korábbi, rendszeres ciklusok után jelentkeznek, akkor elsősorban a nem hormonális okokat, vagyis a terhesség és a malignus daganat lehetőségét kell kizárni, megfelelő diagnosztikai módszerekkel. Ezek közé tartozhat a curettage is.

Lehetséges, hogy egyes nőknél nem jelentkezik megvonásos vérzés a placeboidőszak alatt. Abban az esetben, ha az illető a 4.2 pont útmutatásainak megfelelően szedte a COC-t, nem valószínű a terhesség. Abban az esetben viszont, ha az első kimaradt megvonásos vérzés esedékes időpontját megelőzően nem tartotta be ezeket az útmutatásokat, vagy két alkalommal maradt ki a megvonásos vérzés, ki kell zárni a terhességet, és csak ez után folytatható a COC szedése.

A klinikai vizsgálatokban részt vevő nők naplói alapján azon nők aránya, akiknél nem tervezett vérzés jelentkezett a 2-6. ciklus során, ciklusonként 50,5% volt. Azon nők aránya, akiknél nem tervezett vérzés jelentkezett a 2-9. ciklusban, ciklusonkénti 41,7% volt.

Azon nők százalékos aránya, akik a III. fázisú vizsgálatokat (LPRI424-301 és 302) az EU-ban vérzéssel összefüggő mellékhatás miatt hagyták abba, 1,7% volt.

Az elhúzódó vérzésben (>10 egymást követő napon) szenvedő alanyok aránya a Kelsee retard tabletta esetében 5,6% volt a 2-9. ciklusban.

Előfordulhat, hogy a Kelsee retard tabletta használói nem tapasztalnak vérzést, bár nem terhesek. Egy összehasonlító klinikai vizsgálat betegnaplói alapján az alanyok körülbelül 10,5%-ánál nem fordul elő vérzés a 2-9. ciklusban.

A Kelsee 2 mg/0,02 mg retard tabletta laktózt tartalmaz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelés esetén, az esetleges interakciók felismerése érdekében el kell olvasni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását.

Más gyógyszerek hatása a Kelsee retard tablettára

Interakciók léphetnek fel a mikroszómális enzimeket indukáló gyógyszerekkel, mely a nemi hormonok fokozott clearance‑ét eredményezheti, és ami áttöréses vérzéshez és/vagy a fogamzásgátlás elégtelenségéhez vezethet.

Kezelés

Az enzimindukció már pár napig tartó kezelést követően észlelhető. A maximális enzimindukció általában pár héten belül megfigyelhető. A gyógyszeres kezelés befejezését követően az enzimindukció nagyjából 4 hétig még fennmaradhat.

Rövid távú kezelés

Májenzim-indukciót okozó gyógyszerrel kezelt nők átmenetileg barrierelvű vagy egyéb fogamzásgátló módszert kell, hogy alkalmazzanak a COC mellett. A barrierelvű módszert az együttes gyógyszerszedés alatt, illetve a kezelés megszakítását követő 28 napban végig alkalmazni kell.

Amennyiben az említett gyógyszerekkel a kezelés tovább tart, mint az aktív tabletták a COC‑t tartalmazó dobozban, a placebotablettákat ki kell dobni, és azonnal el kell kezdeni a következő COC‑csomagot.

Hosszú távú kezelés

Olyan nőbetegeknél, akiknél hosszú távú kezelést alkalmaznak májenzim‑indukciót okozó gyógyszerekkel, más, megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.

A COC‑k clearance-értékét fokozó hatóanyagok (a COC‑k csökkent hatékonysága enzimindukció miatt), például:

Barbiturátok, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin és esetlegesen az oxkarbazepin, topiramát, felbamát, grizeofulvin és a közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények.

A COC-k clearance-értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok

COC-készítményekkel együtt alkalmazva, a HIV/HCV-proteáz-inhibitorok és a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók és kombinációik csökkenthetik vagy növelhetik az ösztrogén vagy a progesztogén plazmakoncentrációját. Néhány esetben ezen változások összesített hatása klinikailag jelentős lehet.

Ezért az együttesen szedett HIV/HCV elleni készítmények alkalmazási előírását át kell tekinteni, a lehetséges interakciók és bármely vonatkozó ajánlás beazonosításához. Amennyiben kétség merül fel, kiegészítő, barrierelvű fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni a proteázinhibitorral vagy a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlóval kezelt nők esetén.

A COC-k clearance-ét csökkentő hatóanyagok (enzimgátlók)

A dienogeszt a citokróm P450 (CYP) 3A4 szubsztrátja. Az enzimgátlókkal való potenciális interakciók klinikai relevanciája nem tisztázott. Erős CYP3A4‑gátlókkal történő együttadás esetén az ösztrogén, a progesztogén vagy mindkettő plazmaszintje növekedhet. Kimutatták, hogy 60 és 120 mg/nap dózisban adagolt etorikoxib – 0,035 mg etinilösztradiol együttadása esetén – az etinilösztradiol plazmaszintjének 1,4 illetve 1,6‑szeres emelkedését váltja ki.

A Kelsee retard tabletta hatása más gyógyszerekre

A kombinált orális fogamzásgátló tabletták befolyásolhatják más gyógyszerek metabolizmusát, következésképpen azok vér- és szöveti koncentrációja vagy emelkedhet (pl. ciklosporin) vagy csökkenhet (pl. lamotrigin).

Klinikai adatok alapján valószínűsíthető, hogy az etinilösztradiol gátolja a CYP1A2 szubsztrátjainak clearance-ét, és ezek plazmaszintjének enyhe (pl. teofillin), vagy közepes mértékű (pl. tizanidin) megemelkedését okozza.

Farmakodinámiai kölcsönhatások

A klinikai vizsgálatok során, az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirrel és dazabuvirrel (ribavirinnel együtt vagy a nélkül) kezelt hepatitis C-fertőzötteknél a normáltartomány felső határának több mint ötszörösére történő GPT- (ALAT) szint-emelkedés szignifikánsan gyakrabban fordult elő azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirrel vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel kezelt betegeknél is a GPT-szint emelkedését figyelték meg azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek (lásd 4.3 pont).

Ezért a Kelsee retard tablettát szedőknek a fogamzásgátlás más módjára kell váltaniuk (például csak progesztogént tartalmazó fogamzásgátlóra vagy nem hormonális módszerre) az említett gyógyszer-kombinációkkal történő kezelés kezdete előtt. A Kelsee retard tabletta szedése a kezelés befejezése után két héttel újrakezdhető.

Egyéb interakciók

Laboratóriumi vizsgálatok

A szteroid típusú fogamzásgátló szerek alkalmazásának ideje alatt módosulhatnak bizonyos laboratóriumi vizsgálatok (pl. máj-, pajzsmirigy-, mellékvese-, és vesefunkciós vizsgálatok) eredményei; megváltozhat a (hordozó) fehérjék (pl. a kortikoszteroid-kötő globulin) plazmaszintje, a lipid/lipoprotein frakciók részaránya; valamint a szénhidrát-anyagcsere, a véralvadás és a fibrinolízis paraméterei. A változás mértéke rendszerint nem haladja meg a normáltartományt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Kelsee retard tabletta alkalmazása terhesség alatt nem javallt.

Ha a Kelsee retard tabletta szedése alatt terhesség jön létre, a gyógyszer alkalmazását azonnal meg kell szüntetni. Kiterjedt epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint a terhességük előtt kombinált orális fogamzásgátlókat szedő nők gyermekeit nem fenyegeti a veleszületett rendellenességek fokozott kockázata, illetve a terhesség alatt véletlenül szedett kombinált orális fogamzásgátló készítmények nem fejtenek ki teratogén hatást.

Az állatkísérletek nemkívánatos hatásokat mutattak ki terhesség és szoptatás során (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei alapján nem zárható ki a hatóanyag hormonális hatása miatt fellépő mellékhatás. A COC-k terhesség alatti szedésével kapcsolatos általános tapasztalatok azonban nem szolgáltak bizonyítékkal arra, hogy az embereknél ténylegesen jelentkeztek volna mellékhatások.

Postpartum időszakban a Kelsee retard tabletta újrakezdése esetén számításba kell venni a VTE (vénás thromboembolia) fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

A szoptatást befolyásolhatják a COC-k, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét és megváltoztathatják az összetételét. A fogamzásgátló készítmény szteroid hatóanyagának és/vagy metabolitjainak kis mennyisége átjuthat az anyatejbe a COC alkalmazásakor. Ez a mennyiség hatást gyakorolhat a gyermekre. Ezért a Kelsee retard tabletta nem alkalmazható a gyermek teljes elválasztásáig.

Termékenység

A Kelsee retard tabletta orális fogamzásgátlásra javallt. A termékenységhez való visszatérésről lásd az 5.1 pontot.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatást nem vizsgálták. COC-t szedőknél nem tapasztaltak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A 2 mg dienogeszt/0,02 mg etinilösztradiollal végzett klinikai vizsgálatok során (1719 nő) a leggyakrabban jelentett mellékhatások a metrorrhagia (8,4%), a fejfájás (3,7%) és a mellfájdalom (3,5%) voltak.

A vérzésmintázat változása a klinikai vizsgálatok során gyakran jelentett mellékhatás volt (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszeri osztályok (MedDRA System Organ Classes [SOCs]) szerinti mellékhatásokat tartalmazza. A gyakoriságok klinikai vizsgálatok adatain alapulnak. Felsorolásra került minden olyan mellékhatás, amelyet a 2 mg dienogeszt/ 0,02 mg etinilösztradiollal végzett klinikai vizsgálatok során jelentettek. A „ritka” kategóriában felsorolt összes mellékhatás csak egyszer fordult elő (1 önkéntesnél), ami <0,1%.

A mellékhatások gyakoriságának meghatározásánál a következő osztályozást alkalmazták:

nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100), ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapitható meg).

Szervrendszer (MedDRA)	Gyakori (≥ 1/100 to < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1 000 to < 1/100)	Ritka (≥ 1/10 000 to < 1/1 000)	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	vaginalis fertőzések 1	húgyúti fertőzések 2	genitális herpesz, myringitis
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)			emlő-fibroadenoma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek				örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek exacerbatiója
Endokrin betegségek és tünetek		hypothyreosis	hyperthyreosis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		étvágyzavar 3, hyperglykaemia	dyslipidaemia, folyadékretenció
Pszichiátriai kórképek	libido-zavar 4, hangulatzavarok	szorongás 6, depressziós hangulat, depresszió, mentális problémák 7, alvászavar 8
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás 9	migrén 10, szédülés	dysgeusia, hypoaesthesia, paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek			viszkető szemek, látáscsökkenés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			vertigo
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek			palpitatio
Érbetegségek és tünetek		magas vérnyomás 11, thromboticus események 12	vérnyomás-ingadozás, haematoma, hőhullámok, pókvéna, visszértágulat
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányinger, hasi fájdalom 13	hányás, hasmenés, flatulentia, hasfeszülés	székrekedés, dyspepsia, gastrooesophagealis refluxbetegség, fogérzékenység
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	acne	alopecia, pruritus, dermatitis 14, hyperhidrosis 15, bőrkiütés 16	chloasma, bőrszárazság, bőrelváltozások, urticaria
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		végtagfájdalom	arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			haematuria, leukocyturia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	metrorrhagia 17, emlő-diszkomfort 18, dysmenorrhoea 19	amenorrhoea, hüvelyvérzés, petefészekciszta, vulvovaginalis szárazság, kismedencei fájdalom, vulvovaginalis viszketés, cervicalis dysplasia, dyspareunia, menstruációs zavar 20, hüvelyfolyás, vulvovaginalis gyulladás	endometrium, hyperplasia, nemi szervi diszkomfort
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtság, perifériás oedema, duzzanat 21	diszkomfort, lomhaság, általános fizikai egészségromlás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	testtömeg-növekedés 22, a pajzsmirigy-stimuláló hormon szintjének emelkedés a vérben, trigliceridszint-emelkedés a vérben	kreatin-foszfokináz-szint emelkedése a vérben, koleszterinszint-emelkedés a vérben 24, májenzimszint-emelkedés 25, testtömegcsökkenés	laktát-dehidrogenáz-szint emelkedése a vérben, káliumszint-emelkedés a vérben, kóros vérnyomás, prolaktinszint-emelkedés a vérben, D-dimer-szint-emelkedés, inzulinrezisztencia-teszt

1. Beleértve a vulvovaginális gombás fertőzést, a vulvovaginális candidiasist és a bakteriális vaginózist

2. Beleértve a bacteriuriát

3. Beleértve a csökkent étvágyat és a megnövekedett étvágyat

4. Beleértve a libidó elvesztését és a szexuális idegenkedés zavarát

5. Beleértve a hangulatingadozásokat, megváltozott hangulatot, ingerlékenységet, affektív labilitást, érzelmi zavart, kedvetlenséget és apátiát.

6. Beleértve a szorongásos zavart, az idegességet, a nyugtalanságot, a dysphoriát és a feszültséget

7. Beleértve a mentális károsodást, a borderline személyiségzavart és a pánikrohamot

8. Beleértve az álmatlanságot és az aluszékonyságot

9. Beleértve a tenziós fejfájást

10. Beleértve az aurával járó migrént

11. Beleértve a vérnyomás emelkedését

12. Beleértve a mélyvénás trombózist, a vénás trombózist és a tüdőembóliát

13. Beleértve az alhasi fájdalmat és a has felső részén észlelt fájdalmat

14. Beleértve az atópiás dermatitist, az allergiás dermatitist, a perioralis dermatitist

15. Beleértve az éjszakai izzadást

16. Beleértve a macularis kiütést

17. Beleértve a méhvérzést

18. Beleértve az emlőfájdalmat, az emlőduzzanatot, az emlő megnagyobbodását és az emlőérzékenységet

19. Beleértve a menstruáció előtti fájdalmat

20. Beleértve az oligomenorrhoeát, a rendszertelen menstruációt, a menorrhagiát, a polymenorrhoeát

21. Beleértve a perifériás duzzanatot, generalizált ödémát és duzzanatot

22. Beleértve az elhízást

23. Beleértve a hypertriglyceridaemiát

24. Beleértve a hypercholesterinaemiát

25. Beleértve a GPT-szint, a GOT-szint és a GGT-szint emelkedését

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az artériás és vénás thrombosisos és thromboemboliás események, beleértve a myocardialis infarctus, stroke, átmeneti ischaemiás attak, vénás thrombosis és tüdőembólia emelkedett kockázatát figyelték meg kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezek részletesebb ismertetése a 4.4 pontban található.

A következő súlyos – a 4.4 pontban tárgyalt – mellékhatásokat jelentették COC-t alkalmazó nőknél:

Daganatos megbetegedések

• COC-t szedőknél kismértékben gyakrabban diagnosztizáltak emlőrákot. Az emlőrák ritka 40 év alatti nőknél, ezért a többletkockázat kicsi az általános kockázathoz képest. A COC-használattal való összefüggés nem ismert.

• Májtumorok.

• Cervix carcinoma.

Egyéb állapotok

• Hypertriglyceridaemia (emelkedett pancreatitis-kockázat COC alkalmazása mellett).

• Hypertonia.

• Olyan betegségek megjelenése vagy romlása, melyek COC-val való kapcsolata nem megerősített: cholestaticus sárgaság, epekőképződés, porphyria, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, Sydenham-chorea, herpes gestationis, otosclerosis okozta halláscsökkenés.

• Májfunkciós zavarok.

• Változások a glükóztoleranciában vagy a perifériás inzulinrezisztenciában.

• Crohn-betegség, colitis ulcerosa.

• Chloasma.

Interakciók

Az orális fogamzásgátlók egyéb gyógyszerekkel (enziminduktorokkal) történő együttes alkalmazása során áttöréses vérzés vagy a fogamzásgátlás elégtelensége léphet fel (lásd 4.5 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az etinilösztradiol és a dienogeszt akut, orális toxicitása igen kicsi. Ha például egy gyermek egyszerre több Kelsee retard tablettát is bevesz, csekély annak az esélye, hogy nála toxikus tünetek alakulnak ki. Az ilyen esetekben előforduló tünetek a hányinger és a hányás, valamint a nem várt vérzés.

Még nem menstruáló lányoknál is előfordulhat akár hüvelyi vérzés, ha véletlenül beveszik a gyógyszert. Általában nincs szükség speciális kezelésre, szükség esetén tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai; hormonális fogamzásgátlók szisztémás alkalmazásra; progesztogének és ösztrogének, fix kombinációk, ATC-kód: G03AA16.

Hatásmechanizmus

A Kelsee retard tabletta fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul. Legfontosabb ezek közül az ovuláció gátlása.

A Kelsee retard tabletta dienogesztet és etinilösztradiolt tartalmaz. A dienogeszt egy nortesztoszteron-származék, amely nem rendelkezik androgén hatással, ellenben antiandrogén hatása a ciproteron-acetát hatásának körülbelül egyharmada. A dienogeszt a humán méh progeszteron-receptoraihoz a progeszteron relatív affinitásának mindössze 10%-ával kötődik. Annak ellenére, hogy alacsony affinitása van a progeszteron-receptorhoz, a dienogeszt erős progesztogén hatást fejt ki in vivo.

A dienogeszt in vivo nem mutat jelentős androgén, mineralokortikoid vagy glükokortikoid hatást.

Az etinilösztradiol egy erős, orálisan aktív szintetikus ösztrogén, amelyet széles körben használnak fogamzásgátló termékekben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két multicentrikus III. fázisú európai klinikai vizsgálatot végeztek a Kelsee retard tablettával. E két tanulmány összevont elemzése során a következő Pearl-index-értékeket számították ki (a 95%-os konfidenciaintervallum (CI) felső határa):

Pearl-index (18-35 éves kor), a felhasználó + a módszer hibája: 0,2 (95%-os CI felső határa: 0,77).

Pearl-index (18-45 éves kor), a felhasználó + a módszer hibája: 0,2 (95%-os CI felső határa: 0,64).

A Pearl-indexet az európai III. fázisú klinikai vizsgálatok során generált expozíciós ciklusok száma alapján számították ki. Az expozíciós ciklust 28 napos ciklusként határozták meg, ahol a kezelési naplóban legalább egy bejegyzés elérhető a Kelsee retard tabletta bevételéről. Ezenkívül egy ciklus expozíciós ciklusnak minősül, ha az alany e ciklus alatt teherbe esik, függetlenül attól, hogy ez a ciklus 28 napos-e vagy sem.

Pearl-indexek a Kelsee retard tabletta felhasználóinál, az LPRI-424/301 és LPRI-424/302 egyesített vizsgálatokban

Az LPRI-424/301 és LPRI-424/302 vizsgálat során összesen 2 igazolt, gyógyszerszedés melletti terhességet figyeltek meg, köztük egy módszerhibából adódó terhességet és egy felhasználói hibából adódó terhességet azoknál a nőknél, akik legfeljebb 13×28 napos ciklusban szedték a Kelsee retard tablettát. Mindkét terhességet a legfeljebb 35 éves alanyoknál jelentették. Az alábbi táblázatban a ciklusok számáról és az összesített PI-kről, az értékelhető ciklusokon alapuló PI-kről és a módszerhibából adódó PI-kről (megerősített terhességek) látható áttekintés az összes nő, valamint a ≤ 35 éves nők esetében.

	Kelsee retard tabletta
	≤ 35 éves nők N = 1309	Összes nő N = 1576
Teljes Pearl-index
Az expozíciós ciklusok teljes száma	12126	14597
Igazolt gyógyszerszedés melletti terhesség (n [%])	2 (0,2)	2 (0,1)
Pearl-index (95%-os CI)	0,2 (0,03, 0,77)	0,2 (0,02, 0,64)
Értékelhető ciklusok Pearl-indexe
Az expozíciós ciklusok teljes száma	9624	11808
Igazolt gyógyszerszedés melletti terhesség (n [%])	2 (0,2)	2 (0,1)
Pearl-index (95%-os CI)	0,3 (0,03, 0,98)	0,2 (0,03, 0,8)
Pearl-index módszerhibákra
Az expozíciós ciklusok teljes száma	6415	8006
Igazolt gyógyszerszedés melletti terhesség (n [%])	2 (0,2)	2 (0,1)
Pearl-index (95%-os CI)	0,4 (0,05, 1,46)	0,3 (0,04, 1,17)

Az összes Kelsee retard tablettát használó (FAS) összesített 13 ciklusos terhességi aránya (95%-os CI) mindkét vizsgálatban 0,15 (0,00, 0,36), a ≤ 35 éves alcsoporté pedig 0,18 (0,00, 0,43) volt.

Gyermekek és serdülők

Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre a COC-k 18 év alatti serdülőknél történő alkalmazásának hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kelsee retard tabletta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az engedélyezett indikációban, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan – PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Etinilösztradiol

Felszívódás

Az etinilösztradiol átlagos orális biohasznosulása körülbelül 45%, az egyes egyének közötti nagy, körülbelül 20-65%-os eltéréssel. A nyújtott hatóanyagleadású készítmény (2 mg dienogeszt és 20 µg etinilösztradiol) napi ismételt adagolását követő plazmaprofiljánál az etinilösztradiol 64 pg/ml-es átlagos C_max-értékét 3,8 órás t_max mellett figyelték meg. A megfigyelt AUC_0-24h 706 pg×óra/ml etinilösztradiol volt. Az azonnali hatóanyagleadású készítménnyel összehasonlítva későbbi t_max-ot figyeltek meg: 3,8 óra (nyújtott hatóanyagleadású), szemben az 1,3 órával (azonnali hatóanyagleadású). Az étel nincs hatással a Kelsee retard tabletta farmakokinetikai profiljára.

Eloszlás

Az etinilösztradiol nagymértékben, de nem specifikusan kötődik a szérumalbuminhoz (kb. 98%-ban), és indukálja a nemihormonkötő globulin (sex hormone-binding globulin – SHBG) szérumszintjének emelkedését.

A látszólagos eloszlási térfogat 0,03 mg-os orális adag egyszeri beadását követően 576 és 625 liter között van.

Biotranszformáció

Az etinilösztradiol a vékonybél-mucosában és a májban preszisztémásan konjugálódik. Az etinilösztradiol elsősorban aromatikus hidroxilációval metabolizálódik, de a hidroxilált és metilált származékoknak is széles skálája képződik, melyek szabad, illetve glükuronidált és szulfatált metabolitok formájában vannak jelen.

Elimináció

Az etinilösztradiol szérumszintje két fázisban csökken, amelyet kb. 1 órás és 10‑20 órás felezési idő jellemez. Az etinilösztradiol változatlan formában nem ürül ki. Az etinilösztradiol metabolitjai a vizelettel, illetve az epével 4:6 arányban ürülnek. A metabolitok exkréciós felezési ideje kb. 1 nap.

Dienogeszt

Felszívódás

A dienogeszt orális biológiai hasznosulása magas, több mint 90%. A nyújtott hatóanyagleadású készítmény (2 mg dienogeszt és 20 µg etinilösztradiol) napi ismételt adagolását követő plazmaprofiljánál a dienogeszt 59 ng/ml-es átlagos C_max-értékét 3,8 órás t_max mellett figyelték meg. A megfigyelt AUC_0-24h 732 ng×óra/ml dienogeszt volt. Az azonnali hatóanyagleadású készítménnyel összehasonlítva az AUC_0-24h hasonló volt, de a C_max alacsonyabb volt, és később figyelhető meg a nyújtott hatóanyagleadású készítmény ismételt beadása után.

Az étel nincs hatással a Kelsee retard tabletta farmakokinetikai profiljára.

Eloszlás

A dienogeszt a szérumalbuminhoz kötődik, és nem kötődik az SHBG-hez vagy a kortikoszteroid-kötő globulinhoz (corticoid binding globulin – CBG). 10%-ban van jelen szabad formában a plazmában, míg 90%-a nem specifikusan kötődik az albuminhoz. Az etinilösztradiol által indukált SHBG-szint-emelkedés nem befolyásolja a dienogeszt fehérjekötődését. A dienogeszt látszólagos eloszlási térfogata kb. 40 l egyszeri 1 mg-os orális adag után.

Biotranszformáció

A dienogeszt főleg hidroxiláció és konjugáció útján metabolizálódik – nagyrészt endokrinológiailag inaktív metabolitokká alakul át. Ezen metabolitok a plazmából nagyon gyorsan eliminálódnak, így a változatlan formájú dienogeszt mellett az emberi plazmában nem lehetett jelentősebb mennyiségű metabolitot kimutatni.

Elimináció

A dienogeszt 0,1 mg/ttkg orális adagolás után körülbelül 3:1 arányban választódik ki a vizelettel és a széklettel. A dienogeszt szérum-clearance-e körülbelül 64 ml/perc, a vizelettel ürülő metabolitok kiválasztásának t_1/2-e pedig körülbelül 14 óra. A legtöbb metabolit az első 24 órában eliminálódik, az alkalazott dózis körülbelül 86%-a 6 napon belül eliminálódik.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

Az etinilösztradiollal és dienogeszttel végzett preklinikai vizsgálatok igazolták azok ösztrogén és progesztagén hatását.

A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, illetve reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Mindenesetre nem szabad elfelejteni, hogy a szexuálszteroidok elősegíthetik bizonyos hormonfüggő szövetek és daganatok növekedését.

A környezeti kockázatértékelési vizsgálatok kimutatták, hogy a dienogeszt és az etinilösztradiol kockázatot jelenthet a vízi környezetre (lásd 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Fehér tabletta (aktív):

laktóz-monohidrát,

hipromellóz (E464),

povidon,

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat:

részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol),

titán-dioxid (E171),

makrogol (E1521),

talkum (E553b)

Zöld tabletta (placebo):

laktóz-monohidrát,

kukoricakeményítő,

povidon,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat:

hipromellóz (E464),

triacetin (E1518),

poliszorbát 80,

titán-dioxid (E171),

indigókármin alumíniumlakk (E132),

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

24 db fehér és 4 db zöld tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás dobozban.

Kiszerelési egységek:1 × 28 db, 3 × 28 db, 6 × 28 db, 13 × 28 db.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont).

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Exeltis Magyarország Kft.

1011 Budapest,

Fő utca 14-18.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24418/01 1×28 db

OGYI-T-24418/02 3×28 db

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. július 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 11.

A gyógyszerről részletes információ a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) internetes honlapján (nngyk.gov.hu) található.